KR20200121819A - 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 하지 불안 증후군(RLS) 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 제공한다.

Description

하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제
본 출원은 2018년 2월 15일에 출원된 미국가출원 제62/631,383호의 이익을 주장하며, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
윌리스-엡박병(Willis-Ekborn disease)으로도 불리는 하지 불안 증후군(RLS)은 여성 및 노인에서 더 높은 유병률을 가지면서 성인의 약 10%에 영향을 미치는 것으로 보고된 신경 장애이다. RLS는 통상적으로 불편하거나 이상한 감각을 수반하는, 자신의 신체를 움직이고 싶은 압도적인 충동에 의해 특징된다. 이는 가장 일반적으로, 다리에, 특히 무릎과 발목 사이에 영향을 미치지만, 팔, 몸통, 또는 심지어 유령 사지와 같은 다른 영역에도 영향을 미칠 수 있다. RLS 감각은 근육의 통증 또는 쑤심(aching) 내지 "긁을 수 없는 가려움증," 불쾌한 "멈추지 않는 간지럼," 또는 심지어 "곤충이 기어다니는(crawling)" 느낌의 범위일 수 있다. 이러한 감각은 휴식, 독서, 공부, 또는 수면에 들려할 때와 같이 조용히 깨어있는 상태(quiet wakefulness) 동안 시작하거나 강화될 수 있다. 예를 들어, 앉거나 누워있으면(예를 들어, 독서, 비행기 탑승, TV 시청) 이러한 감각 및 움직이고 싶은 충동이 유발될 수 있다.
RLS에 대한 진단 기준은 1) 감각이 있거나 감각이 없는 사지의 움직이고 싶은 충동; 2) 휴식시 악화; 3) 활동으로의 개선; 및 4) 저녁 또는 밤에 악화의 존재를 포함할 수 있다. RLS의 증상은 수면을 매우 어렵게 만들 수 있으며, 과도한 주간 졸림증뿐만 아니라 우울 및 불안과 같은 심각한 주간 어려움이 또한 발생할 수 있다. RLS의 일반적인 증상(그러나 RLS에만 국한되지 않음)은 수면중 주기적 다리 운동증(PLMS)으로서 알려져 있는데, 이는 가장 통상적으로 하지에서 일어나고, 수면 교란(sleep disruption)과 관련이 있다. 이러한 운동증은 종종 약 20 내지 40초마다 일어나고, 통상적으로 짧은 근육 경련, 갑작스런 움직임, 또는 발을 위로 구부리는 것까지 다양하다. 이러한 운동증은 종종 수 분 내지 수 시간까지 어느 곳에서나 지속하는 에피소드로 클러스터링된다.
RLS와 관련된 불편하거나 불쾌한 감각은 다리의 지속적이고 빠른 위아래 움직임 및/또는 다리를 서로 멀어지게 빠르게 이동시키는 것과 같은 움직임에 의해 종종 일시적으로 완화된다. 감각 및 움직임의 필요성은 움직임을 멈춘 직후 또는 나중에 되돌아올 수 있다.
RLS는 아동기를 포함하는 임의의 연령에서 시작될 수 있고, 대부분의 개인에게 진행성 질병이다. 원발성 RLS는 특발성이거나 알려진 병인이 없는 것으로 간주된다. 원발성 RLS는 진행성일 수 있고 나이가 들면서 악화될 수 있다. RLS의 가족력은 일반적인데, 이는 유전적(genetic 또는 hereditary) 연관성을 시사하는 것이다. 소아의 RLS는 종종 성장통으로서 잘못 진단된다. 속발성 RLS는 대개 근본적인 의학적 상태 또는 특정 약물의 사용과 관련이 있다. 속발성 RLS는 종종 삶의 후반부에 시작되고, 더욱 빠른 진행과 관련될 수 있지만 기저 질환이 치료될 때 해결될 수 있다. 연구에서는, RLS의 병태생리학이 도파민 계통 및 철 대사의 이상(abnormality)과 관련이 있을 수 있다는 가설을 세웠다.
RLS 중증도는 다양하고, 여러 척도 중 하나 이상을 이용하여 측정될 수 있다. 국제 하지 불안 증후군 연구 그룹 평가 척도("IRLS")로서 공지된 널리 보고된 평가 척도는 국제 하지 불안 증후군 연구 그룹("IRLSSG")에 의해 개발되었다(http://www.irlssg.org/)(Walters et al., Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep medicine. 2003 Apr 01;4(2):121-32). IRLS는 0(무증상) 내지 40 범위의 스코어를 갖는 10개 항목 척도이다. 30을 초과하는 스코어는 매우 심각한 것으로 간주되고, 심각(스코어 21 내지 30), 중간 정도(스코어 11 내지 20)이며, 10 이하는 경미한 것으로 간주된다. 척도의 이용은 RLS에 대한 임상 평가, 연구 및 치료 시험에 대해 일반적이다.
경미한 RLS는 단지 최소의 성가심을 야기시킬 수 있다. 그러나, 심각한 RLS는 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있다. 이는 일 또는 사회적 활동을 방해할 수 있고, 기능 및 정서적 안녕을 저하시킬 수 있다. RLS-유래 수면 장애는 주간 기능 저하, 불안 및 우울증으로 이어질 수 있다. 수면 장애로 인한 추가적인 장기 합병증은 심혈관 부작용을 포함할 수 있다. 수면 부족 및 주간 피로는 RLS 환자가 치료를 찾는 일반적인 이유이다. RLS 치료의 주요 목표는 증상을 관리하고 환자 기능, 주간 피로 및 삶의 질을 개선시키는 것이다.
RLS의 치료는 레보도파 또는 도파민 효능제, 예를 들어, 프라미펙솔 또는 로피니롤로 이루어진다. 그러나, 이러한 약물은 통상적으로 요망되지 않는 부작용과 관련이 있다. 도파민성 제제의 장기간 사용에 따른 하나의 중요한 치료 합병증은 확대(augmentation)로서 알려진 증상의 약물-유발 악화이다. 확대는 조기 발병, 짧은 잠복기를 가지고 다른 신체 부분(대개 팔, 또한 몸통 및 얼굴)으로 퍼질 수 있는 더욱 심한 증상에 의해 특징된다. 충동 조절 장애는 또한 장기간 동안 이러한 약물을 사용하는 RLS 환자의 상당한 비율에서 보고되었다.
이에 따라, 기존 약물 요법과 관련된 요망되지 않는 부작용 없이 RLA 및 이의 증상의 보다 효과적인 치료가 필요하다.
본 개시는 이러한 요구를 해결하고, RLS를 치료하기 위한 류신 및 아세틸-류신을 기술한다.
라세메이트 형태의 아세틸-류신(아세틸-DL-류신) 및 이의 염은 다양한 기원의 현기증, 특히 메니에르 현기증 및 염증(전정 신경염) 또는 독소 기원의 현기증의 치료에서 사용되었다. 예를 들어, 아세틸-류신은 Pierre Fabre Medicament에 의해 Tanganil® 명칭으로 항-현기증 약제로서 라세메이트 형태로 시판된다. 다양한 저자에 의해 보고된 Tanganil®의 임상 결과는 현기증 발작의 소멸을 포함하여, 사례의 95% 초과에서 현기증 증상의 개선을 나타낸다.
아세틸-DL-류신은 1957년 이후에 급성 현기증을 치료하기 위해 프랑스에서 사용되고 있다. 급성 일측 미로절제술의 랫트 모델에서의 FDG-μPET 연구[Zwergal et al. (2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70]에서는 전정-소뇌의 활성화 및 후측면 시상의 비활성화에 의한 자세 보완(postural compensation)에 대한 L-거울상 이성질체, N-아세틸-L-류신의 상당한 효과를 나타내었다[(Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891]. 아세틸-DL-류신을 사용한 소뇌 운동실조증의 증상 개선이 소뇌 환자를 대상으로 한 사례 시리즈에 나타났다[Strupp et al. (2013) J Neurol; 260(10): 2556-61]. 다른 사례 시리즈는 혜택을 발견하지 못하였다[Pelz et al. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5]. 정량적 보행 분석에서는, 아세틸-DL-류신이 소뇌 운동실조증을 갖는 환자에서 시간적 보행 변동성을 개선시켰음을 나타내었다[Schniepp et al. (2015) Cerebellum; 3:8]. 니만-피크병 C형(NPC)을 갖는 12명의 환자를 대상으로 한 1개월 연구에서, 운동실조증의 증상 개선이 나타났다[Bremova et al. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75]. 또한, 아세틸-DL-류신이 제공된 운동실조증을 갖는 환자에서의 PET 연구에서는 반응자의 중뇌 및 하부 뇌간에서 대사 증가를 나타내었다[Becker-Bense et al. (2015) Abstract EAN].
그러나, 아세틸-류신은 RLS를 치료하는 것으로 알려져 있지 않다. 본원에 기술된 예에 의해 입증된 바와 같이, 본 개시에 따르면, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 예를 들어, 환자의 RLS의 중증도를 상당히 감소시킴으로써 RLS를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 방법은 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상체에서 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 감소, 억제, 또는 제거하는 방법에서 사용하기 위해 개시된다.
일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 감소, 억제, 또는 제거하기 위한 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 방법은 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시의 다른 구현예에서, 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 하지 불안 증후군(RLS)의 하나 이상의 증상을 감소, 억제, 또는 제거하는 방법이 개시된다.
본원에서 사용되는 "대상체"는 척추동물, 포유동물 또는 가축일 수 있다. 이에 따라, 본 개시에 따른 조성물은 임의의 포유동물, 예를 들어, 가축(예를 들어, 말, 소, 양 또는 돼지), 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 토끼 또는 기니피그), 실험실 동물(예를 들어, 마우스 또는 랫트)을 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 다른 수의학 적용에서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. "대상체" 및 "환자"는 교호적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 복수 지시대상을 포함한다.
용어 "대략" 및 "약"은 측정의 특성 또는 정밀도가 제공된 경우 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차 정도를 포함하는 참조된 수 또는 값과 거의 동일한 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로 특정된 양, 빈도 또는 값의 ± 20%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 제공된 수치는 달리 기술하지 않는 한 근사치인데, 이는 용어 "약" 또는 "대략"이 명시적으로 기술되지 않은 경우 유추될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하다," "투여," 또는 "투여하는"은 (1) 의료 종사자 또는 이의 공인된 대리인에 의해 또는 그의 지시에 의해 본 개시에 따른 조성물을 제공(providing, giving), 투약 및/또는 처방하고 (2) 본 개시에 따른 조성물을 환자 또는 개인 자신에 의해 투입, 복용 또는 소비하는 것을 지칭한다.
전반적으로 "류신" 및 "아세틸-류신"에 대한 언급은 명시적으로 기술하지 않더라도, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
류신 또는 아세틸-류신은 라세믹 형태를 가질 수 있는데, 이는 화합물이 대략 동일한 양의 거울상 이성질체들을 포함함을 의미한다. 대안적으로, 이는 거울상 이성질체 과량의 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 류신 또는 아세틸-류신은 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체의 단일 거울상 이성질체 형태를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 단일 거울상 이성질체 형태는 L-거울상 이성질체이다. 라세믹 및 거울상 이성질체 형태는 당해 분야의 공지된 절차에 따라 수득될 수 있다.
본원에서 지칭되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용에서 사용하는 데 적절한 임의의 염 제조물이다. 약제학적으로 허용되는 염은 아민 염, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로-벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진, 트리(하이드록시메틸)아미노메탄, 등; 알칼리 금속 염, 예를 들어, 리튬, 칼륨, 나트륨, 등; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 등; 전이 금속 염, 예를 들어, 아연, 알루미늄, 등; 다른 금속 염, 예를 들어, 나트륨 하이드로겐 포스페이트, 디나트륨 포스페이트, 등; 미네랄 산, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 설페이트, 등; 및 유기산의 염, 예를 들어, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트, 푸마레이트, 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야의 공지된 교시에 따라 제형화되고 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제 조성물로서 제형화될 수 있다. 약제 조성물은 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 약제 조성물에 대한 언급은 활성제 단독(예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 약제 조성물 형태를 포함한다.
약제 조성물은 특히, 사용되는 방식에 따라 임의의 다수의 상이한 형태를 가질 수 있다. 이에 따라, 예를 들어, 이는 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 젤, 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 마이셀 용액, 경피 패치, 리포솜 현탁액의 형태 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 투여될 수 있는 임의의 다른 적합한 형태를 가질 수 있다.
본원에 언급된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물들의 조합물이다. 약제 조성물의 담체가 약제 조성물이 제공되는 대상체에게 용인될 수 있어야 한다는 것이 인식될 것이다.
일 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체일 수 있으며, 조성물은 분말 또는 정제의 형태를 가질 수 있다. 고체의 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 착향제, 완충제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 현탁제, 습윤제, 에멀젼제, 염료, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 불활성 결합제, 감미제, 보존제, 염료, 코팅, 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 담체는 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 본 발명에 따른 미분된 작용제와 혼합된 미분된 고형물일 수 있다. 정제에서, 활성제는 필요한 압축 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 예를 들어, 최대 99%의 활성제를 함유할 수 있다. 적합한 고체 담체는 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저용융 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 겔일 수 있으며, 조성물은 크림, 등의 형태를 가질 수 있다.
담체는 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 이러한 부형제의 예에는 젤라틴, 검 아라비쿰, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰, 콜로이드성 이산화규소, 등이 있다.
다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 액체일 수 있다. 일 구현예에서, 약제 조성물은 용액 형태이다. 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 압축된 조성물을 제조하는 데 사용된다. 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어, 가용화제, 에멀젼제, 완충제, 보존제, 감미제, 착향제, 현탁화제, 증점제, 칼라, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예는 물(상기와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 일부 함유함), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이의 유도체, 및 오일(예를 들어, 정제 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 오일성 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에서 유용하다. 압축된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제 조성물은 예를 들어, 근육내, 척추강내, 경막외, 복강내, 정맥내 및 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 활성제는 멸균수, 염수, 또는 다른 적절한 멸균 주사 가능한 매질을 사용하여 투여시에 용해되거나 현탁될 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
조성물은 다른 용질 또는 현탁제(예를 들어, 용액을 등정성으로 만들기 위해 충분한 염수 또는 글루코오스), 담즙 염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 80(소르비톨의 올레에이트 에스테르 및 에틸렌 옥사이드와 공중합된 이의 무수물), 등을 함유한 멸균 용액 또는 현탁액 형태로 경구 투여될 수 있다. 조성물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해 적합한 조성물은 고체 형태, 예를 들어, 환제, 캡슐, 과립, 정제, 및 분말, 및 액체 형태, 예를 들어, 용액, 시럽, 엘릭시르, 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여를 위해 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼, 및 현탁액을 포함한다.
대안적으로, 조성물은 흡입에 의해(예를 들어, 비강내로) 투여될 수 있다. 조성물은 또한 국소 사용을 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 피부에 도포될 수 있다.
류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염는 서방출 또는 지연-방출 디바이스 내에 도입될 수 있다. 이러한 디바이스는 예를 들어, 피부 상에 또는 피부 아래에 삽입될 수 있으며, 약제는 수 주 또는 심지어 수 개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 이러한 디바이스는 본 개시에 따라 사용된 류신 또는 아세틸-류신으로의 장기 치료가 요망될 때 그리고 빈번한 투여(예를 들어, 적어도 매일 투여)를 필요로 할 수 있을 때 유리할 수 있다.
일 구현예에서, 약제 조성물은 정제와 같은 고체 경구 투약 형태이다. 정제에서, 활성제는 필요한 압축 성질을 갖는 약제학적으로 허용되는 담체와 같은 비히클과 적합한 비율로 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 정제는 최대 99 중량%의 활성제를 함유할 수 있다.
고체 경구 투약 형태, 예를 들어, 정제에서의 약제 조성물은 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제 조성물은 대개 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체와 활성제를 혼합함으로서 제조된다.
정제는 당해 분야에 공지된 바와 같이 제형화될 수 있다. 예를 들어, Tanganil®는 부형제로서, 밀 전분, 사전젤라틴화된 옥수수(콘) 전분, 칼슘 카르보네이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 동일하거나 유사한 부형제가 예를 들어, 본 개시와 함께 사용될 수 있다.
각 700 mg Tanganil® 정제의 조성물은 하기와 같다: 500 mg 아세틸-DL-류신, 88 mg 밀 전분, 88 mg 사전젤라틴화된 옥수수(콘) 전분, 13 mg 칼슘 카르보네이트, 및 11 mg 마그네슘 스테아레이트. 동일한 정제가 예를 들어, 본 개시와 함께 사용될 수 있다.
상기에 논의된 바와 같이, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 수의 상이한 형태를 취하는 약제 조성물로서 제형화되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈액-뇌 장벽을 가로질러 이의 전달을 촉진시키기 위한 약제 조성물로서 제형화될 수 있다. 추가 예로서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈액-뇌 장벽을 우회하기 위한 약제 조성물로서 제형화될 수 있다. 혈액-뇌 장벽을 가로질러 전달을 촉진시키거나 혈액-뇌 장벽을 우회하는 방식으로 투여하기에 적합한 제형은 본원에 기술된 바와 같이 류신(아세틸화되지 않음)을 제조하고 투여하기 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 약제 조성물(예를 들어, 류신 또는 이의 염을 포함함)은 나노전달, 예를 들어, 콜로이드성 약물-담체 시스템을 위해 제형화된다. 적합한 예는 리포솜, 나노입자(예를 들어, 폴리머, 지질 및 무기 나노입자), 나노겔, 덴드리머, 마이셀, 나노에멀젼, 폴리머솜, 엑소좀, 및 양자점을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다[예를 들어, 문헌[Patel et al., "Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain," CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov et al., "New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier," Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng et al., "Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice," The AAPS Journal, vol. 15, no. 2, pp. 324-336 (2013); Laehde et al. "Production of L-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method," Journal of Nanomaterials, vol. 2008, article ID 680897 (2008)] 참조].
일 구현예에서, 약제 조성물(예를 들어, 류신 또는 이의 염을 포함함)은 주사 또는 주입에 의한 것과 같이 중추신경계(CNS)로의 직접 전달을 위해 제형화된다. CNS에 직접 전달하기 위한 제형 및 방법은 당햐 분야에 공지되어 있다[예를 들어, 미국특허 제9,283,181호 참조]. 이러한 투여의 예는 비강내, 심실내, 척추강내, 코 점막 이식을 통한 전달을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 약제 조성물은 비강내 전달을 위해 제형화된다(이에 의해 투여된다)[예를 들어, 문헌[Hanson et al., "Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agent to the central nervous system and treat neurodegenerative disease," BMC Neurosci. 9(Suppl 3):S5 (2008)] 참조]. 일 구현예에서, 약제 조성물은 코 점막 이식편을 통한 전달을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다). 일 구현예에서, 약제 조성물은 뇌실내 주사 또는 주입을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다). 다른 구현예에서, 약제 조성물은 척추강내 수조내 주사 또는 주입을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다). 일 구현예에서, 약제 조성물은 척추강내 요추 주사 또는 주입을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다).
당해 분야에 공지된 바와 같이 버홀 또는 수조 천자 또는 요추 천자를 통한 주사를 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 기술이 이용될 수 있다. 다양한 디바이스는, 내부(예를 들어, 이식됨) 또는 외부이든지 간에, 펌프, 카테터, 저장소, 등과 같은 당해 분야에 공지된 바와 같이 전달하기 위해 이용될 수 있다. 일 구현예에서, 투여 간격은 2주에 1회이다.
일 구현예에서, 투여 간격은 매월 1회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 2개월에 1회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 1개월에 2회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 매주 1회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 1주 2회 또는 여러 회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 매일이다. 일 구현예에서, 투여는 연속적이고, 예를 들어, 연속 주입이다.
일 구현예에서, 류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 CNS에 이의 직접 전달 또는 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 이의 전달을 고려하여 조절된, 아세틸-류신에 대한 본원에 개시된 것과 균등한 용량 또는 양으로 투여될 수 있다.
유사하게, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 개시된 바와 같은 용량 또는 양으로 투여될 수 있다. 용량은 이의 투여 경로(예를 들어, CNS에 직접 전달)에 따라 조절될 수 있다.
본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술하고, 이의 조성물 및 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 "이를 필요로 하는 대상체"는 RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 갖는 임의의 대상체일 수 있고, 또한 RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상의 위험이 있거나 RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상의 위험이 있을 것으로 여겨지는 임의의 대상체 또는 환자를 포함할 수 있다. 대상체는 RLS로 진단될 수 있거나 이로 진단되지 않을 수 있다. 예를 들어, 대상체는 아직 RLS의 진단(임상 또는 그밖에)되지 않을 수 있지만, RLS의 하나 이상의 증상을 가질 수 있다. 대상체는 RLS, 또는 RLS가 관련될 수 있는 기저 질환의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 가질 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 RLS를 갖는 것으로 의심되거나 RLS를 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 RLS에 대한 유전적 소인을 가질 수 있다(예를 들어, 대상체는 RLS를 갖는 하나 이상의 가족 구성원을 가질 수 있다).
제제의 "치료학적 유효량"은 대상체에 투여될 때, 본 개시에 대해 치료 및/또는 예방적일 수 있는 요망되는 효과를 생성시키기 위해 필요한 제제의 양이다. 용량은 사용되는 류신 또는 아세틸-류신의 특정 형태; 치료되는 환자의 연령, 체중 및 상태; 투여 경로; 및 요망되는 요법과 같은 다양한 파라미터에 따라 결정될 수 있다. 의사는 임의의 특정 환자에게 필요한 투여 경로 및 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 일일 용량은 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 225 mg, 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 150 mg, 또는 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 100 mg이다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객과적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어, 완화; 차도(remission); 증상의 감소, 억제 또는 제거 또는 대상체가 손상, 병인 또는 상태를 더 잘 견디게 만드는 것; 퇴행 속도의 늦춤 또는 장애의 쇠퇴 또는 악화; 또는 이를 필요로 하는 대상체의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선시키는 것을 포함하는 RLS의 손상, 병리 또는 상태의 예방 또는 개선 및/또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상의 예방 또는 개선에 대한 임의의 성공 지표를 지칭한다. RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상에 대한 치료는 예를 들어, 신체 검사(들), 신경학적 검사(들) 및/또는 정신과적 평가(들)의 결과를 포함하는, 객관적 및/또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 "하지 불안 증후군"(즉, "RLS")은 원발성 RLS 및 속발성 RLS를 포함하는, 임의의 형태의 RLS를 포함한다. 일 구현예에서, RLS는 원발성 RLS이다. 다른 구현예에서, RLS는 속발성 RLS이다. 일 구현예에서, RLS는 질병 또는 의학적 질환에 대해 2차적인 것이다. 이러한 질병 또는 의학적 질환의 예는 철 결핍, 신부전, 요독증, 말초 신경병증, 정맥류, 신경퇴행성 질환, 스트레서, 수면 부족, 섬유근통, 갑성선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증, 임신, 흡연, 비타민 결핍(예를 들어, 비타민 B-12 결핍), 미네랄 결핍(예를 들어, 마그네슘 결핍), 아밀로이드증, 라임병, 척추신경 손상, 류마티스 관절염, 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. 일 구현예에서, RLS는 약물 또는 물질에 대해 2차적인 것이다. 이러한 약제 또는 물질의 예는 알코올, 카페인, 항결련 약물(예를 들어, 페니토인), 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린, 파록세틴), 고혈압을 위한 약물(예를 들어, 베타-차단제), 항전신병약, 및 약물(들)(예를 들어, 혈관확장제, 진정제, 항우울제)의 중단을 포함한다. 신경퇴행성 질환의 예는 파킨슨병, 헌팅턴병, 유전성 경련성 마비, 근위측성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병, 전두측두엽성 치매, 루이소체 치매, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 및 피질기저 변성을 포함한다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환에는 운동 신경 질병(예를 들어, 진행성 안구 마비(PBP), 가성 안구 마비, 원발성 측삭 경화증(PLS), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 진행성 근육 위축증(PMA), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 카나반병, 전측두엽 변성, 기면증, 펠리쩨우스-메르쯔바하병, 및 척추 근육 위축증)이 있다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환에는 일차 또는 특발성, 2차 또는 후천성 파킨슨증, 및 파킨슨 플러스 증후군 또는 다계통 퇴행을 포함하는 파킨슨증이 있다. 일 구현예에서, 질병 또는 의학적 질환은 도파민성 시스템 기능 장애, 예를 들어, 도파민성 세포 손실과 관련이 있다.
RLS와 관련된 "증상"은 RLS와 관련된 임의의 임상 또는 실험실 징후를 포함한다. RLS의 증상은 종종 대상체가 느끼거나 관찰할 수 있는 질병과 관련된 징후이지만, 반드시 그러할 필요는 없다. RLS와 관련된 증상은 다리 감각 저하, 수면 중 주기적인 사지 움직임(PLMS), 불쾌한 다리 감각, 움직이고 싶은 충동, 안절부절증, 수면 장애, 과도한 주간 졸림증, 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상체에서 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 감소, 억제, 또는 제거하기 위한 방법에서 사용된다. 본 방법은 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 증상은 다리 감각 저하, 수면 중 주기적 다리 운동증, 불편한 다리 감각, 움직이고 싶은 충동, 안절부절증, 과도한 주간 졸림증, 및 수면 장애 중 어느 하나 또는 조합으로부터 선택된다.
RLS 또는 RLS의 하나 이상의 증상의 중증도는 예를 들어, 공지된 척도, 인덱스, 등급 또는 스코어를 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 척도, 인덱스, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 RLS 전체의 중증도 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도에 해당할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 치료는 증상이 있는 대상체의 특성 값 또는 정도에서 증상이 없는 대상체의 특성 값 또는 정도까지 이러한 평가를 개선시킨다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 치료는 기준치와 비교하여 이러한 평가를 개선시킨다. 기준치는 예를 들어, RLS에 대한 임의의 치료를 개시하기 전에 또는 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 RLS에 대한 치료를 개시하기 전에 대상체의 상태일 수 있다. 대안적으로, 기준치는 예를 들어, RLS에 대한 치료에 대한 특정 시간 후 대상체의 상태일 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료는 기준치와 비교하여 대상체의 국제 하지 불안 증후군 연구 그룹 평가 척도("IRLS") 를 감소시킨다. 일 구현예에서, IRLS는 기준치와 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 감소된다. 일 구현예에서, IRLS는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 감소된다.
일 구현예에서, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 선택적으로, 고체 경구 또는 액체 경구 경로에 의해 하루에 약 500 mg 내지 약 15 g 범위, 또는 하루에 약 500 mg 내지 약 10 g 범위, 예를 들어, 하루에 약 1.5 g 내지 약 10 g 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, Tanganil®의 용량에 따른 용량으로 투여될 수 있으며, 이는 성인에게 아침 및 저녁으로, 하루에 1.5 g 내지 2 g의 용량, 두 가지 용량으로 3 내지 4개의 정제로 처방된다.
이에 따라, 하나의 거울상 이성질체가 투여되는 경우에, 용량은 감소될 수 있다. 예를 들어, 단지 아세틸-L-류신 또는 단지 아세틸-D-류신이 투여되는 경우에, 용량은 하루에 약 250 mg 내지 약 15 g의 범위이거나, 하루에 약 250 mg 내지 약 10 g의 범위이거나, 하루에 약 250 mg 내지 약 5 g, 예를 들어, 약 0.75 g 내지 약 5 g의 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 투여된 용량은 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 또는 하루에 약 1.5 g 내지 약 7 g의 범위이다. 이는 하루에 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 g 내지 약 15 g일 수 있다. 이는 하루에 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 g 내지 약 10 g일 수 있다. 이는 하루에 약 1.5 g 초과 내지 하루에 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5 g 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 4 g 내지 약 6 g의 범위이다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 4 g 내지 약 5 g의 범위이다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 4.5 g이다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 5 g이다. 일 구현예에서, 이러한 용량은 고체 경구 투약 형태, 특히 정제로 투여된다. 다른 구현예에서, 이러한 용량은 이의 라세믹 형태로 존재할 때 아세틸-류신에 대한 것이다. 거울상 이성질체 과량이 존재할 때 아세틸-류신에 대한 용량은 본원에서 인용된 것보다 적을 수 있고, 예를 들어, 대략 50% 이하일 수 있다. 이에 따라, 반감될 때 상기 인용된 용량-범위는 또한 본 개시에 의해 명시적으로 포함된다.
일 구현예에서, 전체 일일 용량은 여러 차례 투여로 분산될 수 있으며, 즉, 투여는 전체 일일 용량을 달성하기 위해 하루에 2회 이상 수행될 수 있다. 일 예로서, 전체 일일 용량의 아세틸-류신을 제공하기 위한 요망되는 수의 정제는 2회 투여(예를 들어, 아침 및 저녁) 또는 3회 투여(예를 들어, 아침, 점심 및 저녁)로 분할될 수 있다. 각 용량은 음식과 함께 또는 음식 없이 적합하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 아세틸-류신은 식사 전 약 1 또는 약 2시간, 예를 들어, 식사 전 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 40분, 또는 적어도 약 1시간에 투여될 수 있거나, 식사 후 약 1, 약 2, 또는 약 3시간에, 예를 들어, 식사 후 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 1.5시간, 적어도 약 2시간, 또는 적어도 약 2.5시간 기다린 후 투여될 수 있다. 예를 들어, 4.5 g 아세틸-DL-류신의 전체 일일 용량은 아침식사 전, 이와 함께 또는 후에 3개의 Tanganil®(또는 균등물) 정제, 점심식사 전, 이와 함께 또는 후에 3개의 추가 정제, 및 저녁식사 전, 이와 함께 또는 후에 3개의 추가 정제로서 투여될 수 있다.
본 개시에 따른 류신 또는 아세틸-류신의 투여는 대상체가 RLS 또는 RLS와 관련된 의학적 질환 또는 질병의 유전적, 생화학적 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 것으로 확인되기 전 또는 후에 개시될 수 있다. 투여는 대상체가 RLS의 유전적, 생화학적 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 것으로 확인된 시점에 또는 그 즈음에 개시될 수 있다. 유사하게, 투여는 대상체가 RLS로 진단된 시점에 또는 그 즈음에 개시될 수 있다.
치료 기간은 예를 들어, 약 7일 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 1개월 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 2개월 이상일 수 있다. 일 구현예에서, 이는 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 또는 약 6개월 이상이다. 치료 기간은 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 4년 이상, 약 5년 이상, 또는 약 10년 이상일 수 있다. 치료 기간은 환자의 수명일 수 있다.
투약 형태, 투여량, 투여 스케쥴 및 치료 기간의 임의의 및 모든 조합은 본 개시에 의해 구상되고 포함된다. 일 구현예에서, 용량은 약 2개월 이상의 치료 기간 동안 하루에 1, 2 또는 3회 투여에 걸쳐 복용하여, 하루에 약 4 g 내지 약 10 g이다. 다른 구현예에서, 용량은 약 6개월 이상의 치료 기간 동안 하루에 1, 2 또는 3회 투여에 걸쳐 복용하여, 하루에 4 g 초과 내지 5 g 이하이다. 투약 형태는 고체 경구 투약 형태, 특히 정제일 수 있다.
본원에 기술된 약제 조성물은 대상체에서 RLS를 치료하기 위한 단일요법(예를 들어, 활성제 단독 사용)로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 약제 조성물은 예를 들어, RLS를 치료하기 위해 및/또는 근본적인 의학적 질환 또는 질병을 치료하기 위해 다른 공지된 요법에 대한 보조제로서 또는 이와 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량 of 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것은 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 감소, 억제 또는 제거한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 증상은 다리 감각 저하, 수면 중 주기적 다리 운동증, 불편한 다리 감각, 움직이고 싶은 충동, 안절부절증, 과도한 주간 졸림증, 및 수면 장애 중 어느 하나 또는 조합으로부터 선택된다.
또한, RLS를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서 RLS를 치료하기 위한 키트가 개시된다.
키트는 완충제 또는 수용액을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 본 개시의 방법에 따라 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본원(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함함)에 기술된 모든 특징, 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 임의의 상기 양태와 조합될 수 있다.
실시예
환자 1
본 사례 연구에서의 환자는 하지의 근위 약증을 나타내는 55세 여성이었다. 그녀는 42세 이후부터 서서히 진행하는 두부의 굴근 마비를 가지고 있고, 근긴장성 이영양증 타입 2로 진단되었다(유전적으로 확인되었다). 55세에 진찰 시에, 그녀는 감각 증상을 보고하지 않았지만, 지난 2년의 과정에 걸쳐 발생하는, 밤에 그리고 낮의 휴식 기간 동안 하지 불안 증후군을 호소하였다. 도파민 효능제로의 사전 치료는 증상 완화가 없었다. 혈청 크레아틴 키나아제 활성은 최대 400 IU/L에서 단지 약간 상승되었다. 환자는 RLS 진단 지수(RLS-DI)를 이용하여 평가되었다[문헌[Walters et al., Sleep Med 2003;4(2):121-132] 참조]. 환자의 국제 하지 불안 증후군 평가 척도 스코어(IRLS)는 36이었으며, 이에 따라, 중증 RLS로 진단되었다. 환자는 첫번째 주 동안 하루에 3 g의 용량으로 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였고, 이후에 계속 둘째 주 동안 하루에 5 g의 용량으로 치료되었다. 아세틸-DL-류신으로의 14일 내에, IRLS는 26까지 떨어졌으며, 다른 5주 후에, IRLS는 9까지 감소되었다. 12주의 치료 후 4주의 치료 중단은 IRLS를 28까지 증가시켰다. 치료의 재도입은 2주 후에 스코어를 8까지 다시 감소되었다. 22주 이상에 걸친 연속적인 치료는 IRLS 스코어를 8에서 안정화시켰다.
환자 2
본 사례 연구에서의 환자는 하지의 근위 약증을 나타내는 72세 여성이었다. 그녀는 48세 이후부터 서서히 진행하는 두부의 굴근 마비를 가지고, 15년 전에 근긴장성 이영양증 타입 2로 진단되었다(유전적으로 확인되었다). 72세에 진찰 시에, 그녀는 감각 증상을 보고하지 않았지만, 지난 8년의 과정에 걸쳐 발생하는, 밤에 그리고 낮의 휴식 기간 동안 하지 불안 증후군을 호소하였다. 도파민 효능제, L-도파, 프레가발린, 및 오피오드로의 사전치료는 지속적인 증상 완화가 없었다. 혈청 크레아틴 키나아제 활성은 300 IU/L로 약간 상승되었다. 철 측정 및 모든 추가적인 실험실 조사는 정상이었다. 환자는 RLS-DI를 이용하여 평가되었으며, 환자의 IRLS는 32이었으며, 이에 따라, 중등도 내지 중증의 RLS가 진단되었다. 환자는 첫번째 주 동안 하루에 3 g의 용량으로 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였고, 이후에 계속 둘째 주 동안 하루에 5 g의 용량으로 치료되었다. 아세틸-DL-류신으로의 14일 내에, IRLS는 22로 떨어졌으며, 다른 5주 후에, RILS는 7로 감소되었다. 28주 이상의 연속적인 치료는 IRLS 스코어를 8에서 안정화되게 하였다.
환자 3
본 사례 연구에서의 환자는 50세 이후에 서서히 진행하는 상지 및 하지의 경미한 근위 약증을 나타내는 73세 남성이었다. 환자는 약 16년 전에 McArdle 근병증으로 진단되었다(유전적으로 확인되었다). 73세에 진찰 시에, 그는 감각 증상을 보고하지 않았지만, 심한 피로 및 체력 감소를 호소하였다. 환자는 지난 12년의 과정에 걸쳐 발생하는, 밤에 그리고 낮의 휴식 기간 동안 하지 불안 증후군을 추가로 보고하였다. 도파민 효능제, L-도파, 프레가발린으로의 사전치료는 지속적인 증상 완화가 없었다. 혈청 크레아틴 키나아제 활성은 200 IU/L로 약간 상승되었지만, 환자는 지난 20년 동안 횡문근융해의 5회 에피소드(episode)를 가졌다. 반복적인 철 측정 및 모든 추가적인 실험실 조사는 정상이었다. 환자는 RLS-DI를 이용하여 평가되었으며, 환자의 IRLS는 34이었으며, 이에 따라, 중증 RLS로 진단되었다. 환자는 첫번째 주 동안 하루에 3 g의 용량으로 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였고, 이후에 계속 둘째 주 동안 하루에 5 g의 용량으로 치료되었다. 아세틸-DL-류신으로의 21일 내에, IRLS는 20으로 떨어졌으며, 다른 10주 후에, IRLS는 10으로 감소되었다. 30주 이상의 연속적인 치료는 IRLS 스코어를 10에서 안정화되게 하였다. 또한, 환자의 피로는 53에서 28로 감소하였다(피로 심각도 척도: 9(최소)에서 63(최대)).
환자 4
본 사례 연구에서의 환자는 RLS의 증상을 나타내고 알려지지 않은 병인의 RLS를 갖는 59세 여성이었다. 59세에 진찰 시에, 그녀는 감각 증상을 보고하지 않았지만, 적어도 15년의 과정에 걸쳐 발생하는, 밤에 그리고 낮의 휴식 기간 동안 하지 불안 증후군을 호소하였다. 도파민 효능제, L-도파, 프레가발린으로의 사전치료는 지속적인 증상 완화가 없었다. 철 측정 및 모든 추가적인 실험실 조사는 정상이었다. 환자는 RLS-DI를 이용하여 평가되었으며, 환자의 IRLS는 32이었으며, 이에 따라, 중등도 내지 중증의 RLS가 진단되었다. 환자는 첫번째 주 동안 하루에 3 g의 용량으로 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였고, 이후에 계속 둘째 주 동안 하루에 5 g의 용량으로 치료되었다. 아세틸-DL-류신으로의 14일 내에, IRLS는 8로 떨어졌으며, 다른 2주 후에, RILS는 6으로 감소되었다. 4주 이상의 연속적인 치료는 IRLS 스코어를 6에서 안정화되게 하였다.

Claims (14)

  1. 하지 불안 증후군(restless legs syndrome; RLS) 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 RLS 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, RLS가 원발성 RLS인, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, RLS가 속발성 RLS인, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 방법이 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 투여가 시간에 따라 일어나며, 대상체의 국제 하지 불안 증후군 평가 척도(International 하지 불안 증후군 Rating Scale; IRLS)가 기준치와 비교하여 투여 후 적어도 10% 감소되는, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 대상체의 국제 하지 불안 증후군 평가 척도(IRLS)가 기준치와 비교하여 투여 후 적어도 50% 감소되는, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 류신이 DL-류신이거나, 아세틸-류신이 아세틸-DL-류신인, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 류신 또는 아세틸-류신이 거울상 이성질체 과량의 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체를 갖는, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 아세틸-류신을 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 하루에 약 1.5 g 내지 약 7 g, 하루에 약 4 g 내지 약 6 g, 또는 하루에 약 4 g 내지 약 5 g의 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 하지 불안 증후군(RLS)의 하나 이상의 증상의 감소, 억제 또는 제거를 필요로 하는 대상체에서 하지 불안 증후군(RLS)의 하나 이상의 증상을 감소, 억제 또는 제거하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 증상이 다리 감각 저하(lower leg sensation), 수면 중 주기적 다리 운동증(periodic leg movements of sleep), 불쾌한 다리 감각(unplea
    불쾌한 다리 감각), 움직이고 싶은 충동(urge to move), 안절부절증, 주간 졸림증, 및 수면 장애로부터 선택된, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 류신이 DL-류신이거나, 아세틸-류신이 아세틸-DL-류신인, 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 류신 또는 아세틸-류신이 거울상 이성질체 과량의 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체를 갖는, 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량이 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 하루에 약 1.5 g 내지 약 7 g, 하루에 약 4 g 내지 약 6 g, 또는 하루에 약 4 g 내지 약 5 g인, 방법.
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