JP2022500404A - 置換ベンゾアゼピン化合物、そのコンジュゲートおよび使用 - Google Patents
置換ベンゾアゼピン化合物、そのコンジュゲートおよび使用 Download PDFInfo
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Abstract
がんなどの疾患の処置に使用するための、ベンゾアゼピン化合物およびその塩、コンジュゲート、ならびに医薬組成物が、本明細書において開示されている。開示されているベンゾアゼピン化合物およびその塩は、とりわけ、がんの処置および免疫応答の活性化に有用である。さらに、抗体構築物に結合して抗体コンジュゲートを形成する、ベンゾアゼピン化合物またはその塩が、本明細書に記載されている。本発明はまた、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。
Description
関連出願情報
本願は、2018年9月12日に出願の米国仮出願第62/730,492号の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている。
本願は、2018年9月12日に出願の米国仮出願第62/730,492号の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている。
米国における主要な死因の1つはがんである。化学療法、手術または放射線療法のようながんの処置の従来の方法は、がんに対して非常に毒性が高い、もしくはがんに対して非特異性であるかのどちらか一方であるか、またはその両方となる傾向があり、有効性は限定的であり、有害な副作用をもたらす。しかし、免疫系は、がんとの闘いに、強力で特異的な手段となる可能性を有する。多くの症例では、腫瘍は、その産生物が悪性状態を誘発する、または維持するために必要な遺伝子を特異的に発現することができる。これらのタンパク質は、一層特異性の高い抗がん免疫応答を開発して確立するための抗原マーカーとして働くことができる。この特異的免疫応答の向上は、がんの処置の従来の方法よりも有効となり得、かつ副作用をほとんど有し得ない強力な抗がん処置となる可能性を有する。
本開示は、抗がん剤として使用するための、化合物およびコンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはコンジュゲートは、がんを処置するために免疫応答を刺激する。
一部の態様では、本開示は、式(IA)の構造によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
は、必要に応じた二重結合を表し、
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)O−、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;および必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され;
R1およびR2は、水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R3は、−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R10は、以下:
水素;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、以下:
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)O−、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;および必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され;
R1およびR2は、水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R3は、−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R10は、以下:
水素;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、以下:
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
一部の実施形態では、式(IA)の化合物は、式(IB):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の態様では、本開示は、式(IIIA)の構造によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
は、必要に応じた二重結合を表し、
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)O−、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R3は、以下:
−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R10は、以下:
水素;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、以下:
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)O−、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R3は、以下:
−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R10は、以下:
水素;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、以下:
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
一部の実施形態では、式(IIIA)の化合物は、式(IIIB):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OH、−NO2、−CNおよびC1〜10アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、R20、R21、R22およびR23はそれぞれ、水素である。R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OH、−NO2、−CNおよびC1〜10アルキルから独立して選択され得るか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する。一部の実施形態では、R24およびR25はそれぞれ、水素である。他の実施形態では、R24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜5炭素環を形成する。
一部の実施形態では、式(IA)もしくは(IB)の化合物または塩の場合、R1は、水素である。一部の実施形態では、R2は水素である。
一部の実施形態では、式(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、R202は、酵素による開裂性基である。R202は、以下の式:
(式中、
R301は、アミノ酸、ペプチド、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルから選択され、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
R300は、C(=O)であり、R301が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、R300は、アミノ酸またはペプチドのC末端である)によって表すことができる。一部の実施形態では、R301は、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである。
R301は、アミノ酸、ペプチド、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルから選択され、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
R300は、C(=O)であり、R301が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、R300は、アミノ酸またはペプチドのC末端である)によって表すことができる。一部の実施形態では、R301は、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、L1は、−C(O)−および−C(O)NR10−から選択される。L1は、−C(O)−であってもよい。L1は、−C(O)NR10−であってもよい。ある特定の実施形態では、−C(O)NR10−のR10は、水素およびC1〜6アルキルから選択される。例えば、L1は、−C(O)NH−である。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、R3は、以下:−OR10および−N(R10)2;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される。R3は、−N(R10)2であってもよい。ある特定の実施形態では、−N(R10)2のR10は、必要に応じて置換されているC1〜6アルキルから、出現ごとに独立して選択される。例えば、−N(R10)2のR10は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから、出現ごとに独立して選択されてもよく、これらのいずれの1つも、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、
。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、L40は、必要に応じて置換されているC3〜12カルボシクレンである。L40は、必要に応じて置換されているC3〜8カルボシクレンであってもよい。L40は、必要に応じて置換されているC5〜6カルボシクレンであってもよい。L40は、必要に応じて置換されているアリーレンであってもよい。ある特定の実施形態では、L40は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される。例えば、L40は、必要に応じて置換されているフェニレンであってもよい。一部の実施形態では、L40は、必要に応じて置換されている3〜12員のヘテロシクレンである。L40は、必要に応じて置換されている3〜8員のヘテロシクレンであってもよい。L40は、必要に応じて置換されている5〜6員のヘテロシクレンであってもよい。L40は、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンであってもよい。ある特定の実施形態では、L40は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである。L40は、必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリーレンであってもよい。L40は、必要に応じて置換されている6員のヘテロアリーレンであってもよい。例えば、L40は、必要に応じて置換されているピリジニレンであってもよい。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、L41は、−N(R10)−、−C(O)N(R10)−および−C(O)−から選択される。L41は、−C(O)−であってもよい。一部の実施形態では、L42は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環から選択される。L42は、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環であってもよい。L42は、必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環であってもよい。ある特定の実施形態では、L42は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である。L42は、−OR10、−N(R10)2および=Oから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環であってもよい。一部の実施形態では、L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環である。L42は、R30から選択される置換基で置換されている5〜6員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、5〜6員の飽和複素環であってもよい。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、R30は、ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)OR10、−NO2および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている)から選択される。R30は、−OR11;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択されてもよい。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、R31は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)OR10、−NO2および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される。R31は、−OR10;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択されてもよい。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIIA)もしくは(IIIB)の化合物または塩の場合、L42は、R30から選択される置換基で置換されているピロリジンであって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである。一部の実施形態では、L42は、R30から選択される置換基で置換されているピペリジンであって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである。
一部の態様では、本開示は、式(IIA)の構造によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
は、必要に応じた二重結合を表し、
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R101およびR102は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
L2は、リンカーであり、R101、R102、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR101、R102、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R101およびR102は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
L2は、リンカーであり、R101、R102、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR101、R102、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
一部の実施形態では、式(IIA)の化合物は、式(IIB):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の態様では、本開示は、式(IVA)の構造によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
は、必要に応じた二重結合を表し、
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
L2は、リンカーであり、R201、R202、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR201、R202、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
L2は、リンカーであり、R201、R202、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR201、R202、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
一部の実施形態では、式(IVA)の化合物は、式(IVB):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の実施形態では、式(IIA)もしくは(IIB)の化合物または塩の場合、R101は、−L2である。一部の実施形態では、R102は、−L2である。
一部の実施形態では、式(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、R202は、酵素による開裂性基である。R202は、以下の式:
(式中、
R301は、アミノ酸、ペプチド、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルから選択され、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
R300は、C(=O)であり、R301が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、R300は、アミノ酸またはペプチドのC末端である)によって表される。一部の実施形態では、R301は、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである。
R301は、アミノ酸、ペプチド、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルから選択され、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
R300は、C(=O)であり、R301が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、R300は、アミノ酸またはペプチドのC末端である)によって表される。一部の実施形態では、R301は、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、L21は、−C(O)−である。一部の実施形態では、L21は、−C(O)NR100−である。−C(O)NR100−のR100は、水素、C1〜6アルキルおよび−L2から選択することができる。一部の実施形態では、L21は、−C(O)NH−である。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、R103は、−L2、−OR100および−N(R100)2;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環、アリールおよびヘテロアリール(これらはそれぞれ、−L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から選択される。ある特定の実施形態では、−N(R100)2のR100は、−L2および水素から選択され、−N(R100)2のR100の1つ以下が、−L2である。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、L50は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される。例えば、L50は、必要に応じて置換されているフェニレンであってもよい。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、L51は、−C(O)N(R100)−である。−C(O)N(R100)−のR100は、水素、C1〜6アルキルおよび−L2から選択されてもよい。例えば、L51は、−C(O)NH−とすることができる。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、L52は、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環である。L52は、−OR100、−N(R100)2および=Oから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環であってもよい。一部の実施形態では、L52は、R310から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環である。R310は、L2および−OR100;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択されてもよい。ある特定の実施形態では、L52は、R310から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである。ある特定の実施形態では、L52は、R310から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、L2は、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーである。L2は、リソソーム酵素により開裂可能な開裂性リンカーとすることができる。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、L2は、以下の式:
(式中、
L4は、ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RXは、反応性部分であり、
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される)
によって表される。
L4は、ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RXは、反応性部分であり、
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される)
によって表される。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、RXは、脱離基を含む。RXは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルとすることができる。一部の実施形態では、L2のペプチドは、Val−CitまたはVal−Alaを含む。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、RXは、脱離基を含む。RXは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルとすることができる。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、L2は、抗体構築物の残基にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成し、この抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびFcドメインを含む。
一部の態様では、本開示は、以下の式によって表されるコンジュゲート:
(式中、
抗体は、抗体構築物であり、抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびFcドメインを含み、
nは、1〜20であり、
Dは、本明細書において開示されている化合物または塩であり、
L2は、抗体構築物の残基およびDに結合しているリンカー部分である)
を提供する。
抗体は、抗体構築物であり、抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびFcドメインを含み、
nは、1〜20であり、
Dは、本明細書において開示されている化合物または塩であり、
L2は、抗体構築物の残基およびDに結合しているリンカー部分である)
を提供する。
一部の実施形態では、nは、1〜8から選択される。ある特定の実施形態では、nは、2〜5から選択される。ある特定の実施形態では、nは、2または4である。
一部の実施形態では、−L2は、以下の式:
(式中、
L4は、ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RX*は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される)
によって表される。
L4は、ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RX*は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される)
によって表される。
一部の実施形態では、RX*は、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している。
一部の実施形態では、−L2は、以下の式:
(式中、
RX*は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
nは、0〜9である)
によって表される。
RX*は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
nは、0〜9である)
によって表される。
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、HER2、TROP2およびMUC16からなる群から選択される抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、Fcドメインは、Fcヌルである。
一部の態様では、本開示は、本明細書において記載されているコンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。平均薬物対抗体比(DAR)は、1〜8とすることができる。
一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物または塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、腫瘍細胞集団を、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物と接触させるステップを含む、in vivoで腫瘍細胞を死滅させる方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、処置のための方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、がんの処置のための方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、乳がん、胃がんまたは肺がんである。
一部の態様では、本開示は、治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されている化合物または塩を提供する。
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載されている化合物または塩を提供する。
一部の態様では、本開示は、治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート:
(式中、
抗体は、抗体構築物であり、
nは、1〜20から選択され、
D−L2は、本明細書に記載されている化合物または塩から選択される)
を調製する方法であって、
D−L2を抗体構築物と接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む、方法を提供する。
抗体は、抗体構築物であり、
nは、1〜20から選択され、
D−L2は、本明細書に記載されている化合物または塩から選択される)
を調製する方法であって、
D−L2を抗体構築物と接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート:
(式中、
抗体は、抗体構築物であり、
nは、1〜20から選択され、
L2は、リンカーであり、
Dは、本明細書において開示されている化合物または塩から選択される)
を調製する方法であって、
L2を抗体構築物と接触させて、L2−抗体を形成するステップ、およびL2−抗体をDと接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む、方法を提供する。
抗体は、抗体構築物であり、
nは、1〜20から選択され、
L2は、リンカーであり、
Dは、本明細書において開示されている化合物または塩から選択される)
を調製する方法であって、
L2を抗体構築物と接触させて、L2−抗体を形成するステップ、およびL2−抗体をDと接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、抗体構築物は、HER2、TROP2およびMUC16からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、抗体コンジュゲートを精製するステップをさらに含む。
一部の態様では、本開示は、化合物1.1〜1.11から選択される、化合物またはその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(IIA)もしくは(IIB)の化合物または塩の場合、R101、R102、R103およびR100の1つは、L2であるか、またはR101、R102、R103、L52、L21およびL51上の1つの置換基は、−L2である。
一部の実施形態では、式(IVA)もしくは(IVB)の化合物または塩の場合、R201、R202、R103およびR100の1つは、L2であるか、またはR201、R202、R103、L52、L21およびL51上の1つの置換基は、−L2である。
一部の実施形態では、L2は、窒素原子または酸素原子に共有結合している。一部の実施形態では、L2は、窒素原子に共有結合している。一部の実施形態では、L2は、15個またはそれより多い連続した原子を含む。
参照による組込み
参照による組込み
本明細書において明記されている、刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれるように示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示されて、記載されているが、このような実施形態が単なる例として提示されているに過ぎないことは、当業者に明白である。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更および置き換えが、今や、当業者に思いつくであろう。本発明の実施に、本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替を使用することができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物が、特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
本開示は、疾患の処置または予防に使用するための化合物、コンジュゲートおよび医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、TLR8モジュレーターである。ある特定の実施形態では、本化合物は、TLR8アゴニストである。Toll様受容体(TLR)は、樹状細胞、マクロファージ、単球、T細胞、B細胞、NK細胞および肥満細胞のような免疫系の細胞表面だけでなく、内皮細胞、上皮細胞、およびさらには腫瘍細胞などの様々な非免疫細胞表面にも発現する、膜貫通受容体のファミリーである。TLRは、TLR4、TLR7およびTLR8を含めた、多数のアイソフォームを有することができる。
ある特定の態様では、本開示の化合物またはコンジュゲートは、該化合物またはコンジュゲートが、所望の標的に到達し、活性部位のアミンのマスクが解かれるまで、免疫調節活性を弱化するまたはなくすのに好適な形態で投与される。機構的な理論によって拘泥されることを望むものではないが、免疫調節活性を弱化またはなくすための化合物の修飾は、望ましくない標的外免疫刺激活性、例えば、健常な組織における免疫刺激を予防することができる。
ある特定の実施形態では、TLR8アゴニストなどの化合物は、除去可能なマスキング基により修飾され、こうして、このTLR8アゴニストは、このマスキング基が取り除かれて活性化合物が現れる環境に到達するまで、活性が制限されているか、または不活性の状態にある。例えば、TLR8アゴニストは、TLR8受容体の活性部位への結合に関与するアミンにおいて共有結合により修飾されており、こうして、この化合物は、その修飾形態では受容体の活性部位に結合することができない。このような例では、マスキング基は、生理的条件下、例えば、意図した送達部位、例えば細胞内または標的細胞に隣接する細胞外に特異的な酵素条件下または酸性条件下で除去され得る。ある特定の実施形態では、アミンのマスキング基は、化合物のアミン基がTLR8受容体の残基と結合することを阻止する。アミンのマスキング基は、細胞内の生理的条件下で除去可能となり得るが、細胞の外側ではアミンに共有結合した状態のままである。化合物のアミン基のTLR8受容体の残基との結合を阻止または弱化させるために使用することができるマスキング基には、例えば、ペプチドおよびカルバメートが含まれる。
TLR8受容体は、エンドリソソーム/ファゴソームのコンパートメントに局在しており、骨髄系統の細胞によって発現することが主に見いだされている。TLRのライゲーションは、特異的活性化配列によるNF−κBおよびIRF依存経路の活性化、ならびに特異的TLRおよび細胞タイプに関する応答をもたらす。TLR7は、すべての樹状細胞のサブタイプに主に発現(DC、ここでは、pDC、すなわち形質細胞様DCにおいて高度に発現する)し、IFNαの刺激時にB細胞において誘発され得るが、TLR8の発現は、単球、マクロファージおよび骨髄DCにむしろ限定される。MyD88によるTLR8シグナル伝達は、細菌の一本鎖RNA、低分子アゴニストおよびマイクロRNAによって活性化され得る。TLR8の活性化は、IL−6、IL−12およびTNF−αなどの様々な炎症誘発性サイトカインの産生、およびCD80、CD86およびケモカイン受容体などの共刺激性分子の発現の増強をもたらす。さらに、TLR8活性化により、一次ヒト単球におけるインターフェロンI型(IFNβ)が誘導され得る。
様々なTLRの活性化を標的とするいくつかのアゴニストは、ワクチンアジュバントを含めた様々な免疫療法、およびがん免疫療法において使用することができる。TLRアゴニストは、単純な分子から複雑なマクロ分子までの範囲に及ぶことができる。同様に、TLRアゴニストのサイズは、小型から大型までの範囲に及ぶことができる。TLRアゴニストは、合成アゴニストまたは生合成アゴニストとすることができる。TLRアゴニストは、病原体関連分子パターン分子(PAMP)とすることもできる。
本開示の化合物は、処置および予防、例えばがんのワクチン接種、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全および感染症に有用となり得る。
ある特定の実施形態では、本化合物は、単剤または併用療法のどちらか一方で、がんの処置に有用性がある。ある特定の実施形態では、本化合物は、単剤の免疫調節剤、ワクチンアジュバントとして、および従来のがん治療法と組み合わせて有用性がある。ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、免疫応答を増強するために利用することができる抗体コンジュゲートに組み込まれる。ある特定の実施形態では、本開示は、抗体構築物−ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートを提供する。
定義
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されている特許および刊行物はすべて、参照により組み込まれている。
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。
本明細書で使用する場合、「アミンマスキング基」とは、TLR8受容体との相互作用もしくは活性を弱化させる、またはTLR8受容体との相互作用からアミンを遮断する、アミン、例えば一級アミンの窒素に共有結合した任意の部分であって、in vivoでアミンから除去可能な部分を指す。例示的なアミンマスキング基には、アミノ酸またはペプチドなどの酵素開裂性前駆部分が含まれる。
本明細書で使用する場合、「配列同一性」、「%同一性」などは、文脈に応じてそれぞれ、DNA、RNA、ヌクレオチド、アミノ酸またはタンパク質配列と、別のDNA、RNA、ヌクレオチド、アミノ酸またはタンパク質配列との同一性を指す。配列同一性は、第2の配列に対する第1の配列の配列同一性の百分率に関して表すことができる。基準DNA配列に関するパーセント(%)配列同一性とは、必要に応じて配列をアラインしてギャップを導入した後の、参照DNA配列におけるDNAヌクレオチドと同一の候補配列中のDNAヌクレオチドの百分率である。基準アミノ酸配列に関するパーセント(%)配列同一性は、必要な場合、最大パーセント配列同一性を実現するよう、配列をアラインしてギャップを導入した後に、基準アミノ酸配列中のアミノ酸残基と同一となる候補配列中のアミノ酸残基の百分率であり、いずれの保存的置換も配列同一性の部分と考えない。
本明細書で使用する場合、用語「抗体」とは、特異的抗原に特異的に結合する、または特異的抗原に対して免疫学的に反応性がある免疫グロブリン分子を指す。抗体は、例えば、遺伝子操作されたポリクローナル、モノクローナル、およびそれらの抗原結合性断片を含むことができる。抗体は、例えば、マウス、キメラ、ヒト化、ヘテロコンジュゲート、二重特異性、ダイアボディ、トリアボディまたはテトラボディとすることができる。抗原結合性断片は、例えば、Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv、rIgGおよびscFvを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「抗原結合性ドメイン」とは、抗原に結合する分子表面の領域を指す。本開示の抗原結合性ドメインは、抗原に特異的に結合することができるドメインとすることができる。抗原結合性ドメインは、抗体または抗体断片の抗原−結合部分とすることができる。抗原結合性ドメインは、抗原に特異的に結合する能力を保持することができる抗体の1つまたは複数の断片とすることができる。抗原結合性ドメインは、抗原結合性断片とすることができる。抗原結合性ドメインは、単一抗原を認識することができる。抗原結合性ドメインは、例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10またはそれより多い抗原を認識することができる。
本明細書で使用する場合、「抗体構築物」とは、抗原結合性ドメインおよびFcドメインを含有する、分子、例えば、タンパク質、ペプチド、抗体またはそれらの部分を指す。抗体構築物は、例えば、複数の抗原を認識することができる。
「コンジュゲート」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている化合物または化合物−リンカー、例えば、ベンゾアゼピン化合物またはその塩に、直接またはリンカーを介してのどちらかで共有結合により連結されている抗体構築物を指す。
本明細書で使用する場合、「Fcドメイン」は、抗体に由来するFcドメイン、またはFc受容体に結合することができる非抗体に由来するFcドメインとすることができる。
本明細書で使用する場合、「Fcヌル」とは、Fcガンマ受容体のいずれかに対して結合が弱いことから結合がないことまでを示すFcドメインを指す。一部の実施形態では、Fcヌルドメインまたは領域は、Fcガンマ受容体に対する結合親和性が、少なくとも1000分の1倍、低いことを示す(例えば、Kdの向上)。
本明細書で使用する場合、抗体の相互作用に関する「認識する」とは、抗体の抗原結合性ドメインまたはその一部と抗原との間の特異的会合または特異的結合を指す。
本明細書で使用する場合、ある抗原との抗原結合性ドメインの相互作用に関して「特異的に結合する」とは、その抗原結合性ドメインと別の抗原との相互作用(すなわち、非特異的結合)と比較した、抗原結合性ドメインと上記のある抗原との間の特異的結合を指す。一部の実施形態では、抗原を認識する、または抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインは、<<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nMまたは<0.001nM(例えば、10−8Mまたはそれ未満、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)となる解離定数(KD)を有する。
本明細書で使用する場合、「標的結合性ドメイン」とは、抗体に由来する、または抗原に結合することができる非抗体に由来する抗原結合性ドメインを含む構築物を指す。
本明細書で使用する場合、「腫瘍抗原」は、腫瘍またはがん細胞に関連する抗原物質であって、宿主における免疫応答の引き金となり得る、抗原物質である。
言い回し「標的指向性部分」とは、他の非標的分子よりも標的分子に対して選択的親和性を有する構造体を指す。標的指向性部分は、標的分子に結合する。標的指向性部分は、例えば、抗体、ペプチド、リガンド、受容体またはそれらの結合性部分を含むことができる。標的生物分子は、生物受容体または腫瘍抗原などの細胞の他の構造体とすることができる。
本明細書で使用する場合、天然のL−鏡像異性体アミノ酸の略称は慣用的であり、以下:アラニン(A、Ala);アルギニン(R、Arg);アスパラギン(N、Asn);アスパラギン酸(D、Asp);システイン(C、Cys);グルタミン酸(E、Glu);グルタミン(Q、Gln);グリシン(G、Gly);ヒスチジン(H、His);イソロイシン(I、Ile);ロイシン(L、Leu);リシン(K、Lys);メチオニン(M、Met);フェニルアラニン(F、Phe);プロリン(P、Pro);セリン(S、Ser);トレオニン(T、Thr);トリプトファン(W、Trp);チロシン(Y、Tyr);バリン(V、Val)の通りとすることができる。別段の指定がない限り、Xは、任意のアミノ酸を示すことができる。一部の態様では、Xは、アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、ヒスチジン(H)、リシン(K)またはアルギニン(R)とすることができる。
用語「塩」または「薬学的に許容される塩」とは、当分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩が由来し得る有機塩基には、例えば、天然に存在する置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含めた、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの一級、二級および三級アミン、置換アミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。
用語「Cx〜y」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルなどの化学部分と関連して使用される場合、鎖中にx〜y個の炭素を含有する基を含むことが意図される。例えば、用語「Cx〜yアルキル」とは、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含めた、鎖中にx〜y個の炭素を含有する直鎖状アルキル基および分岐鎖状アルキル基を含めた、置換または無置換の飽和炭化水素基を指す。
用語「Cx〜yアルケニル」および「Cx〜yアルキニル」は、長さおよび上に記載したアルキルへの可能な置換が類似しているが、それぞれ、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有する、置換または無置換の不飽和脂肪族基を指す。用語−Cx〜yアルケニレン−とは、アルケニレン鎖中にx〜y個の炭素を含む置換または無置換のアルケニレン鎖を指す。例えば、−C2〜6アルケニレン−は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンから選択することができ、これらのいずれの1つも必要に応じて置換されている。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖中に1つの二重結合、または1つより多い二重結合を有することがある。用語−Cx〜yアルキニレン−とは、アルキニレン鎖中にx〜y個の炭素を含む置換または無置換のアルキニレン鎖を指す。例えば、−C2〜6アルキニレン−は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレンから選択することができ、これらのいずれの1つも必要に応じて置換されている。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖中に1つの三重結合、または1つより多い三重結合を有することがある。
「アルキレン」とは、分子の残部をラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖であって、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、好ましくは1〜12個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキレンは、1〜5個の炭素原子を含む(すなわち、C1〜C5アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、1〜4個の炭素原子を含む(すなわち、C1〜C4アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、1〜3個の炭素原子を含む(すなわち、C1〜C3アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、1〜2個の炭素原子を含む(すなわち、C1〜C2アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、1個の炭素原子を含む(すなわち、C1アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、5〜8個の炭素原子を含む(すなわち、C5〜C8アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、2〜5個の炭素原子を含む(すなわち、C2〜C5アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、3〜5個の炭素原子を含む(すなわち、C3〜C5アルキレン)。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
「アルケニレン」とは、分子の残部をラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖であって、炭素および水素だけからなり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは2〜12個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルケニレンは、2〜5個の炭素原子を含む(すなわち、C2〜C5アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、2〜4個の炭素原子を含む(すなわち、C2〜C4アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、2〜3個の炭素原子を含む(すなわち、C2〜C3アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、2個の炭素原子を含む(すなわち、C2アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、5〜8個の炭素原子を含む(すなわち、C5〜C8アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、3〜5個の炭素原子を含む(すなわち、C3〜C5アルケニレン)。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルケニレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
「アルキニレン」とは、分子の残部をラジカル基に連結させる二価の炭化水素鎖であって、炭素および水素だけからなり、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有し、好ましくは2〜12個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキニレンは、2〜5個の炭素原子を含む(すなわち、C2〜C5アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、2〜4個の炭素原子を含む(すなわち、C2〜C4アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、2〜3個の炭素原子を含む(すなわち、C2〜C3アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、2個の炭素原子を含む(すなわち、C2アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、5〜8個の炭素原子を含む(すなわち、C5〜C8アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、3〜5個の炭素原子を含む(すなわち、C3〜C5アルキニレン)。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキニレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
「ヘテロアルキレン」とは、鎖中に少なくとも1個のヘテロ原子を含み、不飽和を含有せず、好ましくは1〜12個の炭素原子、および1〜6個のヘテロ原子、例えば−O−、−NH−、−S−を有する、二価の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合している。ヘテロアルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、鎖の末端原子を介する。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、1〜5個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、1〜4個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、1〜3個の炭素原子および1〜2個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、1〜2個の炭素原子および1〜2個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、1個の炭素原子および1〜2個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、5〜8個の炭素原子および1〜4個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、2〜5個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、3〜5個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。
用語「炭素環」とは、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。炭素環には、3〜10員の単環式環、6〜12員の二環式環および6〜12員の架橋環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式炭素環には、価数が許容する場合、飽和二環式環、不飽和二環式環および芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。二環式炭素環には、4−5縮合環系、5−5縮合環系、5−6縮合環系および6−6縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。例示的な炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニルおよびナフチルが含まれる。用語「不飽和炭素環」とは、少なくとも1つの不飽和度を有し、かつ芳香族炭素環を除外する炭素環を指す。不飽和炭素環の例としては、シクロヘキサジエン、シクロヘキセンおよびシクロペンテンが含まれる。
用語「複素環」とは、本明細書で使用する場合、1個または複数のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子には、N、O、Si、P、BおよびS原子が含まれる。複素環には、3〜10員の単環式環、6〜12員の二環式環および6〜12員の架橋環が含まれる。二環式複素環には、価数が許容する場合、飽和二環式環、不飽和二環式環および芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばピリジルが、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式複素環には、4−5縮合環系、5−5縮合環系、5−6縮合環系および6−6縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。用語「不飽和複素環」とは、少なくとも1つの不飽和度を有し、芳香族複素環を除外する複素環を指す。不飽和複素環の例としては、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、オキサゾリン、ピラゾリンおよびジヒドロピリジンが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環構造、好ましくは5〜7員の環、より好ましくは5〜6員の環を含み、その環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」はまた、2個またはそれより多い炭素が2つの隣接する環に共通している、2つまたはそれより多い環式環を有する多環式環系であって、これらの環の少なくとも1つが複素芳香族である、例えば、他の環式環が、芳香族もしくは非芳香族炭素環式または複素環式とすることができる、多環式環系も含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。
用語「置換されている」とは、化合物の1個もしくは複数の炭素上または置換可能なヘテロ原子上、例えばNHまたはNH2上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、このような置換が、置換されている原子および置換基の許容される価数に従うこと、およびこの置換が、安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離などによって変換を自発的に受けない化合物になるという暗黙の前提を含むことが理解されよう。ある特定の実施形態では、置換されているとは、単一炭素上の2個の水素原子をオキソ基、イミノ基またはチオオキソ基で置換するなどの、同一炭素原子上の2個の水素原子を置き換える置換基を有する部分を指す。本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容される置換基をすべて含むことが企図されている。広い態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の、非環式および環式、分岐状および非分岐状の炭素環式および複素環式、芳香族置換基ならびに非芳香族置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して1つまたは複数とすることができ、同一または異なることができる。
一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載されている任意の置換基、例えば:ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(−CN)、ニトロ(−NO2)、イミノ(=N−H)、オキシモ(=N−OH)、ヒドラジン(=NNH2)、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは、1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは、1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である);およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル(これらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(−CN)、ニトロ(−NO2)、イミノ(=N−H)、オキシモ(=N−OH)、ヒドラジン(=NNH2)、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは、1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは、1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)により必要に応じて置換されていてもよい)を含むことができ、Raはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、Raはそれぞれ、価数が許す場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(−CN)、ニトロ(−NO2)、イミノ(=N−H)、オキシモ(=N−OH)、ヒドラジン(=NNH2)、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは、1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは、1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)で必要に応じて置換されていてもよく、Rbはそれぞれ、直接結合、あるいは直鎖状もしくは分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖から独立して選択され、Rcはそれぞれ、直鎖状または分岐状アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖である。
置換基は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者によって理解されよう。「無置換の」として具体的に明記されない限り、本明細書において化学部分を言及する場合、置換されている変形体を含むことが理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または部分を言及する場合、特に指定しない限り、置換変形体と無置換変形体の両方を暗示的に含む。
炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有するケミカルエンティティ(chemicalentity)は、Z体またはE体(または、シス体もしくはトランス体)で存在することがある。さらに、一部のケミカルエンティティは、様々な互変異性体で存在することがある。特に指定がない限り、本明細書に記載されているケミカルエンティティは、やはり、Z体、E体および互変異性体のすべてを含むことが意図されている。
「互変異性体」は、ある分子の1個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトが可能な分子を指す。本明細書において提示されている化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、物理状態、温度、溶媒およびpHを含めた、いくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には、以下が含まれる:
本明細書において開示されている化合物は、一部の実施形態では、例えば、2H、3H、11C、13Cおよび/または14Cの含有率に富む、様々に富む同位体形態で使用される。特定の一実施形態では、本化合物は、少なくとも1つの位置において重水素化されている。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されている手順によって作製され得る。米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されている通り、重水素化は、代謝安定性およびまたは有効性を改善し、こうして、薬物の作用期間を増大させることができる。
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、1個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または13Cもしくは14Cに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物が、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物は、このような化合物を構成する1個または複数の原子に、原子同位体を非天然の比率で必要に応じて含有している。例えば、本化合物は、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)などの同位体により標識されていてもよい。2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Brおよび/または125Iによる同位体置換のすべてが企図される。放射活性があるか否かに関わらず、本発明の化合物のすべての同位体の変形体が本発明の範囲内に包含される。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、1H原子の一部またはすべてが2H原子により置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当分野で公知であり、単なる非限定例によって、以下の合成法を含む。
重水素置換化合物は、例えば、Dean, Dennis C.; Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds forDrug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21;およびEvans, E.Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981,64(1-2), 9-32に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成することができる。
重水素化されている出発原料は、容易に入手可能であり、本明細書に記載されている合成方法を施すと、重水素含有化合物の合成をもたらす。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Aldrich Chemical Co.などの化学品供給業者から入手可能である。
本発明の化合物はまた、例えば、該化合物の多形、擬多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、立体構造多形およびアモルファス形態、ならびにそれらの混合物を含めた、そのような化合物の結晶形態およびアモルファス形態、薬学的に許容される塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物を含む。
本明細書において使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という言い回しは、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、真皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入を含む。
「薬学的に許容される」という言い回しは、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに好適な、妥当な利益/リスク比に見合う化合物、物質、組成物および/または剤形を指すために本明細書において使用される。
言い回し「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性がある、および患者に有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、以下:(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、(2)トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン、(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、(4)粉末トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤、(9)ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油、(10)プロピレングリコールなどのグリコール、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤、(15)アルギン酸、(16)発熱物質不含水、(17)等張性生理食塩水、(18)リンゲル液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝溶液、および(21)医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。
抗体構築物
抗体構築物
本開示の化合物と一緒に使用することができる標的指向性部分および抗体構築物が、本明細書において開示されている。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、直接、またはリンカーを介してのどちらか一方で、抗体構築物または標的指向性部分にコンジュゲートされて、コンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、以下の式:
(式中、Aは、抗体構築物であり、Lは、リンカーであり、Dは、本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物または塩であり、nは1〜20である)によって表される。ある特定の実施形態では、nは、1〜9など、1〜8など、2〜8など、1〜6など、3〜5など、または約2などの1〜10である。ある特定の実施形態では、nは4である。
一部の態様では、本開示は、以下の式によって表されるコンジュゲート:
(式中、
抗体は、抗体構築物であり、抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびFcドメインを含み、
nは、1〜20であり、
Dは、本明細書において開示されている化合物または塩であり、
L2は、抗体構築物の残基およびDに結合しているリンカー部分である)
を提供する。
抗体は、抗体構築物であり、抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびFcドメインを含み、
nは、1〜20であり、
Dは、本明細書において開示されている化合物または塩であり、
L2は、抗体構築物の残基およびDに結合しているリンカー部分である)
を提供する。
一部の実施形態では、nは、1〜8から選択される。ある特定の実施形態では、nは、2〜5から選択される。ある特定の実施形態では、nは、2または4である。
一部の実施形態では、−L2は、以下の式:
(式中、
L4は、ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RX*は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される)
によって表される。
L4は、ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RX*は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される)
によって表される。
一部の実施形態では、RX*は、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している。
一部の実施形態では、−L2は、以下の式:
(式中、
RX*は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
は、抗体構築物の残基への結合点を表し、
nは、0〜9である)
によって表される。
RX*は、抗体構築物の残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
nは、0〜9である)
によって表される。
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、HER2、TROP2およびMUC16からなる群から選択される抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、Fcドメインは、Fcヌルである。
抗体構築物は、例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10またはそれより多い抗原結合性ドメインを含有することができる。抗体構築物は、2つの抗原結合性ドメインであって、各抗原結合性ドメインが同じ抗原を認識することができる、2つの抗原結合性ドメインを含有することができる。抗体構築物は、2つの抗原結合性ドメインであって、各抗原結合性ドメインが異なる抗原を認識することができる、2つの抗原結合性ドメインを含有することができる。抗原結合性ドメインは、足場が、抗原結合性ドメインに対する支持フレームワークとなる、足場中に存在してもよい。抗原結合性ドメインは、非抗体足場に存在してもよい。抗原結合性ドメインは、抗体足場中に存在していてもよい。抗体構築物は、足場に抗原結合性ドメインを含むことができる。抗体構築物は、Fc融合タンパク質を含んでもよい。一部の実施形態では、抗体構築物は、Fc融合タンパク質である。抗原結合性ドメインは、腫瘍抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、腫瘍抗原に対して、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または100%同一である抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、抗原提示細胞(APC)上の抗原に特異的に結合することができる。抗原結合性ドメインは、抗原提示細胞(APC)上の抗原に対して、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または100%同一である抗原に特異的に結合することができる。
抗体の抗原結合性ドメインは、1つまたは複数の軽鎖(LC)CDRおよび1つまたは複数の重鎖(HC)CDRを含んでもよい。例えば、抗体の抗原結合性ドメインは、以下:軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)または軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)のうちの1つまたは複数を含んでもよい。別の例の場合、抗原結合性ドメインは、以下:重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、重鎖相補性決定領域2(HCDR2)または重鎖相補性決定領域3(HCDR3)のうちの1つまたは複数を含んでもよい。追加の例として、抗体の抗体結合性ドメインは、以下:LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2およびHCDR3のうちの1つまたは複数を含んでもよい。抗体の抗原結合性ドメインは、以下:LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2およびHCDR3の6つをすべて含んでもよい。
一部の実施形態では、抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)、またはDARPin、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、T細胞受容体、二環式ペプチド、フィノマー(fynomer)、または組換えT細胞受容体を含めた、抗原に特異的に結合する任意のドメインから選択され得る。一部の実施形態では、抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)、またはDARPin、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、二環式ペプチドまたはフィノマーを含めた、抗原に特異的に結合する任意のドメインから選択することができる。
抗体構築物の抗原結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)、またはDARPin、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、T細胞受容体、二環式ペプチド、フィノマーもしくは組換えT細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインと少なくとも80%同一とすることができる。
抗原結合性ドメインは、例えば、CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD45、CAMPATH−1、BCMA、CS−1、PD−L1、B7−H3、B7−DC、HLD−DR、癌胎児性抗原(CEA)、TAG−72、EpCAM、MUC1、葉酸−結合タンパク質、A33、G250、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、フェリチン、GD2、GD3、GM2、Ley、CA−125、CA19−9、上皮成長因子、p185HER2、IL−2受容体、線維芽活性化タンパク質(FAP)、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、EGFRvIII(de2−7 EGFR)、Her−2/neu、MAGE A3、p53非変異体、NY−ESO−1、MelanA/MART1、Ras変異体、gp100、p53変異体、PR1、bcr−abl、チロシナーゼ、サバイビン、PSA、hTERT、肉腫転座ブレイクポイント融合タンパク質、EphA2、PAP、ML−IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、ポリシアル酸、MYCN、RhoC、TRP−2、フコシルGM1、メソテリン(MSLN)、PSCA、MAGE A1、sLe(動物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6−AML、NY−BR−1、RGS5、SART3、STn、炭酸脱水酵素IX、PAX5、OY−TES1、***タンパク質17、LCK、HMWMAA、AKAP−4、SSX2、XAGE1、B7H3、レグマイン、Tie3、Page4、VEGFR2、MAD−CT−1、PDGFR−B、MAD−CT−2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1またはFos関連抗原1などの腫瘍抗原などの腫瘍抗原に特異的に結合することができる。
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、CD5、CD25、CD37、CD33、CD45、BCMA、CS−1、PD−L1、B7−H3、B7−DC(PD−L2)、HLD−DR、癌胎児性抗原(CEA)、TAG−72、EpCAM、MUC1、葉酸−結合タンパク質(FOLR1)、A33、G250(炭酸脱水酵素IX)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA−125、CA19−9(MUC1 sLe(a))、上皮成長因子、HER2、IL−2受容体、EGFRvIII(de2−7 EGFR)、線維芽活性化タンパク質(FAP)、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、avB3、LMP2、EphA2、PAP、AFP、ALK、ポリシアル酸、TRP−2、フコシルGM1、メソテリン(MSLN)、PSCA、sLe(a)、GM3、BORIS、Tn、TF、GloboH、STn、CSPG4、AKAP−4、SSX2、レグマイン、Tie2、Tim3、VEGFR2、PDGFR−B、ROR2、TRAIL1、MUC16、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRアルファ、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1、CLDN6、GPC3、ADAM12、LRRC15、CDH6、TMEFF2、TMEM238、GPNMB、ALPPL2、UPK1B、UPK2、LAMP−1、LY6K、EphB2、STEAP、ENPP3、CDH3、ネクチン4、LYPD3、EFNA4、GPA33、SLITRK6またはHAVCR1から選択されるものなどの腫瘍抗原に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、GD2、GD3、GM2、Ley、ポリシアル酸、フコシルGM1、GM3、Tn、STn、sLe(動物)またはGloboHなどの糖鎖抗原に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Fc領域またはFcドメインを含み、この場合、Fcドメインは、1つまたは複数のFc受容体と相互作用するFc領域の部分とすることができる。抗体構築物のFcドメインは、免疫細胞表面で見いだされるFc受容体(FcR)と相互作用することができる。Fcドメインはまた、エフェクター分子と細胞との間の相互作用を媒介することができ、これにより、免疫系の活性化がもたらされ得る。Fc領域は、IgG、IgAまたはIgD抗体のアイソタイプに由来することができ、抗体の重鎖の第2および第3の定常ドメインに由来する、2つの同一タンパク質断片を含むことができる。IgG抗体のアイソタイプに由来するFc領域において、このFc領域は、FcR媒介性の下流効果にとって必須となり得る、高度に保存されているN−グリコシル化部位を含む。Fc領域は、IgMまたはIgE抗体アイソタイプに由来することができ、この場合、Fc領域は、3つの重鎖定常ドメインを含むことができる。
Fcドメインは、様々なタイプのFcRと相互作用することができる。様々なタイプのFcRには、例えば、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcαRI、FcμR、FcεRI、FcεRIIおよびFcRnが含まれ得る。FcRは、例えば、Bリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、濾胞性樹状細胞、好酸球、好塩基球、血小板および肥満細胞を含めた、ある特定の免疫細胞の膜表面に位置する。FcRが、一旦、Fcドメインによって捉えられると、このFcRは、例えば、受容体媒介性エンドサイトーシスによる抗原−抗体複合体のクリアランス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞媒介性食作用(ADCP)、ならびに分泌、エクソサイトーシスおよび細胞代謝の改変をもたらし得る原形質膜を通過するシグナルのリガンド誘発性伝達を含めた機能を開始することができる。FcRは、細胞表面の抗体および多価抗原によって凝集されると、FcRはシグナルを送ることができる。免疫受容体活性化チロシンモチーフ(ITAM)によるFcRの凝集により、SRCファミリーチロシンキナーゼおよびSYKファミリーチロシンキナーゼを、逐次、活性化することができる。ITAMは、7つの可変残基に隣接する2回繰り返しYxxL配列を含む。SRCおよびSYKキナーゼは、変換されたシグナルと共通の活性化経路とを接続することができる。
一部の実施形態では、Fcドメインまたは領域は、1つまたは複数のFc受容体に対する結合親和性の低下を示し得る。一部の実施形態では、Fcドメインまたは領域は、1つまたは複数のFcガンマ受容体に対する結合親和性の低下を示し得る。一部の実施形態では、Fcドメインまたは領域は、FcRn受容体に対する結合親和性の低下を示し得る。一部の実施形態では、Fcドメインまたは領域は、FcガンマおよびFcRn受容体に対する結合親和性の低下を示し得る。一部の実施形態では、FcドメインはFcヌルドメインまたは領域である。本明細書で使用する場合、「Fcヌル」とは、Fcガンマ受容体のいずれかに対して結合が弱いことから結合がないことまでを示すFcドメインを指す。一部の実施形態では、Fcヌルドメインまたは領域は、Fcガンマ受容体に対する結合親和性が、少なくとも1000分の1倍、低いことを示す(例えば、Kdの向上)。
Fcドメインは、Fc受容体へのFcドメインの結合を低下させる、1つもしくはそれより多い、2つもしくはそれより多い、3つもしくはそれより多い、または4つもしくはそれより多いアミノ酸置換を有することができる。ある特定の実施形態では、Fcドメインは、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、FcγRIIIB(CD16b)またはそれらの任意の組合せのうちの1つまたは複数に対する結合親和性が低下している。Fc受容体へのFcドメインまたは領域の結合親和性を低下させるため、Fcドメインまたは領域は、Fcドメインまたは領域のFc受容体への結合親和性を低下させる、1つまたは複数のアミノ酸置換を含んでもよい。
ある特定の実施形態では、1つまたは複数の置換は、Kabatの番号付けのEU指標による、E233P、L234V、L234A、L235A、L235E、ΔG236、G237A、E318A、K320A、K322A、A327G、A330SまたはP331Sに対応する、いずれか1つまたは複数のIgG1重鎖変異を含む。
一部の実施形態では、Fcドメインまたは領域は、野生型IgG配列から修飾されたIgGアイソフォームの配列を含むことができる。一部の実施形態では、Fcドメインまたは領域は、野生型IgG1配列から修飾されたIgG1アイソフォームの配列を含むことができる。一部の実施形態では、修飾は、Fcγ受容体すべてに対するIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を低下させる、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、E233P/L234V/L235AまたはE233P/L234V/L235A/ΔG236などのE233、L234およびL235の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、P238AなどのP238の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、D265AなどのD265の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、N297AなどのN297の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、A327QなどのA327の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、P239AなどのP329の置換とすることができる。
一部の実施形態では、IgG Fcドメインまたは領域は、野生型または参照IgG Fcドメインと比べて、FcγR1への結合親和性を低下させる、少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、F241AなどのF241における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、F243AなどのF243における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、V264AなどのV264における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、D265AなどのD265における置換を含むことができる。
一部の実施形態では、IgG Fcドメインまたは領域は、野生型または参照IgG Fcドメインと比べて、FcγR1への結合親和性を増大させる、少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、A327Q/P329AなどのA327およびP329における置換を含むことができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRII受容体およびFcγRIIIA受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を低下させる、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、D270AなどのD270の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、Q295AなどのQ295の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、A237SなどのA327の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRII受容体およびFcγRIIIA受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を増大させる、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、T256AなどのT256の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、K290AなどのK290の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRII受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を増大させる、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、R255AなどのR255の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、E258AなどのE258の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、S267AなどのS267の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、E272AなどのE272の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、N276AなどのN276の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、D280AなどのD280の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、H285AなどのH285の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、N286AなどのN286の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、T307AなどのT307の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、L309AなどのL309の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、N315AなどのN315の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、K326AなどのK326の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、P331AなどのP331の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、S337AなどのS337の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、A378AなどのA378の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、E430などのE430の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRII受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を増大させて、FcγRIIIA受容体への結合親和性を低下させる、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、H268AなどのH268の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、R301AなどのR301の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、K322AなどのK322の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRII受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を低下させるが、FcγRIIIA受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、R292AなどのR292の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、K414AなどのK414の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRII受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を低下させて、FcγRIIIA受容体への結合親和性を増大させる、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、S298AなどのS298の置換とすることができる。修飾は、S239D/I332E/A330LなどのS239、I332およびA330の置換とすることができる。修飾は、S239D/I332EなどのS239およびI332の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRIIIA受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を低下させる、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、F241S/F243SまたはF241I/F243IなどのF241およびF243の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRIIIA受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を低下させて、FcγRII受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、S239AなどのS239の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、E269AなどのE269の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、E293AなどのE293の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、Y296FなどのY296の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、V303AなどのV303の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、A327GなどのA327の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、K338AなどのK338の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、D376AなどのD376の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRIIIA受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を増大させて、FcγRII受容体への結合親和性に影響を及ぼさない、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、E333AなどのE333の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、K334AなどのK334の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、A339TなどのA339の置換とすることができる。修飾は、S239D/I332EなどのS239およびI332の置換とすることができる。
一部の実施形態では、修飾は、FcγRIIIA受容体へのIgG Fcドメインまたは領域の結合親和性を増大させる、1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L(IgG1VLPLL)などのL235、F243、R292、Y300およびP396の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、S298A/E333A/K334AなどのS298、E333およびK334の置換とすることができる。修飾は、KabatのEU指標による、K246FなどのK246の置換とすることができる。
1つまたは複数のFcγ受容体との相互作用に影響を及ぼすIgG Fcドメインにおける他の置換は、米国特許第7,317,091号および同第8,969,526号(それらの開示は参照により本明細書に組み込まれている)に開示されている。
一部の実施形態では、IgG Fcドメインまたは領域は、野生型または参照IgG Fcドメインと比べて、FcRnへの結合親和性を低下させる、少なくとも1つのアミノ酸置換を含む。修飾は、KabatのEU指標による、H435AなどのH435における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、I253AなどのI253における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、H310AなどのH310における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、I253A/H310A/H435AなどのI253、H310およびH435における置換を含むことができる。
修飾は、野生型または参照IgG Fcドメインに比べて、FcRnに対するIgG Fcドメインの結合親和性を増大させる、1つのアミノ酸残基の置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、V308PなどのV308における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、M428LなどのM428における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標によるN434Aなどの、またはKabatのEU指標によるN434Hなどの、N434における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、T250QおよびM428LなどのT250およびM428における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、M428LおよびN434S、N434AまたはN434HなどのM428およびN434における置換を含むことができる。修飾は、KabatのEU指標による、M252Y/S254T/T256EなどのM252、S254およびT256における置換を含むことができる。修飾は、P257L、P257N、P257I、V279E、V279Q、V279Y、A281S、E283F、V284E、L306Y、T307V、V308F、Q311V、D376VおよびN434Hから選択される、1つまたは複数のアミノ酸の置換とすることができる。FcRnとの相互作用に影響を及ぼすIgG Fcドメインにおける他の置換は、米国特許第9,803,023号(その開示は、参照により本明細書に組み込まれている)に開示されている。
抗体構築物は、抗体であってもよい。抗体は、2つの同一軽鎖タンパク質および2つの同一重鎖タンパク質からなることができ、すべてが、ジスルフィド連結によって、共有結合により一緒に保持されている。軽鎖および重鎖のN末端領域は一緒になって、抗体の抗原認識部位を形成する。構造的に、抗体の様々な機能は、離散性タンパク質ドメイン(すなわち、領域)に制限され得る。抗原を認識することができ、かつ抗原に結合することができる部位は、重鎖および軽鎖のN末端における、可変重鎖領域および可変軽鎖領域内に存在する、3つの相補性決定領域(CDR)からなることができる。定常ドメインは、抗体の一般的なフレームワークをもたらすことができ、抗体の抗原への結合に直接、関与し得ないが、抗体依存性細胞傷害への抗体の関与などの、様々なエフェクター機能に関与することができ、1つまたは複数のFc受容体に結合することができる。定常ドメインは、Fc領域を形成することができる。定常ドメインは、Fcドメインを形成することができる。天然の軽鎖および重鎖のドメインは、同じ一般構造体を有することができ、各鎖は、4つのフレームワーク領域を含むことができ、それらの配列は、3つのCDRによって、いくらか保存されて連結され得る。4つのフレームワーク領域は、β−シートコンフォメーションを主にとることができ、CDRは、β−シート構造体に結合するループ、および一部の態様では、β−シート構造体の一部を形成するループを形成することができる。各鎖におけるCDRは、フレームワーク領域により非常に接近して保持されて、他の鎖に由来するCDRと共に、抗原結合部位の形成に寄与することができる。
抗体構築物は、天然アミノ酸配列または元のアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列の、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたは10の修飾、およびある特定の実施形態では、40以下、35以下、30以下、25以下、20以下、15以下または10以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことができる。抗体構築物は、天然アミノ酸配列または元のアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列の、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたは10の修飾、およびある特定の実施形態では、40以下、35以下、30以下、25以下、20以下、15以下または10以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含むことができる。
抗体構築物の抗体は、任意のタイプの抗体とすることができ、これらは、様々なクラスの免疫グロブリン、例えば、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMに帰属することができる。いくつかのクラスは、アイソタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2にさらに分類される。抗体は、軽鎖および重鎖、多くの場合、それぞれが1つより多い鎖をさらに含むことができる。様々なクラスの免疫グロブリンに相当する重鎖定常領域(Fc)は、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμとすることができる。軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)またはラムダ(λ)のどちらか一方とすることができる。Fc領域は、複数のFcドメインを通常、含む。Fc受容体は、Fcドメインに結合することができる。抗体構築物はまた、以下に限定されないが、一本鎖可変断片(scFv)または他の抗体断片を含めた、任意の断片またはその組換え形態を含んでもよい。
抗体構築物は、抗体断片を含むことができる。抗体断片は、(i)VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価断片であるFab断片、(ii)ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結されている2つのFab断片を含む二価断片であるF(ab’)2断片、および(iii)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片を含むことができる。Fv断片、VLおよびVHの2つのドメインは、個別の遺伝子によってコードされ得るが、それらは、VL領域とVH領域が対となって一価の分子を形成する、単一タンパク質鎖として作製される合成リンカーによって連結され得る。
F(ab’)2およびFab’部分は、組換えにより産生され得る。Fab断片はまた、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)を含有することができる。Fab’断片は、抗体ヒンジ領域に由来する1つまたは複数のシステインを含めた、重鎖CH1ドメインのカルボキシル末端におけるいくつかの残基の付加によって、Fab断片とは異なり得る。
Fvは、完全抗原認識部位および抗原結合部位を含有する、最小抗体断片とすることができる。この領域は、密な非共有結合で、1つの重鎖可変ドメインおよび1つの軽鎖可変ドメインからなる二量体からなることができる。この立体配置では、各可変ドメインの3つのCDRは、VH−VL二量体の表面の抗原−結合部位を規定するよう相互作用することができる。単一可変ドメイン(または、抗原に対して特異的な3つのCDRしか含まないFvの半分)は、抗原を認識してこれに結合することができるが、その結合は、結合部位全体の親和性よりも低い親和性でのものとなり得る。
抗体は、Fcドメインを含むFc領域を含んでもよい。抗体のFcドメインは、免疫細胞表面で見いだされるFcRと相互作用することができる。Fcドメインはまた、エフェクター分子と細胞との間の相互作用を媒介することができ、これにより、免疫系の活性化をもたらすことができる。IgG、IgAおよびIgD抗体アイソタイプでは、Fc領域は、抗体の重鎖の第2および第3の定常ドメインに由来し得る、2つの同一タンパク質断片を含むことができる。IgMおよびIgE抗体アイソタイプでは、Fc領域は、3つの重鎖定常ドメインを含むことができる。IgG抗体アイソタイプでは、Fc領域は、FcR媒介性下流効果にとって重要となり得る、高度に保存されているN−グリコシル化部位を含むことができる。
本明細書において使用される抗体は、キメラまたは「ヒト化」であってもよい。非ヒト(例えば、マウス)抗体のキメラ形態またはヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそれらの断片(Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、または抗体の他の標的結合性サブドメインなど)とすることができ、これらは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有することができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つの、および通常、2つの可変ドメインを実質的にすべて含むことができ、この場合、CDR領域のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンの領域に対応し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のフレームワーク領域となる。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、通常、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の一部を含むことができる。
抗体は、ヒト抗体であってもよい。本明細書で使用する場合、「ヒト抗体」は、例えば、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含むことができ、ヒト免疫グロブリンライブラリから、または1種もしくは複数のヒト免疫グロブリンをトランスジェニックした動物であって、内因性免疫グロブリンを発現しない動物から分離した抗体を含むことができる。ヒト抗体は、機能的内因性免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができる、トランスジェニックマウスを使用して産生することができる。選択したエピトープを認識する完全なヒト抗体は、誘導選択を使用して産生することができる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択を誘導することができる。
抗体は、二重特異性抗体または二重可変ドメイン抗体(DVD)とすることができる。二重特異性抗体およびDVD抗体は、モノクローナル抗体、多くの場合、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有することができるヒト抗体またはヒト化抗体とすることができる。
抗体は、誘導化抗体であってもよい。例えば、誘導化抗体は、グリコシル化、アセチル化、peg化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロック基による誘導化、タンパク質分解性開裂、または細胞のリガンドもしくは他のタンパク質への連結により修飾されてもよい。
抗体は、対応する野生型配列に対して少なくとも1つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を改変するよう修飾された配列を有することができる。例えば、一部の実施形態では、抗体は、非修飾抗体と比べて、少なくとも1つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を低下させるよう、例えば、Fc受容体(FcR)への結合を低下させるよう修飾され得る。FcR結合は、例えば、FcR相互作用に必要な特定領域における抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを変異させることにより低下させることができる。
抗体Fcドメインは、非修飾抗体またはFcドメインに比べて、少なくとも1つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を獲得する、または改善するように修飾されて、例えば、FcγR相互作用を増強することができる。例えば、対応する野生型定常領域よりも高い親和性でFcγRIIA、FcγRIIBおよび/またはFcγRIIIAに結合する定常領域を有する抗体は、当分野で公知の通り生成することができる。対応する野生型Fcドメインよりも高い親和性でFcγRIIA、FcγRIIBおよび/またはFcγRIIIAに結合するFcドメインは、当分野で公知の通り生成することができる。
抗体構築物は、少なくとも1つのアミノ酸残基の修飾を有する抗体を含んでもよい。修飾は、置換、付加、欠失などとすることができる。抗体修飾は、非天然アミノ酸の挿入とすることができる。
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、HER2、TROP2またはMUC16に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、HER2またはTROP2に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ヒト抗体もしくはヒト化抗体、またはそれらの抗原結合性部分、例えば、ヒトもしくはヒト化CD40、ヒトもしくはヒト化HER2、またはヒトもしくはヒト化TROP2抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、TROP2抗体、例えば、サシツズマブまたはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、サシツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号3および4)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号4)、ならびにサシツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号3)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGT(ImMunoGeneTics)により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号4)、ならびにサシツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号3)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、HER2抗体、例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブまたはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ペルツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号1および2)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号2)、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号1)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号2)、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号1)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号2)、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号1)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号2)、ならびにペルツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号1)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、トラスツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号7および8)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号8)、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号7)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号8)、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号7)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号8)、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号7)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号8)、ならびにトラスツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号7)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、CD40抗体またはその抗原結合性部分を含む。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Liv−1抗体、例えば、ラジラツズマブ、huLiv1−14(WO2012078688)、Liv1−1.7A4(US2011/0117013)、huLiv1−22(WO2012078688)またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ラジラツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号5および6)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号6)、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号5)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号6)、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号5)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号6)、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号5)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号6)、ならびにラジラツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号5)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、huLiv1−14の重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号17および18)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、huLiv1−14の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号18)、ならびにhuLiv1−14の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号17)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、huLiv1−14の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号18)、ならびにhuLiv1−14の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号17)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Liv1−1.7A4の重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号19および20)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、Liv1−1.7A4の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号20)、ならびにLiv1−1.7A4の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号19)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、Liv1−1.7A4の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号20)、ならびにLiv1−1.7A4の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号19)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、Liv1−1.7A4の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号20)、ならびにLiv1−1.7A4の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号19)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、Liv1−1.7A4の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号20)、ならびにLiv1−1.7A4の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号19)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、huLiv1−22の重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号21および22)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、huLiv1−22の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号22)、ならびにhuLiv1−22の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号21)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、huLiv1−22の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号22)、ならびにhuLiv1−22の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号21)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、huLiv1−22の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号22)、ならびにhuLiv1−22の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号21)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、huLiv1−22の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号22)、ならびにhuLiv1−22の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号21)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、MUC16抗体、例えば、ソフィツズマブ、4H11(US2013/0171152)、4H5(US2013/0171152)またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、ソフィツズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号23および24)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号24)、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号23)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号24)、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号23)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号24)、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号23)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号24)、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号23)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号24)、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号23)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号24)、ならびにソフィツズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号23)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、抗体4H11の重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号13および14)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、抗体4H11の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号14)、ならびに抗体4H11の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号13)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、抗体4H11の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号14)、ならびに抗体4H11の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号13)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、抗体4H11の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号14)、ならびに4H11の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号13)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、抗体4H11の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号14)、ならびに4H11の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号13)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、抗体4A5の重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号15および16)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、抗体4A5の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号16)、ならびに4A5の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号15)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、抗体4A5の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号16)、ならびに抗体4A5の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号15)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、抗体4A5の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号16)、ならびに抗体4A5の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号15)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、4A5の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号16)、ならびに4A5の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号15)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。
ある特定の実施形態では、抗体構築物は、PD−L1抗体、例えば、アテゾリズマブ、MDX−1105(WO2007/005874)またはそれらの抗原結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、アテゾリズマブの重鎖および軽鎖可変領域の配列(それぞれ、配列番号11および12)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号12)、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号11)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号12)、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号11)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号12)、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号11)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号12)、ならびにアテゾリズマブの重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号11)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、MDX−1105の重鎖および軽鎖可変領域の配列(配列番号9および10)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、MDX−1105の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号10)、ならびにMDX−1105の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号9)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、Kabatの指標により決定すると、MDX−1105の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号10)、ならびにMDX−1105の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号9)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、MDX−1105の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号10)、ならびにMDX−1105の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号9)を含む。ある特定の実施形態では、抗体構築物は、IMGTにより決定すると、MDX−1105の軽鎖可変領域のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3(配列番号10)、ならびにMDX−1105の重鎖可変領域のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3(配列番号9)を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。
抗体構築物は、標的結合性ドメインをさらに含んでもよい。標的結合性ドメインは、標的に特異的に結合するドメインを含むことができる。標的は、抗原であってもよい。標的結合性ドメインは、抗原結合性ドメインを含んでもよい。標的結合性ドメインは、抗体または抗体断片の抗原−結合性部分とすることができる。標的結合性ドメインは、抗原に特異的に結合する能力を保持することができる抗体の1つまたは複数の断片であってもよい。標的結合性ドメインは、任意の抗原結合性断片であってもよい。標的結合性ドメインは、足場が、抗原結合性ドメインに対する支持フレームワークとなる、足場中に存在してもよい。標的結合性ドメインは、足場における抗原結合性ドメインを含んでもよい。
標的結合性ドメインは、抗原認識部分を含む抗体の部分などの抗原結合性ドメイン、すなわち抗原などの標的に抗原認識部分の認識および結合をもたらすのに十分な抗体の抗原決定可変領域、すなわちエピトープを含むことができる。標的結合性ドメインは、抗体の抗原結合性ドメインを含んでもよい。標的結合性ドメインは、FvまたはscFvなどの、抗体断片の抗原結合性ドメインを含むことができる。Fvは、完全抗原認識部位および抗原結合部位を含有する、最小抗体断片である。この領域は、密な非共有結合で、1つの重鎖可変ドメインおよび1つの軽鎖可変ドメインからなる二量体からなることができる。この立体配置では、各可変ドメインの3つの超可変領域(CDR)は、VH−VL二量体の表面の抗原−結合部位を規定するよう相互作用することができる。単一可変ドメイン(または、抗原に特異的な3つの超可変領域(CDR)しか含まないFvの半分)は、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識してこれに結合することができる。
標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)、一本鎖可変断片(scFv)、またはDARPin、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、T細胞受容体または組換えT細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインと少なくとも80%同一となり得る。一部の実施形態では、標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)または一本鎖可変断片(scFv)から選択される抗原結合性ドメインに少なくとも80%同一となり得る。
標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体またはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)、一本鎖可変断片(scFv)、またはDARPin、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、T細胞受容体もしくは組換えT細胞受容体から選択される抗原結合性ドメインとすることができる。一部の実施形態では、標的結合性ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体もしくはそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)または一本鎖可変断片(scFv)から選択される抗原結合性ドメインとすることができる。一部の実施形態では、標的結合性ドメインは、抗体またはその抗原結合性断片とすることができる。一部の実施形態では、標的結合性ドメインは、必要に応じて非天然アミノ酸を含む、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドなどの抗体またはその抗原結合性断片以外のものである。
一部の実施形態では、公開されている国際出願番号WO2014/140342、WO2013/050615、WO2013/050616およびWO2013/050617(それらの開示が、参照により本明細書に組み込まれている)に記載されている二環式ペプチド(例えば、Bicycle(登録商標))などの、標的結合性ドメインポリペプチド。
標的結合性ドメインは、抗体構築物に結合することができる。例えば、抗体構築物は、標的結合性ドメインと融合させて、標的結合性ドメイン融合物を含む抗体構築物を作製することができる。標的結合性ドメインを含む抗体構築物は、標的結合性ドメインの核酸配列が、抗体構築物の核酸配列を含むフレーム中で発現される結果とすることができる。抗体構築物−標的結合性ドメイン融合物は、インフレーム遺伝的ヌクレオチド配列が、標的結合性ドメインを含む抗体構築物をコードする結果とすることができる。別の例として、標的結合性ドメインは、抗体構築物に結合することができる。標的結合性ドメインは、化学コンジュゲートにより、抗体構築物に連結することができる。標的結合性ドメインは、Fc領域の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、Fc領域の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体構築物の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の軽鎖に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の軽鎖の末端に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の重鎖に結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体の重鎖の末端に結合することができる。末端は、C末端とすることができる。抗体構築物は、1つ、2つ、3つおよび/または4つの標的結合性ドメインに結合することができる。標的結合性ドメインは、抗体構築物を、例えば、特定の細胞または細胞タイプに指向させることができる。抗体構築物の標的結合性ドメインは、抗原、例えば、免疫細胞表面に発現する抗原を認識するために選択され得る。抗原は、ペプチドまたはその断片とすることができる。抗原は、抗原提示細胞表面で発現され得る。抗原は、樹状細胞、マクロファージまたはB細胞表面に発現され得る。別の例として、抗原は、腫瘍抗原であってもよい。腫瘍抗原は、本明細書に記載されている任意の腫瘍抗原であってもよい。複数の標的結合性ドメインが、抗体構築物に結合している場合、これらの標的結合性ドメインは、同じ抗原に結合することができる。複数の標的結合性ドメインが、抗体構築物に結合している場合、これらの標的結合性ドメインは、異なる抗原に結合することができる。
抗体構築物へのリンカーの結合
抗体構築物へのリンカーの結合
抗体コンジュゲートは、リンカー、例えば、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーを含むことができる。リンカーは、コンジュゲートの様々な部分間、例えば、抗体構築物と本開示のベンゾアゼピン化合物との間に連結基を形成する。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは複数のリンカーを含む。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートが複数のリンカーを含む場合、これらのリンカーは、同じリンカーであってもよく、または異なるリンカーであってもよい。本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーおよび方法は、抗原などの同族結合パートナーとすることができる、標的へのコンジュゲートの活性部分(例えば、活性部分は、抗原結合性ドメイン、Fcドメイン、標的結合性ドメイン、抗体、ベンゾアゼピン化合物または塩などを含む)の結合に影響を及ぼすことはない。一部の実施形態では、本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーおよび方法は、Fc受容体との相互作用などのコンジュゲートの活性部分(例えば、Fcドメイン、抗体、ベンゾアゼピン化合物または塩など)の結合に選択的に影響を及ぼすことがある。
リンカーは、抗体構築物とリンカーとの間の結合によって、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、抗APC抗原抗体構築物とリンカーとの間の結合によって、抗腫瘍抗原抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、抗腫瘍抗原抗体構築物とリンカーとの間の結合によって、結合部位において抗APC抗原−抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、抗免疫細胞抗原抗体とリンカーとの間の結合によって、抗免疫細胞抗原抗体に共有結合され得る。例えば、リンカーは、抗体構築物のアミノ酸配列の末端に共有結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、非天然アミノ酸残基、グルタミンまたはグルタミン酸の残基などの抗体構築物への側鎖または側鎖修飾部に共有結合することができる。リンカーは、抗体構築物のFc領域のアミノ酸配列の末端に共有結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、非天然アミノ酸残基、グルタミンまたはグルタミン酸の残基の側鎖などの抗体構築物のFc領域の側鎖または側鎖修飾部に共有結合することができる。リンカーは、抗体構築物のFcドメインのアミノ酸配列の末端に共有結合することができるか、またはリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、非天然アミノ酸の残基、グルタミンまたはグルタミン酸の残基の側鎖などの抗体構築物のFcドメインの側鎖または側鎖修飾部に共有結合することができる。
リンカーは、ヒンジシステインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、鎖間システインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖定常ドメインのリシンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖中の操作されたシステインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖中の鎖間システインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖中のグルタミンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、操作された軽鎖グルタミンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、軽鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、重鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fc領域のリシンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fcドメインのリシンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fc領域のシステインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fcドメインのシステインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fc領域の鎖間システインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fcドメインの鎖間システインにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fc領域のグルタミンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fcドメインのグルタミンにおいて、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fc領域に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、Fcドメインに操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。リンカーは、重鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体構築物に共有結合され得る。アミノ酸は、抗体構築物のアミノ酸配列、例えばコンジュゲートのリンカーに操作され得る。操作されたアミノ酸は、既存のアミノ酸の配列に付加されてもよい。操作されたアミノ酸が、アミノ酸の配列の1つまたは複数の既存のアミノ酸の代わりに置換されてもよい。
リンカーは、スルフヒドリル基を介して、抗体構築物にコンジュゲートされ得る。リンカーは、一級アミンを介して、抗体構築物にコンジュゲートされ得る。リンカーは、ベンゾアゼピン化合物またはその塩のアルコキシアミンによりケトン基を修飾することによって形成されたオキシム結合と反応する、抗体構築物の非天然アミノ酸の間に生成される連結とすることができる。
一部の実施形態では、1つまたは複数のリンカーが抗体構築物に共有結合している場合、抗体構築物のFcドメインは、Fc受容体に結合することができる。ある特定の実施形態では、リンカーに結合している抗体構築物、またはベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーに結合している抗体構築物は、抗体のFcドメインが1つまたは複数のFc受容体に結合する能力を保持している。一部の実施形態では、1つまたは複数のリンカーが結合部位おいて抗体構築物に結合している場合、抗体構築物のFcドメインは、1つまたは複数のFc受容体に結合することはできない。ある特定の実施形態では、リンカーに結合している抗体構築物またはベンゾアゼピン化合物に結合しているリンカーに結合している抗体構築物の場合、抗体構築物(contruct)のFcドメインは、1つまたは複数のFc受容体に結合することができない。ある特定の実施形態では、リンカーが、結合部位において抗体構築物に結合している場合、リンカーに結合している抗体構築物、またはベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーに結合している抗体構築物の抗原結合性ドメインは、その抗原に結合することができる。ある特定の実施形態では、リンカーが、結合部位において抗体構築物に結合している場合、リンカーに結合している抗体構築物、またはベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーに結合している抗体構築物の標的結合性ドメインは、その抗原に結合することができる。
ある特定の実施形態では、リンカー、または本明細書において開示されているベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーは、221、222、224、227、228、230、231、223、233、234、235、236、237、238、239、240、241、243、244、245、246、247、249、250、258、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、278、280、281、283、285、286、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、305、313、317、318、320、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335 336、396または428から選択される、本明細書において開示されているFcドメインのアミノ酸残基に結合しておらず、ここでは、FcドメインまたはFc領域中のアミノ酸残基の番号付けは、Kabatと同様のEU指標に準拠している。
ある特定の実施形態では、リンカー、または本明細書において開示されているベンゾアゼピン化合物もしくはその塩に結合しているリンカーは、221、222、224、227、228、230、231、223、233、234、235、236、237、238、239、240、241、243、244、245、246、247、249、250、258、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、278、280、281、283、285、286、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、305、313、317、318、320、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335 336、396または428から選択される、Fcドメインのアミノ酸残基に結合しており、ここでは、Fcドメインまたは領域中のアミノ酸残基の番号付けは、Kabatと同様のEU指標に準拠している。
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート:
(式中、
抗体は、抗体構築物であり、
nは、1〜20から選択され、
D−L2は、本明細書に記載されている化合物または塩から選択される)
を調製する方法であって、
D−L2を抗体構築物と接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップ
を含む方法を提供する。
抗体は、抗体構築物であり、
nは、1〜20から選択され、
D−L2は、本明細書に記載されている化合物または塩から選択される)
を調製する方法であって、
D−L2を抗体構築物と接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップ
を含む方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、以下の式の抗体コンジュゲート:
(式中、
抗体は、抗体構築物であり、
nは、1〜20から選択され、
L2は、リンカーであり、
Dは、本明細書において開示されている化合物または塩から選択される)
を調製する方法であって、
L2を抗体構築物と接触させて、L2−抗体を形成するステップ、およびL2−抗体をDと接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む
方法を提供する。
抗体は、抗体構築物であり、
nは、1〜20から選択され、
L2は、リンカーであり、
Dは、本明細書において開示されている化合物または塩から選択される)
を調製する方法であって、
L2を抗体構築物と接触させて、L2−抗体を形成するステップ、およびL2−抗体をDと接触させて、抗体コンジュゲートを形成するステップを含む
方法を提供する。
一部の実施形態では、抗体構築物は、HER2、TROP2およびMUC16からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、抗体コンジュゲートを精製するステップをさらに含む。
リシンをベースとするバイオコンジュゲート
リシンをベースとするバイオコンジュゲート
抗体構築物は、リシンをベースとするバイオコンジュゲートを介して、リンカーにコンジュゲートされ得る。抗体構築物を、約2mg/mL〜約10mg/mLの濃度の適切な緩衝液、例えば、リン酸、ホウ酸、PBS、ヒスチジンまたはTris−酢酸に交換することができる。適切な当量数の、本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物もしくは塩、および本明細書に記載されているリンカー、リンカー−ペイロードからなる構築物を撹拌しながら溶液として加えることができる。リンカー−ペイロードの物理特性に応じて、リンカー−ペイロードの添加前に、共溶媒を導入して溶解を促進することができる。この反応は、観察される反応性に応じて、2時間〜約12時間、室温で撹拌され得る。反応の進行は、LC−MSによってモニタリングすることができる。反応が一旦完了したと見なされると、残留リンカー−ペイロードは、適用可能な方法により除去することができ、抗体コンジュゲートは、所望の製剤用緩衝液に交換することができる。リシン連結したコンジュゲートは、以下のスキームA(コンジュゲート=抗体コンジュゲート)に従い、抗体(mAb)およびリンカー−ペイロードから、例えば10当量で始めて合成することができる。モノマー含有量および薬物−抗体構築物比(モル比)は、本明細書に記載されている方法によって決定することができる。
システインをベースとするバイオコンジュゲート
抗体構築物は、システインをベースとするバイオコンジュゲートを介して、リンカーにコンジュゲートされ得る。抗体構築物を、適切な当量数の還元剤、例えばジチオスレイトールまたはtris(2−カルボキシエチル)ホスフィンを用い、約2mg/mL〜約10mg/mLの濃度の適切な緩衝液、例えば、リン酸、ホウ酸、PBS、ヒスチジン、Tris−酢酸に交換することができる。得られた溶液は、適量の時間および温度で撹拌して、所望の還元を行うことができる。本明細書に開示されているベンゾアゼピン化合物または塩、およびリンカーからなる構築物を撹拌しながら溶液として加えることができる。リンカー−ペイロードの物理特性に応じて、リンカー−ペイロードの添加前に、共溶媒を導入して溶解を促進することができる。この反応は、観察される反応性に応じて、約1時間〜約12時間、室温で撹拌され得る。反応の進行を液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)によってモニタリングすることができる。反応が一旦完了したと見なされると、残留した遊離リンカー−ペイロードは、適用可能な方法により除去することができ、抗体コンジュゲートは、所望の製剤用緩衝液に交換することができる。このようなシステインをベースとするコンジュゲートは、以下のスキームB(コンジュゲート=抗体コンジュゲート)に記載されている条件を使用して、抗体(mAb)およびリンカー−ペイロードから、例えば7当量で始めて合成することができる。モノマー含有量と薬物−抗体の比は、本明細書に記載されている方法によって求めることができる。
ベンゾアゼピン化合物および塩
一部の態様では、本開示は、式(IA)の構造によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
は、必要に応じた二重結合を表し、
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;および必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R1およびR2は、水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R3は、以下:
−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R10は、以下:
水素、−NH2;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(R31中のC3〜12炭素環および3〜12員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている)
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;および必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R1およびR2は、水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R3は、以下:
−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R10は、以下:
水素、−NH2;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(R31中のC3〜12炭素環および3〜12員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている)
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
一部の実施形態では、式(IA)の化合物または塩の場合、L1は、ベンゾアゼピンコアのC2、C3、C4またはC5に結合することができ、ベンゾアゼピンの番号付けは以下の通り:
である。ある特定の実施形態では、式(IA)の化合物または塩の場合、L1は、C4においてベンゾアゼピンコアに結合している。ある特定の実施形態では、式(IA)の化合物または塩の場合、
は、二重結合を表し、L1は、C4においてベンゾアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式(IA)の化合物または塩の場合、L40は、C6、C7、C8またはC9に結合することができる。ある特定の実施形態では、式(IA)の化合物または塩の場合、L40は、C8においてベンゾアゼピンコアに結合している。ある特定の実施形態では、式(IA)の化合物または塩の場合、
は、二重結合を表し、L1は、C4においてベンゾアゼピンコアに結合しており、L40は、C8においてベンゾアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式(IA)の化合物または塩の場合、ベンゾアゼピンコア上の置換可能な炭素は、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8およびC9から選択される。式(IA)の化合物または塩の場合のベンゾアゼピンコアは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換され得るか、または単一炭素原子上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、式(IA)の化合物または塩の場合、ベンゾアゼピンコアのC2、C3、C4、C5、C6、C7、C8およびC9のいずれか1つにおける部分は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式(IA)の化合物は、式(IB):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の態様では、本開示は、式(IIIA)の構造によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
は、必要に応じた二重結合を表し、
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)O−、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R3は、以下:
−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R10は、以下:
水素;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)O−、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R3は、以下:
−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R10は、以下:
水素;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
一部の実施形態では、式(IIIA)の化合物は、式(IIIB):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)もしくは(IC)の化合物または塩の場合、R1およびR2は、水素;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CNから選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から独立して選択される。ある特定の実施形態では、R1およびR2は、水素、および必要に応じて置換されているC1〜5アルキルから独立して選択される。例示的な実施形態では、R1は水素である。例示的な実施形態では、R2は水素である。実施形態では、R1およびR2は、どちらも水素である。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L1は、−C(O)−および−C(O)NR10−から選択される。ある特定の実施形態では、L1は−C(O)−である。ある特定の実施形態では、L1は、−C(O)NR10−である。−C(O)NR10−のR10は、水素およびC1〜6アルキルから選択することができる。例えば、L1は、−C(O)NH−とすることができる。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、R3は、−OR10および−N(R10)2;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される。ある特定の実施形態では、R3は、−N(R10)2である。一部の実施形態では、−N(R10)2のR10は、必要に応じて置換されているC1〜6アルキルから、出現ごとに独立して選択される。−N(R10)2のR10は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから、出現ごとに独立して選択されてもよく、これらのいずれの1つも、必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのR3は、必要に応じて置換されているプロピルである。例えば、R3は、
とすることができる。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、L40は、必要に応じて置換されているC3〜12カルボシクレンである。L40は、必要に応じて置換されているC5〜6カルボシクレンなどの、必要に応じて置換されているC3〜8カルボシクレンであってもよい。例えば、L40は、必要に応じて置換されているアリーレンであってもよい。ある特定の実施形態では、L40は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される。例示的な実施形態では、L40は、必要に応じて置換されているフェニレンである。L40は、
とすることができる。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L40は、必要に応じて置換されている3〜12員のヘテロシクレンである。L40は、必要に応じて置換されている5〜6員のヘテロシクレンなどの、必要に応じて置換されている3〜8員のヘテロシクレンであってもよい。ある特定の実施形態では、L40は、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、L40は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである。L40は、必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリーレンであってもよい。例えば、L40は、
から選択することができ、これらのいずれの1つも、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、L40は、必要に応じて置換されているピリジニレンなどの必要に応じて置換されている6員のヘテロアリーレンから選択される。例えば、L40は、
とすることができる。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L41は、−N(R10)−、−C(O)N(R10)−および−C(O)−から選択される。ある特定の実施形態では、L41は、−N(R10)−であり、R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択することができる。ある特定の実施形態では、L41は、−C(O)N(R10)−であり、R10は、水素およびC1〜6アルキルから選択することができる。例示的な実施形態では、L41は−C(O)−である。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L42は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環から選択される。
ある特定の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L42は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環である。実施形態では、L42は、必要に応じて置換されているC3〜8炭素環である。実施形態では、L42は、必要に応じて置換されているC3〜6炭素環である。
ある特定の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L42は、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環である。L42は、必要に応じて置換されている3〜8員の不飽和複素環であってもよい。実施形態では、L42は、必要に応じて置換されている5〜6員のヘテロシクレンである。
ある特定の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L42は、必要に応じて置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、L42は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、L42は、必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールから選択される。例えば、L42は、
から選択することができ、これらのいずれの1つも、必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、L42は、ピリジンなどの必要に応じて置換されている6員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L42は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環である。ある特定の実施形態では、L42は、必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である。ある特定の実施形態では、L42は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である。例示的な実施形態では、L42は、テトラヒドロキノリンおよびシクロペンタピリジンなどの、−OR10、−N(R10)2、−C(O)OR10、=OおよびC1〜6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である。例えば、L42は、
から選択されてもよい。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の場合、L42は、R30から選択される置換基で置換されている5〜6員の飽和複素環などの3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環である。一部の実施形態では、R30は、ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)OR10、−NO2および−CN;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基(R30の定義に説明されている通りである)で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基(R30の定義に説明されている通りである)により独立して必要に応じてされている)から選択される。R30は、−OR11;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基(R30の定義に説明されている通りである)で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基(R30の定義に説明されている通りである)で必要に応じて置換されている)から選択されてもよい。一部の実施形態では、R31は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)OR10、−NO2および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基(R31の定義に説明されている通りである)で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基(R31の定義に説明されている通りである)で必要に応じて置換されている)から選択される。R31は、−OR10;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基(R31の定義に説明されている通りである)で必要に応じて置換されている);C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基(R31の定義に説明されている通りである)で必要に応じて置換されている)から選択されてもよい。5〜6員の飽和複素環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピラゾリジンであってもよい。例示的な実施形態では、L42は、R30から選択される置換基で置換されているピロリジンであって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである。例示的な実施形態では、L42は、R30から選択される置換基で置換されているピペリジンであって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである。
様々な可変基に関して上記の基の任意の組合せが、本明細書において企図される。
本明細書の全体を通じ、基およびその置換基は、安定な部分および化合物をもたらすよう選択することができる。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩は、リンカーに共有結合している。リンカーは、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩の、価数が許すいずれかの位置に共有(covently)結合していてもよい。リンカーは、反応性部分、例えば、反応して、抗体の部分、例えばシステイン側鎖または鎖間システインなどの結合部位と共有結合を形成することができる求電子部を含むことができる。一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIIA)、(IIIB)もしくは(IIIC)の化合物または塩は、リンカー全体に、抗体に共有結合され得る。
一部の態様では、本開示は、式(IIA)の構造によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
は、必要に応じた二重結合を表し、
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R101およびR102は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
L2は、リンカーであり、R101、R102、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR101、R102、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R101およびR102は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
L2は、リンカーであり、R101、R102、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR101、R102、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
一部の実施形態では、式(IIA)の化合物または塩の場合、L21は、ベンゾアゼピンコアのC2、C3、C4またはC5において結合することができ、ベンゾアゼピンの番号付けは以下の通り:
である。ある特定の実施形態では、式(IIA)の化合物または塩の場合、L21は、C4においてベンゾアゼピンコアに結合している。ある特定の実施形態では、式(IIA)の化合物または塩の場合、
は、二重結合を表し、L21は、C4においてベンゾアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式(IIA)の化合物または塩の場合、L50は、C6、C7、C8またはC9において結合することができる。ある特定の実施形態では、式(IIA)の化合物または塩の場合、L50は、C8においてベンゾアゼピンコアに結合している。ある特定の実施形態では、式(IIA)の化合物または塩の場合、
は、二重結合を表し、L21は、C4においてベンゾアゼピンコアに結合しており、L50は、C8においてベンゾアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式(IIA)の化合物または塩の場合、ベンゾアゼピンコア上の置換可能な炭素は、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8およびC9から選択される。式(IIA)の化合物または塩の場合のベンゾアゼピンコアは、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換され得るか、または単一炭素原子上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、式(IIA)の化合物または塩の場合、ベンゾアゼピンコアのC2、C3、C4、C5、C6、C7、C8およびC9のいずれか1つにおける部分は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式(IIA)の化合物は、式(IIB):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の態様では、本開示は、式(IVA)の構造によって表される化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
は、必要に応じた二重結合を表し、
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
L2は、リンカーであり、R201、R202、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR201、R202、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
L2は、リンカーであり、R201、R202、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR201、R202、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する)
を提供する。
一部の実施形態では、式(IVA)の化合物は、式(IVB):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の実施形態では、式(IVA)の化合物は、式(IVC):
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する)
によって表される。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)および(IVC)の化合物または塩の場合、R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OH、−NO2、−CNおよびC1〜10アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、R20、R21、R22およびR23はそれぞれ、水素である。
一部の実施形態では、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)および(IVC)の化合物または塩の場合、R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OH、−NO2、−CNおよびC1〜10アルキルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する。ある特定の実施形態では、R24およびR25はそれぞれ、水素である。他の実施形態では、R24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜5炭素環を形成する。
一部の実施形態では、式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)および(IVC)のいずれか1つの化合物の場合、R202は、酸に不安定な前駆部分または酵素により不安定な前駆部分から選択されるアミンマスキング基である。ある特定の実施形態では、R202は、細胞内条件下で選択的に開裂する、アミンへの結合を有する基から選択される。
ある特定の実施形態では、R202はそれが結合している窒素と一緒になって、カルバメートまたはアミドを形成する。ある特定の実施形態では、R202は、以下の式:
(式中、
R301は、アミノ酸、ペプチド、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルから選択され、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、R10は、既に定義した通りであり、
R300は、C(=O)であり、R301が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、R300は、アミノ酸またはペプチドのC末端である)
によって表される。
R301は、アミノ酸、ペプチド、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルから選択され、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、R10は、既に定義した通りであり、
R300は、C(=O)であり、R301が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、R300は、アミノ酸またはペプチドのC末端である)
によって表される。
ある特定の実施形態では、R301は、−O−(C1〜C4アルキル)および−C1〜C4アルキルから選択され、−O−(C1〜C4アルキル)および−C1〜C4アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、R202は、9−フルオレニルメチルカルボニル−、tert−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、アセチル−およびトリフルオロアセチル−から選択される。
ある特定の実施形態では、R301のアミノ酸は、天然または非天然アミノ酸のいずれかから選択される。アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択することができる。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、L−アミノ酸である。
ある特定の実施形態では、R301のペプチドは、天然または非天然アミノ酸のいずれかからそれぞれ独立して選択されるアミノ酸を含む。第1のアミノ酸(R300を含む)は、それぞれ、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから独立して選択され得る。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、それぞれ独立して、L−アミノ酸またはD−アミノ酸である。ある特定の実施形態では、ペプチドはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドである。ある特定の実施形態では、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドの各アミノ酸は、D−およびL−アミノ酸から独立して選択される。ある特定の実施形態では、アミンに直接結合しているアミノ酸は、L−アミノ酸であり、例えば、R301は、式:−aa1−aa2または−aa1−aa2−aa3によって表され、式中、aa1は、L−アミノ酸であり、aa2およびaa3は、D−およびL−アミノ酸から独立して選択される。ある特定の実施形態では、第1のアミノ酸(R300を含む)は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択されるL−アミノ酸であり、残りのアミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンから選択される、DまたはLアミノ酸である。
ある特定の実施形態では、アミンのマスキング基は、Protective Groupsin Organic Synthesis (T.W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Intersience, NY, 1999)に記載されているそのような除去可能な基から選択される。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IVA)、(IVB)もしくは(IVC)の化合物または塩の場合、L21は、−C(O)−である。ある特定の実施形態では、L21は、−C(O)NR100−である。−C(O)NR100−のR100は、水素、C1〜6アルキルおよび−L2から選択することができる。例えば、L21は、−C(O)NH−とすることができる。実施形態では、L21は、−C(O)N(L2)−である。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IVA)、(IVB)もしくは(IVC)の化合物または塩の場合、R103は、−L2、−OR100および−N(R100)2;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環、アリールおよびヘテロアリール(これらはそれぞれ、−L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から選択される。ある特定の実施形態では、R103は、−N(R100)2であり、−N(R100)2のR100は、−L2および水素から選択され、−N(R100)2の少なくとも1つのR100は、−L2である。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IVA)、(IVB)もしくは(IVC)の化合物または塩の場合、L50は、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される。例示的な実施形態では、L50は、必要に応じて置換されているフェニレンである。L50は、
とすることができる。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IVA)、(IVB)もしくは(IVC)の化合物または塩の場合、L51は、−C(O)N(R100)−である。−C(O)N(R100)−のR100は、水素、C1〜6アルキルおよび−L2から選択されてもよい。ある特定の実施形態では、L51は、−C(O)NH−である。ある特定の実施形態では、L51は、−C(O)NL2−である。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IVA)、(IVB)もしくは(IVC)の化合物または塩の場合、L52は、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環である。一部の実施形態では、L52は、L2、−OR100、−N(R100)2および=Oから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である。実施形態では、L52は、少なくとも1つのL2を有する、8〜12員の二環式複素環である。
一部の実施形態では、式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IVA)、(IVB)もしくは(IVC)の化合物または塩の場合、L52は、R310から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環である。一部の実施形態では、R310は、L2および−OR100;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基(R310の定義に説明されている通りである)で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基(R310の定義に説明されている通りである)で必要に応じて置換されている)から選択される。実施形態では、少なくとも1つのL2で置換されている3〜8員の飽和複素環。例示的な実施形態では、L52は、R310から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンまたはピペリジンである。
一部の態様では、本開示は、化合物1.1〜1.11から選択される、化合物またはその塩を提供する。
一部の実施形態では、式(IIA)もしくは(IIB)の化合物または塩の場合、R101、R102、R103およびR100の1つは、L2であるか、またはR101、R102、R103、L52、L21およびL51上の1つの置換基は、−L2である。
一部の実施形態では、式(IVA)または(IVB)の化合物または塩の場合、R201、R202、R103およびR100の1つは、L2であるか、またはR201、R202、R103、L52、L21およびL51上の1つの置換基は、−L2である。
一部の実施形態では、L2は、窒素原子または酸素原子に共有結合している。一部の実施形態では、L2は、窒素原子に共有結合している。一部の実施形態では、L2は、15個またはそれより多い連続した原子を含む。
本明細書において記載されている化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が本開示に含まれる。酸性の十分な官能基、塩基性の十分な官能基、またはその両方の官能基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。代替的に、四級窒素との化合物などのもともと電荷を帯びている化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物イオン、塩化物イオンまたはフッ化物イオン、特に臭化物イオンなどのハロゲン化物イオンと塩を形成することができる。
本明細書において記載されている化合物は、一部の場合、ジアステレオマー、鏡像異性体または他の立体異性体として存在することがある。本明細書において提示されている化合物は、ジアステレオマー体、鏡像異性体およびエピマー体、ならびに適切なそれらの混合物のすべてを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成させて、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって、またはそれらの任意の組合せによって行うことができる。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers,Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981、本開示のため、参照により本明細書に組み込まれている)。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得ることもできる。
本方法、コンジュゲートおよび医薬組成物は、アモルファス形態および結晶形態(多形としても知られている)の使用を含む。本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。ある特定の実施形態では、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物が、本開示の範囲に含まれている。さらに、本明細書において記載されている化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在することができる。本明細書において提示されている化合物の溶媒和物形態もまた、本明細書において開示されていると見なされる。
ある特定の実施形態では、式IA、IB、IIAおよびIIBのうちのいずれか1つの化合物または化合物の塩は、プロドラッグであってもよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたは炭酸エステルとして提供されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提供される。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本開示の医薬剤に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを作製するための方法の1つは、生理的条件下で加水分解されて、望ましい分子が現れる、1つまたは複数の選択された部分を含ませることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物中の特異的標的細胞などの、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたは炭酸エステル(例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸エステル、ならびにホスホン酸のエステル)が、本開示の好ましいプロドラッグである。
本明細書において記載されている化合物のプロドラッグ形態であって、in vivoで代謝されて、式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)および(IIC)のいずれか1つの化合物、またはこれらのいずれかを含むコンジュゲートを生成する、プロドラッグ形態が、特許請求の範囲内に含まれる。一部の場合、本明細書において記載されている化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグとなり得る。
いくつかの状況では、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易となることがあるので、プロドラッグは、多くの場合、有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体利用可能となることがある一方、その親はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも、化合物の細胞透過性を増強する一助となることがある。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物への溶解度を改善することがある。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送の増強、または細胞内での薬物滞留を増大するよう、改質剤として使用するために可逆性薬物誘導体として設計されてもよい。
ある特定の実施形態では、プロドラッグは、細胞内の条件下で、例えば、酵素によりまたは化学的に親化合物に変換され得る。ある特定の実施形態では、親化合物は、例えば、細胞内の条件下で電荷を帯び得る、プロドラッグの加水分解から生じる酸性部分を含む。特定の実施形態では、プロドラッグは、細胞膜を通過して細胞内に入ると、親化合物に変換される。ある特定の実施形態では、親化合物は、親油性の低下および親水性の増大などの、プロドラッグに比べて、細胞膜透過特性が低下している。
特定の実施形態では、酸性部分を有する親化合物は、酸性部分を有さない同一化合物よりも長い期間、細胞内に保持される。
酸性部分を有する親化合物は、酸性部分を有さない同一化合物に比べて、細胞内に、すなわち、15%またはそれより長いなど、20%またはそれより長いなど、25%またはそれより長いなど、30%またはそれより長いなど、35%またはそれより長いなど、40%またはそれより長いなど、45%またはそれより長いなど、50%またはそれより長いなど、55%またはそれより長いなど、60%またはそれより長いなど、65%またはそれより長いなど、70%またはそれより長いなど、75%またはそれより長いなど、80%またはそれより長いなど、85%またはそれより長いなど、またはさらには90%またはそれより長いなどの10%またはそれより長い薬物滞留で保持され得る。
一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬剤の親油性を増大させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶解度を増大させる。例えば、Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al.,Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286(1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J.Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm.Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel DeliverySystems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;およびEdward B. Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association andPergamon Press, 1987を参照されたい(このような開示のためにすべてが本明細書に組み込まれている)。別の実施形態によれば、本開示は、上で定義された化合物を生成する方法を提供する。本化合物は、従来の技法を使用して合成することができる。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から都合良く合成される。
本明細書において記載されている化合物の合成において有用な合成化学変換および方法は、当分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W.Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed.(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis (1995)に記載されているものを含む。
リンカー
リンカー
本明細書に記載されている化合物および塩は、リンカー、例えばペプチドリンカーに共有結合していてもよい。ある特定の実施形態では、リンカーはまた、抗体などの抗体構築物に共有結合されており、抗体コンジュゲートまたはコンジュゲートと称される。コンジュゲートは複数のリンカーを含むことができる。これらのリンカーは、同じリンカーとすることができ、または異なるリンカーとすることができる。本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーは、抗原などの同族結合パートナーとすることができる、コンジュゲートの活性部分、例えば、抗原結合性ドメイン、Fcドメイン、標的結合性ドメイン、抗体、ベンゾアゼピン化合物またはその塩などの、抗原への結合に影響を及ぼさないことがある。コンジュゲートのリンカーは、コンジュゲート、例えば、FcドメインまたはFc領域、ベンゾアゼピン化合物またはその塩などの活性部分の、FcドメインまたはFc領域、またはベンゾアゼピン化合物もしくはその塩の同族結合パートナーへの結合に選択的に影響を及ぼすことがある。
リンカーは、短い、フレキシブルである、リジッドである、開裂性である、非開裂である、親水性である、または疎水性であることができる。リンカーは、フレキシブル部のセグメント、またはリジッド部のセグメントなどの、異なる特徴を有するセグメントを含有することができる。リンカーは、細胞外環境に化学的に安定とすることができる、例えば、血流中で化学的に安定とすることができるか、または安定ではない連結基を含んでもよい。リンカーは、開裂するおよび/もしくは犠牲にするよう設計されている連結基、または他には、細胞内で特異的にもしくは非特異的に分解する連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、酵素に敏感となり得る。開裂性リンカーは、プロテアーゼなどの酵素によって開裂され得る。開裂性リンカーは、バリン−シトルリンペプチド含有リンカー、またはバリン−アラニンペプチド含有リンカーとすることができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、スクシンイミド基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、マレイミド基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、パラ−アミノ安息香酸(PABA)基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、PABA基およびペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニンペプチド含有リンカーは、PABA基およびスクシンイミド基を含有することができる。バリン−シトルリンペプチド含有リンカーまたはバリン−アラニン含有リンカーは、PABA基およびマレイミド基を含有することができる。
非開裂性リンカーは、プロテアーゼに無反応性となり得る。非開裂性リンカーは、マレイミドカプロイルリンカーとすることができる。マレイミドカプロイルリンカーは、N−マレイミドメチルシクロヘキサン−1−カルボキシレートを含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、スクシンイミド基を含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、マレイミド基を含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含むことができる。リンカーは、マレイミドカプロイル基、および1つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、マレイミド−PEG4リンカーとすることができる。リンカーは、スクシンイミド基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、1つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、1つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ポリエチレングリコール分子に連結しているマレイミドを含有することができ、この場合、ポリエチレングリコールにより、リンカーは一層フレキシブルになり得るか、またはリンカーを長くするために使用することができる。リンカーは、(マレイミドカプロイル)−(バリン−シトルリン)−(パラ−アミノベンジルオキシカルボニル)リンカーとすることができる。
リンカーは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリペプチド、開裂性ペプチドまたはアミノベンジルカルバメートのセグメントを含むことができる。リンカーは、一方の末端にマレイミドを、およびもう一方の末端にN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有することができる。リンカーは、N末端アミンがアセチル化されたリシン、およびバリン−シトルリン開裂部位を含有することができる。リンカーは、微生物のトランスグルタミナーゼによって生成される連結部とすることができ、この場合、この連結部は、グルタミン側鎖のアシル基とリシン鎖の一級アミンとの間の結合形成を酵素が触媒する結果として、アミン含有部分とグルタミンを含有するよう操作された部分との間に生成することができる。リンカーは、反応性一級アミンを含有することができる。リンカーは、ソルターゼAリンカーとすることができる。ソルターゼAリンカーは、LXPTG識別モチーフ(配列番号25)をN末端GGGモチーフに融合して、生来のアミド結合を再生成させるソルターゼA酵素により生成することができる。したがって、生成されたリンカーは、LXPTG認識モチーフ(配列番号25)に結合した部分と、N末端GGGモチーフに結合した部分とを連結することができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートでは、本明細書に記載されている化合物または塩は、リンカーによって抗体構築物に連結される。本化合物または塩をコンジュゲートの抗体構築物に連結するリンカーは、短い、長い、疎水性である、親水性である、フレキシブルである、またはリジッドであることができるか、またはそれぞれのリンカーが、上記の特性の1つまたは複数を独立して有するセグメントから構成されてもよく、こうしてリンカーは、異なる特性を有するセグメントを含むことができる。リンカーは、これらのリンカーが1つより多い化合物または塩を抗体構築物上の単一部位に共有結合により連結するよう多価であってもよく、または単一化合物もしくは塩を抗体上の単一部位に共有結合により連結するよう一価であってもよい。
当業者によって理解される通り、リンカーは、リンカーおよび抗体構築物および化合物の間の共有結合性連結基によって、本明細書に記載されている化合物または塩を抗体構築物(例えば、抗体)に連結させることができる。本明細書で使用する場合、表現「リンカー」は、(i)リンカーをベンゾアゼピン化合物またはその塩に共有結合により連結することが可能な官能基、およびリンカーを抗体に共有結合により連結することが可能な官能基を含む、リンカーの非コンジュゲート形態、(ii)リンカーを抗体構築物に共有結合により連結することが可能な官能基を含むリンカーであって、本明細書に記載されている化合物または塩に共有結合により連結されているリンカーの、あるいはその逆の、部分コンジュゲート形態、および(iii)本明細書に記載されている化合物または塩と抗体構築物の両方に共有結合により連結されているリンカーの完全なコンジュゲート形態を含むことが意図されている。一実施形態は、腫瘍細胞表面で発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体構築物を、化合物または化合物−リンカーが抗体構築物に共有結合により連結する条件下で、化合物または化合物−リンカーと接触させることにより形成されるコンジュゲートに関する。一実施形態は、化合物または化合物−リンカーを、化合物または化合物−リンカーが抗体に共有結合により連結する条件下で接触させることにより形成されるコンジュゲートを作製する方法に関する。一実施形態は、標的抗原を発現する細胞における免疫活性を刺激する方法であって、該細胞を、コンジュゲートが細胞に結合する条件下で、細胞に結合することが可能な抗体コンジュゲートと接触させるステップを含む、方法に関する。
一部の実施形態では、L2は、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーである。L2は、リソソーム酵素による開裂性がある、開裂性リンカーであってもよい。
一部の実施形態では、L2は、以下の式:
(式中、
L4は、ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RXは、反応性部分であり、
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される)
によって表される。
L4は、ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RXは、反応性部分であり、
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される)
によって表される。
一部の実施形態では、RXは、脱離基を含む。RXは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルとすることができる。一部の実施形態では、L2のペプチドは、Val−CitまたはVal−Alaを含む。
一部の実施形態では、RXは、脱離基を含む。RXは、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルとすることができる。
一部の実施形態では、L2は、抗体構築物の残基にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成し、この抗体構築物は、抗原結合性ドメインおよびFcドメインを含む。
多数のベンゾアゼピン化合物またはその塩を抗体などの抗体構築物に連結させるために使用することができる例示的な多価リンカーが記載されている。例えば、Fleximer(登録商標)リンカー技術は、良好な物理化学特性を有するDARの高いコンジュゲートにすることができる可能性を有する。以下に示されている通り、Fleximer(登録商標)リンカー技術は、エステル結合の配列により、可溶性ポリアセタール骨格への薬物分子の組込みに基づいている。本方法は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度にロードされたコンジュゲート(DARは最大で20)をもたらす。この方法は、以下のスキームに示されているベンゾアゼピン化合物またはその塩を用いて利用することができる。
(式中、L22はL1を指し、R7−L12は、L42−L41−L40を指す)。
上のスキームに図示されているFleximer(登録商標)リンカー技術を利用するため、脂肪族アルコールがベンゾアゼピン化合物またはその塩に存在し得るか、または導入され得る。次に、このアルコール部分は、アラニン部分にコンジュゲートされ、次に、Fleximer(登録商標)リンカーに合成により組み込まれる。コンジュゲートのリポソーム処理により、親アルコール含有薬物がin vitroで放出される。
例として、および非限定的に、コンジュゲートに含まれ得る開裂性リンカーおよび非開裂性リンカーのいくつかが、以下に記載されている。
開裂性リンカーは、in vitroおよびin vivoで開裂性となり得る。開裂性リンカーは、化学的にもしくは酵素に不安定な、または分解可能な連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、細胞質での還元、リソソーム中での酸性条件への曝露、または細胞内での特異的プロテアーゼもしくは他の酵素による開裂など、ベンゾアゼピン化合物またはその塩を遊離させる細胞内でのプロセッシングに依存し得る。開裂性リンカーは、化学的にまたは酵素のどちらかにより開裂可能な1つまたは複数の化学結合を組み込むことができる一方、リンカーの残部は、非開裂性とすることができる。
リンカーは、ヒドラゾン基および/またはジスルフィド基などの化学的不安定性基を含むことができる。化学的不安定性基を含むリンカーは、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性差異を活用することができる。ヒドラゾン含有リンカーの場合の、ベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出を促進することができる細胞内条件は、エンドソームおよびリソソームの酸性環境とすることができる一方、ジスルフィド含有リンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含有することができるサイトゾル中で還元され得る。化学的不安定性基を含有するリンカーの血漿中安定性は、化学的不安定性基の近傍の置換基を使用する立体障害の導入によって増大することができる。
ヒドラゾンなどの酸不安定性基は、血液の中性pH環境(pH7.3〜7.5)における体循環の間は、無傷のままで存在することができ、抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートが、細胞のわずかに酸性なエンドソーム(pH5.0〜6.5)およびリソソーム(pH4.5〜5.0)のコンパートメントに一旦、内部移行すると、加水分解を受けることができ、ベンゾアゼピン化合物またはその塩を放出することができる。このpH依存的放出機構は、薬物(例えば、ベンゾアゼピン化合物またはその塩)の非特異的放出に関係し得る。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるため、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化させることができ、これにより、循環中の損失を最小限にしながら、リソソーム中での一層効率的な放出を実現するよう調節することが可能となる。
ヒドラゾン含有リンカーは、追加の酸−不安定開裂部位および/または酵素不安定開裂部位などの、追加の開裂部位を含有することができる。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含む抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートは、例えば、以下の構造:
(式中、それぞれ、Dは、本明細書に記載されている化合物または塩であり、Abは、抗体構築物であり、nは、抗体構築物に結合しているリンカーに結合している化合物(LP)の数を表す)を含むことができる。リンカー(Ia)などのある種のリンカーでは、リンカーは、2つの開裂可能な基、すなわちジスルフィド部分およびヒドラゾン部分を含むことができる。このようなリンカーの場合、非修飾遊離ベンゾアゼピン化合物またはその塩の効果的な放出には、酸性pH、またはジスルフィド還元と酸性pHが必要となり得る。(Ib)および(Ic)などのリンカーは、単一ヒドラゾン開裂部位の場合に有効となり得る。
リンカーに含まれ得る他の酸−不安定性基は、cis−アコニチル含有リンカーを含む。cis−アコニチルの化学的性質は、酸性条件下で、アミド結合に並列したカルボン酸を使用して、アミド加水分解を促進することができる。
開裂性リンカーはまた、ジスルフィド基を含むことができる。ジスルフィドは、生理的pHにおいて熱力学的に安定となることができ、細胞内への内部移行時にベンゾアゼピン化合物またはその塩を放出するよう設計され得、この場合、サイトゾルが、細胞外環境と比べて、かなり一層高い還元性環境をもたらすことができる。ジスルフィド結合の切断は、(還元型)グルタチオン(GSH)などの細胞質チオール補因子の存在が必要となり得、こうして、ジスルフィド含有リンカーは、循環中に妥当な程度に安定となり、サイトゾル中でベンゾアゼピン化合物またはその塩を選択的に放出することができる。細胞内酵素であるタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、またはジスルフィド結合を開裂することが可能な類似酵素もまた、細胞内のジスルフィド結合の優先的開裂に寄与し得る。GSHは、GSHまたは血液循環中で最も大量にある低分子量チオールであるシステインが、約5μMと濃度がかなり低い濃度であることに比べると、0.5〜10mMの濃度範囲で細胞内に存在し得る。不規則な血流が低酸素症をもたらす恐れがある腫瘍細胞は、還元酵素の活性増大、したがって、一層高いグルタチオン濃度をもたらすことができる。ジスルフィド含有リンカーのin vivo安定性は、リンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって増強することができる。
例示的なジスルフィド含有リンカーを含む抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートは、以下の構造:
(式中、それぞれ、Dは、本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物または塩であり、Abは、抗体構築物であり、nは、抗体構築物に結合しているリンカーに結合している化合物(LP)の数を表し、Rは、例えば、水素またはアルキルから、出現ごとに独立して選択される)を含むことができる。ジスルフィド結合に隣接する立体障害を増大させると、リンカーの安定性を増大させることができる。(IIa)および(IIc)などの構造は、1つまたは複数のR基をメチルなどの低級アルキルから選択すると、in vivoで安定性の向上を示すことができる。
使用することができる別のタイプのリンカーは、酵素によって特異的に開裂されるリンカーである。例えば、リンカーは、リソソーム酵素によって開裂することができる。このようなリンカーは、ペプチドをベースとすることができるか、または酵素の基質として働くことができるペプチド領域を含むことができる。ペプチドをベースとするリンカーは、化学的不安定性リンカーよりも血漿および細胞外環境において安定性がより高くなり得る。
リソソームのタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤およびリソソームに比べると血液のpHの値が不利なほどに高いために、血中では非常に低い活性しか有し得ないので、ペプチド結合は、良好な血清安定性を有することができる。リソソームのプロテアーゼ、例えば、カテプシンおよびプラスミンの作用のために、抗体構築物からのベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出が起こり得る。これらのプロテアーゼは、ある種の腫瘍組織中に高レベルで存在することができる。リンカーは、リソソーム酵素によって開裂可能となり得る。リソソーム酵素は、例えば、カテプシンB、β−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼとすることができる。
開裂性ペプチドは、Gly−Phe−Leu−Gly、Ala−Leu−Ala−Leuなどのテトラペプチド、またはVal−Cit、Val−AlaおよびPhe−Lysなどのジペプチドから選択することができる。ジペプチドは、より長いペプチドに比べて、より低い疎水性を有し得る。
様々なジペプチドをベースとする開裂性リンカーは、本明細書に記載されている抗体構築物−ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートに使用することができる。
酵素による開裂性リンカーは、ベンゾアゼピン化合物またはその塩と酵素による開裂部位を空間的に隔離する自壊性スペーサーを含むことができる。ペプチドリンカーへのベンゾアゼピン化合物またはその塩への直接結合は、ベンゾアゼピン化合物またはその塩のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらす恐れがあり、これによりその活性が損なわれる。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合の加水分解時に、十分に活性な化学的に修飾されていないベンゾアゼピン化合物またはその塩の脱離が可能になり得る。
自壊性スペーサーの1つは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基とすることができ、この基は、アミノ基を介してペプチドに連結して、アミド結合を形成することができる一方、アミン含有ベンゾアゼピン化合物またはその塩は、カルバメート官能基を介して、リンカーのベンジル位ヒドロキシル基に結合することができる(PABC、すなわちp−アミドベンジルカルバメートが得られる)。得られたベンゾアゼピン化合物前駆体は、プロテアーゼ媒介性開裂時に活性化されて、1,6−脱離反応をもたらし、非修飾ベンゾアゼピン化合物またはその塩、二酸化炭素およびリンカー基の残骸物を放出することができる。以下のスキームは、p−アミドベンジルカルバメートの断片化、およびベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出を図示している:
#1 ペプチド
#2 プロテアーゼ
#3 1,6−脱離
(式中、X−Dは、非修飾ベンゾアゼピン化合物またはその塩を表し、ペプチドに隣接するカルボニル基は、ペプチドの一部である)。この自壊性基の複素環式変形体も記載されている。
#2 プロテアーゼ
#3 1,6−脱離
(式中、X−Dは、非修飾ベンゾアゼピン化合物またはその塩を表し、ペプチドに隣接するカルボニル基は、ペプチドの一部である)。この自壊性基の複素環式変形体も記載されている。
酵素開裂性リンカーは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーとすることができる。ベンゾアゼピン化合物またはその塩の容易な放出は、リソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の開裂によって実現することができる。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在することができ、一部の腫瘍タイプに過剰発現し得る一方、細胞外の酵素活性は低いものとなり得る。β−グルクロン酸をベースとするリンカーを使用して、抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートが、β−グルクロニドの親水性性質のために凝集を受ける傾向を回避することができる。ある特定の実施形態では、β−グルクロン酸をベースとするリンカーは、抗体構築物を疎水性ベンゾアゼピン化合物に連結することができる。以下のスキームは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーを含有する抗体構築物(Ab)ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートからのベンゾアゼピン化合物またはその塩(D)の放出を図示している:
アウリスタチン、カンプトテシンおよびドキソルビシンアナログなどの薬物、CBI副溝結合剤、ならびにプシムベリン(psymberin)を抗体に連結させるのに有用な様々な開裂性のβ−グルクロン酸をベースとするリンカーが記載されている。これらのβ−グルクロン酸をベースとするリンカーは、本明細書に記載されているコンジュゲートに使用されてもよい。ある特定の実施形態では、酵素開裂性リンカーは、β−ガラクトシドをベースとするリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に豊富に存在する一方、細胞外での酵素活性は低い。
さらに、フェノール基を含有するベンゾアゼピン化合物またはその塩は、フェノール性酸素を介して、リンカーに共有結合することができる。このようなリンカーの1つは、ジアミノ−エタン「空間連結」を従来的な「PABO」をベースとする自壊性基と共に使用して、フェノールをもたらす方法によるものである。化合物のヒドロキシル基にリンカーを結合する他の方法は、WO2015/095755に開示されている。
開裂性リンカーは、非開裂性部分またはセグメントを含むことができる、および/または開裂性セグメントまたは部分を、それ以外は非開裂性であるリンカーに含ませて、これを開裂可能にすることができる。単なる例として、ポリエチレングリコール(PEG)および関連ポリマーは、ポリマー骨格中に開裂性基を含むことができる。例えば、ポリエチレングリコールまたはポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾンまたはジペプチドなどの1つまたは複数の開裂性基を含むことができる。
リンカーに含ませることができる他の分解性連結基は、PEGカルボン酸または活性化PEGカルボン酸とベンゾアゼピン化合物またはその塩のアルコール基との反応により形成されるエステル連結基を含むことができ、この場合、このようなエステル基は、生理的条件下で加水分解を受けてベンゾアゼピン化合物またはその塩を放出することができる。加水分解による分解性連結基には、以下に限定されないが、カーボネート連結基;アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン連結基;アルコールとホスフェート基との反応により形成されるリン酸エステル連結基;アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール連結基;ギ酸エステルとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル連結基;および以下に限定されないが、ポリマーの末端部およびオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基におけるものを含めた、ホスホロアミダイト基により形成されるオリゴヌクレオチド連結基が含まれ得る。
リンカーは、酵素による開裂性ペプチド部分を含有することができ、例えば、リンカーは、構造式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)または(IIId):
またはその塩(式中、ペプチドは、リソソーム酵素による開裂性のペプチド(N→Cで例示されており、ペプチドは、アミノ「末端」およびカルボキシ「末端」を含む)を表し、Tは、エチレングリコール単位またはアルキレン鎖のうちの1つもしくは複数、またはそれらの組合せを含むポリマーを表し、Raは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Ryは、水素またはC1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G1またはC1〜4アルキル−(N)−[(C1〜4アルキレン)−G1]2であり、Rzは、C1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G2であり、G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32または糖部分であり、G2は、SO3H、CO2HまたはPEG4−32部分であり、rは、0または1であり、sは、0または1であり、pは、0〜5の範囲の整数であり、qは、0または1であり、xは、0または1であり、yは、0または1であり、
は、本明細書に記載されている化合物または塩へのリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部への結合点を表す)
を含む。
を含む。
ある特定の実施形態では、ペプチドは、トリペプチドまたはジペプチドから選択することができる。特定の実施形態では、ジペプチドは、Val−Cit;Cit−Val;Ala−Ala;Ala−Cit;Cit−Ala;Asn−Cit;Cit−Asn;Cit−Cit;Val−Glu;Glu−Val;Ser−Cit;Cit−Ser;Lys−Cit;Cit−Lys;Asp−Cit;Cit−Asp;Ala−Val;Val−Ala;Phe−Lys;Lys−Phe;Val−Lys;Lys−Val;Ala−Lys;Lys−Ala;Phe−Cit;Cit−Phe;Leu−Cit;Cit−Leu;Ile−Cit;Cit−Ile;Phe−Arg;Arg−Phe;Cit−Trp;およびTrp−Citまたはそれらの塩から選択することができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式(IIIa)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む):
コンジュゲートに含まれ得る、構造式(IIIb)、(IIIc)または(IIId)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる):
リンカーは、酵素による開裂性糖部分を含有することができ、例えば、リンカーは、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)または(IVe):
またはその塩(式中、qは、0または1であり、rは、0または1であり、X1は、CH2、OまたはNHであり、
は、式(IA)、(IB)および(IC)のうちのいずれか1つの化合物または塩へのリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部への結合点を表す)
を含む。
を含む。
本明細書に記載されている抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートに含まれ得る、構造式(IVa)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む):
コンジュゲートに含まれ得る、構造式(IVb)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む):
コンジュゲートに含まれ得る、構造式(IVc)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む):
コンジュゲートに含まれ得る、構造式(IVd)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む):
コンジュゲートに含まれ得る、構造式(IVe)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含む):
開裂性リンカーは、ある特定の利点を実現することができるが、本明細書に記載されているコンジュゲート中のリンカーは、開裂性である必要はない。非開裂性リンカーの場合、ベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出は、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性の差異に依存することがない。ベンゾアゼピン化合物またはその塩の放出は、抗原を媒介とするエンドサイトーシスにより抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートが内部移行し、リソソームコンパートメントへ送達された後に起こることができ、このリソソームコンパートメントにおいて、抗体構築物は、細胞内でのタンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解され得る。この過程により、ベンゾアゼピン化合物またはその塩、リンカー、およびリンカーが共有結合していたアミノ酸残基によって形成される、ベンゾアゼピン化合物誘導体(代謝産物)が放出され得る。非開裂性リンカーを有する抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートに由来するベンゾアゼピン化合物誘導体は、親水性がより高く、膜透過性がより低くなり得、これにより、開裂性リンカーを有する抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートと比べると、バイスタンダー効果は一層低くなり得る。非開裂性リンカーを有する抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートは、血液循環中で、開裂性リンカーを有する抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートよりも大きな安定性を有することができる。非開裂性リンカーは、アルキレン鎖を含むことができるか、または例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーをベースとするものなどのポリマーとすることができるか、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコールおよび/またはアミドポリマーからなるセグメントを含むことができる。リンカーは、1〜6個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含有することができる。
リンカーは、例えば、以下の式(formulation):
またはその塩(式中、Raは、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され、Rxは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結することが可能な官能基を含む部分であり、
は、本明細書に記載されている化合物または塩へのリンカーの結合点を表す)
による、in vivoで非開裂性のリンカーとすることができる。
による、in vivoで非開裂性のリンカーとすることができる。
コンジュゲートに含まれ得る構造式(Va)〜(Ve)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結させるのに好適な基を含み、
は、式(IA)、(IB)および(IC)のうちのいずれか1つの化合物または塩:
への結合点を表す)。
抗体にリンカーを結合するために使用される結合基は、求電子的な性質があるものとすることができ、例えば、マレイミド基、活性化ジスルフィド、活性エステル(NHSエステルおよびHOBtエステル、ハロギ酸エステル、酸ハロゲン化物など)、アルキルハロゲン化物、およびハロアセトアミドなどのハロゲン化ベンジルを含む。本開示により使用することができる「自己安定性」マレイミドおよび「架橋性ジスルフィド」に関連する技術も現れている。
抗体コンジュゲート条件下で自発的に加水分解して、安定性の改善されたコンジュゲートを与える「自己安定性」マレイミド基の一例は、以下の概略図に図示されている。したがって、マレイミド結合基は、抗体のスルフヒドリルと反応して、中間体のスクシンイミド環を与える。結合基の加水分解された形態は、血漿中タンパク質の存在下での脱コンジュゲートに対して耐性がある。
元々のヒンジのジスルフィド結合の還元から誘導される一対のスルフヒドリル基を架橋する方法が開示されており、以下に模式的に図示されている。この方法の利点は、IgGの完全な還元(四対のスルフヒドリルが生成する)と、その後の4当量のアルキル化剤との反応によって、均質なDAR4コンジュゲートを合成することができることである。「架橋ジスルフィド」を含有するコンジュゲートもまた、安定性が向上すると主張されている。
結合部分は、以下の構造式(VIa)、(VIb)または(VIc):
またはその塩(式中、Rqは、Hまたは−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、xは、0または1であり、yは、0または1であり、G2は、−CH2CH2CH2SO3Hまたは−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、Rwは、−O−CH2CH2SO3Hまたは−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、*は、リンカーの残部への結合点を表す)
を含有することができる。
を含有することができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式(VIa)および(VIb)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる):
本明細書に記載されている抗体構築物ベンゾアゼピン化合物コンジュゲートに含まれ得る、構造式(VIc)によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる(例示されている通り、これらのリンカーは、リンカーを抗体構築物に共有結合により連結するのに好適な基を含むことができる):
当業者に公知の通り、特定のコンジュゲートのために選択されるリンカーは、以下に限定されないが、抗体構築物への結合部位(例えば、lys、cys、glnまたは他のアミノ酸残基)、薬物ファーマコフォアの構造上の制約、および薬物の親油性を含めた様々な因子により影響を受け得る。コンジュゲートに選択される具体的なリンカーは、具体的な抗体/薬物を組み合わせるために、これらの様々な因子のバランスをとるように探求するべきである。
例えば、ADCは、抗原−ポジティブ腫瘍細胞の近傍に存在する、バイスタンダー抗原ネガティブ細胞の死滅を行うことが観察されている。細胞傷害性ADCによってバイスタンダー細胞が死滅する機構は、コンジュゲートの細胞内プロセッシングの間に形成される代謝生成物が、ある役割を果たし得ることを示している。抗原−ポジティブ細胞中のADCの代謝により生成する中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞の死滅にある役割を果たすように思われる一方、電荷を帯びた代謝産物は、膜を通過して媒体に拡散することが阻止され得、したがって、バイスタンダーの死滅に影響を与えることができない。ある特定の実施形態では、リンカーは、コンジュゲートの細胞代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー効果を減ずるよう選択される。ある特定の実施形態では、リンカーは、バイスタンダー効果を増大するよう選択される。
リンカーの特性もまた、使用および/または保管の条件下で、コンジュゲートの凝集に影響を与えることがある。通常、文献に報告されているADCは、抗体分子1つあたり3〜4つ以下の薬物分子を含有する。より高い薬物対抗体比(「DAR」)を得る試みは、特に、薬物とリンカーの両方が疎水性の場合、ADCが凝集するために、多くの場合、不成功であった。多くの例では、3〜4より高いDARは、効力を向上する手段として有益となり得る。ベンゾアゼピン化合物(compund)が疎水的性質となる場合、とりわけ、3〜4より高いDARが望ましい例では、コンジュゲートの凝集を低減する手段として、比較的親水性であるリンカーを選択することが望ましいことがある。したがって、ある特定の実施形態では、リンカーは、保管および/または使用中に、コンジュゲートの凝集を低減する化学部分を組み込む。リンカーは、コンジュゲートの凝集を低減させるよう、電荷を帯びた基、または生理的pH下で電荷を帯びた状態になる基などの極性基または親水性基を組み込んでもよい。例えば、リンカーは、例えば、生理的pHにおいて、カルボキシレート(carboxylate)を脱プロトン化する、または例えばアミンをプロトン化する塩または基などの電荷を帯びた基を組み込んでもよい。
特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって決定すると、約40%未満である。特定の実施形態では、保管または使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって決定すると、約30%未満など、約25%未満など、約20%未満など、約15%未満など、約10%未満など、約5%未満など、約4未満%など、またはさらに低いなどの35%未満となる。
医薬製剤
医薬製剤
一部の態様では、本開示は、本明細書において記載されているコンジュゲート、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、平均薬物対抗体比(DAR)は、1〜8とすることができる。
本化合物およびコンジュゲートは、それを必要とする対象に投与するための医薬組成物として有用と考えることができる。医薬組成物は、少なくとも本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物またはその塩、またはそれらのコンジュゲート、ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤および/または増粘剤を含むことができる。組成物は、抗体構築物およびベンゾアゼピン化合物またはその塩を有するコンジュゲートを含むことができる。組成物は、抗体構築物、少なくとも1つのリンカー、および少なくとも1つのベンゾアゼピン化合物またはその塩を有するコンジュゲートを含むことができる。組成物は、抗体構築物、標的結合性ドメイン、少なくとも1つのリンカー、および少なくとも1つのベンゾアゼピン化合物またはその塩を有するコンジュゲートを含むことができる。組成物は、本明細書に記載されている任意のコンジュゲートを含むことができる。一部の実施形態では、抗体構築物は、抗HER2、抗TROP2 MUC16、抗Liv1または抗PD−L1抗体である。一部の実施形態では、抗体構築物は、抗HER2、抗TROP2またはMUC16抗体である。コンジュゲートは、抗HER2抗体、およびベンゾアゼピン化合物またはその塩を含むことができる。コンジュゲートは、抗TROP2抗体、およびベンゾアゼピン化合物またはその塩を含むことができる。コンジュゲートは、抗MUC16抗体、およびベンゾアゼピン化合物またはその塩を含むことができる。医薬組成物は、緩衝剤、抗生物質、ステロイド、炭水化物、薬物(例えば、化学治療薬)、放射線、ポリペプチド、キレート剤、アジュバントおよび/または保存剤をさらに含むことができる。
医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む、1種または複数の生理的に許容される担体を使用して製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に応じて、修正することができる。化合物またはコンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば、該コンジュゲートを凍結乾燥する、該コンジュゲートを混合する、溶解させる、乳化する、カプセル封入するまたは捕捉することにより製造することができる。本医薬組成物はまた、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態で、本明細書に記載されているベンゾアゼピン化合物もしくはその塩、またはそのコンジュゲートを含むことができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートを製剤化する方法は、本明細書に記載されているコンジュゲートのいずれかを、1種または複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と共に製剤化し、固体、半固体または液体組成物を形成することを含むことができる。固体組成物は、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤およびカプセル剤を含むことができ、一部の態様では、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤、および他の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する。代替的に、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥され得るか、または使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる再構成向きの粉末形態とすることができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートの医薬組成物は、少なくとも活性成分を含むことができる。活性成分は、例えば、コロイド状薬物−送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル)またはマイクロエマルション中での、コアセルベーション技法によって、または界面重合(例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−(メチルメタクリレート)マイクロカプセル)によって調製されるマイクロカプセルに捕捉され得る。
医薬組成物は、多くの場合、処置される特定の適応症に必要な、1種より多い活性化合物をさらに含んでもよい。活性化合物は、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有することができる。例えば、本組成物は、化学療法剤、細胞毒性剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤および/または心筋保護剤(cardioprotectant)を含むことができる。このような分子は、意図する目的に有効な量での組合せ物中に存在することができる。
組成物、コンジュゲートおよび製剤は、殺菌され得る。殺菌は、滅菌ろ過によるろ過によって実施することができる。
本明細書に記載されている組成物、化合物およびコンジュゲートは、注入、静脈内注射などの注射として、または皮下注射として投与するための医薬組成物として製剤化され得る。注射用の製剤の非限定例は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液剤、溶液剤またはエマルション剤を含むことができる。好適な油性ビヒクルは、以下に限定されないが、脂肪油もしくは合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの親油性溶媒またはビヒクルを含むことができる。水性注射懸濁液剤は、懸濁液の粘度を向上させる物質を含んでもよい。懸濁液剤はまた、好適な安定剤を含んでもよい。注射剤は、ボーラス注射または連続注入向けに製剤化することができる。代替的に、本明細書に記載されている組成物、化合物またはコンジュゲートは、凍結乾燥され得るか、または使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる再構成向け粉末形態とすることができる。
非経口投与の場合、本コンジュゲートは、薬学的に許容される非経口用ビヒクルと共に単位投与量の注射可能形態(例えば、文字(letter)溶液、懸濁液、エマルションを使用)で製剤化されてもよい。このようなビヒクルは、本質的に非毒性であり、かつ非治療的なものとすることができる。ビヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および5%ヒト血清アルブミンとすることができる。不揮発性油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。リポソームは、担体として使用することができる。ビヒクルは、等張性および化学安定性を増強する物質(例えば、緩衝剤および保存剤)などの添加物を少量含むことができる。
徐放性調製物も調製することができる。徐放性調製物の例は、コンジュゲートを含有することができる、固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含むことができ、これらのマトリックスは、成形物品(例えば、フィルムまたはマイクロカプセル)の形態とすることができる。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L−グルタミン酸とγ エチル−L−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー(LUPRON DEPO(商標)(すなわち、乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドからなる注射可能なマイクロスフィア)など)およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸を含むことができる。
本明細書に記載されている化合物またはコンジュゲートの医薬製剤は、コンジュゲートと薬学的に許容される担体、賦形剤および/または安定剤とを混合することによって、保管用に調製することができる。この製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液剤とすることができる。許容される担体、賦形剤および/または安定剤は、使用される投与量および濃度において、レシピエントに非毒性とすることができる。許容される担体、賦形剤および/または安定剤は、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤、ポリペプチド;血清アルブミンまたはゼラチンなどのタンパク質;親水性ポリマー;アミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成性対イオン;金属錯体;および/または非イオン性界面活性剤またはポリエチレングリコールを含むことができる。
治療用途
治療用途
本開示の組成物、化合物、コンジュゲートおよび方法は、以下に限定されないが、哺乳動物、ヒト、非ヒト哺乳動物、家畜動物(例えば、実験室動物、家庭用ペットまたは家禽)、非家畜動物(例えば、野生生物)、イヌ、ネコ、げっ歯類、マウス、ハムスター、ウシ、鳥類、ニワトリ、魚類、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギおよびそれらの任意の組合せを含む、複数の様々な対象に有用となり得る。一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に記載されている組成物、コンジュゲート、化合物および方法は、ヒト対象などのそれを必要とする対象に投与することができる、治療剤、例えば処置剤として有用となり得る。本開示の治療作用は、対象において、以下に限定されないが、その症状を含めた疾患状態の低減、抑制、寛解または根絶によって得ることができる。疾患もしくは状態を有する、あるいは疾患もしくは状態を有し易いまたはこれらを有し始めている対象における治療作用は、その状態もしくは疾患、または前状態もしくは前疾患状態の低減、抑制、予防、寛解または根絶によって得ることができる。対象における治療作用は、疾患または状態の再発または再発生を予防することにより得ることもできる。
本明細書に記載されている方法を実施する際には、治療有効量の組成物、コンジュゲートまたは化合物を、多くの場合、状態もしくはその進行を処置および/または予防するために、それを必要とする対象に投与することができる。医薬組成物は、免疫系、炎症応答または他の生理作用などの、対象の生理学に影響を及ぼし得る。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物またはコンジュゲートの効力および他の因子に応じて幅広く様々となり得る。
一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物または塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の態様では、本開示は、がんの処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、腫瘍細胞集団を、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物と接触させるステップを含む、in vivoで腫瘍細胞を死滅させる方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、処置のための方法を提供する。一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象に本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を投与するステップを含む、がんの処置のための方法を提供する。
一部の実施形態では、抗体構築物の抗原結合性ドメインは、HER2、TROP2またはMUC16に特異的に結合する。一部の実施形態では、がんは、乳がん、胃がんまたは肺がんである。
一部の態様では、本開示は、治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されている化合物または塩を提供する。一部の態様では、本開示は、治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載されている化合物または塩を提供する。一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載されているコンジュゲートまたは本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
処置および/または処置することとは、疾患または状態の処置または改善における任意の成功の徴候を指す。処置することは、例えば、疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状の重症度を軽減する、遅延させるまたは軽減することを含むことができるか、あるいは疾患、欠陥、障害もしくは有害状態などの症状を患者が起こす頻度の低下を含むことができる。処置は、本明細書において、疾患もしくは状態のある程度のレベルの処置または改善をもたらす方法を指すために使用することができ、以下に限定されないが、状態の完全な予防を含めた、その終焉に向かう結果の範囲を企図することができる。
予防、予防することなどは、患者における、疾患または状態、例えば腫瘍形成の予防を指すことができる。例えば、腫瘍またはがんの他の形態を発症するリスクにある個体が、本開示の方法により処置されて、腫瘍またはがんの他の形態を後日に発症しない場合、この疾患は、その個体において、少なくともある期間にわたり予防されたことになる。一部の実施形態では、予防するとは、例えば、状態(例えば、がん)であって、対象が既にその処置を受けて、寛解を実現した状態を対象が再発するのを予防することを指す。
治療有効量は、組成物、コンジュゲートまたは化合物が投与される個体に、有益な効果を実現する、またはそうでない場合、有害な有益性のない事象を低減するのに十分な、組成物、コンジュゲートまたは化合物の量とすることができる。治療有効用量は、1つまたは複数の所望のまたは望ましい(例えば、有益な)作用であって、このために投与される作用を生じる用量とすることができ、このような投与は、所与の期間にわたり、1回または複数の回数で行われる。正確な用量は、処置の目的に依存し得、公知技法を使用して、当業者により突き止めることができる。
治療に使用することができる、本明細書に記載されているコンジュゲート、化合物および組成物は、処置される障害、個々の患者の状態、コンジュゲート、化合物もしくは組成物の送達部位、投与方法および医師に公知の他の要因を考慮する、良質の医療のための原則と一致した様式で製剤化されて、投与量が確立され得る。本明細書に記載されているコンジュゲートおよび化合物は、本明細書に記載されている調製物の記載に準拠して調製することができる。
コンジュゲートおよび化合物を含む医薬組成物が有用と考えることができ、本明細書に記載されている方法は、対象に罹患している疾患または状態に対する治療法として好適となり得る、当業者に公知の技法を使用して、それを必要とする対象に行うことができる。当業者は、本明細書に記載されている医薬組成物、コンジュゲートまたは化合物の、それを必要とする対象への投与の量、期間および頻度は、例えば、以下に限定されないが、対象の健康、患者の具体的な疾患または状態、患者の具体的な疾患もしくは状態のグレードまたはレベル、対象が現在投与を受けているもしくは投与を受けた追加の治療剤などを含めた、いくつかの要因に依存することを理解していると思われる。
本明細書に記載されている方法、組成物、コンジュゲートおよび化合物は、それを必要とする対象への投与向けとすることができる。多くの場合、組成物、コンジュゲートまたは化合物の投与は、投与経路を含むことができ、投与経路の非限定例は、静脈内、動脈内、皮下、硬膜下、筋肉内、頭蓋内、胸骨内、腫瘍内または腹腔内を含む。さらに、医薬組成物、コンジュゲートまたは化合物は、例えば、吸入、経口、皮膚、鼻腔内または鞘内投与によって、追加的な投与経路により対象に投与することができる。
本開示の組成物、コンジュゲートおよび化合物は、それを必要とする対象に、最初の投与で、および1回または複数の追加投与で投与することができる。1回または複数の追加投与は、それを必要とする対象に、最初の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後または数か月後に投与することができる。追加投与のうちのいずれの1回も、それを必要とする対象に、最初の投与後21日未満、または14日未満、10日未満、7日未満、4日未満または1日未満に投与することができる。追加投与のうちのいずれの1回も、それを必要とする対象に、最初の投与後21日、または14日、10日、7日、4日または1日の間隔で投与することができる。1回または複数の投与は、1日あたり1回超、1週間あたり1回超、または1か月あたり1回超で行うことができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、毎週、2週間毎に、3週毎に1回、毎月または隔月の投与周期で投与される。
本明細書において提供される組成物、コンジュゲート、化合物および方法は、対象における複数の疾患、状態の処置、疾患もしくは状態の予防、またはそれを必要とする対象に対する他の治療用途に有用となり得る。本明細書において提供される組成物、化合物、コンジュゲートおよび方法は、以下に限定されないが、新生物、がん、腫瘍などを含めた、過形成状態の処置に有用となり得る。本明細書において提供される組成物、コンジュゲート、化合物および方法は、腫瘍細胞などの標的細胞の存在下で、免疫細胞を特異的に活性化するのに有用となり得る。一実施形態では、本開示の化合物は、ベンゾアゼピン化合物またはその塩として働き、免疫応答を活性化する。別の実施形態では、本コンジュゲートは、標的がん細胞として働き、免疫応答を活性化する。がんなどの状態は、がん細胞表面の抗原の発現に関係し得る。がん細胞により発現する抗原は、コンジュゲートの抗体構築物部分による認識を可能にする細胞外部分を含むことができる。がん細胞によって発現される抗原は、腫瘍抗原とすることができる。コンジュゲートの抗体部分は、腫瘍抗原を認識することができる。腫瘍抗原は、CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD45、CAMPATH−1、BCMA、CS−1、PD−L1、B7−H3、B7−DC、HLD−DR、癌胎児性抗原(CEA)、TAG−72、EpCAM、MUC1、葉酸−結合タンパク質、A33、G250、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、フェリチン、GD2、GD3、GM2、Ley、CA−125、CA19−9、上皮成長因子、p185HER2、IL−2受容体、線維芽活性化タンパク質(FAP)、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、EGFRvIII(de2−7 EGFR)、Her−2/neu、MAGE A3、p53非変異体、NY−ESO−1、MelanA/MART1、Ras変異体、gp100、p53変異体、PR1、bcr−abl、チロシナーゼ、サバイビン、PSA、hTERT、肉腫転座ブレイクポイント融合タンパク質、EphA2、PAP、ML−IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、ポリシアル酸、MYCN、RhoC、TRP−2、フコシルGM1、メソテリン、PSCA、MAGE A1、sLe(動物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6−AML、NY−BR−1、RGS5、SART3、STn、炭酸脱水酵素IX、PAX5、OY−TES1、***タンパク質17、LCK、HMWMAA、AKAP−4、SSX2、XAGE1、B7−H3、レグマイン、Tie3、Page4、VEGFR2、MAD−CT−1、PDGFR−B、MAD−CT−2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1、MAGE−A3またはFos関連抗原1とすることができる。
ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、CD5、CD25、CD37、CD33、CD45、BCMA、CS−1、PD−L1、B7−H3、B7−DC(PD−L2)、HLD−DR、癌胎児性抗原(CEA)、TAG−72、EpCAM、MUC1、葉酸−結合タンパク質(FOLR1)、A33、G250(炭酸脱水酵素IX)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA−125、CA19−9(MUC1 sLe(a))、上皮成長因子、HER2、IL−2受容体、EGFRvIII(de2−7 EGFR)、線維芽活性化タンパク質(FAP)、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、avB3、LMP2、EphA2、PAP、AFP、ALK、ポリシアル酸、TRP−2、フコシルGM1、メソテリン(MSLN)、PSCA、sLe(a)、GM3、BORIS、Tn、TF、GloboH、STn、CSPG4、AKAP−4、SSX2、レグマイン、Tie2、Tim3、VEGFR2、PDGFR−B、ROR2、TRAIL1、MUC16、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRアルファ、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1、CLDN6、GPC3、ADAM12、LRRC15、CDH6、TMEFF2、TMEM238、GPNMB、ALPPL2、UPK1B、UPK2、LAMP−1、LY6K、EphB2、STEAP、ENPP3、CDH3、ネクチン4、LYPD3、EFNA4、GPA33、SLITRK6またはHAVCR1から選択される。
ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、GD2、GD3、GM2、Ley、ポリシアル酸、フコシルGM1、GM3、Tn、STn、sLe(動物)またはGloboHなどの糖鎖抗原である。
ある特定の実施形態では、抗原は、免疫細胞表面に発現する。ある特定の実施形態では、抗原は、HER2またはTROP2である。ある特定の実施形態では、抗原は、HER2である。ある特定の実施形態では、抗原は、TROP2である。ある特定の実施形態では、抗原は、MUC16である。ある特定の実施形態では、抗原は、PD−L1である。ある特定の実施形態では、抗原は、LIV1である。
本明細書に記載されている通り、コンジュゲートの抗原結合性ドメインは、例えば、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原などの、がん細胞によって発現された抗原を認識するように構成され得る。多くの場合、このような抗原は、当業者に公知であるか、またはこのような状態に関連すること、このような状態に一般に関連すること、および/またはこのような状態に特異的であることが新規に見いだされている。例えば、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原は、以下に限定されないが、CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD45、CAMPATH−1、BCMA、CS−1、PD−L1、B7−H3、B7−DC、HLD−DR、癌胎児性抗原(CEA)、TAG−72、EpCAM、MUC1、葉酸−結合タンパク質、A33、G250、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、フェリチン、GD2、GD3、GM2、Ley、CA−125、CA19−9、上皮成長因子、p185HER2、IL−2受容体、線維芽活性化タンパク質(FAP)、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮細胞増殖因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、EGFRvIII(de2−7 EGFR)、Her−2/neu、MAGE A3、p53非変異体、NY−ESO−1、MelanA/MART1、Ras変異体、gp100、p53変異体、PR1、bcr−abl、チロシナーゼ、サバイビン、PSA、hTERT、肉腫転座ブレイクポイント融合タンパク質、EphA2、PAP、ML−IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、ポリシアル酸、MYCN、RhoC、TRP−2、フコシルGM1、メソテリン(MSLN)、PSCA、MAGE A1、sLe(動物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6−AML、NY−BR−1、RGS5、SART3、STn、炭酸脱水酵素IX、PAX5、OY−TES1、***タンパク質17、LCK、HMWMAA、AKAP−4、SSX2、XAGE1、B7H3、レグマイン、Tie3、Page4、VEGFR2、MAD−CT−1、PDGFR−B、MAD−CT−2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1、MAGE−A3またはFos関連抗原1である。
ある特定の実施形態では、疾患抗原、腫瘍抗原またはがん抗原は、CD5、CD25、CD37、CD33、CD45、BCMA、CS−1、PD−L1、B7−H3、B7−DC(PD−L2)、HLD−DR、癌胎児性抗原(CEA)、TAG−72、EpCAM、MUC1、葉酸−結合タンパク質(FOLR1)、A33、G250(炭酸脱水酵素IX)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、GD2、GD3、GM2、Ley、CA−125、CA19−9(MUC1 sLe(a))、上皮成長因子、HER2、IL−2受容体、EGFRvIII(de2−7 EGFR)、線維芽活性化タンパク質(FAP)、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、avB3、LMP2、EphA2、PAP、AFP、ALK、ポリシアル酸、TRP−2、フコシルGM1、メソテリン(MSLN)、PSCA、sLe(a)、GM3、BORIS、Tn、TF、GloboH、STn、CSPG4、AKAP−4、SSX2、レグマイン、Tie2、Tim3、VEGFR2、PDGFR−B、ROR2、TRAIL1、MUC16、EGFR、CMET、HER3、MUC1、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN18.2、RON、LY6E、FRアルファ、DLL3、PTK7、LIV1、ROR1、CLDN6、GPC3、ADAM12、LRRC15、CDH6、TMEFF2、TMEM238、GPNMB、ALPPL2、UPK1B、UPK2、LAMP−1、LY6K、EphB2、STEAP、ENPP3、CDH3、ネクチン4、LYPD3、EFNA4、GPA33、SLITRK6またはHAVCR1から選択される。
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、GD2、GD3、GM2、Ley、ポリシアル酸、フコシルGM1、GM3、Tn、STn、sLe(動物)またはGloboHなどの糖鎖抗原に特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、第1の抗原は、免疫細胞表面に発現する。ある特定の実施形態では、抗原は、HER2またはTROP2である。ある特定の実施形態では、抗原は、HER2である。ある特定の実施形態では、抗原は、TROP2である。ある特定の実施形態では、抗原は、MUC16である。ある特定の実施形態では、抗原は、LIV1である。
さらに、このような腫瘍抗原は、以下に限定されないが、脳がん、皮膚がん、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、白血病、子宮がん、乳がん、卵巣がん、子宮頚がん、膀胱がん、腎臓がん、血管肉腫、骨がん、血液がん、精巣がん、前立腺がん、胃がん、腸がん、膵臓がん、および他のタイプのがんなどのがん、および過形成などの前がん状態などを含めた、上記の特定の状態および/または状態のファミリーから誘導され得る。ある特定の実施形態では、がんは、乳がん、肺がんまたは胃がんである。
がんの非限定例は、急性リンパ芽球性白血病(ALL);急性骨髄性白血病;副腎皮質癌;小児小脳星状細胞腫または小脳星状細胞腫;基底細胞癌;膀胱がん;骨腫瘍、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;脳がん;脳腫瘍(小脳星状細胞腫、悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚路および視床下部膠腫など);脳幹神経膠腫;乳がん;気管支腺腫/カルチノイド;バーキットリンパ腫;小脳星状細胞腫;子宮頚がん;胆管細胞癌;軟骨肉腫;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性障害;結腸がん;皮膚T細胞リンパ腫;子宮内膜がん;上衣腫;食道がん;眼がん(眼内黒色腫および網膜芽細胞腫など);胆嚢がん;神経膠腫;有毛細胞白血病;頭頸部がん;心臓がん;肝細胞(肝臓)がん;ホジキンリンパ腫;下咽頭がん;膵島細胞癌(膵臓内分泌腺);カポジ肉腫;腎臓がん(腎細胞がん);喉頭がん;白血病(急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性および毛様細胞など);***がんおよび口腔がん;脂肪肉腫;肺がん(非小細胞および小細胞など);リンパ腫(AIDS関連性、バーキットなど);リンパ腫、皮膚T細胞、ホジキンおよび非ホジキン、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫;黒色腫;メルケル細胞がん;中皮腫;多発性骨髄腫/プラズマ細胞新生物;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄異形成性/骨髄増殖性疾患;慢性骨髄増殖性障害;鼻腔および副鼻腔がん;鼻咽頭癌;神経芽細胞腫;乏突起神経膠腫;中咽頭がん;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;卵巣がん;膵臓がん;副甲状腺がん;咽頭がん;褐色細胞腫;下垂体腺腫;形質細胞新形成;胸膜肺芽腫;前立腺がん;直腸がん;腎細胞癌(腎臓がん);腎盂および尿管、移行上皮がん;横紋筋肉腫;唾液腺がん;肉腫、腫瘍のユーイングファミリー;肉腫、カポジ;肉腫、軟部組織;肉腫、子宮;セザリー症候群;皮膚がん(非黒色腫);皮膚癌;小腸がん;軟組織肉腫;扁平上皮癌;転移性原発不明の扁平頚部がん;胃がん;精巣がん;喉頭がん;胸腺腫および胸腺癌;胸腺腫;甲状腺がん;小児甲状腺がん;子宮がん;膣がん;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;ウィルムス腫瘍およびそれらの任意の組合せを含むことができる。
本発明はまた、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。治療法は、免疫系の刺激によるなどの本明細書において開示されている任意の機構によるものとすることができる。本発明は、例えば、免疫応答を増強することを含む、免疫系の刺激、ワクチン接種または免疫療法に使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。本発明は、本明細書において開示されている任意の状態、例えば、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全または感染症(通常、感染性病原体によって引き起こされる)の予防または処置のために、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートをさらに提供する。本発明はまた、腫瘍細胞をin vivoで縮小するなどの、本明細書において開示されている任意の状態に対して、本明細書において開示されている任意の臨床的転帰を得るために、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートを提供する。本発明はまた、本明細書において開示されている任意の状態を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されている任意の治療化合物またはコンジュゲートの使用を提供する。
一般合成スキームおよび実施例
一般合成スキームおよび実施例
以下の合成スキームは、限定ではなく、例示目的で提示されている。以下の実施例は、本明細書に記載されている化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することが可能となり得ることを理解している。当業者は、適切な出発原料を使用することにより、および必要に応じて合成経路を修正することにより、以下に記載されている類似の方法で作製することができることも理解される。一般に、出発原料および試薬は、市販供給業者から得ることができるか、または当業者に公知の情報源に準拠して合成することができるか、または本明細書に記載されている通り調製することができる。
スキーム1
C−8アリール類似体の合成
スキーム1
C−8アリール類似体の合成
アルデヒド(i)を、高温で3−シアノ−2−(トリフェニルホスホリリデン)プロパン酸tert−ブチルなどの適切なWittig試薬と反応させて、オレフィン(ii)を得、このオレフィン(ii)は、温酢酸中、鉄粉などの還元剤によりこのオレフィン(ii)を処理することによって、還元的環化を受けてアゼピン(iii)が得られる。化合物(iii)の2−アミノ置換基をtert−ブトキシカルボニル基により保護して、化合物(iv)を得る。THFおよびメタノールの混合物中のLiOHなどの強塩基を使用することによってC−4エステル基を加水分解して、化合物(v)を得、次に、この化合物をBOP試薬などのカップリング剤を使用して置換アミンとカップリングして、化合物(vi)を得る。アセトニトリルおよび水の混合物中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒、およびリン酸カリウムなどの塩基を使用して、(vi)のC−8臭化物を対応するビフェニル類似体(vii)に変換する。カルボン酸エステル(vii)を、接触水素化により脱保護すると、カルボン酸(viii)が得られ、これを続いて、HBTUおよび三級アミン塩基などの公知の試薬を使用して、環式アミド類似体(ix)に変換することができる。ジクロロメタン中のTFAなどの試薬を使用する化合物(ix)の酸媒介性脱保護により、目的化合物(x)が得られる。
(実施例1)
2−アミノ−8−(4−(3−フェニルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N,N−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキサミド(化合物1.1)の合成
工程A:中間体1.1aの調製
2−アミノ−8−(4−(3−フェニルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N,N−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボキサミド(化合物1.1)の合成
(トリフェニルホスホリリデン)酢酸エチル(45.0g、119mmol、1.00当量)のEtOAc(260mL)溶液に、約25℃でブロモアセトニトリル(8.60g、71.7mmol、4.78mL)を加えた。この反応物を約80℃で約16時間、加熱し、この後、TLC(DCM:MeOH=10:1;Rf=0.4)およびLCMSにより、この反応が完了したことが示された。この混合物を冷却してろ過し、EtOAc(200mL)により洗浄して濃縮すると、粗製中間体1.1aが固体として得られ、これを精製することなく直接、使用した。
中間体1.1a(30.0g、77.5mmol、1.00当量)および4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(19.6g、85.2mmol、1.10当量)のトルエン(250mL)溶液を約25℃で約18時間、撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc=1:2)により、この反応が完了したことが示され、この混合物を濃縮すると、粗生成物が得られ、これを150mLのメタノール中で覆い、約4℃で一晩、保管した。生じた沈殿物をろ過して、約16gの中間体1.1bが白色固体として得られた。LCMS(M+H)=339.0.
中間体1.1b(16.0g、47.2mmol、1.00当量)の氷酢酸(250mL)溶液に、約60℃で鉄粉(15.5g、283.2mmol、6.00当量)を加えた。この混合物を約80℃で約3時間、撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:2;Rf=0.43)によりこの反応が完了したことが示され、この混合物を冷却してろ過し、酢酸(100mL×2)により洗浄して濃縮した。この粗製残留物をEtOAc(100mL)により希釈し、水性NaHCO3(50mL×3)で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、約15gの中間体1.1cが黄色固体として得られた。LCMS(M+H)=309.0.
15g(48.5mmol)の中間体1.1cを含有する500mLのジクロロメタン溶液を0℃に冷却し、10.8mL(77.6mmol、1.6当量)のTEA、次に17g(77.6mmol、1.6当量)のBoc2Oにより処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に50mLの水でクエンチした。これらの層を分離し、水をジクロロメタン(3×30mL)により逆に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%から100%のEtOAc/ヘキサン)により精製すると、約12gの中間体1.1dが白色固体として得られた。LCMS(M+H)=409.0.
100mLのTHFとエタノールの1:1混合物中の12.0g(29.3mmol)の中間体1.1dを含有する溶液を0℃に冷却し、44mL(44mmol)の1N LiOHで処理した。約16時間、撹拌した後、氷のチップ、次いで、十分な5%のクエン酸溶液を加えて沈殿(pH約5.5)させた。得られた混合物をEtOAcにより3回洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この溶液を溶媒蒸発させると、約9.0gの中間体1.1eが淡黄色固体として得られ、これを精製することなく使用した。LCMS(M+H)=380。
ジクロロメタン100mL中の9.0g(23.7mmol)の中間体1.1eを含有する溶液に、3.59g(35.5mmol)のジ−n−プロピルアミン、11.4g(59.2mmol)のEDCI、3.8g(28.4mmol)のHOBT、867mg(7.11mmol)のDMAPおよび10.4mL(94.8mmol)のDIPEAを加えた。この反応物を3時間、撹拌し、次に、20mLの飽和NH4Cl、次に20mLの水によりクエンチした。この混合物をDCM(3×30mL)により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(2×)により洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を除去してDCM溶液を濃縮した後、この残留物をシリカゲル(80gのカラム;0%から100%ヘキサン/EtOAc)上で精製すると、約7.0gの中間体1.1fが得られた。LCMS(M+H)=464。
12:1のアセトニトリル/水(10mL/g)の混合物中の中間体1.1f(500mg、1.08mmol)、(4−((ベンジルオキシ)カルボニル)フェニル)ボロン酸(553mg、2.16mmol)、2.16mmolのリン酸カリウムおよびPd(PPh3)4(127mg、0.11mmol)の溶液を16時間、80℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、次に、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、約330mgの中間体1.1gが白色固体として得られた。LCMS(M+H)=596。
中間体1.1g(330mg、0.55mmol)のメタノール10mL溶液、および10%の炭素担持Pd50mgを水素雰囲気下、1時間、撹拌し、次に、セライトによりろ過し、蒸発させると、約290mgの中間体1.1hが白色固体として得られた。LCMS(M+H)=506。
ジクロロメタン2mL中の中間体1.1h 100mg(0.20mmol)を含有する溶液に、79mg(0.30mmol)の2−フェニルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、96mg(0.50mmol)のEDCI、32mg(0.24mmol)のHOBT、7mg(0.06mmol)のDMAPおよび0.11mL(0.8mmol)のDIPEAを加えた。この反応物を16時間撹拌し、次に、飽和NH4Cl、次に、水によりクエンチした。この混合物をDCM(3×5mL)により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(2×)により洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を除去した後、この残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、約90mgの中間体1.1iが得られた。LCMS(M+H)=750。
90mg(0.12mmol)の中間体1.1iを含有する2mLのDCM溶液に2mLのTFAを加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させると残留物が得られ、これを逆相クロマトグラフィーによって精製すると、約50mgの化合物1.1が白色固体として得られた。1H NMR (CD3CN)δ 7.81 (d,J=8.1Hz, 2H), 7.71-7.58 (m, 5H), 7.48 (bs, 5H), 6.99 (s, 1H), 4.46 (dd, J=3.0,11.4Hz, 1H), 3.41 (m, 8H), 1.66 (m, 4H), 0.89 (bs, 6H).LCMS(M+H)=550.4.
表1に示されている以下の化合物は、中間体1.1hおよび適切に置換されているアミンを使用して、化合物1.1の合成に使用した方法と同様の方法で調製することができた。
(実施例2)
PBMCスクリーニングアッセイ
PBMCスクリーニングアッセイ
材料および一般手順。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をBenTekから入手し、ウシ胎児血清(Gibco)中で調製した10%DMSO(Sigma)中の25×106細胞/mLで凍結させ、液体窒素中で保管した。培養では、PBMCを37℃の水浴中で迅速に解凍し、10%ウシ胎児血清、2mMのグルタミン、50μg/mLのペニシリン、50U/mLのストレプトマイシン(すべてGibco)を補給した事前加温RPMI1640(Lonza)中に希釈し、500×gで5分間、遠心分離にかけた。PBMCを上記の成長培地に懸濁させて、5%CO2インキュベータ中、37℃で1mLあたり1×106個の細胞の濃度で培養した。
in vitroでの低分子スクリーニングに関する一般手順。PBMCを解凍して、成長培地中、1×106細胞/mLの濃度で懸濁し、ウェルあたり合計で0.2×106個の細胞となるよう、200μLを96ウェルプレートの各ウェルに等分割した。37℃、5%CO2加湿インキュベータにおいて、約16〜18時間、PBMCをインキュベートした。PBMCプレートを5分間、500×gで遠心分離し、成長培地を除去した。1000〜0.000238nMの範囲の12種の濃度の、成長培地中で調製した低分子150μLをPBMCに二連で加え、5%CO2インキュベータ中で、37℃で24時間、インキュベートした。上清を採取する前に、細胞を5分間、500×gでスピンして、細胞残骸を除去した。製造業者の使用説明書に従うELISA(eBioscience)またはHTRF(CisBio)によって、上清中でTNF−α活性を評価した。表2に示されている通り、Envision(Perkin Elmer)プレートリーダーを使用して、450nmおよび570nm(ELISA)での光学密度、または発光量(HTRF)を分析した。表2では、本開示の化合物は、EC50値が50nM未満の場合、「A」活性を有し、50〜500nMの場合、「B」活性を有し、500nMより高い場合、「C」活性を有する。
(実施例3)
抗体ベンゾアゼピンコンジュゲートの調製に関するプロトコール
抗体ベンゾアゼピンコンジュゲートの調製に関するプロトコール
分子量カットオフ遠心ろ過(Millipore、30kDa)により、PBS中のモノクローナル抗体(mAb)をHEPES(100mM、pH7.0、1mM DTPA)に交換した。得られたmAb溶液を50mLの円錐管に移送する。mAb濃度は、A280により求める。このmAb溶液に室温でTCEP(2.0当量、1mMの保存溶液)を加え、得られた混合物を、穏やかに振とうしながら、37℃で1時間、インキュベートする。室温まで冷却すると、撹拌子を反応管に加える。撹拌しながら、DMA(10%v/v、3.0mL)を反応混合物に滴下して加える。ベンゾアゼピン化合物−リンカー構築物を滴下して加え、得られる反応混合物を、周囲温度で30分間、撹拌し、この時点で、N−エチルマレイミド(3.0当量、100mM DMA)を加える。さらに15分間の撹拌後、システイン(6.0当量、50mM HEPES)を加える。次に、粗製コンジュゲートをPBSに交換し、PBSを移動相として使用する分取SEC(HiLoad26/600、Superdex 200pg)により精製する。純粋フラクションを分子量カットオフ遠心分離ろ過(Millipore、30kDa)により濃縮し、滅菌ろ過し、15mLの円錐管に移送する。薬物−抗体構築物比(モル比)は、実施例4に記載されている方法によって決定する。
(実施例4)
薬物−抗体の比を決定する一般手順
疎水性相互作用クロマトグラフィー
(実施例4)
薬物−抗体の比を決定する一般手順
疎水性相互作用クロマトグラフィー
接続したTOSOH TSKgel Butyl−NPR(商標)疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)カラム(粒子サイズ2.5μM、4.6mm×35mm)を据え付けたHPLCシステムに、6mg/mLのコンジュゲートの溶液10μLを注入する。次に、移動相のグラジエントを移動相A100%から移動相B100%まで12分間かけて行い、次いで、移動相A100%で、6分間、再度、平衡にする方法を、18分間かけて行う。流速を0.8mL/分とし、検出器を280nMに設定する。移動相Aは、1.5Mの硫酸アンモニウム、25mMのリン酸ナトリウム(pH7)とする。移動相Bは、25mMリン酸ナトリウム中の25%イソプロパノール(pH7)とする。実施後、クロマトグラムを積分し、測定したピーク面積を合計することによりモル比を求める。
質量分析法
質量分析法
Agilent1290 Infinity UHPLCシステムを接続したAgilent Dual Jet Stream ESI源を装備した、Agilent6550 iFunnel Q−TOFなどのLC/MSに1マイクログラムのコンジュゲートを注入する。生データを得て、最大エントロピーデコンボリューションアルゴリズムを使用して、BioConfirmを含むAgilent MassHunter Qualitative Analysis Softwareなどのソフトウェアを用いてデコンボリューションする。このソフトウェアによって無傷コンジュゲートの平均質量を計算し、これには、算出に25%のトップピーク高さを使用した。次に、このデータを別のプログラムにインポートし、Agilentモル比計算機などの、コンジュゲートのモル比を算出する。
(実施例5)
PBMCによるTNFα産生は、ベンゾアゼピン抗体コンジュゲートによって誘導された
(実施例5)
PBMCによるTNFα産生は、ベンゾアゼピン抗体コンジュゲートによって誘導された
この実施例は、ベンゾアゼピン化合物のコンジュゲートが、腫瘍細胞の存在下で、PBMCによって、炎症誘発性サイトカインであるTNFαの産生を増大させることができることを示している。
上記の通り、PBMCをヒト血液から分離する。手短に述べると、フィコール勾配遠心法によってPBMCを分離し、RPMIに再懸濁させて、96ウェル平底マイクロタイタープレート(125,000/ウェル)でプレート培養する。次に、抗原を発現する腫瘍細胞を、滴定濃度のコンジュゲート、または対照としての非コンジュゲート親抗体と一緒に加える(25,000/ウェル)。一晩の培養後、上清を採取し、TNFαレベルをアルファLISAによって決定する。TNFα産生を24時間後に測定する。
Claims (121)
- 式(IA)の構造によって表される化合物:
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、前記C3〜12カルボシクレンおよび前記3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)O−、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、以下:R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、前記3〜8員の飽和複素環;および必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R1およびR2は、水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R3は、以下:
−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R10は、以下:
水素;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、以下:
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
前記ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記式(IA)の化合物が、式(IB):
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する、
請求項1に記載の化合物または塩。 - 式(IIIA)の構造によって表される化合物:
L40は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、前記C3〜12カルボシクレンおよび前記3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L1およびL41は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR31で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−C(NR10)−、−P(O)(OR10)O−、−O(R10O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、−N(R10)S(O)−および−S(O)N(R10)−から独立して選択され、
L42は、以下:R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の追加の置換基で必要に応じて置換されている、3〜8員の飽和複素環;必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R3は、以下:
−OR10、−N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)R10および−S(O)2R10;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R10は、以下:
水素;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択され、
R11は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R30は、以下:
ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R31は、以下:
ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)C(O)R10、−N(R10)C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
前記ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(IIIA)の化合物が、式(IIIB):
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する、
請求項1に記載の化合物または塩。 - R20、R21、R22およびR23が、水素、ハロゲン、−OH、−NO2、−CNおよびC1〜10アルキルから独立して選択される、請求項2または4に記載の化合物または塩。
- R20、R21、R22およびR23が、それぞれ水素である、請求項5に記載の化合物または塩。
- R24およびR25が、水素、ハロゲン、−OH、−NO2、−CNおよびC1〜10アルキルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する、請求項2、4、5または6に記載の化合物または塩。
- R24およびR25が、それぞれ水素である、請求項7に記載の化合物または塩。
- R24とR25が一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜5炭素環を形成する、請求項7に記載の化合物または塩。
- R1が水素である、請求項1もしくは2に記載の化合物または塩。
- R2が水素である、請求項1、2もしくは10に記載の化合物または塩。
- R202が酵素による開裂性基である、請求項3もしくは4に記載の化合物または塩。
- R202が以下の式:
R301は、アミノ酸、ペプチド、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルから選択され、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
R300は、C(=O)であり、R301が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、R300は、前記アミノ酸またはペプチドのC末端である、
請求項3、4もしくは12に記載の化合物または塩。 - R301が、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである、請求項13に記載の化合物または塩。
- L1が、−C(O)−および−C(O)NR10−から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L1が−C(O)−である、請求項15に記載の化合物または塩。
- L1が−C(O)NR10−である、請求項15に記載の化合物または塩。
- −C(O)NR10−のR10が、水素およびC1〜6アルキルから選択される、請求項17に記載の化合物または塩。
- L1が−C(O)NH−である、請求項18に記載の化合物または塩。
- R3が、以下:−OR10および−N(R10)2;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、=N(R10)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3が、−N(R10)2である、請求項20に記載の化合物または塩。
- −N(R10)2のR10が、必要に応じて置換されているC1〜6アルキルから、出現ごとに独立して選択される、請求項21に記載の化合物または塩。
- −N(R10)2のR10が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから、出現ごとに独立して選択され、これらのいずれの1つも、必要に応じて置換されている、請求項22に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されているC3〜12カルボシクレンである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されているC3〜8カルボシクレンである、請求項25に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されているC5〜6カルボシクレンである、請求項26に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されているアリーレンである、請求項25に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基が、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される、請求項28に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されているフェニレンである、請求項29に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されている3〜12員のヘテロシクレンである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されている3〜8員のヘテロシクレンである、請求項31に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されている5〜6員のヘテロシクレンである、請求項32に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである、請求項31に記載の化合物または塩。
- L40が、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、必要に応じて置換されているヘテロアリーレンである、請求項34に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリーレンである、請求項35に記載の化合物または塩。
- L40が、必要に応じて置換されている6員のヘテロアリーレンである、請求項36に記載の化合物または塩。
- L40が必要に応じて置換されているピリジニレンである、請求項37に記載の化合物または塩。
- L41が、−N(R10)−、−C(O)N(R10)−および−C(O)−から選択される、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L41が−C(O)−である、請求項39に記載の化合物または塩。
- L42が、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよび必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環から選択される、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L42が、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環である、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L42が、必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である、請求項42に記載の化合物または塩。
- L42が、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である、請求項43に記載の化合物または塩。
- L42が、−OR10、−N(R10)2および=Oから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である、請求項44に記載の化合物または塩。
- L42が、R30から選択される置換基で置換されている3〜8員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環である、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L42が、R30から選択される置換基で置換されている5〜6員の飽和複素環であって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている5〜6員の飽和複素環である、請求項46に記載の化合物または塩。
- R30が、以下:ハロゲン、−OR11、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)OR10、−NO2および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基で独立して必要に応じて置換されている)から選択される、請求項47に記載の化合物または塩。
- R30が、−OR11;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される、請求項48に記載の化合物または塩。
- R31が、ハロゲン、−OR10、−SR10、−C(O)N(R10)2、−N(R10)2、−C(O)OR10、−NO2および−CN;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される、請求項46に記載の化合物または塩。
- R31が、−OR10;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される、請求項50に記載の化合物または塩。
- L42が、R30から選択される置換基で置換されているピロリジンであって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである、請求項46に記載の化合物または塩。
- L42が、R30から選択される置換基で置換されているピペリジンであって、R31から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである、請求項46に記載の化合物または塩。
- 式(IIA)の構造によって表される化合物:
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、前記C3〜12カルボシクレンおよび前記3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R101およびR102は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から独立して選択され、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
L2は、リンカーであり、R101、R102、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR101、R102、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
前記ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記式(IIA)の化合物が、式(IIB):
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する、
請求項50に記載の化合物または塩。 - 式(IVA)の構造によって表される化合物:
L50は、C3〜12カルボシクレンおよび3〜12員のヘテロシクレンから選択され、前記C3〜12カルボシクレンおよび前記3〜12員のヘテロシクレンは、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から、出現ごとに独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
L21およびL51は、結合、C1〜C2アルキレン(1つまたは複数のR310で必要に応じて置換されている)、−O−、−S−、−N(R100)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R100)−、−N(R100)C(O)−、−C(NR100)−、−P(O)(OR100)O−、−O(R100O)(O)P−、−OS(O)−、−S(O)O−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R100)S(O)2−、−S(O)2N(R100)−、−N(R100)S(O)−および−S(O)N(R100)−から独立して選択され、
L52は、必要に応じて置換されているC3〜12炭素環、必要に応じて置換されている3〜12員の不飽和複素環、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環および必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環(これらはそれぞれ、以下:
ハロゲン、−L2、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R10)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R201は、水素であり、
R202は、アミンマスキング基であり、
R103は、以下:
−L2、−OR100、−N(R100)2、−C(O)N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−S(O)R100および−S(O)2R100;および
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
R100は、L2および水素;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、=O、=S、−C(O)OCH2C6H5、−NHC(O)OCH2C6H5、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択され、
R310は、以下:
ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)および−CN;
C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C3〜12炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);および
C3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)C(O)R100、−N(R100)C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
L2は、リンカーであり、R201、R202、R103およびR100のうちの少なくとも1つは、L2であるか、またはR201、R202、R103、L52、L21およびL51上の少なくとも1つの置換基は、−L2であり、
前記ベンゾアゼピンコア上の任意の置換可能な炭素は、ハロゲン、−OR100、−SR100、−C(O)N(R100)2、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−P(O)(OR100)2、−OP(O)(OR100)2、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される置換基により必要に応じて置換されているか、または単一炭素原子上もしくは2個の隣接炭素上の2つの置換基が一緒になって、3〜7員の炭素環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記式(IVA)の化合物が、式(IVB):
R20、R21、R22およびR23は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択され、
R24およびR25は、水素、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから独立して選択されるか、またはR24とR25は一緒になって、必要に応じて置換されている飽和C3〜7炭素環を形成する、
請求項50に記載の化合物または塩。 - R101が−L2である、請求項55もしくは56に記載の化合物または塩。
- R102が−L2である、請求項55もしくは56に記載の化合物または塩。
- R202が酵素による開裂性基である、請求項57もしくは58に記載の化合物または塩。
- R202が以下の式:
R301は、アミノ酸、ペプチド、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルから選択され、−O−(C1〜C6アルキル)および−C1〜C6アルキルのアルキルは、ハロゲン、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NO2、−CN、C3〜13炭素環および3〜12員の複素環から独立して選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、
R300は、C(=O)であり、R301が、アミノ酸またはペプチドから選択される場合、R300は、前記アミノ酸またはペプチドのC末端である、
請求項57、58もしくは61に記載の化合物または塩。 - R301が、ジペプチド、トリペプチドおよびテトラペプチドから選択されるペプチドである、請求項62に記載の化合物または塩。
- L21が、−C(O)−である、請求項55から63のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L21が、−C(O)NR100−である、請求項55から63のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- −C(O)NR100−のR100が、水素、C1〜6アルキルおよび−L2から選択される、請求項65に記載の化合物または塩。
- L21が−C(O)NH−である、請求項66に記載の化合物または塩。
- R103が、−L2、−OR100および−N(R100)2;およびC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜12炭素環、3〜12員の複素環、アリールおよびヘテロアリール(これらはそれぞれ、−L2、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−S(O)R100、−S(O)2R100、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、=N(R100)、−CN、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から選択される、請求項55から67のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- −N(R100)2のR100がそれぞれ、−L2および水素から選択され、−N(R100)2のR100の1つ以下が、−L2である、請求項68に記載の化合物または塩。
- L50が、必要に応じて置換されているアリーレンであり、ここで、置換基が、ハロゲン、−OR100、−SR100、−N(R100)2、−C(O)R100、−C(O)OR100、−OC(O)R100、−NO2、=O、=S、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから独立して選択される、請求項55から69のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L50が、必要に応じて置換されているフェニレンである、請求項70に記載の化合物または塩。
- L51が−C(O)N(R100)−である、請求項55から71のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- −C(O)N(R100)−のR100が、水素、C1〜6アルキルおよび−L2から選択される、請求項72に記載の化合物または塩。
- L51が−C(O)NH−である、請求項73に記載の化合物または塩。
- L52が、必要に応じて置換されている8〜14員の二環式複素環である、請求項55から74のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L52が、−OR100、−N(R100)2および=Oから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている8〜12員の二環式複素環である、請求項75に記載の化合物または塩。
- L52が、R310から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている3〜8員の飽和複素環である、請求項55から74のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R310が、L2および−OR100;C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルおよびC2〜10アルキニル(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている);およびC3〜12炭素環および3〜12員の複素環(これらはそれぞれ、独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される、請求項77に記載の化合物または塩。
- L52が、R310から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピロリジンである、請求項77から78のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L52が、R310から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているピペリジンである、請求項77から78のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L2が、開裂性リンカーまたは非開裂性リンカーである、請求項55から80のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L2が、リソソーム酵素による開裂性である開裂性リンカーである、請求項81に記載の化合物または塩。
- L2が、以下の式:
L4は、前記ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RXは、反応性部分であり、
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して、選択される、
請求項55から82のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - RXが、脱離基を含む、請求項83に記載の化合物または塩。
- RXが、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである、請求項83に記載の化合物または塩。
- L2の前記ペプチドが、Val−CitまたはVal−Alaを含む、請求項83から85のいずれかに記載の化合物または塩。
- RXが、脱離基を含む、請求項87に記載の化合物または塩。
- RXが、マレイミドまたはアルファ−ハロカルボニルである、請求項87に記載の化合物または塩。
- L2が、抗体構築物の残基にさらに共有結合して、コンジュゲートを形成し、前記抗体構築物が、抗原結合性ドメインおよびFcドメインを含む、請求項55から89のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- nが、1〜8から選択される、請求項91に記載のコンジュゲート。
- nが、2〜5から選択される、請求項92に記載のコンジュゲート。
- nが、2または4である、請求項93に記載のコンジュゲート。
- −L2が、以下の式:
L4は、前記ペプチドのC末端を表し、L5は、結合、アルキレンおよびヘテロアルキレンから選択され、L5は、R30から独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、RX*は、前記抗体構築物の前記残基に結合している結合、スクシンイミド部分または加水分解されたスクシンイミド部分であり、RX*上の
R30は、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2;およびC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−O−アルキル、−SH、=O、=S、−NH2および−NO2から選択される1つまたは複数の置換基で、出現ごとに独立して、必要に応じて置換されている)から、出現ごとに独立して選択される、
請求項91から94のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - RX*が、スクシンアミド部分、加水分解されたスクシンアミド部分またはそれらの混合物であり、抗体構築物のシステイン残基に結合している、請求項95に記載のコンジュゲート。
- 前記抗原結合性ドメインが、HER2、TROP2およびMUC16からなる群から選択される抗原に特異的に結合する、請求項91から97のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記FcドメインがFcヌルである、請求項90から98のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項90から99のいずれか一項に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 平均薬物対抗体比(DAR)が1〜8である、請求項100に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1から54のいずれか一項に記載の化合物または塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、がんの処置のための方法。
- 有効量の請求項91から99のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項100から101のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、がんの処置のための方法。
- 腫瘍細胞集団を、請求項91から99のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項100から101のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、in vivoで腫瘍細胞を死滅させる方法。
- 対象に、請求項91から99のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項100から101のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、処置のための方法。
- がんの処置のための方法であって、それを必要とする対象に、請求項91から99のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項100から101のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記がんが、乳がん、胃がんまたは肺がんである、請求項106に記載の方法。
- 治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、請求項1から54のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- がんの処置のための方法において使用するための、請求項1から54のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 治療による対象の身体の処置の方法において使用するための、請求項91から99のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項100から101のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんの処置のための方法において使用するための、請求項91から99のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項100から101のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体構築物が、HER2、TROP2およびMUC16からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項112または113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体コンジュゲートを精製するステップをさらに含む、請求項112から114のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物1.1〜1.11から選択される、化合物またはその塩。
- R101、R102、R103およびR100の1つが、L2であるか、またはR101、R102、R103、L52、L21およびL51上の1つの置換基が、−L2である、請求項55から56のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R201、R202、R103およびR100の1つが、L2であるか、またはR201、R202、R103、L52、L21およびL51上の1つの置換基が、−L2である、請求項57から58のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L2が、窒素原子または酸素原子に共有結合している、請求項55から89のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- L2が窒素原子に共有結合している、請求項119に記載の化合物または塩。
- L2が、15個またはそれより多い連続原子を含む、請求項55から58のいずれか一項に記載の化合物または塩。
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