JP2022504771A - 健康寿命延長を目的とするニコチンアミドリボシド組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2018年10月24日出願の米国仮出願第62/750,067号に基づく利益を主張するものであり、この仮出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
ある実施形態では、疾患あるいは障害に関連する「予防する」または「予防すること」という用語は、統計見本において、未処置の対照試料に比べて処置された試料中の障害あるいは疾病の発生を減少させる、または、未処置の対照試料に比べて障害あるいは疾病の1つ以上の症状の重症度を低下させる化合物を指す場合がある。
本明細書には、寿命、健康寿命、および加齢関連疾患の薬理学的処置のための方法と組成物が記載される。さらに本明細書中のいくつかの態様では、障害の発症を遅延させる、または障害の進行を遅延させる、加齢関連表現型を逆転させる、健康寿命を延ばす、罹患率を圧縮する、および老化細胞形成を減少させるための方法と組成物が開示される。いくつかの実施形態では、虚弱を処置するための、または毛髪を再成長させるための方法と組成物がある。
虚弱
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して虚弱を処置し、虚弱の発症を遅延させ、または虚弱の進行を遅延させる方法を提供する。「虚弱」という用語は、複数の生理学的システムの低下に起因するストレッサーに対する抑制(reserve)と抵抗性が低下した生物学的症候群を指す。虚弱している被験体では、生理学的システムのうち1つ以上にストレスを与える事象に対する有害な健康転帰が生じる可能性が改善する。ヒトにおける虚弱は、非特異的症状、転倒、せん妄、変動障害、またはそれらの組み合わせとともにみられる。非特異的症状として、極度の疲労、原因不明の体重減少、頻繁な感染症が挙げられる。転倒として、熱感転倒(hot falls)(姿勢のバランスを安定性維持の閾値未満に低下させる軽度の病気)または自発的転倒(生体姿勢システムが視力、バランス、および強度の低下により低下する)が挙げられる。せん妄は、変動錯乱と意識障害の急速な発症を指す。変動障害は、患者が自主的に機能する能力に対する日毎の不安定性を指す。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に開示される活性薬剤またはその組成物を使用して健康寿命を延ばすための処置方法を提供する。健康寿命は、個人が選択された健康尺度を1つ以上満たしている期間を指す。健康寿命の増加は、対照集団の健康期間と比較して、前記尺度に従い健康期間が延長していることを指す。健康寿命を評価するためにヒト集団を対象に評価される選択された健康尺度の例として、1つ以上の加齢関連表現型、例えば、エネルギー/代謝(例えば、インスリン上昇、インスリン抵抗性、空腹時血糖+GTT上昇、Hb A1c上昇、アディポネクチン、DEXA/腹部脂肪上昇、IGF-I増加、T3低下、低密度リポタンパク質上昇、高密度リポタンパク質低下、トリグリセリド上昇)、骨格筋機能(例えば、握力低下、移動性低下)、心肺機能(例えば、VO2max低下、血圧上昇、脈波伝播速度低下、頸動脈内膜中膜肥厚、左室拡張機能低下、左室拡張圧力上昇)、炎症と免疫機能(例えば、リンパ球数減少、リンパ球/骨髄球比の低下、CRP上昇、IL-6上昇、TNF-α上昇)、感覚機能(例えば、視力低下、神経伝導速度低下)、認知(例えば、MMSE/AMTS/GPACのような認知機能検査でのスコア低下、fMRIを介した活動の障害)、細胞老化(例えば白髪)、ならびに病理(例えば、加齢関連組織肥大または異形成を評価するための腎臓、心臓、肺、***、または前立腺の組織を対象とする評価)が挙げられる。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して罹患率を圧縮するための方法を提供する。罹患率の圧縮は、老化症状および慢性疾患症状が最初に出現する年齢が平均余命よりも急速に増加する場合に生じる。罹患率マーカー(例えば、最初の心臓発作、肺気腫による最初の呼吸困難、変形性関節症による最初の障害、一定規模の最初の記憶喪失)から寿命までの期間は、マーカーが生じる平均年齢が同じ年齢からの平均余命よりも急速に増加すると短くなる。これにより生命の健康な年齢が不釣り合いに増加し、ヘルスケアの最終段階にかかるコストが劇的に削減される。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して健康維持を補助するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、健康維持の補助は、健康な代謝維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、健康な体温維持の補助を含む。いくつかの実施形態では、健康な筋骨格系維持の補助は、健康な体重維持の補助を含む。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して毛髪密度を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、毛髪密度は、脱毛症の被験体を対象に維持される。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な頭皮の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛包の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛幹の維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪密度の維持は、健康な毛球の維持を含む。
一態様では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して毛髪色素沈着を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着の維持は、正常値のメラニン維持を含む。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着は、ビタミンB12値が低い被験体を対象に維持される。いくつかの実施形態では、毛髪色素沈着の維持は、正常値のメラノサイト幹細胞維持を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の開示は、本明細書に記載の活性薬剤またはその組成物を使用して被験体の毛髪を再成長させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記被験体は脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、被験体は、男性型または女性型脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は円形脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は休止期脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は成長期脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は全頭脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は全身性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は脱毛性毛瘡を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体はムチン性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は牽引性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は瘢痕性脱毛症を患っている。いくつかの実施形態では、前記被験体は抜毛症を患っている。
本明細書の開示にかかる組成物は、様々な経路を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前記組成物は経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は舌下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は注入のために製剤化される。いくつかの実施形態では、前記組成物は局所投与のために製剤化される。
ある実施形態では、経口用の活性薬剤を含有する調製物は、1つ以上の固形賦形剤を本明細書に記載の化合物と混合し、それにより得た混合物を場合により粉砕し、顆粒混合物へと処理し、望ましい場合は適切な助剤を添加することで、錠剤、丸剤、または糖衣錠コアとして得られる。適切な賦形剤は具体的に、ラクトース、スクロース、マンニトールを含む糖などの充填剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、または、ポリビニルピロリドン(PVPあるいはポビドン)もしくはリン酸カルシウムなどのその他調製物である。特定の実施形態では、随意に崩壊剤が添加される。崩壊剤として、ほんの一例ではあるが架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩が挙げられる。
ある実施形態では、前記活性薬剤は、非ヒト動物にも十分な栄養を提供する適切なペットフード製剤を含むことが可能な食事に含まれる。例えば本発明に使用される典型的なイヌ用食餌は、粗タンパク質約18~40%、脂肪約4~30%、および総食物繊維約4~20%を含有してもよい。しかし、これらあるいは他の栄養素において特定の比または割合は必要とされない。ベース成分から動物飼料を調製する詳細な例は、例えばUS4,045,585、US20100303968、およびUS3,875,304に見出される。
本明細書に記載の活性薬剤のいずれかを含む組成物は、時限放出あるいは制御放出とも呼ばれる持続放出または徐放のために製剤化されてもよい。このような組成物は概して、周知技術を用いて調製され、例えば経口投与、直腸投与、皮内投与、あるいは皮下埋め込みにより、または所望の標的部位への埋め込みにより投与される。持続放出製剤は、担体マトリクス中で分散され、および/または速度調節膜に囲まれたリザーバー内に包含される化合物を含有してもよい。このような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であるとともに、生分解性であってもよい。この製剤は比較的一定量の有効成分を放出するのが好ましい。持続放出製剤が含有する薬剤の量は、埋め込み部位、放出速度、放出の予想持続時間、および処置または予防される疾病、疾患、あるいは障害の性質に左右される。
また他の実施形態では、本明細書に記載の活性薬剤は非経口注入のために製剤化され、ボーラス注射または連続注入に適した製剤が挙げられる。特定の実施形態では、注入用製剤は、単位剤形(例えば、アンプル)または複数回投与容器に入れて提供される。-場合により保存料が注射製剤に添加される。また他の実施形態では、前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして、非経口注射に適した形態で製剤化される。非経口注入製剤は場合により、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの製剤化剤を含有する。特定の実施形態では、非経口投与用の製剤として、水溶性形態の活性化合物からなる水溶液が挙げられる。さらなる実施形態では、この活性薬剤の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載の組成物に使用するのに適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、例えば、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの物質を含有する。場合により前記懸濁液は、適切な安定剤、または、高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有する。代替的に他の実施形態では、前記有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するために粉末形態である。
また他の実施形態では、前記活性薬剤は局所投与される。本明細書に記載の化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、フォーム、血清、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。このような組成物は場合により、可溶化剤、安定化剤、等張性増強剤、バッファー、および保存料を含有する。
いくつかの実施形態では、本発明にかかる活性薬剤は、ヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、このヘアケア製品中の活性薬剤は、α-ケトグルタル酸塩を含む。2つ以上の化合物の投与有用なヘアケア製品の例として、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、α-ケトグルタル酸塩は、シャンプーに製剤化される。シャンプーは、(例えばラウリル硫酸ナトリウムに対する)界面活性剤と、表面にある油脂、汚れ、および皮膚デブリを毛幹および頭皮から除去するべく特異的に選択されたその他添加物とを含む、調製物である。例示的な液体シャンプー製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム40%、塩化ナトリウム2~4%(所望の粘度に調整)、有効量の2つ以上の化合物、防腐剤、場合により香料または着色料を含有する、水溶液である。コンディショナーまたは保湿剤は、水とともに毛髪に付着する調整物質または保湿物質を含む、調製物である。コンディショナーに使用するのに適した調整物質または保湿物質の例として、四級化界面活性剤、カチオン性ポリマー、シリコーン化合物(例えば、ポリジメチルシロキサン、シクロメチコン)、皮膚軟化剤、および保湿剤が挙げられる。典型的なヘアスプレーは、緩衝水とエタノールの約50:50の混合物である希釈剤と、低濃度の保湿剤(例えばグリセロール)と、コンディショナーと、ヘアスタイリングポリマー(例えばPVP K-30)とを含む。
いくつかの実施形態では、前記活性薬剤のうち1つ以上が別々に投与される。いくつかの実施形態では、別々に投与される活性薬剤は、別々の投与ユニット(例えば、丸剤、糖衣錠、錠剤)で投与される。いくつかの実施形態では、別々に投与される活性薬剤は、別々の投与経路で投与される。ある実施形態では、前記活性薬剤のうち2つ以上が別々に投与される。ある実施形態では、前記活性薬剤のうち3つ以上が別々に投与される。ある実施形態では、別々に投与される活性薬剤は同時に投与されない。
細胞老化に対する活性薬剤の効果を測定するために、IMR-90線維芽細胞を培養液に入れて、活性薬剤による前処置後または活性薬剤による(後)処置前にガンマ線照射にかける。細胞老化をβ-ガラクトシダーゼ蛍光により測定する。細胞が照射により老化を誘発されるのを防ぐ活性薬剤の前処置から、活性薬剤が寿命延長と虚弱低下を媒介し得る1つの機構は細胞老化の予防によるものであると認める。
マウスを(1)対象、(2)CaAKG、(3)NR、(4)CaAKGとNRの併用の4群に分け、各群にマウス25匹が分けられる。
患者の選択
末期疾患または精神疾患の徴候がない40歳を超える成人の無作為集団を、前述のように70項目のCSHA虚弱インデックスを用いて分析する(Theou et al.Age Ageing 42:614-619(2013))。一部集団は、加齢のバイオマーカーと加齢関連慢性疾患状態の生理学的マーカーについても評価される場合がある。
選択された個体は試験開始時にベースライン評価を受ける。この評価として、詳細な社会人口学的データ、病歴、虚弱状態評価、身体機能評価、認知機能評価、栄養状態評価、および血液サンプリングによる選択虚弱バイオマーカーの評価が挙げられる。
本試験は、プラセボを用いず、盲検化も無作為化も行わない、非盲検安全性試験である。ボランティアは、活性薬剤を錠剤として9か月間服用する。ボランティアを3集団に分ける。ボランティアの健康状態の変化を、例えばアンケートへの回答、ならびに、包括的な代謝プロファイル、完全血球数と脂質のパネル、血圧、心拍数、心拍出量、幹細胞、老化細胞、IGF1、および炎症CRPなどの試験パネルを介してモニタリングする。
安全性試験
試験デザイン:
期間:9か月
主な目的:安全性評価
集団:
本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の安全性と忍容性は、有害事象(AE)、身体検査(PE)、バイタルサイン(VS)、臨床安全性試験、尿検査、および12リード心電図(ECG)により測定可能である。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、観察された最大濃度(Cmax)により測定可能である。時間枠:30日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、曲線下面積(AUC)により測定可能である。時間枠:30日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、終末半減期(t1/2)により測定可能である。時間枠:30日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、分布容積(Vd)により測定可能である。時間枠:30日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、消失速度定数(Kel)により測定可能である。時間枠:30日。
・本明細書に記載の組成物の単回投与と複数回投与の薬物動態は、蓄積比により測定可能である。時間枠:30日。
・40~65歳の男性
・40~65歳の女性
・妊娠可能年齢の女性
・妊婦
・授乳中の女性
・糖尿病患者
・心臓病患者
・癌患者
・病的肥満患者
・今日の気分はどうですか。
・健康に変化はありますか。
・胃腸に問題はありますか。
・毛髪に変化はありますか。
・毛色に変化(毛髪の黒ずみなど)はありますか。
・短期記憶が良好になるなど、記憶力は改善しましたか。
・平衡感覚に改善はありますか。
・視野に改善はありますか。
・スタミナや幸福感に改善はありますか。
本試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、45~65歳の成人男性と65歳までの閉経後女性を対象とする。α-ケトグルタル酸カルシウム(CaAKG)とニコチンアミドリボシド(NR)の試験の参加者は、試験製品(CaAKGとNRとを含有する錠剤あるいはカプセル)またはプラセボを最大9か月間服用する。
有効性と安全性
期間:9か月
1)試験製品の経口投与中のDNAメチル化量、および2)試験中に参加者の生物学的年齢に変化が生じたかどうかを判定すること。
試験中、バイタルサインと血液試料を集め、以下の分析物を評価する。
a)バイタルサイン評価:
身長(1日目のみ)
体重
血圧
心拍数
体温
b)完全な血球数
WBC(白血球数)
ヘモグロビン
ヘマトクリット
血小板数/L
MCV(平均赤血球容積)
MCH(平均赤血球ヘモグロビン)
MCHC(平均赤血球ヘモグロビン濃度)
RBC(赤血球数)
RDW-CV(赤い細胞の配分の幅)
赤血球分布幅
好中球
好中球の%
リンパ球数
リンパ球の%
単球数
単球の%
好酸球
好酸球の%
好塩基球
好塩基球の%
c)包括的な代謝パネル
ナトリウム
カリウム
クロライド
二酸化炭素(CO2)
尿素窒素(BUN)
クレアチニン
グルコース
カルシウム
AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)
ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)
Alk Phos(アルカリホスファターゼ)
総ビリルビン
アルカリホスファターゼ
アルブミン
総タンパク質
アニオンギャップ
推定糸球体濾過率(eGFR)、MDRD式
d)脂質パネル
総コレステロール
LDL(低密度リポタンパク質)コレステロール
HDL(高密度リポタンパク質)コレステロール
トリグリセリド
総コレステロール
e)追加の臨床試験
ヘモグロビンA1C
尿酸
CRP
血漿代謝物
1.今日の気分はどうですか。当てはまる番号を丸で囲んでください。
1(あまりよくない)
2
3
4
5(非常によい)
2.毎日の活動水準はどの程度ですか。
1(あまり活動的でない)
2
3
4
5(非常に活動的)
3.身体エネルギー水準の評価はどの程度ですか。
1(低い)
2
3
4
5(高い)
4.心血管耐久性の水準の評価はどの程度ですか。
1(低い)
2
3
4
5(高い)
5.集中力はどの程度ですか。
1(低い)
2
3
4
5(高い)
6.想起の水準はどの程度ですか。
1(あまりよくない)
2
3
4
5(良い)
7.睡眠の質はどの程度ですか。
1(低い)
2
3
4
5(高い)
8.髪の若々しさはどの程度ですか。
1(あまりよくない)
2
3
4
5(良い)
N/A
9.軽い運動を含めた運動を週に何分間行っていますか。
10.マルチビタミンを服用中ですか。丸で囲んでください。
YES NO
YESの場合、何を服用中ですか。
11.他に栄養補助食品を服用中ですか。丸で囲んでください。
YES NO
YESの場合、何を服用中ですか。
12.共有が必要な製品に関する他の関連情報はありますか。
Claims (58)
- 被験体の虚弱の発症を遅らせる、または虚弱の進行を遅らせる方法であって、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド(NR)とα-ケトグルタル酸塩(AKG)とを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- AKGがAKGのカルシウム塩として製剤化される、請求項1に記載の方法。
- NRとAKGが単一組成物として前記被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- NRとAKGが別個の組成物として前記被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- NRとAKGが24時間で前記被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- プテロスチルベンが被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- 虚弱の発症を遅らせること、または虚弱の進行を遅らせることは、虚弱表現型の発症を遅らせること、または虚弱表現型の進行を遅らせることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記虚弱表現型が皮膚炎である、請求項7に記載の方法。
- 前記虚弱表現型が後弯症である、請求項7に記載の方法。
- 前記虚弱表現型が振戦である、請求項7に記載の方法。
- 前記虚弱表現型が脱毛症である、請求項7に記載の方法。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項12に記載の方法。
- 前記哺乳動物がイヌである、請求項12に記載の方法。
- 前記哺乳動物がネコである、請求項12に記載の方法。
- 前記哺乳動物が家畜である、請求項12に記載の方法。
- 前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記NRとAKGが1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記NRとAKGが1日2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記NRとAKGが朝と夜に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記NRとAKGが週1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記NRとAKGが月1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記NRとAKGが経口投与形態に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記経口投与形態が持続放出剤形である、請求項23に記載の方法。
- 前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項23に記載の方法。
- 前記経口投与形態がゲルである、請求項23に記載の方法。
- 前記NRとAKGが局所投与形態に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、請求項28に記載の方法。
- 被験体の健康寿命を延ばす方法であって、該方法は、治療上有効量のニコチンアミドリボシド(NR)とα-ケトグルタル酸塩(AKG)とを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- AKGがAKGのカルシウム塩として製剤化される、請求項30に記載の方法。
- NRとAKGが単一組成物として前記被験体に投与される、請求項30に記載の方法。
- NRとAKGが別個の組成物として前記被験体に投与される、請求項30に記載の方法。
- NRとAKGが24時間で前記被験体に投与される、請求項33に記載の方法。
- プテロスチルベンが前記被験体に投与される、請求項30に記載の方法。
- 健康寿命の延長は、加齢関連表現型の発症または進行の遅延を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記加齢関連表現型が、白髪、脱毛、および細胞老化増加からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記加齢関連表現型が白髪である、請求項36に記載の方法。
- 前記加齢関連表現型が脱毛である、請求項36に記載の方法。
- 前記加齢関連表現型が細胞老化増加である、請求項36に記載の方法。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項30に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項41に記載の方法。
- 前記哺乳動物がイヌである、請求項41に記載の方法。
- 前記哺乳動物がネコである、請求項41に記載の方法。
- 前記哺乳動物が家畜である、請求項41に記載の方法。
- 前記家畜が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記NRとAKGが1日1回投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記NRとAKGが1日2回投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記NRとAKGが朝と夜に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記NRとAKGが週1回投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記NRとAKGが月1回投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記NRとAKGが経口投与形態に製剤化される、請求項30に記載の方法。
- 前記経口投与形態は、錠剤、粉末剤、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記経口投与形態が持続放出剤形である、請求項52に記載の方法。
- 前記経口投与形態が動物飼料に製剤化される、請求項52に記載の方法。
- 前記経口投与形態がゲルである、請求項52に記載の方法。
- 前記NRとAKGが局所投与形態に製剤化される、請求項30に記載の方法。
- 前記局所投与形態が、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、請求項57に記載の方法。
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