JP2022183434A

JP2022183434A - テトラヒドロイミダゾピリジンカルボン酸化合物

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Publication number: JP2022183434A
Application number: JP2021090746A
Authority: JP
Inventors: 佑大今井; Yuta Imai; 亮鈴木; Akira Suzuki; 大介若杉; Daisuke Wakasugi; 大輔松田; Daisuke Matsuda; のぞみ田中; Nozomi Tanaka; 雄太大木; Yuta Oki
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-05-31
Filing date: 2021-05-31
Publication date: 2022-12-13

Abstract

【課題】本発明は、ヘパラナーゼ１（ＨＰＳＥ１）阻害作用を有する化合物を提供する。【解決手段】式［Ｉ］JPEG2022183434000073.jpg3590で表される化合物又はその医薬上許容される塩。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘパラナーゼ１（以下、ＨＰＳＥ１と記載することもある）阻害作用を有する化合物に関する。より詳細にはＨＰＳＥ１の阻害物質であるテトラヒドロイミダゾピリジンカルボン酸化合物に関する。

ＨＰＳＥ１は血管内皮に存在するグリコカリックス層の構成成分であるヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）にエンド－β－D－グルクロニダーゼとして作用することで、短鎖のヘパラン硫酸を切り出す酵素である（非特許文献１）。
ＨＰＳＥ１は、ｐｒｅ－ｐｒｏ体として翻訳され、シグナルペプチダーゼによるシグナル配列の切断及びカテプシンＬによるリンカー配列の切断を経て、８ｋＤａ及び５０ｋＤａの二量体である活性型ＨＰＳＥ１に変換され、血中に分泌される（非特許文献２）。血中に分泌されたＨＰＳＥ１は血管内皮細胞上のヘパラン硫酸を分解する。
ＨＰＳＥ１はネフローゼの原因遺伝子のひとつと考えられている。ネフローゼ症候群である微小変化群、膜性腎症および膜性増殖性糸球体腎炎では糸球体中のＨＰＳＥ１発現の増強および糸球体基底膜におけるヘパラン硫酸の減少が認められる。また、二次性ネフローゼ症候群である糖尿病性腎症、IgA腎症および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）あるいはネフローゼ症候群モデルラットにおいても同様の変動が認められているように、ＨＰＳＥ１発現の増強および糸球体基底膜におけるヘパラン硫酸の減少は種やネフローゼ症候群の病型に関わらず、共通して生じていると考えられる（非特許文献３、４）。
実際、ＨＰＳＥ１ノックアウトマウスにおいてはＬＰＳあるいは抗糸球体基底膜抗体投与による尿中アルブミン***および尿素窒素（ＢＵＮ）の増加が抑制され、糸球体の組織障害はほぼ完全に抑制される（非特許文献５）。また、抗ＨＰＳＥ１抗体の投与により、ＰａｓｓｉｖｅＨｅｙｍａｎＮｅｐｈｒｉｔｉｓラットおよび抗糸球体基底膜抗体誘導性腎障害モデルラットでもネフローゼ症状が緩和することが報告されている（非特許文献６、７）。
ＨＰＳＥ１を薬理学的に阻害することは、多数の疾患や症候群の治療に有益である。現在までのところ、ＨＰＳＥ１阻害作用を有する化合物としてヘパラン硫酸類縁体（非特許文献８、９）、2-フェニルベンゾイミダゾール化合物（非特許文献１０）及び糖アナログを中心とした低分子化合物（非特許文献１１）等の報告例がある。しかしながら、本発明のテトラヒドロイミダゾピリジンカルボン酸化合物の報告例はない。

Jennifer C Wilson et al. "1H NMR spectroscopic studies establish that heparanase is a retaining glycosidase" Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014, 443, 185-188. Liang Wu et al. "Structural characterization of human heparanase reveals insights into substrate recognition" Nat. Struct. Mol. Biol. 2015, 22, 1016-1022. M J van den Hoven et al. "Heparanase in glomerular diseases" Kidney Int. 2007, 72, 543-548. Marjolein Garsen et al. "The role of heparanase and the endothelial glycocalyx in the development of proteinuria" Nephrol Dial Transplant. 2014, 29, 49-55. Marjolein Garsen et al. "Heparanase Is Essential for the Development of Acute Experimental Glomerulonephritis" Am J Pathol. 2016, 186, 805-815. Vicki Levidiotis at al. "Heparanase is involved in the pathogenesis of proteinuria as a result of glomerulonephritis" J Am Soc Nephrol. 2004, 15, 68-78. Vicki Levidiotis et al. "Heparanase inhibition reduces proteinuria in a model of accelerated anti-glomerular basement membrane antibody disease" Nephrology (Carlton). 2005, 10, 167-173. Edward Hammond et al. "Mechanisms of heparanase inhibition by the heparan sulfate mimetic PG545 and three structural analogues" FEBS Open Bio. 2013, 3, 346-351. Daniele Pala et al. "Kinetic analysis and molecular modeling of the inhibition mechanism of roneparstat (SST0001) on human heparanase" Glycobiology. 2016, 6, 640-654. Weitao Pan et al. "1-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-3-[4-(1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl]-urea derivatives as small molecule heparanase inhibitors" Bioorg Med Chem Lett. 2006, 16, 409-412. Victoria Vinader et al. "Synthesis of a pseudo-disaccharide library and its application to the characterisation of the heparanase catalytic site" PLoS One. 2013, 8, e82111.

本発明は、ＨＰＳＥ１の阻害作用に基づいた腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。

本発明者らはＨＰＳＥ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＨＰＳＥ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様は以下に示すものである。
（１）本発明のひとつの態様としては、
式［Ｉ］

（式中、
Ｌは、単結合又はＣ_１－３アルキレン基を示し、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、アリール基（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基（該アリールオキシ基はＣ_１－４アルキル基及びＣ_１－４アルコキシ基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基（該アリールスルホニルアミノ基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～３個の基で置換されても良い）、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は単環基又は多環基であって、ハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基（該アリールスルホニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、及びヘテロアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、又は４～８員の環状アミノ基（該４～８員の環状アミノ基の窒素原子はＣ_１－４アルキル基、又はＣ_３－６シクロアルキル基と共有結合を形成しても良く、また、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基はアリール及びアリールオキシ基からなる群から選ばれる１個の基で置換されても良い）、又はヘテロアリールカルボニル基とアミド結合を形成しても良く、また、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、又はヘテロアリールスルホニル基とスルホンアミド結合を形成しても良い）を示し、
Ｒ^２は、水素原子又はＣ_１－３アルキル基（該Ｃ_１－３アルキル基は１個のアリール基で置換されても良い）を示し、
ただし、Ｌが単結合かつＲ^１が水素原子かつＲ^２が水素原子となる場合を除く）
で表される化合物又はその医薬上許容される塩
を提供することである。

（２）本発明の他の態様としては、
式［Ｉ］

（式中、
Ｌは、単結合又はＣ_１－３アルキレン基を示し、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、アリール基、（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基（該アリールオキシ基はＣ_１－４アルキル基及びＣ_１－４アルコキシ基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基（該アリールスルホニルアミノ基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は単環基又は多環基であって、ハロゲン原子、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールＣ_１－４アルキル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基（該アリールスルホニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、又は４～８員の環状アミノ基（該４～８員の環状アミノ基の窒素原子はアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基はアリール及びアリールオキシ基からなる群から選ばれる１個の基で置換されても良い）とアミド結合を形成しても良い）を示し、
Ｒ^２は、水素原子、メチル基、イソプロピル基、又はフェネチル基を示す）
で表される、（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩
を提供することである。

（３）本発明の他の態様としては、
（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症からなる群から選ばれる疾患の予防剤又は治療剤
を提供することである。

（４）本発明の他の態様としては、
式［Ｉ］

（式中、
Ｌは、単結合又はＣ_１－３アルキレン基を示し、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、アリール基（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基（該アリールオキシ基はＣ_１－４アルキル基及びＣ_１－４アルコキシ基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基（該アリールスルホニルアミノ基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～３個の基で置換されても良い）、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は単環基又は多環基であって、ハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基（該アリールスルホニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、及びヘテロアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、又は４～８員の環状アミノ基（該４～８員の環状アミノ基の窒素原子はＣ_１－４アルキル基、又はＣ_３－６シクロアルキル基と共有結合を形成しても良く、また、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基はアリール及びアリールオキシ基からなる群から選ばれる１個の基で置換されても良い）、又はヘテロアリールカルボニル基とアミド結合を形成しても良く、また、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、又はヘテロアリールスルホニル基とスルホンアミド結合を形成しても良い）を示し、
Ｒ^２は、水素原子又はＣ_１－３アルキル基（該Ｃ_１－３アルキル基は１個のアリール基で置換されても良い）を示す）
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、ヘパラナーゼ１阻害剤を提供することである。

（５）本発明の他の態様としては、
（４）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症からなる群から選ばれる疾患の予防剤又は治療剤
を提供することである。

本発明の化合物（以下、「本発明化合物」という）はヘパラナーゼ１（ＨＰＳＥ１）阻害作用を有する。

本明細書において用いる「Ｃ_ｘ－ｙ（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。

本明細書において用いる「Ｃ_１－３アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～３個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ_１－４アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ_１－４アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基を挙げることができる。

本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。

本明細書において用いる「ハロＣ_１－４アルキル基」とは、ハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１～３個であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ヒドロキシＣ_１－４アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルキル基を意味し、ヒドロキシ基の好ましい置換数は１個であり、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基を挙げることが出来る。

本明細書において用いる「Ｃ_３－６シクロアルキル基」とは、炭素原子数３～６個の環状のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「アリール基」とは、単環又は多環の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「アリールオキシ基」とは、アリール基が酸素原子を介して結合する基を意味し、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「アリールＣ_１－４アルキル基」とは、アリール基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルキル基を意味し、アリール基の好ましい置換数は１個であり、例えば、フェニルメチル基（本明細書においてはベンジル基と記載することもある）、フェニルエチル基（本明細書においてはフェネチル基と記載することもある）、ナフチルメチル基、フェニルプロピル基、２－フェニルプロピル基を挙げることが出来る。
本明細書において用いる「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を環内に有する単環又は多環の複素芳香族基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮオキシドであってもよい。また、多環のヘテロアリール基は、一部分が飽和であっても良い。
ヘテロアリール基は、好ましくは５から６員の単環又は９から１０員の多環のヘテロアリール基であり、例えば、単環基の場合はピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基を挙げることができ、多環基の場合はインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基を挙げることができる。また、一部分が飽和の多環基の場合は例えば、２，３－ジヒドロインドリル基や１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基、1，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ_１－４アルキルアミノ基」とは、１又は２個の独立した直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルキル基と結合したアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルカノイル基（直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～３個のアルキル基が直結したカルボニル基）とアミド結合したアミノ基を意味し、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「アリールカルボニルアミノ基」とは、アリール基が直結したカルボニル基とアミド結合したアミノ基を意味し、例えば、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ヘテロアリールカルボニルアミノ基」とは、ヘテロアリール基が直結したカルボニル基とアミド結合したアミノ基を意味し、例えば、ピリジルカルボニルアミノ基、インドリルカルボニルアミノ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルキル基が直結したスルホニル基とスルホンアミド結合したアミノ基を意味し、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「アリールスルホニルアミノ基」とは、アリール基が直結したスルホニル基とスルホンアミド結合したアミノ基を意味し、例えば、フェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ヘテロアリールスルホニルアミノ基」とは、ヘテロアリール基が直結したスルホニル基とスルホンアミド結合したアミノ基を意味し、例えば、ピリジルスルホニルアミノ基、インドリルスルホニルアミノ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「４～８員の環状アミノ基」とは、Ｃ_４－８シクロアルキル基の１又は２個の炭素原子を窒素原子で置き換えた基を意味し、窒素原子の位置は限定しない。また、環を構成する２個の炭素原子は、アルキレン基によって架橋しても良い。例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、トロパニル基、イソトロパニル基を挙げることができる。

本明細書において用いる「Ｃ_１－４アルキルカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルキル基が直結したカルボニル基を意味し、例えばアセチル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「アリールカルボニル基」とは、アリール基が直結したカルボニル基を意味し、例えば、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ヘテロアリールカルボニル基」とは、ヘテロアリール基が直結したカルボニル基を意味し、例えば、ピリジルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、インドリルカルボニル基を挙げることができる。

本明細書において用いる「Ｃ_１－４アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～４個のアルキル基が直結したスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「アリールスルホニル基」とは、アリール基が直結したスルホニル基を意味し、例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ヘテロアリールスルホニル基」とは、ヘテロアリール基が直結したスルホニル基を意味し、例えば、ピリジルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、インドリルスルホニル基を挙げることができる。

本明細書において用いる「Ｃ_１－３アルキレン基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～３個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基を挙げることができる。

本明細書における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる付加塩を意味し、ここで、本発明化合物と塩を形成する塩基として、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、などの無機塩基、あるいは、メグルミン、エタノールアミン、リジンなどの有機塩基を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｌは、Ｃ_１－３アルキル基、Ｒ^１は、アリール基（該アリール基はアリールオキシ基で置換されても良い）、Ｒ^２は、Ｃ_１－３アルキル基（該Ｃ_１－３アルキル基の末端はアリール基で置換されても良い）、である化合物が好ましい。
本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。

ヘパラナーゼ１とはヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）にエンド－β－D－グルクロニダーゼとして作用することで、短鎖のヘパラン硫酸を切り出す酵素である。

本発明の化合物は、ヘパラナーゼ１を阻害する作用を有する。よって、本発明の化合物は、ヘパラナーゼ１阻害剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明の化合物は、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症からなる群から選ばれる疾患の予防剤又は治療剤の有効成分として用いることもできる。

「腎疾患」とは、急性腎障害、ネフローゼ、慢性腎臓病、その他の腎疾患である。
「急性腎障害」とは、腎血流量低下、腎炎、血栓、尿路閉塞等により、数時間から数週間のうちに血清クレアチニン値が増加する疾患である。
「ネフローゼ」とは腎糸球体係蹄障害によるタンパク透過性亢進に基づく大量の尿タンパクとこれに伴う低タンパク血症を特徴とする症候群であり、一次性ネフローゼおよび二次性ネフローゼに分類される。
「一次性ネフローゼ」とは、微小糸球体変化型、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症等の明らかな原因疾患がないネフローゼである。
「二次性性ネフローゼ」とは、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、アミロイド腎症、アルポート症候群、薬剤性腎症等の原因疾患を有するネフローゼである。
「慢性腎臓病」とは、糖尿病、高血圧、腎炎等により糸球体ろ過量が４５ｍL／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２以下になる状態、尿中アルブミン***が３０ｍｇ／日または３０ｍｇ／ｇクレアチニン以上になる状態あるいは尿中タンパク***が０．１５ｇ／日または０．１５ｇ／ｇクレアチニン以上になる状態である。
「その他の腎疾患」とは、腎硬化症、多発性嚢胞腎、水腎症等、上記の分類に属さない腎疾患である。

「癌疾患」とは、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、脳腫瘍、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、メラノーマ、子宮癌、食道癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫等である。

「癌疾患に関連する症状」とは、新生細胞増加や腫瘍増殖に伴う痛み、体重減少、腫瘍随伴症候群等である。

「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病である。

「糖尿病合併症」は、急性合併症および慢性合併症に分類される。
「急性合併症」とは、ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧性症候群、乳酸アシドーシス、低血糖、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、***など）等である。
「慢性合併症」とは、細小血管症（糖尿病網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病腎症）、大血管症（脳血管障害、虚血性心疾患、末梢動脈疾患）等である。

「臓器線維症」とは、慢性腎臓病、間質性肺炎、特発性肺線維症、骨化性線維異形成症等である。

「臓器線維症に関連する症状」としては、慢性腎臓病における蛋白尿や腎機能異常等、間質性肺炎及び特発性肺線維症における労作時呼吸困難や乾性咳嗽等である。

「炎症性疾患」とは、消化管内の炎症性疾患、臓器の炎症性疾患、組織の炎症性疾患およびその他の炎症性疾患を含む。
「消化管内の炎症性疾患」とは、口内炎、食道炎、胃炎、十二指腸炎、盲腸炎、大腸炎等の消化管内に生じる炎症性疾患である。
「臓器の炎症性疾患」とは、脳炎、甲状腺炎、肺炎、胆管炎、肝炎、膵炎、腎炎、膀胱炎等である。
「組織の炎症性疾患」とは、皮膚炎、筋炎、血管炎、神経炎、関節炎、骨膜炎等である。
「その他の炎症性疾患」とは、膠原病、遺伝性の炎症性疾患、感染性の炎症性疾患、外傷性の炎症性疾患および原因不明の炎症性疾患等である。

「アミロイドーシス」とは、全身性あるいは局所性にアミロイドが沈着して発症する疾患である。

「アテローム性動脈硬化症」とは、プラークが蓄積し動脈壁の肥厚、弾性喪失を引き起こす疾患である。

「骨疾患」とは、遺伝性多発性外骨腫症および骨の特発性無血管壊死等である。

「ウイルス感染症」とは、単純ヘルペスウイルス、コロナウイルス等のウイルスにより引き起こされる感染症である。

「治療」とは、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症の疾患を既に発症している患者に対して本発明の医薬を投与することを意味する。当該治療行為には、上記疾患に由来する症状を和らげるための対症療法が含まれる。また、病気を回復させたり、部分的に回復させたりする治療や、病気の進行を止めたり、遅くしたりする治療も含まれる。

「予防」とは、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症の疾患が発症するリスクを有する患者に当該疾患が発症する前から本発明の医薬を投与することを意味する。

なお、本発明の化合物のヘパラナーゼ１を阻害する作用を評価するには、例えば、後述の本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。

本発明に係る医薬について、含有する本発明の化合物であるヘパラナーゼ１を阻害する化合物又はその医薬上許容される塩は、単独に、又は薬学的或いは薬剤学的に許容される添加剤と共に投与することができる。

添加剤としては、常用の賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される結合剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒を使用することができる。具体的には、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、コーンスターチ、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アラビアゴム、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油カカオバター、エチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）等やその他常用されるものを挙げることができる。

本発明に係る医薬は、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。

本発明に係る医薬は、本発明の化合物に、前述の添加剤を添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。

また、本発明に係る医薬は、本発明の化合物と、α、β若しくはγ－シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等とで包接化合物を形成させて製剤化することができる。

本発明に係る医薬は、本発明の化合物と併用可能な化合物について、単一の製剤（配合剤）、又は別々に製剤化して得られる２種以上の製剤（併用剤）とすることができる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種以上の製剤とする場合には、個々の製剤を同時又は一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。この場合、どちらを先に投与しても構わない。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。また、当該２種以上の製剤は、異なる経路で投与することもできる。

これらの化合物を別々に製剤化して２種の製剤とする場合は、同時に、又は極めて短い間隔で投与する場合もあり、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載するのが好ましい。
また、これらの有効成分を別々に製剤化して２種の製剤からなるキットの形態とすることも好ましい。

本発明の化合物をヘパラナーゼ１阻害剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与してもよい。

本発明の化合物を、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症からなる群から選ばれる疾患の予防又は改善剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与してもよい。

本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～２００ｍｇであり、この量を、１日に１回～３回、又は２日～３日に１回投与するのが望ましい。

本発明の化合物の製剤の製造例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ－Ｌ。
式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ－Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し顆粒剤を得る。

製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム。
式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、散剤を得る。得られた散剤はカプセルに充填することができる。

製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ－Ｌ。
式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ－Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し整粒し、顆粒を得る。得られた顆粒はカプセルに充填することができる。

製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ＣＭＣ－Ｎａ。
式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａをふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。

本発明化合物は種々の合成法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。

一般的製造中、「不活性溶媒」とは、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４－ジオキサン、１、２－ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N－メチルアセトアミド、N－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。

「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ, Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１, ８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７－エン（ＤＢＵ）、１, ５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ, Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン、ピリジン、イミダゾール、２, ６－ルチジン等の塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。

「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸等の有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。

一般的製造法中、X^１は臭素原子又はヨウ素原子を示し、X^２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トリルスルホニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＰＧはメトキシメチル基、テトラヒドロピラノ基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコールの保護基（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）を示し、その他は前記と同義である。
一般的製造法１

工程１－１：無水酢酸溶媒中、化合物（１）に硫酸の酢酸溶液を加えて反応させることで化合物（２）を得ることができる。
工程１－２：不活性溶媒中、化合物（２）とＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬を反応させた後、続けてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させ、最後に不活性溶媒中、酸触媒と水を加えて加熱することで化合物（３）を得ることができる。
工程１－３：不活性溶媒中、室温で化合物（３）と酸化剤を反応させた後、続けて不活性溶媒中、塩基存在下、ベンジルブロミドを反応させることで化合物（４）を得ることができる。ここで、酸化剤とは、Ｊｏｎｅｓ試薬等が挙げられる。
工程１－４：不活性溶媒中、水酸化パラジウム触媒存在下、化合物（４）と水素を反応させることで本発明化合物［Ｉ－１］を得ることができる。
一般的製造法２

工程２－１：化合物（３）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の保護反応を行うことで、化合物（６）を得ることができる。
工程２－２：不活性溶媒中、化合物（６）と臭素化剤またはヨウ素化剤を加熱反応させることで化合物（７）を得ることができる。
工程２－３：不活性溶媒中、氷浴で冷やしながら化合物（７）と有機金属試薬を反応させることで化合物（８）を得ることができる。ここで、有機金属試薬とは、ｎ－ブチルリチウムやエチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
工程２－４：化合物（８）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の脱保護反応により、化合物（９）を得ることができる。
工程２－５：不活性溶媒中、室温で化合物（９）と酸化剤を反応させることで化合物（１０）を得ることができる。ここで、酸化剤とは、Ｊｏｎｅｓ試薬等が挙げられる。
工程２－６：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１０）とベンジルブロミドを反応させることで化合物（１１）を得ることができる。
工程２－７：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び銅触媒と、各々に対して必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで、化合物（１１）と化合物（１２）を反応させた後、後処理及び精製操作を行い、続けて不活性溶媒中、水酸化パラジウム触媒存在下、室温で水素を反応させることで本発明化合物［Ｉ－２］を得ることができる。
一般的製造法３

工程３－１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び銅触媒と、各々に対して必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで、化合物（１０）と化合物（１２）を反応させた後、後処理及び精製操作を行い、続けて不活性溶媒中、水酸化パラジウム触媒存在下、室温で水素を反応させることで本発明化合物［Ｉ－３］を得ることができる。
一般的製造法４

工程４－１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで、化合物（１０）と化合物（１３）を反応させた後、後処理及び精製操作を行い、続けて不活性溶媒中、水酸化パラジウム触媒存在下、室温で水素を反応させることで本発明化合物［Ｉ－４］を得ることができる。
一般的製造法５

工程５－１：不活性溶媒中、氷浴で冷やしながら化合物（８）と有機金属試薬を反応させた後、化合物（１４）を加え、室温で反応させることで化合物（１５）を得ることができる。ここで、有機金属試薬とは、ｎ－ブチルリチウムやエチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
工程５－２：化合物（１５）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の脱保護反応により、化合物（１６）を得ることができる。
工程５－３：不活性溶媒中、室温で化合物（１６）と酸化剤を反応させることで化合物（１７）を得ることができる。ここで、酸化剤とは、Ｊｏｎｅｓ試薬等が挙げられる。
工程５－４：不活性溶媒中、水酸化パラジウム触媒存在下、室温で化合物（１７）と水素を反応させることで本発明化合物［Ｉ－５］を得ることができる。
一般的製造法６

工程６－１：不活性溶媒中、酸の存在下又は非存在下、化合物（１８）と還元剤を反応させることで化合物（１９）を得ることができる。ここで酸として、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。また、ここで還元剤として、トリエチルシラン等が挙げられる。
工程６－２：不活性溶媒中、化合物（１９）と塩基を反応させた後に、続けてメチル化剤と反応させることで化合物（２０）を得ることができる。ここでメチル化剤として、ヨードメタン、ジメチル硫酸等が挙げられる。
工程６－３：不活性溶媒中、ルイス酸の存在下又は非存在下、化合物（２０）と酸を反応させることで化合物（２１）を得ることができる。ここでルイス酸として、塩化ストロンチウム等が挙げられる。また、酸として、塩酸等が挙げられる。
工程６－４：不活性溶媒中、化合物（２１）と酸化剤を反応させることで化合物（２２）を得ることができる。ここで、酸化剤として、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムとN-メチルモルホリンオキシド（ＴＰＡＰ試薬）やデスマーチン試薬等が挙げられる。
工程６－５：不活性溶媒中、化合物（２２）とアンモニア水溶液を反応させた後、後処理及び精製操作を行い、続けて不活性溶媒中、酸化剤を反応させ、後処理及び精製操作を行った後、続けて不活性溶媒中、ルイス酸存在下又は非存在下、還元剤と反応させることで化合物（２３）を得ることができる。ここで、酸化剤として、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムとN-メチルモルホリンオキシド（ＴＰＡＰ試薬）やデスマーチン試薬等が挙げられる。ルイス酸として、三フッ化ホウ素等が挙げられる。還元剤として、トリエチルシラン等が挙げられる。
工程６－６：無水酢酸溶媒中、化合物（２３）に硫酸の酢酸溶液を加えて反応させることで化合物（２４）を得ることができる。
工程６－７：不活性溶媒中、化合物（２４）とＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬を反応させた後、後処理及び精製操作を行い、続けてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させた後、後処理を行い、続けて不活性溶媒中、酸触媒と水を加えて加熱することで化合物（２５）を得ることができる。
工程６－８：化合物（２５）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の保護反応を行うことで、化合物（２６）を得ることができる。
工程６－９：不活性溶媒中、化合物（２６）とヨウ素化剤を加熱反応させた後、後処理及び精製操作を行い、続いて不活性溶媒中、氷浴で冷やしながら有機金属試薬を反応させることで化合物（２７）を得ることができる。ここで、有機金属試薬とは、ｎ－ブチルリチウムやエチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
工程６－１０：化合物（２７）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の脱保護反応により、化合物（２８）を得ることができる。
工程６－１１：不活性溶媒中、室温で化合物（２８）と酸化剤を反応させることで化合物（２９）を得ることができる。ここで、酸化剤とは、Ｊｏｎｅｓ試薬等が挙げられる。
工程６－１２：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び銅触媒と、各々に対して必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで、化合物（２９）と化合物（１２）を反応させた後、後処理及び精製操作を行い、続けて不活性溶媒中、水酸化パラジウム触媒存在下、室温で水素を反応させることで本発明化合物［Ｉ－６］を得ることができる。
一般的製造法７

工程７－１：不活性溶媒中、酸触媒存在下、化合物（３０）とジメチルアセタール（３１）を反応させることで化合物（３２）を得ることができる。ここで酸触媒として、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。
工程７－２：化合物（３２）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の保護反応を行うことで、化合物（３３）を得ることができる。
工程７－３：不活性溶媒中、脱水剤存在下、化合物（３３）をルイス酸と還元剤とを反応させることで化合物（３４）を得ることができる。ここで脱水剤としてモレキュラーシーブス４Å等が、ルイス酸として、塩化アルミニウムや臭化アルミニウム等が、還元剤としてボラン錯体等が、それぞれ挙げられる。
工程７－４：化合物（３４）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の脱保護反応により、化合物（３５）を得ることができる。
工程７－５：化合物（３５）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の保護反応を行うことで、化合物（３６）を得ることができる。
工程７－６：不活性溶媒中、化合物（３６）と酸化剤を反応させることで化合物（３７）を得ることができる。ここで、酸化剤として、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムとN-メチルモルホリンオキシド（ＴＰＡＰ試薬）やデスマーチン試薬等が挙げられる。
工程７－７：不活性溶媒中、化合物（３７）とアンモニアを反応させた後、後処理を行い、続いて不活性溶媒中、得られた化合物と酸化剤を反応させ、後処理及び精製操作を行い、続いて不活性溶媒中、得られた化合物をルイス酸存在下又は非存在下、還元剤と反応させることで化合物（３８）を得ることができる。ここで酸化剤として、デスマーチン試薬やＪｏｎｅｓ試薬等が挙げられる。ここでルイス酸として、三フッ化ボラン等が挙げられる。ここで還元剤として、トリエチルシラン等が挙げられる。
工程７－８：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（３８）と化合物（３９）を反応させることで、化合物（４０）を得ることができる。ここで塩基として、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
工程７－９：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、化合物（４０）をマイクロウエーブなどで加熱し、分子内で環化反応させることで、化合物（４１）を得ることができる。ここで酸として、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩などが挙げられる。
工程７－１０：化合物（４１）に対して、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＦｏｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）；ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に記載の脱保護反応により、化合物（４２）を得ることができる。
工程７－１１：不活性溶媒中、室温で化合物（４２）と酸化剤を反応させることで化合物（４３）を得ることができる。ここで、酸化剤として、Ｊｏｎｅｓ試薬等が挙げられる。
工程７－１２：不活性溶媒中、水酸化パラジウム触媒存在下、化合物（４３）と水素を反応させることで本発明化合物［Ｉ－７］を得ることができる。

以下の実施例において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、パックドカラム（グレース社製Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）ＦｌａｓｈＣａｒｔｒｉｄｇｅｓＳｉｌｉｃａ、又はバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ）を使用した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、パックドカラム（グレース社製Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）ＦｌａｓｈＣａｒｔｒｉｄｇｅｓＡｍｉｎｏ、又はバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ－ＮＨ）を使用した。分取薄層クロマトグラフィーには、メルク社製ＰＬＣプレート２０×ｘ２０ｃｍシリカゲル６０Ｆ_２５４２ｍｍを用いた。溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。フェーズセパレーターは、バイオタージ社製ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒを使用した。

本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｑｕｉｎ:クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）、ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔｏｆｄｏｕｂｌｅｔｓ）、ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔｏｆｔｒｉｐｌｅｔｓ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ:重クロロホルム、ＤＭＳＯ－ｄ_６：重ジメチルスルホキシド、ＭｅＯＨ－ｄ_４：重メタノールＢｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル

^１Ｈ－ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は、内部標準としてテトラメチルシランを用いて下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。４００ＭＨｚ：ＡＶＡＮＣＥ III ＨＤ４００（Ｂｒｕｋｅｒ）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（ＪＥＯＬ）、６００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（ＪＥＯＬ）解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃｔｒｕｓＰｒｏｃｅｓｓｏｒ２０１９．１．２ＡＣＤ／Ｌａｂｓ２０１９．１．２Ｒｅｌｅａｓｅ（ＦｉｌｅＶｅｒｓｉｏｎＳ０５Ｓ４１，Ｂｕｉｌｄ１１２５０１，０７Ｎｏｖ２０１９）（商品名）等を測定に用いた。ヒドロキシやアミノ、アミド、ピラゾールなどのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないこともある。なお、化合物の解析において、水又は溶媒のピークと重なって同定できていないプロトンが存在する場合もある。

ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）、ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０（Ａｇｉｌｅｎｔ）、Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０（Ａｇｉｌｅｎｔ）イオン化法としては、ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、ＥＩ（ＥｌｅｃｔｒｏｎＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ、電子イオン化法）、又はＥＳＩ及びＡＰＣＩ（ＡｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃＰｒｅｓｓｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。

実施例におけるＬＣ－ＭＳは以下の条件により測定した。ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０ＩｎｆｉｎｉｔｙＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０、又は６１５０［ＨＰＬＣ条件］カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＣＳＨＣ１８１．７μｍ２．１ｘｘ５０ｍｍ（ＷＡＴＥＲＳ）溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル（方法Ａ）グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
（方法Ｂ）グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．８０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、１．０８分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
（方法Ｃ）グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、０．８０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４２分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）注入量：０．５μＬ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）が付属する場合Ａｇｉｌｅｎｔ３８５－ＥＬＳＤＭＳ条件、イオン化法：ＥＳＩ、又はＥＳＩ／ＡＰＣＩマルチモード

実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。機器：ギルソン社ハイスループット精製システムカラム：ＴｒｉａｒｔＣ１８５μｍ３０×ｘ５０ｍｍ（ＹＭＣ）、又はＸ－ＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ３０ｘ５０（Ｗａｔｅｒｓ）、溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル、又はＡ液：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（方法Ａ）グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．５２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
（方法Ｂ）グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、８．５３分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１２．０２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．６５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
（方法Ｃ）グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９、１３．５５分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：４０ｍＬ/ｍｉｎ検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、ＵＶ２５４ｎｍ
ＥＬＳＤが付属する場合ＳｏｆＴＡＭＯＤＥＬ３００ＳＥＬＳＤ

化合物名はＯｐｅｎｅｙｅ社製、ＰｉｐｅｌｉｎｅＰｉｌｏｔ９．５のコンポーネント、ＭｏｌｅｃｕｌａｒｔｏＣｈｅｍｉｃａｌＮａｍｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１）により命名した。

本明細書で、「室温」とは、２０～３０℃を指す。
本明細書で、「氷冷下」とは、０～５℃を指す。

実施例の化合物における不斉炭素について、本明細書で示されている立体構造は、絶対配置を示す。不斉炭素について、絶対配置の表記のなされている化合物は、光学活性体である。

本発明は、以下の実施例、試験例及び製剤例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例１－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

工程１－１酢酸［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－６－オキソ－３，４，５－トリス（フェニルメトキシ）－２－ピペリジニル］メチルエステル

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）－２－ピペリジノン（１５０ｍｇ）の無水酢酸（２．０９ｍＬ）溶液に濃硫酸（２８μＬ）の酢酸（０．９７７ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水（５０ｍＬ）で３回、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で３回、洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で精製し、標題化合物を無色粉末（９１ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.02 - 2.07 (m, 3 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.01 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.56 (br d, J=10.76 Hz, 1 H) 4.67 - 4.79 (m, 2 H) 4.85 (br dd, J=10.76, 6.24 Hz, 2 H) 5.14 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 5.69 - 5.79 (m, 1 H) 7.26 - 7.43 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₉H₃₁NO₆ [M+H]⁺: 490.22, found 490.2, [M+H]^-: 488.22, not found
工程１－２［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（ジアステレオマー混合物）

酢酸［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－６－オキソ－３，４，５－トリス（フェニルメトキシ）－２－ピペリジニル］メチルエステル（２．０３ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１．２６ｇ）を加えて外温８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧化濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製し、薄黒色オイル（２．０８ｇ）を得た。
薄黒色オイル（２．０８ｇ）をアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１４ｍＬ）に溶かして室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈後、飽和重曹水（１００ｍＬ）で２回、飽和アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で２回、洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、薄黄色オイル（２．４９ｇ）を得た。
薄黄色オイル（２．４９ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．０３ｇ）と水（４．０ｍＬ）を順に加えて、外温８４℃で６時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回、洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～０：１００、酢酸エチル／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、標題化合物を薄ベージュ粉末（１．０３ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.76 - 4.42 (m, 5 H) 4.55 - 5.25 (m, 7 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 - 7.45 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₉H₃₀N₂O₄ [M+H]⁺: 471.22, found 490.2, [M+H]^-: 469.22, not found
工程１－３（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（フェニルメチル）エステル

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（ジアステレオマー混合物）（３００ｍｇ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、別途調製した０．７ＭのＪｏｎｅｓ試薬（２．０ｍＬ）を１０分掛けて滴下し、室温で２時間撹拌した。再度０．７ＭのＪｏｎｅｓ試薬（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。再度０．７ＭのＪｏｎｅｓ試薬（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、黄色オイル（３００ｍｇ）を得た。
黄色オイル（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（１３８ｍｇ）と臭化ベンジル（６８μＬ）を順に加えて、室温で６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、Ｂｒｉｎｅで３回洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標題化合物を無黄色オイル（１１８ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.02 - 2.07 (m, 3 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.01 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.56 (br d, J=10.76 Hz, 1 H) 4.67 - 4.79 (m, 2 H) 4.85 (br dd, J=10.76, 6.24 Hz, 2 H) 5.14 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 5.69 - 5.79 (m, 1 H) 7.26 - 7.43 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₆H₃₄N₂O₅ [M+H]⁺: 575.25, found 575.2, [M+H]^-: 573.25, not found
工程１－４（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（フェニルメチル）エステル（７０ｍｇ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）溶液にメタノール（１．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）を加えた。２０％水酸化パラジウム（１４０ｍｇ）と酢酸（５．０ｍＬ）を順に加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。窒素置換後、不溶物をろ別して水とメタノールで順に洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を凍結乾燥して標題化合物を茶色固体（２４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (500 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 3.93 (t, J=8.22 Hz, 1 H) 4.21 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=7.64 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₈H₁₀N₂O₅ [M+H]⁺: 215.06, found 215.1, [M+H]^-: 213.06, found 213.1.
実施例２－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－２－［２－（３－メチルスルホニルフェニル）エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

工程２－１トリ（プロパン－２－イル）－［［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ］シラン

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（ジアステレオマー混合物）（２．８２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．６１２ｇ）とクロロトリイソプロピルシラン（１．５ｍＬ）を順に加えて、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、Ｂｒｉｎｅで順に洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０～０：１００）で精製し、標題化合物を褐色油状物（１．２ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 21 H) 3.80 - 3.86 (m, 1 H) 3.89 - 3.95 (m, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 3 H) 4.58 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 4.67 - 4.75 (m, 2 H) 4.84 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 13 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₈H₅₀N₂O₄Si [M+H]⁺: 627.35, found 627.4, [M+H]^-: 625.35, not found
工程２－２［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２，３－ジヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン

トリ（プロパン－２－イル）－［［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ］シラン（１．２０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（２．４５ｇ）を加えた。外温８２℃で６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、Ｂｒｉｎｅで順に洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標題化合物を薄黄色オイル（１．４２ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 - 1.07 (m, 21 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 4.06 (t, J=4.03 Hz, 1 H) 4.27 - 4.39 (m, 2 H) 4.47 - 4.68 (m, 5 H) 4.81 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 7.19 - 7.43 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₈H₄₈ I₂N₂O₄Si [M+H]⁺: 879.15, found 879.1, [M+H]^-: 877.15, not found.
工程２－３［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２，３－ジヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン（１．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を塩氷浴で冷却しながら臭化エチルマグネシウム（０．８１ｍＬ）をゆっくり滴下して、３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で後処理後、酢酸エチルで抽出した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標題化合物を薄黄色オイル（１．０５ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92 - 1.11 (m, 21 H) 3.80 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 3.88 (dd, J=10.76, 6.48 Hz, 1 H) 4.02 - 4.15 (m, 3 H) 4.54 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 4.75 - 4.87 (m, 3 H) 5.15 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 7.21 - 7.34 (m, 14 H) 7.41 (br d, J=6.60 Hz, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₈H₄₈ IN₂O₄Si [M+H]⁺: 753.25, found 753.2, [M+H]^-: 751.25, not found.
工程２－４［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を塩氷浴で冷却しながらフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２１９ｍＬ）を加えて、１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、Ｂｒｉｎｅで２回洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製し、標題化合物を薄黄色オイル（９５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.81 (t, J=6.91 Hz, 1 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.09 - 4.14 (m, 2 H) 4.57 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 3 H) 5.10 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 13 H) 7.40 (br d, J=6.72 Hz, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₉H₂₉ IN₂O₄ [M+H]⁺: 597.12, found 597.1, [M+H]^-: 595.12, not found.
工程２－５（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（０．４１ｇ）のアセトン（１１０ｍＬ）溶液に、別途調製した０．７ＭのＪｏｎｅｓ試薬（８．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で４時間撹拌した。再度０．７ＭのＪｏｎｅｓ
試薬（８．０ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。氷冷下、イソプロピルアルコールを加えて後処理し、減圧下濃縮した。残渣を水に入れて、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物を無色アモルファス（０．４５ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.27 (br s, 1 H) 4.53 - 4.77 (m, 7 H) 4.81 - 4.95 (m, 1 H) 5.28 (s, 1 H) 7.20 - 7.37 (m, 16 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₉H₂₇ IN₂O₅ [M+H]⁺: 611.10, found 611.1, [M+H]^-: 609.10, found 609.0.
工程２－６（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（フェニルメチル）エステル

（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（０．４２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（０．１４ｇ）と臭化ベンジル（０．０９０ｍＬ）を順に加えて、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈後、Ｂｒｉｎｅで２回洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～５０：５０）で精製し、標題化合物を無色粉末（１３３ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.08 - 4.12 (m, 1 H) 4.26 - 4.30 (m, 1 H) 4.37 - 4.41 (m, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 4.76 - 4.89 (m, 3 H) 4.92 - 4.97 (m, 1 H) 5.09 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.05 - 7.09 (m, 2 H) 7.10 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (br d, J=5.62 Hz, 2 H) 7.23 - 7.25 (m, 4 H) 7.27 - 7.32 (m, 8 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₆H₃₃ IN₂O₅ [M+H]⁺: 701.14, found 701.2, [M+H]^-: 699.14, not found.
工程２－７（６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－２－［２－（３－メチルスルホニルフェニル）エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（ジアステレオマー混合物）

（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（フェニルメチル）エステル（５０ｍｇ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、トリス｛トリス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝パラジウム（３０ｍｇ）とヨウ化銅（２．７ｍｇ）を順に入れてアセトニトリル（１．０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）を入れて、外温８２℃で撹拌しながら、１－エチニル－３－メチルスルホニルベンゼン（０．１３ｇ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を１０分掛けてゆっくり滴下し、２時間撹拌を継続した。酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、Ｂｒｉｎｅで２回洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製し、薄黄色アモルファス（４２ｍｇ）を得た。
薄黄色アモルファス（６２ｍｇ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）溶液にメタノール（１．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）、酢酸（５．０ｍＬ）を順に加えた。２０％水酸化パラジウム（１４０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。窒素置換後、不溶物をろ別して水とメタノールで順に洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールで析出させ、酢酸エチルを加えて撹拌した。析出物をろ取して、標題化合物を無色粉末（１２ｍｇ）として得た。５位カルボキシ基が一部エピ化しており、比率は目的物とエピメリ体で７：３のジアステレオマー混合物であった。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.71 - 2.84 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 2 H) 3.19 (br s, 3 H) 3.61 - 3.77 (m, 1 H) 3.88 - 4.11 (m, 1 H) 4.29 - 4.41 (m, 1 H) 5.19 - 5.44 (m, 1 H) 6.70 - 7.33 (m, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₁₇H₂₀N₂O₇S [M+H]⁺: 397.10, found 397.2, [M+H]^-: 395.10, found 395.3.
同様の方法により、以下の実施例２－２～２－６を合成した。

実施例３－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－２－［２－［１－（４－メチルフェニル）スルホニル－５－インダゾリル］エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

工程３－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－２－［２－［１－（４－メチルフェニル）スルホニル－５－インダゾリル］エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、トリス｛トリス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝パラジウム（３５ｍｇ）とヨウ化銅（３．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ）を加えた。外温６０℃で撹拌しながら、５－エチニル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインダゾール（７３ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、Ｂｒｉｎｅで洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～８５：１５）で精製し、褐色アモルファス（４６ｍｇ）を得た。
薄黄色アモルファス（４６ｍｇ）の酢酸エチル（０．９ｍＬ）とメタノール（０．３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、酢酸（１．５ｍＬ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム（９２ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。窒素置換後、不溶物をろ別して水とメタノールで順に洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥して標題化合物を無色固体（４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 2.74 - 2.78 (m, 2 H) 2.94 - 3.02 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 2 H) 5.28 - 5.39 (m, 1 H) 6.82 (br s, 1 H) 7.38 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.56 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.78 (br d, J=7.70 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₄H₂₄N₄O₇S [M+H]⁺: 513.14, found 513.1, [M-H]^-: 511.14, found 511.0.
同様の方法により、以下の実施例３－２～３－４１を合成した。

実施例４－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－２－［１－［オキソ－（２－フェノキシフェニル）メチル］－４－ピペリジニル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

工程４－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－２－［１－［オキソ－（２－フェノキシフェニル）メチル］－４－ピペリジニル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（５２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）－水（１．０ｍＬ）の溶液に、（２－フェノキシフェニル）－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メタノン（６９ｍｇ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物（１４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２３ｍｇ）を加えた。外温８０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水で洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、茶色アモルファス（３８ｍｇ）を得た。
茶色アモルファス（３８ｍｇ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、酢酸（２．５ｍＬ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム（０．０５ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。窒素置換後、不溶物をろ別して水とメタノールで順に洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を無色固体（５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.24 - 1.56 (m, 2 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 2.62 - 2.91 (m, 3 H) 3.04 - 3.18 (m, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 1 H) 3.73 (br t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.12 (br t, J=5.69 Hz, 1 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 2 H) 5.31 - 5.46 (m, 1 H) 6.87 - 6.95 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.09 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 - 7.44 (m, 5 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₆H₂₇N₃O₇ [M+H]⁺: 494.18, found 494.2, [M-H]^-: 492.18, found 492.3.
同様の方法により、以下の化合物を合成した。

実施例５－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－２－（フェニルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

工程５－１フェニル－［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５－［トリ（プロパン－２－イル）シリルオキシメチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メタノール

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に氷冷下、臭化エチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．２０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。室温に昇温しながら２時間撹拌を継続した。飽和アンモニウム水溶液で後処理後、酢酸エチルで抽出し、Ｂｒｉｎｅで洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０～２０：８０）で精製し、標題化合物を淡黄色アモルファス（３７ｍｇ）として得た。
¹1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 (br s, 16 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 3.91 - 4.11 (m, 3 H) 4.55 (br d, J=11.37 Hz, 1 H) 4.65 - 4.76 (m, 2 H) 4.81 - 4.95 (m, 2 H) 5.23 (dd, J=11.31, 4.58 Hz, 1 H) 5.80 (br d, J=12.23 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.18 - 7.48 (m, 20 H).
MS (ESI/APCI dual): m/z calcd for C₄₅H₅₆N₂O₅Si [M+H]⁺: 733.40, found 733.4, [M-H]^-: 731.40, not found
工程５－２［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－フェニルメタノール

フェニル－［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５－［トリ（プロパン－２－イル）シリルオキシメチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メタノール（３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．０７５７ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、Ｂｒｉｎｅで順に洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製し、標題化合物を淡黄色アモルファス（１６ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.81 - 3.95 (m, 3 H) 3.99 (br d, J=3.18 Hz, 1 H) 4.09 (br t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.59 (br d, J=11.62 Hz, 1 H) 4.65 - 4.76 (m, 2 H) 4.77 - 4.91 (m, 3 H) 5.17 (br d, J=11.49 Hz, 1 H) 5.80 (br d, J=19.20 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 16 H) 7.42 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.48 (br d, J=7.46 Hz, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₆H₃₆ N₂O₅ [M+H]⁺: 577.26, found 597.1, [M-H]^-: 575.26, not found.
工程５－３（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ベンゾイル－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－フェニルメタノール（１６ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、別途調製した０．７ＭのＪｏｎｅｓ試薬（０．３１７ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。イソプロピルアルコールを加えて後処理し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、Ｂｒｉｎｅで順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を淡黄色アモルファス（８ｍｇ）として得た。
MS (ESI): m/z calcd for C₃₆H₃₂N₂O₆ [M+H]⁺: 589.23, found 589.2, [M-H]^-: 587.23, not found.
工程５－４（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６，７，８－トリヒドロキシ－２－（フェニルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ベンゾイル－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（８ｍｇ）の酢酸エチル（０．７５ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）、酢酸（１．２５ｍＬ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム（１６ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。窒素置換後、不溶物をろ別して水とメタノールで順に洗浄した後、減圧下濃縮して、標題化合物を淡褐色固体（４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.58 - 3.65 (m, 1 H) 3.75 (s, 2 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 4.05 (br d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.29 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.17 (br d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.25 (br s, 4 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₁₅H₁₆N₂O₅ [M+H]⁺: 305.11, found 305.2, [M-H]^-: 303.11, found 303.1.
実施例６－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－７，８－ジヒドロキシ－６－メトキシ－２－［２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

工程６－１（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－４，５－ビス（フェニルメトキシ）－２－（フェニルメトキシメチル）－３－オキサノール

メチル２，３－ビス－Ｏ－（フェニルメチル）－４，６－Ｏ－（フェニルメチレン）－α－Ｄ－グルコピラノシド（１８．８ｇ）のクロロホルム（１３５ｍＬ）溶液に氷浴下、トリエチルシラン（２６．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１２．４）を加えた。室温に昇温して６時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液で後処理後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～６６：３４）で精製し、標題化合物を無色オイル（１０．７ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.38 (s, 3 H) 3.50 - 3.56 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 1 H) 3.67 - 3.72 (m, 2 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 4.65 (br d, J=12.72 Hz, 2 H) 4.71 - 4.79 (m, 2 H) 5.00 (br d, J=11.49 Hz, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₈H₃₂O₆ [M+H]⁺: 465.22, not found, [M+Na]⁺: 487.21, found 487.3, [M-H]^-: 463.22, not found
工程６－２（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２，５－ジメトキシ－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）オキサン

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－４，５－ビス（フェニルメトキシ）－２－（フェニルメトキシメチル）－３－オキサノール（１０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０８ｍＬ）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム（１．７２ｇ）を加えて１５分撹拌した。ヨウ化メチル（２．６８ｍＬ）を加え、氷浴下のまま１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で後処理後、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）の混合液で抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製し、標題化合物を無色オイル（９．５２ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.29 - 3.36 (m, 1 H) 3.36 - 3.38 (m, 3 H) 3.45 - 3.47 (m, 3 H) 3.50 (br dd, J=9.72, 3.36 Hz, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 3 H) 3.81 - 3.91 (m, 1 H) 4.49 - 4.54 (m, 1 H) 4.59 - 4.67 (m, 3 H) 4.76 - 4.82 (m, 2 H) 4.93 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 7.26 - 7.40 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₉H₃₄O₆ [M+H]⁺: 479.24, not found, [M+Na]⁺: 501.23, found 501.3, [M-H]^-: 477.24, not found
工程６－３（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－メトキシ－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）－２－オキサノール（ジアステレオマー混合物）

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２，５－ジメトキシ－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）オキサン（９．５２ｇ）の酢酸（６６．３ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（９．９５ｍＬ）と塩化ストロンチウム６水和物（５３０ｍｇ）を加えた。外温８０℃で３時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で後処理後、クロロホルムで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１～１：１）で精製し、標題化合物を無色オイル（４．１７ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.27 - 3.37 (m, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 3.51 - 3.58 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 4.49 - 4.94 (m, 7 H) 5.16 - 5.24 (m, 1 H) 7.23 - 7.42 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₈H₃₂O₆ [M+H]⁺: 465.22, not found, [M+Na]⁺: 487.22, found 487.3, [M-H]^-: 463.22, not found
工程６－４（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－メトキシ－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）－２－オキサノン

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－メトキシ－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）－２－オキサノール（４．１７ｇ）のクロロホルム（２９．９ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Å（４．１７ｇ）と４－メチルモルホリンＮ－オキシド（２．４２ｇ）を加えて室温で３０分撹拌後、氷冷下で過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．３１５ｇ）を加えた。そのまま３０分、室温に昇温して２時間撹拌した。不溶物をろ別して減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１～２：１）で精製し、標題化合物を無色オイル（３．４５ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.43 (s, 3 H) 3.64 - 3.84 (m, 4 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 4.49 - 4.77 (m, 5 H) 4.85 - 5.13 (m, 1 H) 7.21 - 7.44 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₈H₃₀O₆ [M+H]⁺: 462.20, not found, [M+Na]⁺: 485.20, found 485.3, [M-H]^-: 461.20, not found
工程６－５（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－メトキシ－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）－２－ピペリジノン

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－メトキシ－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）－２－オキサノン（３．４５ｇ）のメタノール（１０．７ｍＬ）溶液にアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、２．７ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム（３６．０ｍＬ）に溶かした。氷浴下、デスマーチン試薬（４．８８ｇ）と水（０．１７７ｍＬ）を順に加えた。室温に昇温して一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で後処理後、クロロホルムで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１～１：４）で精製し、薄黄色オイル（２．００ｇ）を得た。薄黄色オイル（２．００ｇ）をクロロホルム（２０．９ｍＬ）に溶かした。マイナス１０℃に冷却して、トリエチルシラン（２．２７ｍＬ）を加え、３０分撹拌後、三臭化ホウ素のジエチルエーテル錯体（０．７１３ｇ）を加えた。マイナス１０℃に冷却したまま１時間撹拌した。飽和アンモニウム水溶液で後処理後、クロロホルムで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１～１：４）で精製し、標題化合物を無色固体（１．６０ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.25 (br t, J=8.68 Hz, 1 H) 3.44 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 3.48 (s, 3 H) 3.51 - 3.58 (m, 1 H) 3.71 (br d, J=8.93 Hz, 1 H) 3.81 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 2 H) 4.67 - 4.84 (m, 3 H) 5.14 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.78 - 6.05 (m, 1 H) 7.20 - 7.48 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₈H₃₁NO₅ [M+H]⁺: 462.22, not found, [M+Na]⁺: 484.22, found 484.3, [M-H]^-: 461.22, not found
工程６－６酢酸［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－メトキシ－６－オキソ－４，５－ビス（フェニルメトキシ）－２－ピペリジニル］メチルエステル

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－メトキシ－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－６－（フェニルメトキシメチル）－２－ピペリジノン（１．６０ｇ）の無水酢酸（１１．６ｍＬ）溶液に硫酸（０．１８５ｍＬ）の酢酸（３．４７ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１～１：４）で精製し、標題化合物を薄黄色固体（１．０５ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 3.30 (t, J=8.62 Hz, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.55 - 3.63 (m, 1 H) 3.82 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 2 H) 4.43 (br d, J=11.37 Hz, 1 H) 4.67 - 4.85 (m, 3 H) 5.12 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.88 - 6.00 (m, 1 H) 7.31 (br s, 8 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₃H₂₇NO₆ [M+H]⁺: 414.18, found 414.3, [M-H]^-: 412.14, not found
工程６－７［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（ジアステレオマー混合物）

酢酸［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－メトキシ－６－オキソ－４，５－ビス（フェニルメトキシ）－２－ピペリジニル］メチルエステル（１．０５ｇ）のトルエン（１２．７ｍＬ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（７７０ｍｇ）を加えて外温８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧化濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１～１：１）で精製し、緑色オイル（１．２０ｇ）を得た。
緑色オイル（１．２０ｇ）をアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（７．５５ｍＬ）に溶かして室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和アンモニウム水溶液で２回、Ｂｒｉｎｅで１回、洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、無色固体（１．１ｇ）を得た。
無色固体（１．１ｇ）のトルエン（１４．６ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．０４ｇ）と水（３．１４ｍＬ）を順に加えて、外温８０℃で６時間、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、標題化合物を薄黄色アモルファス（６３０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.52 - 3.69 (m, 3 H) 3.74 - 4.19 (m, 5 H) 4.55 - 5.18 (m, 5 H) 7.03 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 - 7.37 (m, 8 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₃H₂₆N₂O₄ [M+H]⁺: 395.19, found 395.2, [M-H]^-: 393.19, not found
工程６－８［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（ジアステレオマー混合物）（６３０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．１６３ｇ）とクロロトリイソプロピルシラン（０．４１ｍＬ）を順に加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液に再度イミダゾール（０．１６３ｇ）とクロロトリイソプロピルシラン（０．４１ｍＬ）を順に加えて、室温で一晩撹拌した。水で後処理後、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の混合溶媒で抽出した。分液して得られた有機層を水で２回洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１～１：１）で精製し、標題化合物を黄色オイル（５１０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 - 1.11 (m, 21 H) 3.55 (s, 3 H) 3.62 (br t, J=7.03 Hz, 1 H) 3.99 - 4.19 (m, 4 H) 4.63 - 4.75 (m, 2 H) 4.75 - 4.82 (m, 1 H) 4.89 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.10 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 8 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₂H₄₆N₂O₄Si [M+H]⁺: 551.32, found 551.4, [M-H]^-: 549.32, not found
工程６－９［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン（５１０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．１７ｍＬ）溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（２．０８ｇ）を加えた。外温８０℃で３時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の混合溶媒で希釈後、飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順に洗浄した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイル（６４０ｍｇ）で得た。
無色オイル（６４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．３２ｍＬ）溶液をー１５℃で冷却しながら臭化エチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．３９９ｍＬ）を加えて、３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で後処理後、酢酸エチルで抽出した。分液して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物を黄色オイル（４６０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 21 H) 3.48 - 3.55 (m, 3 H) 3.59 (br t, J=6.48 Hz, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 2 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 4.58 - 4.75 (m, 3 H) 4.83 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 8 H) 7.41 (br d, J=7.21 Hz, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₂H₄₅IN₂O₄Si [M+H]⁺: 677.22, found 677.3, [M-H]^-: 675.22, not found.
工程６－１０［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ－トリ（プロパン－２－イル）シラン（４６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．５３ｍＬ）溶液を０℃に冷却しながらフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．０２ｍＬ）を加えて、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で後処理後、酢酸エチルで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１～１：２）で精製し、標題化合物を黄色オイル（３３５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.50 (s, 3 H) 3.59 (br t, J=6.36 Hz, 1 H) 3.91 - 4.15 (m, 4 H) 4.57 - 4.76 (m, 3 H) 4.81 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 8 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₃H₂₅IN₂O₄ [M+H]⁺: 521.09, found 521.2, [M-H]^-: 519.09, not found.
工程６－１１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（３３５ｍｇ）のアセトン（５３．６ｍＬ）溶液に、別途調製した０．７ＭのＪｏｎｅｓ試薬（１４．７ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で一晩撹拌した。イソプロピルアルコールを加えて３０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に水を入れて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をＢｒｉｎｅで洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製し、標題化合物を無色固体（２０５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.42 (s, 3 H) 4.04 (br s, 1 H) 4.23 - 4.34 (m, 1 H) 4.37 - 4.53 (m, 2 H) 4.66 - 4.81 (m, 3 H) 4.95 (br d, J=11.98 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 10 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₃H₂₃IN₂O₅ [M+H]⁺: 535.07, found 535.2, [M-H]^-: 533.07, found 533.1.
工程６－１２（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）－７，８－ジヒドロキシ－６－メトキシ－２－［２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－ヨード－６－メトキシ－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ）のアセトニトリル（０．９３６ｍＬ）溶液に、トリス｛トリス［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝パラジウム（４０ｍｇ）とヨウ化銅（３．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ）を加えた。外温６０℃で撹拌しながら、１－エチニル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８ｍｇ）のアセトニトリル（０．９３６ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製し、茶色オイル（３９ｍｇ）を得た。
茶色オイル（３９ｍｇ）の酢酸エチル（０．７５ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、酢酸（１．２５ｍＬ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム（７８ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。窒素置換後、不溶物をろ別してメタノールで洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を再度、酢酸エチル（０．７５ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、酢酸（１．２５ｍＬ）の混合溶液に溶かして、２０％水酸化パラジウム（７８ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。窒素置換後、不溶物をろ別してメタノールで洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を無色アモルファス（２．９５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (600 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.03 - 3.08 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 3.98 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 4.14 (dd, J=5.78, 4.13 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.42 (m, J=8.26 Hz, 2 H) 7.59 (m, J=8.26 Hz, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₁₈H₁₉F₃N₂O₅ [M+H]⁺: 401.12, found 401.2, [M-H]^-: 399.12, found 399.3.
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
実施例６－２（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）－７，８－ジヒドロキシ－６－メトキシ－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.70 - 2.76 (m, 2 H) 2.81 - 2.89 (m, 2 H) 3.36 - 3.40 (m, 3 H) 3.92 (br s, 1 H) 3.97 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 5.12 - 5.30 (m, 1 H) 6.76 (br s, 1 H) 6.80 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 6.92 (br s, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 3 H) 7.13 (br t, J=7.21 Hz, 1 H) 7.29 (br t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (br t, J=7.46 Hz, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₃H₂₄N₂O₆ [M+H]⁺: 425.16, found 425.2, [M-H]^-: 423.16, found 423.1.
実施例７－１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）－７，８－ジヒドロキシ－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－６－プロパン－２－イルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

工程７－１（４ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－２，２－ジメチル－６－フェニルメトキシ－４，４ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－７，８－ジオール（ジアステレオマー混合物）

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－フェニルメトキシオキサン－３，４，５－トリオール（１３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６８．７ｍＬ）溶液に２，２―ジメトキシプロパン（８．８５ｍＬ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．４５７ｇ）を加えた。外温９０℃で２時間撹拌した。反応液を８０℃で減圧下、１時間かけて濃縮した。残渣にトリエチルアミン（２ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。分液して得られた有機層を水とＢｒｉｎｅで順に洗浄して、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝６７：３３～０：１００）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（８．８２ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 1.50 (s, 3 H) 3.48 - 3.86 (m, 6 H) 4.39 - 4.55 (m, 1 H) 4.58 - 4.78 (m, 1 H) 4.85 - 5.04 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 5 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₁₆H₂₂O₆ [M+H]⁺: 311.14, not found, [M+Na]⁺: 333.13, found 333.3, [M-H]^-: 309.14, not found.
工程７－２（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－４，４ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン（ジアステレオマー混合物）

（４ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－２，２－ジメチル－６－フェニルメトキシ－４，４ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－７，８－ジオール（ジアステレオマー混合物）（８．８２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５６．８ｍＬ）溶液に氷浴下、６０％水素化ナトリウム（２．８４ｇ）を加えた。そのまま１時間撹拌した。氷浴下、臭化ベンジル（８．４４ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で後処理後、酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ：５０ｍＬ）の混合溶媒で抽出した。分液して得られた有機層を水で２回洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１～３：１）で精製し、標題化合物を無色固体（１２．７ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 - 1.57 (m, 6 H) 3.39 - 4.17 (m, 6 H) 4.50 - 5.00 (m, 7 H) 7.19 - 7.48 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₀H₃₄O₆ [M+H]⁺: 491.24, not found, [M+Na]⁺: 513.23, found 513.3, [M-H]^-: 489.24, not found.
工程７－３［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４，５，６－トリス（フェニルメトキシ）－３－プロパン－２－イルオキシ－２－オキサニル］メタノール（ジアステレオマー混合物）

（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６，７，８－トリス（フェニルメトキシ）－４，４ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン（ジアステレオマー混合物）（１２．６ｇ）のクロロホルム（８５．６ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブス４Å（１２．６ｇ）を加えた。－５０℃に冷却しながら、ボラン－トリメチルアルミ錯体（５．６２ｇ）と塩化アルミニウム（６．８５ｇ）を加えた。マイナス３０～５０℃で３０分撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で後処理後、クロロホルムで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かしてＮＨシリカを加えて撹拌した後、ろ過して、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１～２：１）で精製し、標題化合物を無色オイル（７．８０ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 6 H) 3.38 - 3.57 (m, 3 H) 3.62 - 3.79 (m, 3 H) 3.87 - 4.05 (m, 2 H) 4.52 - 4.57 (m, 1 H) 4.62 - 4.74 (m, 2 H) 4.78 - 4.83 (m, 1 H) 4.87 - 5.00 (m, 2 H) 7.25 - 7.39 (m, 15 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₀H₃₆O₆ [M+H]⁺: 493.25, not found, [M+Na]⁺: 515.4, found 513.3, [M-H]^-: 491.25, not found.
工程７－４（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－オキサノール（ジアステレオマー混合物）

［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４，５，６－トリス（フェニルメトキシ）－３－プロパン－２－イルオキシ－２－オキサニル］メタノール（ジアステレオマー混合物）（４．５０ｇ）のメタノール（４５．７ｍＬ）溶液にパラジウムーアルミナ（９．００ｇ）とギ酸アンモニウム（８．６４ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した。パラジウム－アルミナ（９．００ｇ）とギ酸アンモニウム（８．６４ｇ）を追加して、室温で３時間撹拌した。水と酢酸エチルを順に加えた。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１～１：２）で精製し、標題化合物を無色オイル（１．２２ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 - 1.20 (m, 6 H) 3.31 - 3.59 (m, 3 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 3.92 - 4.02 (m, 1 H) 4.64 - 4.93 (m, 5 H) 5.07 - 5.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 10 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₂₃H₃₀O₆ [M+H]⁺: 403.20, not found, [M+Na]⁺: 425.19, found 425.2, [M-H]^-: 401.20, not found.
工程７－５（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－オキサノール（ジアステレオマー混合物）

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－オキサノール（ジアステレオマー混合物）（１．２２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．１ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．２６８ｇ）とｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（０．８３３ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した。水で後処理後、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で抽出した。分液して得られた有機層を水で洗浄して、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１～０：１）で精製し、標題化合物を無色固体（１．４１ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 12 H) 1.13 - 1.22 (m, 3 H) 2.76 (s, 1 H) 3.48 - 3.67 (m, 2 H) 3.77 - 4.05 (m, 5 H) 4.57 - 4.95 (m, 4 H) 5.20 (br s, 1 H) 7.24 - 7.45 (m, 16 H) 7.64 - 7.76 (m, 4 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₉H₄₈O₆Si [M+H]⁺: 641.32, not found, [M+Na]⁺: 663.31, found 663.4, [M-H]^-: 639.32, not found.
工程７－６（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－オキサノン

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－オキサノール（ジアステレオマー混合物）（３．２６ｇ）のクロロホルム（１７．０ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Å（３．２６ｇ）と４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１．３７ｇ）を加えて室温で２０分撹拌後、氷冷下で過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１７９ｇ）を加えた。そのまま３０分、室温に昇温して２時間撹拌した。不溶物をろ別して減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１～４：１）で精製し、標題化合物を無色オイル（３．２５ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 - 1.07 (m, 12 H) 1.11 - 1.14 (m, 3 H) 3.78 - 3.99 (m, 5 H) 4.08 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 4.26 (dt, J=8.50, 2.48 Hz, 1 H) 4.60 - 4.67 (m, 2 H) 4.74 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 7.25 - 7.45 (m, 16 H) 7.67 (dt, J=7.70, 1.34 Hz, 4 H).
工程７－７（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－ピペリジノン

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－オキサノン（３．２５ｇ）のメタノール（７．２７ｍＬ）溶液にアンモニア（７ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、１．８ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム（２５．２ｍＬ）に溶かした。氷浴下、デスマーチン試薬（３．４２ｇ）と水（０．０８１８ｍＬ）を順に加えた。室温に昇温して一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で後処理後、クロロホルムで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１～１：２）で精製し、薄黄色オイル（１．７０ｇ）を得た。薄黄色オイル（１．７０ｇ）をクロロホルム（１２．７ｍＬ）に溶かした。メタノールと氷でマイナス１５℃に冷却して、トリエチルシラン（１．３８ｍＬ）を加え、２０分撹拌後、三臭化ホウ素のジエチルエーテル錯体（０．４３２ｇ）を加えた。マイナス１０～０℃を維持したまま２時間撹拌した。飽和アンモニウム水溶液で後処理後、クロロホルムで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１～１：１）で精製し、標題化合物を無色オイル（０．５７５ｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.07 (s, 12 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=10.03, 7.34 Hz, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 3.95 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.12 (q, J=7.09 Hz, 1 H) 4.70 - 4.84 (m, 3 H) 5.19 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 5.78 (br s, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 8 H) 7.37 - 7.47 (m, 8 H) 7.62 (br d, J=7.09 Hz, 4 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₉H₄₇NO₅Si [M+H]⁺: 638.32, not found, [M+Na]⁺: 660.31, found 660.4, [M-H]^-: 636.32, not found
工程７－８（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－１－［２－オキソ－４－（３－フェノキシフェニル）ブチル］－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－ピペリジノン

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－ピペリジノン（０．５７５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５１ｍＬ）溶液に氷浴下、１ｍｏｌ／Ｌリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．８０ｍＬ）を加えて３０分撹拌した。氷浴下のまま、１－ブロモ－４－（３－フェノキシフェニル）－２－ブタノン（０．８６３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９０１ｍＬ）溶液を加えて、そのまま10分撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で後処理後、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で抽出した。分液して得られた有機層を水とＢｒｉｎｅで順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１～４：１）で精製し、標題化合物を無色オイル（４５０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 - 1.11 (m, 15 H) 2.76 - 2.84 (m, 2 H) 3.25 (br d, J=4.40 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 3.62 - 3.78 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 3 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 4.29 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 4.55 - 4.75 (m, 2 H) 4.85 (d, J=11.00 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 6.78 - 6.83 (m, 2 H) 6.85 - 6.88 (m, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 2 H) 7.09 (br t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.20 (br t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.25 - 7.45 (m, 18 H) 7.56 - 7.62 (m, 4 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₅₅H₆₁NO₇Si [M+H]⁺: 876.42, not found, [M+Na]⁺: 898.41, found 898.4, [M-H]^-: 874.42, not found.
工程７－９ｔｅｒｔ－ブチル－［［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－６－プロパン－２－イルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ］－ジフェニルシラン

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－１－［２－オキソ－４－（３－フェノキシフェニル）ブチル］－３，４－ビス（フェニルメトキシ）－５－プロパン－２－イルオキシ－２－ピペリジノン（４５０ｍｇ）のエタノール（２．５７ｍＬ）溶液に、アンモニアトリフルオロ酢酸塩（１．３５ｇ）を加えた。マイクロウエーブで１２０℃に加熱しながら６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で後処理後、酢酸エチルで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物を黄色オイル（２８０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.11 (m, 15 H) 2.77 - 2.93 (m, 4 H) 3.80 - 4.08 (m, 6 H) 4.64 - 4.71 (m, 2 H) 4.80 (br d, J=11.25 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 6.82 (q, J=8.07 Hz, 1 H) 6.89 - 6.90 (m, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 3 H) 7.09 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.25 - 7.43 (m, 19 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 (br d, J=7.09 Hz, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₅₅H₆₀N₂O₅Si [M+H]⁺: 857.43, found 857.5, [M-H]^-: 855.43, not found.
工程７－１０［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－６－プロパン－２－イルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール

ｔｅｒｔ－ブチル－［［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－６－プロパン－２－イルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メトキシ］－ジフェニルシラン（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．１８ｍＬ）溶液を０℃に冷却しながらフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．４９０ｍＬ）を加えた。室温に昇温して一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で後処理後、酢酸エチルで抽出した。分液して得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１～１：９）で精製し、標題化合物を無色オイル（１９２ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (d, J=2.20 Hz, 3 H) 1.16 (br d, J=2.08 Hz, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 4 H) 3.76 - 3.82 (m, 1 H) 3.91 - 4.08 (m, 5 H) 4.66 - 4.72 (m, 2 H) 4.81 (br t, J=11.07 Hz, 2 H) 5.11 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.81 - 6.85 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 3 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 11 H) 7.40 (br d, J=7.09 Hz, 2 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₉H₄₂N₂O₅ [M+H]⁺: 619.31, found 619.3, [M-H]^-: 617.31, not found.
工程７－１１（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－６－プロパン－２－イルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－６－プロパン－２－イルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］メタノール（１９２ｍｇ）のアセトン（３１．０ｍＬ）溶液に、別途調製した０．７ＭのＪｏｎｅｓ試薬（７．０９ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で三晩撹拌した。氷浴下、イソプロピルアルコールを加えて１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に水を入れて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９７：３～５０：５０）で精製し、標題化合物を無色オイル（１４０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.00 (m, 3 H) 1.05 (br d, J=5.75 Hz, 3 H) 2.64 - 2.78 (m, 4 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 3.82 (br s, 1 H) 4.39 - 4.63 (m, 6 H) 4.75 - 4.81 (m, 1 H) 4.85 (br d, J=11.25 Hz, 1 H) 6.46 (br s, 1 H) 6.70 - 6.82 (m, 3 H) 6.92 (br d, J=7.95 Hz, 2 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.13 - 7.30 (m, 13 H).
MS (ESI): m/z calcd for C₃₉H₄₀N₂O₆ [M+H]⁺: 633.29, found 633.3, [M-H]^-: 631.29, not found.
工程７－１２（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）－７，８－ジヒドロキシ－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－６－プロパン－２－イルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－７，８－ビス（フェニルメトキシ）－６－プロパン－２－イルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（１４０ｍｇ）の酢酸エチル（１．４８ｍＬ）とメタノール（０．４４３ｍＬ）、水（０．４４３ｍＬ）、酢酸（２．２１ｍＬ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム（７０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。窒素置換後、不溶物をろ別してメタノールで洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を無色アモルファス（４３ｍｇ）として得た。
¹H NMR (600 MHz, Solvent) δ ppm 1.16 (d, J=6.19 Hz, 3 H) 1.20 (d, J=6.19 Hz, 3 H) 2.94 (s, 4 H) 3.91 (t, J=5.57 Hz, 1 H) 3.96 (dt, J=12.28, 6.04 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=5.99, 4.33 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.05, 1.86 Hz, 1 H) 6.88 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 6.93 - 7.00 (m, 3 H) 7.07 (s, 1 H) 7.10 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 3 H)
MS (ESI): m/z calcd for C₂₅H₂₈N₂O₆ [M+H]⁺: 453.19, found 453.3, [M-H]^-: 451.19, found 451.3.
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
実施例７－２（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）－７，８－ジヒドロキシ－２－［２－（３－フェノキシフェニル）エチル］－６－（２－フェニルエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.72 (br t, J=8.26 Hz, 2 H) 2.79 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 2.83 - 2.90 (m, 2 H) 3.75 (dt, J=9.50, 7.22 Hz, 1 H) 3.79 - 3.84 (m, 1 H) 3.87 - 3.91 (m, 1 H) 4.07 - 4.11 (m, 1 H) 4.36 - 4.40 (m, 1 H) 4.69 (br s, 1 H) 6.70 - 6.76 (m, 1 H) 6.80 (dd, J=8.26, 2.48 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.01 (d, J=7.84 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=7.84 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.22 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 3 H) 7.24 - 7.31 (m, 3 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H)
MS (ESI-PAL): m/z calcd for C₃₀H₃₀N₂O₆ [M+H]⁺: 515.21, found 515.2, [M+H]^-: 513.21, found 513.3.
試験例１（ヘパラナーゼ１阻害作用の測定）
本発明化合物のヒトヘパラナーゼ１（ヒトＨＰＳＥ１）に対する阻害作用は、Ｃｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦ（登録商標）（ＨｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓＴｉｍｅＲｅｓｏｌｖｅｄＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）法により評価した。
自社で調製したＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎＨｅｐａｒａｎａｓｅ１（ＨＰＳＥ１）をＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ（ＢＳＡ／Ｆ１２７）で８ｎｇ／ｍＬに希釈し、３８４ウェルプレートに１０μＬ／ｗｅｌｌ分注した。続いて、各濃度になるように被験物質が溶解したＤＭＳＯを、音波を用いた微量液体分注装置（Ｅｃｈｏ（登録商標）、ベックマンコールター社）で２００ｎＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温で１０分間静置した。ＮａＯＡｃＢｕｆｆｅｒで０．８μｇ／ｍＬに調製したＢｉｏｔｉｎ－ＨｅｐａｒａｎＳｕｌｆａｔｅ－ＥｕＣｒｙｐｔａｔｅを１０μＬ／ｗｅｌｌ分注した。２１℃で６０分間反応させた後、ＢｕｆｆｅｒＢ（０．８ＭＫＦ、２ｍｇ／ｍＬヘパリン、０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ８．０）で０．６２５μｇ／ｍＬに調製したＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｄ２を２０μＬ／ｗｅｌｌ分注して反応を停止した。３８４ウェルプレートを遮光して室温で１５分静置後、蛍光値（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）を測定した。測定した蛍光値から、以下の２式を用いてＨＰＳＥ１阻害率を算出した。
式１：Ｒａｔｉｏ＝６６５ｎｍの蛍光値／６１５ｎｍの蛍光値
式２：ＨＰＳＥ１阻害率＝１００－［（試験物質添加時のＲａｔｉｏ－ＨＰＳＥ１非添加時のＲａｔｉｏ）／（化合物非添加時のＲａｔｉｏ－ＨＰＳＥ１非添加時のＲａｔｉｏ）］ｘ１００
また、化合物非添加時を０％阻害、ＨＰＳＥ１非添加時を１００％阻害と設定した。ここで、化合物非添加時とは被験物質が含まれないＤＭＳＯを使用してＲａｔｉｏを算出した時であり、ＨＰＳＥ１非添加時とはＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎＨＰＳＥ１が含まれないＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ（ＢＳＡ／Ｆ１２７）を使用してＲａｔｉｏを算出した時である。
各化合物濃度の平均阻害率から、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ）の４ＰａｒａｍｅｔｅｒＬｏｇｉｓｔｉｃＭｏｄｅｌを使用して５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。
本発明化合物のＩＣ_５０値を以下に示す。

本発明化合物の中には、ＧＵＳβに対して、高い選択性を有するものも存在する。
なお、ＧＵＳβに対する選択性（阻害作用）は、以下の試験例２に記載の方法によって確認することができる。
試験例２（ＧＵＳβ阻害作用の測定）
本発明化合物のＧＵＳβに対する阻害作用は、以下により測定することができる。
各濃度になるように被験物質が溶解したＮａＯＡｃＢｕｆｆｅｒを９６ウェルプレートに８０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。続いて終濃度１．５ｎｇ／μＬとなるようにＮａＯＡｃＢｕｆｆｅｒで希釈したＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎ β－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ＧＵＳβ）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃で１０分間静置する。終濃度５０μＭとなるようにＮａＯＡｃＢｕｆｆｅｒで希釈した４－Ｍｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ β－Ｄ－ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅを１０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。３７℃で６０分間反応させた後、蛍光値（３２０ｎｍ／４４５ｎｍ）を測定する。得られた蛍光値を既知濃度の４－Ｍｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅの蛍光値を用いて生成物濃度に変換し、以下の式を用いてＧＵＳβ阻害率を算出する。
式３：ＧＵＳβ阻害率＝１００－［（被験物質存在下の反応で得られた生成物濃度－ＧＵＳβ非添加時の生成物濃度）／（化合物非添加時の反応で得られた生成物濃度－ＧＵＳβ非添加時の生成物濃度）］ｘ１００
ここで、化合物非添加時とは被験物質が含まれないＮａＯＡｃＢｕｆｆｅｒを用いて反応を行う時であり、ＧＵＳβ非添加時とはＧＵＳβが含まれないＮａＯＡｃＢｕｆｆｅｒを使用して反応を行う時である。
各化合物濃度の平均阻害率から、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎＬｉｍｉｔｅｄ）の４ＰａｒａｍｅｔｅｒＬｏｇｉｓｔｉｃＭｏｄｅｌを使用して５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を算出する。

本発明の化合物は優れたヘパラナーゼ１阻害作用を有し、本発明により、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症からなる群から選ばれる疾患の予防又は治療に有効な医薬品を提供するが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。

Claims

式［Ｉ］

（式中、
Ｌは、単結合又はＣ_１－３アルキレン基を示し、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、アリール基（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基（該アリールオキシ基はＣ_１－４アルキル基及びＣ_１－４アルコキシ基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基（該アリールスルホニルアミノ基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～３個の基で置換されても良い）、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は単環基又は多環基であって、ハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基（該アリールスルホニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、及びヘテロアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、又は４～８員の環状アミノ基（該４～８員の環状アミノ基の窒素原子はＣ_１－４アルキル基、又はＣ_３－６シクロアルキル基と共有結合を形成しても良く、また、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基はアリール及びアリールオキシ基からなる群から選ばれる１個の基で置換されても良い）、又はヘテロアリールカルボニル基とアミド結合を形成しても良く、また、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、又はヘテロアリールスルホニル基とスルホンアミド結合を形成しても良い）を示し、
Ｒ^２は、水素原子又はＣ_１－３アルキル基（該Ｃ_１－３アルキル基は１個のアリール基で置換されても良い）を示し、
ただし、Ｌが単結合かつＲ^１が水素原子かつＲ^２が水素原子となる場合を除く）
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
式［Ｉ］

（式中、
Ｌは、単結合又はＣ_１－３アルキレン基を示し、
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、アリール基、（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基（該アリールオキシ基はＣ_１－４アルキル基及びＣ_１－４アルコキシ基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基（該アリールスルホニルアミノ基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は単環基又は多環基であって、ハロゲン原子、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールＣ_１－４アルキル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基（該アリールスルホニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、又は４～８員の環状アミノ基（該４～８員の環状アミノ基の窒素原子はアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基はアリール及びアリールオキシ基からなる群から選ばれる１個の基で置換されても良い）とアミド結合を形成しても良い）を示し、
Ｒ^２は、水素原子、メチル基、イソプロピル基、又はフェネチル基を示す）
で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症からなる群から選ばれる疾患の予防剤又は治療剤。
式［Ｉ］

（式中、
Ｌは、単結合又はＣ_１－３アルキレン基を示し、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、アリール基（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基（該アリールオキシ基はＣ_１－４アルキル基及びＣ_１－４アルコキシ基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基（該アリールスルホニルアミノ基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～３個の基で置換されても良い）、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は単環基又は多環基であって、ハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_１－４アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基（該アリールスルホニル基は１個のＣ_１－４アルキル基で置換されても良い）、及びヘテロアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されても良い）、又は４～８員の環状アミノ基（該４～８員の環状アミノ基の窒素原子はＣ_１－４アルキル基、又はＣ_３－６シクロアルキル基と共有結合を形成しても良く、また、Ｃ_１－４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基（該アリールカルボニル基はアリール及びアリールオキシ基からなる群から選ばれる１個の基で置換されても良い）、又はヘテロアリールカルボニル基とアミド結合を形成しても良く、また、Ｃ_１－４アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、又はヘテロアリールスルホニル基とスルホンアミド結合を形成しても良い）を示し、
Ｒ^２は、水素原子又はＣ_１－３アルキル基（該Ｃ_１－３アルキル基は１個のアリール基で置換されても良い）を示す）
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、ヘパラナーゼ１阻害剤。
請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、腎疾患、癌疾患及び癌疾患に関連する症状、糖尿病及び糖尿病合併症、臓器線維症及び臓器線維症に関連する症状、炎症性疾患、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、骨疾患並びにウイルス感染症からなる群から選ばれる疾患の予防剤又は治療剤。