JP2022169514A - 精製システム及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】各種の試料混合物から、各種の標的物質を分離するために使用することができる精製システム及び方法を提供する。【解決手段】精製システム及び方法は、容器収容部１２、ポンプ１６、及び磁界生成素子２０ａ～２０ｄを含んでいてもよい。容器収容部は、混合物を含有する容器を収容及び支持するように構成されてもよい。標的物質を混合物の残りの部分から分離させるために、磁気ビーズが容器に加えられてもよい。磁界生成素子は、容器収容部から離れた非作用位置と、容器収容部の外周面に隣接した作用位置との間で、容器収容部に対して移動可能であってもよい。作用位置では、磁界生成素子は、磁気ビーズを引き付け、及びそれらを容器の内面にしっかりと押し付けることができる。磁気ビーズが磁界生成素子によって固定化されている間に、ポンプは、混合物を容器から除去することができ、標的物質と堅く、但し可逆的に結合された磁気ビーズを残す。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
２０１６年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１５，４４８号明細書の優先権の便益を主張し、その全内容を本明細書において明白に援用する。

本開示は、一般に、精製システム及び方法に関し、より詳細には、生体分子などの標的物質を試料混合物から分離することによって、標的物質の解析又はさらなる処理を容易にすることに関する。

様々な診断及び医学研究活動は、細胞培養又は他の生物学的混合物に含有される、タンパク質などの物質の単離及び精製を必要とする。一部の従来の精製プロセスは、標的物質の溶解度を変えることによって、混合物中から標的物質を沈殿させることを含む。他の従来の精製プロセスは、異なる密度の粒子を固定点の周りに高速で回転させることによって、それらを分離させる遠心分離を必要とする。クロマトグラフィは、別の従来の技術であり、混合物の構成成分が異なる速度で移動する媒体に混合物を通すことを必要とする。

従来の精製プロセスは、時間がかかり、及び／又は比較的小さな試料サイズに限定される傾向がある。例えば遠心分離は、一般的に、それぞれ２０ミリリットル（ｍＬ）未満の体積を有する場合がある試験管内で実施される。大きな体積を有する試料が精製を必要とする場合、通常、それは、従来の精製技術に従って処理されるためには、より小さな試料サイズへと分割されなければならない。元の試料をより小さな体積の試料に分割するステップは、処理時間及び／又は作業を増やす。さらに、元の試料を複数の容器又はウェルに分配することは、精製システムに必要とされる設置面積又はワークステーション空間を拡大させる場合がある。また、従来の精製プロセスは、例えば、研究室の技術者が手作業で様々な容器に試料をピペットで移すことをそれらが必要とする場合、労力を要し得る。

本開示は、既存の精製システム及び方法に対する有利な代替手段を具現化し、本明細書で述べられる課題又は必要性の１つ又は複数に対処することができると共に、他のメリット及び利点を提供することができる精製システム及び方法を説明する。

本開示のある態様は、容器収容部、第１のポンプ、及び第１の磁界生成素子を含んでいてもよい精製システムを提供する。容器収容部は、混合物を含有する第１の容器を収容及び支持するように構成されてもよい。第１のポンプは、標的物質が混合物の残りの部分から分離された後に、混合物を第１の容器から除去するように構成されてもよい。第１の磁界生成素子は、容器収容部から離れた第１の位置と、容器収容部の外周面に隣接した第２の位置との間で、容器収容部に対して移動可能であってもよい。

本開示の別の態様は、（ａ）標的物質を含む混合物を容器に加えることと、（ｂ）磁気ビーズを容器に加えることと、（ｃ）磁気ビーズを用いて、標的物質を混合物の残りの部分から分離させることであって、標的物質が、一時的に磁気ビーズに結合することと、（ｄ）容器の内面に磁気ビーズを押し付けるために磁界を印加することと、（ｅ）磁界が、容器の内面に磁気ビーズを押し付けている間に、混合物を容器から除去することと、を含んでもよい精製方法を提供する。

本開示のさらなる態様は、第１の容器、第１の容器よりも小さい体積を有する第２の容器、第１の磁界生成素子、及び第２のポンプを含んでいてもよい精製システムを提供する。第１の容器は、混合物と、標的物質を混合物の残りの部分から分離させるための磁気ビーズとを最初に含有するように構成されてもよい。第１の磁界生成素子は、第２の容器の外面に隣接して位置付けられてもよい。第１のポンプは、混合物及び磁気ビーズを第１の容器から第２の容器へと移すように構成されてもよい。第２のポンプは、混合物を第２の容器から除去するように構成されてもよい。さらに、第２のポンプが、第２の容器から混合物を除去する間に、第１の磁界生成素子は、第２の容器の内面に磁気ビーズを押し付けるように磁気ビーズを磁気的に引き付けることができる。

本開示のさらに別の態様は、（ａ）標的物質を含む混合物を第１の容器に加えることと、（ｂ）磁気ビーズを第１の容器に加えることと、（ｃ）磁気ビーズを用いて、標的物質を第１の容器中の混合物の残りの部分から分離させることであって、標的物質が、一時的に磁気ビーズに結合することと、（ｄ）第１の体積の混合物及び第１の数量の磁気ビーズを第１の容器から第２の容器へと移すことであって、第２の容器の体積が、第１の容器の体積よりも小さいことと、（ｅ）第２の容器の内面に第１の数量の磁気ビーズを押し付けるために磁界を印加することと、（ｆ）磁界が、第２の容器の内面に第１の数量の磁気ビーズを押し付けている間に、第１の体積の混合物を第２の容器から除去することと、（ｇ）第２の体積の混合物及び第２の数量の磁気ビーズを第１の容器から第２の容器へと移すことと、（ｈ）磁界が、第２の容器の内面に第１及び第２の数量の磁気ビーズを押し付けている間に、第２の体積の混合物を第２の容器から除去することと、を含んでもよい精製方法を提供する。

本開示は、添付の図面と併せた以下の説明から、より完全に理解されると考えられる。図面の一部は、より明白に他の要素を示す目的で、選択された要素の省略によって、単純化されている場合がある。一部の図面における、このような要素の省略は、対応する書面の記載において明示的に記述される場合を除き、必ずしも、実施形態の何れかにおける特定の要素の存在又は欠如を示さない。また、どの図面も、必ずしも一定の縮尺で描かれていない。

本開示の原理に従って構築された精製システムの一実施形態の模式図の上面図である。 磁界生成素子が、それぞれの非作用位置に配置された、本開示の原理に従って構築された精製システムの一実施形態の斜視側面図である。 磁界生成素子が、それぞれの作用位置に配置された、図２に描かれた精製システムの斜視側面図である。 本開示の原理による精製方法の一実施形態を模式的に示す。 本開示の原理による精製方法の一実施形態を模式的に示す。 本開示の原理による精製方法の一実施形態を模式的に示す。 本開示の原理による精製方法の一実施形態を模式的に示す。 本開示の原理による精製方法の一実施形態を模式的に示す。 本開示の原理による精製方法の一実施形態を模式的に示す。 本開示の原理による精製方法の一実施形態を模式的に示す。 本開示の原理による精製方法の一実施形態を模式的に示す。 本開示の原理に従って構築された精製システムの別の実施形態の模式図の上面図である。 本開示の原理による精製方法の別の実施形態を模式的に示す。 本開示の原理による精製方法の別の実施形態を模式的に示す。

図１は、本開示の原理による、混合物から標的物質を分離するために使用することができる精製システム１０の一実施形態の模式図である。精製システム１０は、容器１４の収容及び支持を行うように構成された容器収容部１２と、流体管１８を介して容器１４と流体連通したポンプ１６と、複数の磁界生成素子２０ａ～２０ｄと、それぞれが、容器収容部１２に対して複数の磁界生成素子２０ａ～２０ｄの内のそれぞれの磁界生成素子を移動させるように構成された複数のアクチュエータ２２ａ～２２ｄとを含んでいてもよい。容器１４は、標的物質Ｔを含む試料混合物３０で満たされてもよい。標的物質Ｔを試料混合物３０の残りの部分から分離又は単離するために、複数の磁気ビーズ３２が、試料混合物３０中に浸漬（例えば、懸濁）されてもよい。加えて、ポンプ１６が、選択的に、廃棄物をドレーン２６に排出し、及び１つ又は複数の補助容器２８ａ及び２８ｂから容器１４へと洗浄流体、溶離液、及び／又は他の流体を移すことができるように、ポンプ１６は、多位置弁２４に流体接続されてもよい。さらに、精製システム１０は、ポンプ１６及び／又はアクチュエータ２２ａ～２２ｄの動作を自動的に制御するように構成された制御ユニット２９を含んでいてもよい。

一般的に、精製システム１０の動作中は、容器１４は、容器収容部１２に設置されてもよく、及びアクチュエータ２２ａ～２２ｄは、精製プロセスの段階に応じて、容器１４から離れた非作用位置と、容器１４及び／又は容器収容部１２と隣接した（例えば、すぐに隣接するが間隔を空けて、又はすぐに隣接し、且つ直接接触する）作用位置との間で、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれを往復運動させることができる。磁界生成素子２０ａ～２０ｄが、容器１４に隣接した、それぞれの作用位置に配置されると、それらは、磁気ビーズ３２を引き付け、及びそれらを容器１４の内面３４に押し付けることができる。これは、標的物質Ｔと結合した磁気ビーズ３２が、後続の洗浄及び／又は溶離手順のために、容器１４内にとどまる一方で、ポンプ１６が、試料混合物３０を容器１４から除去することを可能にすることができる。

このように構成されることで、本開示の精製システム及び基本的方法は、混合物から標的物質を分離する自動又は半自動プロセスを有利に提供する。さらに、比較的強力な磁界を印加する、及び／又は複数の磁界生成素子で容器を取り囲む能力により、本開示の精製システムは、例えば、１リットル（Ｌ）以上の体積を有した試料を含む、比較的大量及び多数の磁気ビーズを有した試料混合物を処理することができる可能性がある。従って、現在開示している精製システム及び方法は、多くの従来の精製システム及び方法において行われるような、大量の試料を複数の処理容器に分割する必要性をなくす、又は減少させることができる。従って、本開示の精製システム及び方法は、混合物を精製するより速い、又はより合理化された方法を有利に提供することができ、及び精製器具を収納するために必要とされる設置面積又はワークステーション空間も減少させることができる。加えて、以下にさらに説明するように、本開示の精製システムは、容器及び磁界生成素子が、磁気ビーズを含有する試料混合物の連続流から磁気ビーズを除去するためのトラップとして一般に機能する、連続流適用例用に構成されてもよい。これは、磁気ビーズと結合した標的物質を抽出するために必要とされる洗浄流体及び／又は溶離液の量を最小限に抑えながら、非常に大きな試料（例えば、２００００Ｌを超える体積の試料）の処理を可能にすることができる。

これより、精製システム１０の上述の構成要素のそれぞれ及び関連の精製方法をより詳細に説明する。

本開示の精製システム及び方法は、各種の試料混合物（例えば、細胞培養、血液、唾液、粘液、汗（ｐｅｒｓｐｉｒａｔｉｏｎ又はｓｗｅａｔ）、尿、便、土、食品など）から、各種の標的物質（例えば、分子、分子の複合体、生体分子、生体分子の複合体、タンパク質、タンパク質複合体、ペプチド、核酸リガンド、病原微生物、細胞など）を分離するために使用することができる。また、単離されるべき標的物質Ｔ及び／又は試料混合物３０の性質に応じて、各種の磁気ビーズを使用することができる。一部の実施形態では、磁気ビーズ３２は、球状を有し、及びシリカ内に入れられ、且つ標的物質Ｔと結合又は共役する材料でコーティングされた常磁性コアを保有していてもよい。磁気ビーズ３２と標的物質Ｔとの間の結合作用は、共有結合的に、非共有結合的に、静電的に、水素結合により、ファンデルワールス力により、及び／又はその他の適切な分子結合プロセスにより、達成されてもよい。少なくとも１つの実施形態において、試料混合物３０は、細胞培養であってもよく、試料混合物３０中の標的物質Ｔは、抗体であってもよく、及び磁気ビーズ３２は、タンパク質Ａ磁気ビーズである。別の実施形態では、試料混合物３０は、細胞培養であってもよく、試料混合物３０中の標的物質Ｔは、ＨＩＳ標識タンパク質であってもよく、及び磁気ビーズ３２は、タンパク質精製のために、亜鉛、銅、又はコバルトでコーティングされてもよい。

現在開示している精製システム及び方法において実施することができる磁気ビーズのタイプ例の非限定的リストには、親和性タイプの磁気ビーズ（例えば、アミン磁気ビーズ、アルデヒド磁気ビーズ、カルボキシ磁気ビーズ、ＣＤＩ磁気ビーズ、ＤＶＳ磁気ビーズ、ＤＡＤＰＡ磁気ビーズ、エポキシ磁気ビーズ、ヒドラジド磁気ビーズ、ヒドロキシ磁気ビーズ、ヨードアセチル磁気ビーズ、ＮＨＳ磁気ビーズ、スルフィドリ磁気ビーズ、トシル磁気ビーズ、チオール磁気ビーズ、シリカ磁気ビーズ、ＩＤＡ磁気ビーズなど）；逆相タイプ磁気ビーズ（例えば、Ｃ４磁気ビーズ、Ｃ８磁気ビーズ、Ｃ１８磁気ビーズ、シアノプロピル磁気ビーズ、フェニル磁気ビーズ、ジフェニル磁気ビーズなど）；イオン交換タイプ磁気ビーズ（例えば、ＤＥＡＥ磁気ビーズ、ＰＳＡ磁気ビーズ、ＳＡＸ磁気ビーズ、ＷＣＸ磁気ビーズ、ＳＣＸ磁気ビーズ、ヒドロキシアパタイト磁気ビーズなど）；抗体精製タイプ磁気ビーズ（例えば、タンパク質Ａ磁気ビーズ、タンパク質Ｇ磁気ビーズ、タンパク質Ａ／Ｇ磁気ビーズ、タンパク質Ｌ磁気ビーズ、クイックＩｇＧピュア磁気ビーズ、抗原ペプチド磁気ビーズ、クイックＩｇＭピュア磁気ビーズ、抗ＩｇＧ磁気ビーズ、クイックＩｇＡピュア磁気ビーズ、チオフィリック磁気ビーズなど）；抗体固定化タイプ磁気ビーズ（例えば、プロテインＡ磁気ビーズ、タンパク質Ｇ磁気ビーズ、タンパク質Ａ／Ｇ磁気ビーズ、タンパク質Ｌ磁気ビーズ、エポキシ活性化磁気ビーズ、アルデヒド終端磁気ビーズ、ヒドラジド終端磁気ビーズ、カルボキシル終端磁気ビーズ、ヨードアセチル活性化磁気ビーズ、チオール活性化磁気ビーズなど）；組み換えタンパク質精製タイプ磁気ビーズ（例えば、Ｎｉ＋帯電磁気ビーズ、Ｃｏ＋帯電磁気ビーズ、マルトース磁気ビーズ、カルモジュリン磁気ビーズなど）；ペプチド固定化タイプ磁気ビーズ（例えば、エポキシ活性化磁気ビーズ、アルデヒド終端磁気ビーズ、カルボキシル終端磁気ビーズ、アミン終端磁気ビーズ、ヨードアセチル活性化磁気ビーズ、チオール活性化磁気ビーズなど）；ＤＮＡ又はＲＮＡ精製用の磁気ビーズ；エンドトキシン除去用の磁気ビーズ；豊富タンパク質除去用の磁気ビーズ；及び／又はＥＤＴＡ磁気ビーズが含まれる。

本明細書では、「磁気」という用語は、磁性、常磁性及び／又は強磁性のあらゆる要素を包含すると定義される。従って、磁気ビーズ３２は、磁性ビーズ、常磁性ビーズ、強磁性ビーズ、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。

一部の実施形態では、磁気ビーズ３２が試料混合物３０中に浸漬された際に、磁気ビーズ３２が容器１４の底にまで沈むように、磁気ビーズ３２は、試料混合物３０の密度よりも大きい密度を有していてもよい。他の実施形態では、磁気ビーズ３２が、試料混合物３０中で浮く、又は部分的に浮くように、磁気ビーズ３２は、混合物３０以下の密度を有していてもよい。

図１をさらに参照し、容器収容部１２は、容器１４を収容及び保持するためのプラットフォーム４１を含んでいてもよい。一部の実施形態では、容器収容部１２は、容器１４がプラットフォーム４１上に配置された際に、容器１４の横方向移動を抑制する係合構造４２（図２及び図３では不図示）を装備していてもよい。一部の実施形態では、係合構造４２は、プラットフォーム４１の外周の周りに配置され、且つ容器１４を取り囲むスリーブを形成する、１つ又は複数の垂直直立壁を含んでいてもよい。各垂直直立壁は、容器１４の高さと実質的に等しい高さを有していてもよい。代替的に、係合構造４２は、容器１４の底部を取り巻く、比較的短い、垂直直立リムであってもよい。係合構造４２は、磁界生成素子２０ａ～２０ｄの磁気引力により、磁気ビーズ３２が、最初に、容器１４の内面に接触するように移動する際に、容器１４の移動を抑制するのに役立つことができる。容器収容部１２が、係合構造４２を含む実施形態においては、容器収容部１２の外周面又は外周が、係合構造４２によって定義されてもよい。係合構造４２が省かれる場合、プラットフォーム４１自体の外縁が、容器収容部１２の外周面又は外周を定義してもよい。さらに、一部の実施形態では、係合構造４２は、容器１４に向かう磁界生成素子２０ａ～２０ｄのさらなる前進を防止するための停止部材として機能してもよい。

図２を参照すると、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれが、容器１４から離れた非作用位置に配置された、精製システム１０の一実施形態の斜視図が示されている。精製システム１０は、容器収容部１２、ポンプ１６、磁界生成素子２０ａ～２０ｄ、及びアクチュエータ２２ａ～２２ｄを含む様々な構成要素を接続及び／又は支持するためのフレーム４０又はハウジングを組み込んでいてもよい。本実施形態では、ポンプ１６が、容器収容部１２の垂直方向上部に配置されるように、ポンプ１６が、フレーム４０の上に取り付けられる。フレーム４０は、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれの固定水平経路を定義するチャネル又はスロット４３ａ～４３ｄを含んでいてもよい。これらの経路は、線形であり、それぞれは、容器収容部１２の中心Ｃから生じる仮想放射状線とアライメントされる。しかし、他の実施形態では、スロット４３ａ～４３ｄによって定義される経路は、非線形であってもよく、曲線状であってもよく、又はその他の適切な形状を有していてもよい。さらに、一部の実施形態では、フレーム４０は、精製システム１０の他の構成要素を収納することができる密封可能な内部空間を生じさせるための筐体構造（不図示）を組み込んでいてもよい。筐体構造は、例えば、容器１４の追加又は除去を行うために、内部空間にアクセスするためのドアを含んでいてもよい。

さらに図２を参照して、容器１４は、容器１４の閉口端を定義する底壁５０と、底壁５０から上方へ延在し、且つ容器１４の内部体積Ｖ１を定義する側壁５２と、容器１４の開口端を定義する開口５６を備えた上壁５４とを含んでいてもよい。側壁５２は、容器１４の内面３４及び容器１４の外面５７を定義してもよい。容器１４の縦軸Ａは、底壁５０又は容器１４の閉口端と、上壁５４又は容器１４の開口端との間に延在してもよい。一部の実施形態では、上壁５４は、注ぎ口を形成するように漏斗状であってもよい。図１に示す実施形態では、上壁５４は、容器１４の上端が、開口５６によって完全に定義されるように、省かれてもよい。取り外し可能キャップ５８は、開口５６を覆ってもよく、流体管１８（図２では不図示）を容器１４内に挿入できるように、精製プロセス中に、取り外されてもよい。容器１４は、例えば、ガラス又はプラスチックを含む任意の適切な材料から作られてもよい。図２に示す実施形態では、容器１４は、透明材料から作られる。さらに、一部の実施形態では、容器１４は、大型の実験用ビーカーであってもよい。

本実施形態では、容器１４は、直径Ｄを有する略円筒形状を有する。直径Ｄは、約（例えば、±１０％）１０～６０ｃｍ、又は約（例えば、±１０％）２０～５０ｃｍ、又は約（例えば、±１０％）３５～４５ｃｍ、又は約（例えば、±１０％）１０ｃｍ以上、又は約（例えば、±１０％）２０ｃｍ以上、又は約（例えば、±１０％）３０ｃｍ以上の範囲内であってもよい。他の実施形態では、容器１４は、正方形又は長方形断面形状、又はその他の適切な断面形状を有していてもよい。本実施形態の容器１４は、磁気ビーズ３２が除去される一方で、混合物３０を流れない状態に保持するように構成されるが、代替実施形態では、容器１４は、磁気ビーズ３２が除去及び／又は捕捉される一方で、そこを通って混合物３０及び／又は他の流体が、連続的に、又は半連続的に流れる管（例えば、管類）として構成されてもよい。

一般的に言えば、容器１４の体積Ｖ１は、従来の精製システムにおいて使用される容器又はウェルの体積よりも大きくてもよい。一部の実施形態では、容器１４の体積Ｖ１は、約（例えば、±１０％）０．５～５．０Ｌ、又は約（例えば、±１０％）０．５～４．０Ｌ、又は約（例えば、±１０％）０．５～３．０Ｌ、又は約（例えば、±１０％）０．５～２．０Ｌ、又は約（例えば、±１０％）１．０～３．０Ｌ、又は約（例えば、±１０％）１．０～２．０Ｌ、又は約（例えば、±１０％）０．５Ｌ以上、又は約（例えば、±１０％）１．０Ｌ以上の範囲内であってもよい。そのため、試料混合物３０を複数の処理容器又はウェルに分割する必要なしに、比較的大きな体積を有する試料混合物を精製することができる。代わりに、精製プロセスは、単一の容器（すなわち、容器１４）内で実施することができ、場合によっては、事前に試料混合物の保存に使用された同じ容器を精製プロセスにおいて使用することができる。容器１４の比較的大きな体積の結果として、精製システム１０は、従来の精製システムよりも最大で１０倍速く、あるいはそれよりも速く、試料混合物を精製することができる可能性がある。

図１に示すように、ポンプ１６は、流体管１８を介して、容器１４と流体連通していてもよい。容器１４が容器収容部１２上に設置される際には、流体管１８を片側に折り曲げることができ、流体管１８の遠位端が容器１４の内部に挿入される際には、元の位置に戻るように折り曲げることができるように、流体管１８は、柔軟性のある管類から作られてもよい。図２に示されるように、ポンプ１６が、容器１４の垂直方向上部に位置するように、ポンプ１６は、フレーム４０上に取り付けられてもよい。他の実施形態では、ポンプ１６は、容器１４の側面の側方に位置付けられてもよく、及び／又はフレーム４０に接続されていなくてもよい。

一般に、ポンプ１６は、流体管１８を介して、流体を除去するように、及び／又は流体を容器１４に加えるように構成される。ポンプ１６は、電気モータ、及び／又は加圧された油圧流体及び／又は気体源を含む（但し、これらに限定されない）、任意の適切な手段によって動力が供給されてもよい。ポンプ１６は、精製プロセスの仕様に応じて、可変速度又は単一の速度で、動作させてもよい。一部の実施形態では、ポンプ１６の動作は、例えば、制御ユニット２９のメモリに保存されたプログラム可能命令に従って、制御ユニット２９によって電子的に制御されてもよい。代替的又は追加的に、ポンプ１６は、図２の実施形態に示すように、手作業で、オン／オフスイッチ４６を作動させ、及び／又は速度つまみ４８を回すオペレータ（例えば、研究室の技術者）によって動作させることができる。さらに、一部の実施形態では、ポンプ１６は、蠕動ポンプなどの容積型ポンプであってもよく、懸濁物（例えば、磁気ビーズ）に損傷を与えることなく、懸濁物を含有する流体をポンピングすることができる。ポンプ１６のこのような実施形態は、インキュベーション容器又はタンクから容器１４へと、混合物及び磁気ビーズが一緒に移される、以下に説明する連続流タイプの精製プロセスによって利用することができる。さらに他の実施形態では、ポンプ１６は、流体を移動させるために、回転する羽根車を用いて真空を生じさせる、半径流ポンプなどの遠心ポンプであってもよい。さらに、一部の実施形態では、ポンプ１６は、可逆性であってもよい。

多位置弁２４は、図２及び３に示すように、ポンプ１６を含有するハウジング内に組み込まれてもよく、又は代替的に、多位置弁２４は、図１に示すように、ポンプ１６とは分離していてもよい。多位置２４は、ポンプ１６が、様々な異なる容器（例えば、容器２８ａ及び２８ｂ）及び／又はドレーン２６と選択的に流体接続されることを可能にすることができる。図１に示す実施形態では、多位置弁２４は、ポンプ１６をドレーン２６、容器２８ａ、又は容器２８ｂと選択的に流体接続させるように構成された三方弁である。他の実施形態では、多位置弁２４は、二方弁、又は任意の数の選択的に開くことが可能なオリフィスを備えたその他の弁であってもよい。一部の実施形態では、多位置弁２４の動作は、例えば、制御ユニット２９のメモリに保存されたプログラム可能命令に従って、制御ユニット２９によって電子的に制御されてもよい。多位置弁２４は、制御ユニット２９からのコマンド信号に応答して、多位置弁２４のオリフィスを開閉するための１つ又は複数のソレノイドを組み込んでいてもよい。他の実施形態では、多位置弁２４は、例えば、図２及び図３に示すように、ポンプハウジングから突出した弁つまみ４８を回すことによって、ユーザによって手作業で制御されてもよい。代替実施形態では、第２の多位置弁が、含まれてもよく、及び幾つかのドレーン又は容器１４から吸引された液体の他の目的地の１つへと、ポンプ１６又は第２のポンプを選択的に流体接続させるように構成されてもよい。

図２を参照して、精製システム１０は、容器２８ａ及び２８ｂを含む様々な容器を保持するためのラック５０を含んでいてもよい。一部の実施形態では、ラックによって保持される容器の１つは、図１に示されるドレーン２６として機能することができる。ラック５０は、フレーム４０にしっかりと接続されてもよく、又はフレーム４０から分離していてもよい。ラック５０によって保持される容器は、洗浄流体、溶離液、緩衝剤、酵素、及び／又は精製プロセスで使用される他の試薬を含有していてもよい。また、ラック５０は、精製プロセスの開始前に、試料混合物容器１４を保持するように構成されてもよい。

図２及び図３は、磁界生成素子２０ａ～２０ｄが、等間隔で、容器収容部１２の外周囲を中心に配置される。図示した実施形態では、４つの磁界生成素子２０ａ～２０ｄが含まれ、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれの間で、９０度の分離がもたらされる。他の実施形態では、２個、３個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、又はそれよりも多い磁界生成素子が、含まれてもよい。容器１４を複数の磁界生成素子で取り囲むことによって、より均一な磁界を生じさせることができ、このことは、磁界生成素子が、それぞれの作用位置（図３を参照）に配置された際に、全ての磁気ビーズ３２が、容器１４の内面３４に押し付けられ、且つ固定化されることを確実にする助けとなることができる。２つの磁界生成素子のみが含まれる実施形態では、各磁界生成素子は、２つの磁界生成素子をそれぞれの作用位置へと移動させることにより、これらの磁界生成素子が、容器１４を取り巻くように、Ｃ字形の断面を有していてもよい。さらに他の実施形態では、単一の磁界生成素子のみが、含まれてもよく、及び容器１４の片側にのみ位置するにもかかわらず、容器１４の内面３４に対して磁気ビーズ３２の大部分又は全てを磁気的に引き付けるのに十分に強力な磁界を生成することができる。

一部の実施形態（図面に示したものなど）では、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれが、それ自体の永続的な磁界を生成するように構成された、それぞれの永久磁石から構成される。各永久磁石は、約（例えば、±１０％）５０～１０００ニュートン（Ｎ）、又は約（例えば、±１０％）１００～８００Ｎ、又は約（例えば、±１０％）１００～７００Ｎ、又は約（例えば、±１０％）１５０～６００Ｎ、又は約（例えば、±１０％）２００～５００Ｎ、又は約（例えば、±１０％）２００～４５０Ｎ、又は約（例えば、±１０％）５０Ｎ以上、又は約（例えば、±１０％）１００Ｎ以上、又は約（例えば、±１０％）１５０Ｎ以上、又は約（例えば、±１０％）２００Ｎ以上、又は約（例えば、±１０％）２５０Ｎ以上の範囲内の最大磁気引力を有していてもよい。一部の実施形態では、永久磁石の総合計磁気引力は、約（例えば、±１０％）５００Ｎ以上、又は約（例えば、±１０％）１０００Ｎ以上、又は約（例えば、±１０％）１５００Ｎ以上、又は約（例えば、±１０％）２０００Ｎ以上、又は約（例えば、±１０％）２５００Ｎ以上であってもよい。一部の実施形態では、磁界生成素子２０ａ～２０ｄを構成する永久磁石は、それぞれが、約（例えば、±１０％）５ｃｍの長さ、５ｃｍの幅、及び１．２５ｃｍの厚さの略長方形形状を有する、ニッケルメッキを施したネオジムブロック磁石であってもよい。代替実施形態では、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれは、電流を供給されると磁界を生成するように構成された、それぞれの電磁石から構成されてもよい。このような実施形態では、電磁石への電気の供給は、制御ユニット２９によって、自動的に制御されてもよい。

磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれは、容器収容部１２及び／又は容器１４から離れたそれぞれの非作用位置（図２を参照）から、容器収容部１２及び／又は容器１４の外周面に隣接したそれぞれの作用位置（図３を参照）へと、容器収容部１２及び／又は容器１４に対して移動可能であってもよい。作用位置と非作用位置との間の移動は、一般に、水平方向、及び／又は容器１４の縦軸Ａに対して非平行（例えば、垂直）な方向であってもよい。容器１４の側面から側方に磁界生成素子２０ａ～２０ｄを内及び外に移動させることは、容器１４の最上部における開口５６を塞がないメリットを有し、及び磁気ビーズ３２を引き付けるために、磁界生成素子２０ａ～２０ｄを試料混合物３０中に浸漬させる必要性（これは、汚染物質を導入するリスクを有する）もなくす。非作用位置では、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれの磁界は、容器１４の付近において、容器１４内の磁気ビーズ３２の位置をもたらすには弱すぎてもよい。作用位置では、磁界生成素子２０ａ～２０ｄの磁界は、容器１４の付近において、磁気ビーズ３２を磁気的に引き付け、且つそれらを容器１４の内面３４に対して押し付け、それによって容器１４に対して磁気ビーズ３２を固定化させるのに十分な強さであってもよい。一部の実施形態では、非作用位置と、それに対応する作用位置とを分ける距離は、約（例えば、±１０％）１０～７５ｃｍ、又は約（例えば、±１０％）２０～６０ｃｍ、又は約（例えば、±１０％）３０～４５ｃｍ、又は約（例えば、±１０％）２０ｃｍ以上、又は約（例えば、±１０％）３０ｃｍ以上の範囲内に入っていてもよい。

図１～３に示されるように、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれは、容器収容部１２の中心Ｃ及び／又は容器１４の縦軸Ａ（これは、容器収容部１２の中心Ｃを通過してもよい）から生じる、それぞれの仮想放射状線とアライメントされた、それぞれの線形固定経路に沿って移動するように構成されてもよい。一般的な意味で、磁界生成素子２０ａ～２０ｄの線形固定経路は、車輪のスポークのように配置されてもよい。従って、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれは、それの非作用位置からそれの作用位置へと移動する際には、容器収容部１２の中心Ｃに向けて内側に移動することができ、及びそれぞれは、それの作用位置からそれの非作用位置へと移動する際には、容器収容部１２の中心Ｃから離れて外側に移動することができる。従って、容器１４と、非作用位置にある磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれとの間の距離は、容器１４と、作用位置にある磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれとの間の距離よりも大きくてもよい。一部の実施形態では、磁界生成素子２０ａ～２０ｄの固定経路は、非線形であっても、曲線状であっても、又は任意の他の適切な形状を有していてもよい。

さらに、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれは、磁界生成素子を非作用位置と作用位置との間で前後に移動させるように構成された、対応するアクチュエータ２２ａ～２２ｄを有していてもよい。一部の実施形態では、アクチュエータ２２ａ～２２ｄのそれぞれは、往復ピストンロッドを有する油圧又は空気圧シリンダを含んでいてもよい。このような実施形態では、単一の加圧された油圧流体又は気体源（不図示）が、油圧又は空気圧シリンダのそれぞれに動力を供給してもよい。他の実施形態では、アクチュエータ２２ａ～２２ｄのそれぞれは、例えば、滑車システム、歯車システム、又はその他の運動変換機構を介して、回転する電気モータ（不図示）によって動力が供給されてもよい。磁界生成素子２０ａ～２０ｄを自動的に移動させることが可能なアクチュエータ２２ａ～２２ｄを含むことは、磁界生成素子２０ａ～２０ｄの取り扱いが、オペレータの健康及び／又はオペレータが携行するパーソナル電子機器のメモリにとって危険となり得るので、有益となることができる。また、磁気ビーズ３２と、磁界生成素子２０ａ～２０ｄとの間の磁気引力が非常に強い場合、又は磁界生成素子２０ａ～２０ｄ自体の間の磁気引力が非常に強い場合、オペレータが手作業で、作用位置から非作用位置へと磁界生成素子２０ａ～２０ｄを移動させることが、困難及び／又は煩雑である場合がある。それでもやはり、一部の実施形態において、アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、自動化されなくてもよく、代わりに、例えばクランク機構を介して、又は単にユーザがアクチュエータ２２ａ～２２ｄを押すこと及び引くことによって、ユーザにより、手作業で動力が供給できることが可能である。一部の実施形態では、アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、磁界生成素子２０ａ～２０ｄを一斉に移動させるように構成されてもよく、他の実施形態では、アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、磁界生成素子２０ａ～２０ｄを互いに独立して移動させるように構成されてもよい。

図１に示すように、精製システム１０は、ポンプ１６、アクチュエータ２２ａ～２２ｄ、及び／又は精製システム１０の他の制御可能要素の動作を制御する制御ユニット２９を含んでいてもよい。制御ユニット２９は、プロセッサ（例えば、マイクロプロセッサ）、有形の非一時的コンピュータ可読命令を保存するためのメモリ（例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、プロセッサによって実行可能なハードディスクなどの不揮発性メモリ、フラッシュメモリ、リムーバブルメモリ、非リムーバブルメモリなど）、通信ユニット、ディスプレイ、及び入力デバイス（例えば、キーボード、キーパッド、タッチスクリーンなど）を含んでいてもよい。さらに、一部の実施形態では、制御ユニット２９は、プログラマブルロジックコントローラであってもよい。制御ユニット２９は、オペレータの事前定義仕様に従って、精製プロセスを実行するようにプログラムされてもよい。一部の実施形態では、制御ユニット２９は、試料混合物３０の特徴を表すセンサデータ（例えば、体積、温度、重さ、ｐＨなど）、タイマ、オペレータのアナログ又はデジタル入力、及び／又はその他の関連の検出可能な事象又は発生に応答して、磁石２０ａ～２０ｄを移動させるようにアクチュエータ２２ａ～２２ｄを起動させることなどの精製プロセスのステップを実行することができる。

これより、図４Ａ～４Ｈを参照して、精製システム１０の動作方法を説明する。説明目的で、精製システム１０の要素の幾つかは、図４Ａ～４Ｈには示されない。図面からのそれらの省略は、それらが、精製システム１０から必然的に欠けていることを意味すると理解されるべきではない。最初のステップとして、標的物質Ｔを含むある量の試料混合物３０で、容器１４を満たすことができる。次に、図４Ａに示すように、磁気ビーズ３２を容器１４に加え、ある期間（例えば、数分、１時間、数時間、１日、数日など）の間、試料混合物３０と相互作用させるために置いておくことができる。このインキュベーション期間の間、磁気ビーズ３２は、標的物質Ｔに結合することができ、それによって、標的物質Ｔが、試料混合物３０の残りの部分から分離される（図４Ｂ参照）。上記で述べた通り、磁気ビーズ３２と標的物質Ｔとの間の結合作用は、共有結合的に、非共有結合的に、静電的に、水素結合により、ファンデルワールス力により、及び／又はその他の適切な分子結合プロセスにより、達成されてもよい。一部の実施形態では、標的物質Ｔと磁気ビーズ３２との間の結合を促進するために、インキュベーション期間中に、試料混合物３０をかき混ぜてもよく、又は撹拌してもよい。さらに、一部の実施形態では、磁気ビーズ３２が標的物質Ｔと結合する間に、容器１４を容器収容部１２上に設置してもよい。

次に、既に行われていなければ、図４Ｃに示すように、磁界生成素子２０ａ～２０ｄのそれぞれが、それぞれの非作用位置に配置された状態で、容器１４を容器収容部１２上に設置することができる。一部の実施形態では、容器１４は、取り外し可能な両面粘着ステッカーパッドによって、容器収容部１２上に固定されてもよい。このステップの間に、開口５６を通して、流体管１８の遠位端を容器１４内に挿入し、及び試料混合物３０中に浸漬させることができる。流体管１８が、容器１４内の全ての、又は実質的に全ての試料混合物３０を吸引することができるように、流体管１８の口は、容器１４の底壁５０に隣接して、あるいは容器１４の底壁５０の非常に近くに位置付けられてもよい。代替実施形態では、流体管１８は、容器１４の底壁５０又は側壁５２の開口（不図示）と流体接続されてもよい。

続いて、図４Ｄに示すように、容器１４から離れたそれぞれの非作用位置から、容器１４の側壁５２及び／又は容器収容部１２の外周面に隣接した（例えば、すぐに隣接するが間隔を空けて、又はすぐに隣接し、且つ直接接触する）それぞれの作用位置へと、磁界生成素子２０ａ～２０ｄを内側に移動させるために、アクチュエータ２２ａ～２２ｄを起動させることができる。図４Ｄは、磁界生成素子２０ａ及び２０ｂのみを描くが、この段階で、磁界生成素子２０ａ～２０ｄの全てを、それぞれの非作用位置から、それぞれの作用位置へと移動させることができる。その結果、磁界生成素子２０ａ～２０ｄは、磁気ビーズ３２を磁気的に引き付けることができ、それによって、磁気ビーズ３２が、容器１４の側壁５２の内面３４に押し付けられる。磁気ビーズ３２と、容器１４の側壁５２の磁化内面３４との間の摩擦又は接触は、後続の流体の除去又は容器１４への流体の追加中に、磁気ビーズ３２が、移動又は分散することを抑制又は防止するように、容器１４に対して磁気ビーズ３２を効果的に固定化又は固定することができる。一部の実施形態では、アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、制御ユニット２９からのコマンド信号に応答して、磁界生成素子２０ａ～２０ｄを自動的に移動させることができる。他の実施形態では、アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、オペレータによって手作業で磁界生成素子２０ａ～２０ｄを移動させるように動力が供給されてもよい。

図４Ｅを参照して、精製方法の次のステップは、流体管１８を介して、容器１４から試料混合物３０を吸引又は除去することを含んでもよい。一部の実施形態では、ポンプ１６は、試料混合物３０を容器１４から除去するために必要とされる吸引力を生じさせるために使用することができる。磁気ビーズ３２は、磁界生成素子２０ａ～２０ｄによって容器１４の側壁５２の内面３４に対して保持されるので、磁気ビーズ３２は、このステップでは除去されない。

試料混合物３０の除去後に、図４Ｆに示すように、容器１４の内面３４及び／又は残余混合物の磁気ビーズ３２をきれいにするために、流体管１８又は別の流体管を介して、洗浄流体６０（例えば、塩溶液）を容器１４に加えることができる。しかし、洗浄流体６０は、磁気ビーズ３２から標的物質Ｔを除去しなくてもよい。一部の実施形態では、洗浄流体６０は、ポンプ１６によって、ラック５０によって保持される容器の１つ（例えば、容器２８ａ又は２８ｂ）から容器１４へと移されてもよい。容器１４に加えられる洗浄流体６０の体積は、容器１４の最大体積Ｖ１と同じ、又はそれよりも小さくてもよい（例えば、何分の１）。任意選択的に、アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、磁気ビーズ３２が洗浄流体６０中で自由に分散（例えば、懸濁）されるように、洗浄ステップ中に、磁石２０ａ～２０ｄをそれらの非作用位置へと戻してもよい。磁気ビーズ３２が分散することを可能にすることにより、洗浄プロセスの有効性を向上させることができ、及び／又は洗浄流体６０中の磁気ビーズ３２のかき混ぜ、混合、又は他の撹拌を可能にすることができる。洗浄が完了すると、アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、再度、容器１４の内面３４に対して磁気ビーズ３２を固定化させるために、磁石２０ａ～２０ｄをそれらの作用位置へと戻すことができ、及び洗浄流体６０を除去することができる。さらに、一部の実施形態では、上記の洗浄ステップは、省かれてもよい。

次に、図４Ｇに示すように、流体管１８又は別の流体管を介して、溶離液６２（例えば、液体溶離溶液）を容器１４に加えることによって、標的物質Ｔを磁気ビーズ３２から解放させることができる。アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、磁気ビーズ３２が溶離液６２中で自由に分散（例えば、懸濁）されるように、溶離ステップ中に、磁界生成素子２０ａ～２０ｄをそれぞれの非作用位置へと移動させるように構成されてもよいが、この段階で、磁界生成素子２０ａ～２０ｄをそれらの非作用位置へと移動させることは、必須ではない。一部の実施形態では、溶離液６２は、ポンプ１６によって、ラック５０によって保持される容器の１つ（例えば、容器２８ａ又は２８ｂ）から容器１４へと移されてもよい。一部の実施形態では、ポンプ１６によって容器１４に移される溶離液６２の体積は、洗浄ステップ中に以前に容器１４に加えられた洗浄流体６０の体積以下であってもよい。さらに、一部の実施形態では、例えば、溶離液６２中の標的物質Ｔを増幅させるために、酵素及び／又は緩衝剤成分を加える追加ステップが含まれてもよい。

インキュベーション期間の後に、図４Ｈに示すように、再び、容器１４の内面３４に対して磁気ビーズ３２を固定化させるために、アクチュエータ２２ａ～２２ｄは、磁石２０ａ～２０ｄをそれぞれの作用位置へと戻すことができる。次いで、ポンプ１４は、流体管１８を介して、溶離液６２及び溶離液６２と結合した標的物質Ｔを容器１４から除去し、及びそれらをラック５０によって保持される容器の１つ又は別の容器に移すことができる。最後に、容器収容部１２から容器１４を取り外し、及び容器１４を廃棄又は将来使用するために残しておくことができる。次いで、精製を必要とする別の混合物を含有した別の容器に対して、上記のステップを繰り返すことができる。

本実施形態は、ポンプ１６を用いて、流体の追加及び容器１４からの除去を行うが、代替実施形態では、オペレータは、手作業で、例えばピペットを用いて、流体の追加又は除去ステップの何れかを行ってもよい。

図５は、本開示の原理に従って構築された精製システム１１０の別の実施形態の模式図である。精製システム１１０は、インキュベーション容器又はタンク１８０、及び大量の試料混合物の連続流処理を容易にするための移送ポンプ１８２の追加を除いて、上記の精製システム１０と幾つかの点で類似する。精製システム１０と同じ又は類似した精製システム１１０の要素は、１００ずつ増加させた同じ参照符号で示す。これらの要素の多くの説明は、簡潔にするために、簡略され、又は省かれる。

一般に、インキュベーション容器１８０は、試料混合物１３０中に浸漬された磁気ビーズ１３２が、標的物質Ｔを試料混合物１３０の残りの部分から分離させる間に、大量の試料混合物１３０を保持する空間を提供することができる。インキュベーション容器１８０の体積Ｖ２は、容器１１４の体積Ｖ１よりも大幅に大きくてもよい。一部の実施形態では、インキュベーション容器１８０の体積Ｖ２は、容器１１４の体積Ｖ１の少なくとも５倍、又は少なくとも１０倍、又は少なくとも１００倍であってもよく、又はそれよりも高い体積Ｖ１の倍数であってもよい。

移送ポンプ１８２は、インキュベーション容器１８０から容器１１４（これは、本実施形態では、一般に、混合物１３０から磁気ビーズ１３２を除去するためのトラップとして機能する）へと、混合物１３０及び磁気ビーズ１３２を移すように構成されてもよい。移送ポンプ１８２は、流体管１８４（例えば、柔軟性のあるチューブ）を介してインキュベーション容器１８０に流体接続されてもよく、及び流体管１８６（例えば、柔軟性のあるチューブ）を介して、容器１１４に流体接続されてもよい。一部の実施形態では、移送ポンプ１８２は、フレーム１５０上に取り付けられてもよい。

移送ポンプ１８２は、流体管１８４を介して、流体を除去するように、及び／又はインキュベーション容器１８０に流体を加えるように構成されてもよい。移送ポンプ１８２は、電気モータ、及び／又は加圧された油圧流体及び／又は気体源を含む（但し、これらに限定されない）、任意の適切な手段によって動力が供給されてもよい。移送ポンプ１８２は、精製プロセスの仕様に応じて、可変速度又は単一の速度で、動作してもよい。一部の実施形態では、移送ポンプ１８２の動作は、例えば、制御ユニット２９のメモリに保存されたプログラム可能命令に従って、制御ユニット２９によって電子的に制御されてもよい。代替的又は追加的に、移送ポンプ１８２は、例えば、手作業でオン／オフスイッチを作動させ、及び／又は速度つまみを回すオペレータ（例えば、研究室の技術者）によって動作させることができる。さらに、一部の実施形態では、移送ポンプ１８２は、蠕動ポンプなどの容積型ポンプであってもよく、磁気ビーズ１３２に損傷を与えることなく、混合物１３０中に懸濁される磁気ビーズ１３２をポンピングすることが可能である。さらに他の実施形態においては、移送ポンプ１８２は、流体を移動させるために、回転する羽根車を用いて真空を生じさせる、半径流ポンプなどの遠心ポンプであってもよい。さらに、一部の実施形態では、移送ポンプ１８２は、可逆性であってもよい。

図５に示す実施形態では、図１～４Ｈに関連して上記で説明した実施形態と同様に、磁界生成素子１２０ａ～１２０ｄを作用位置と非作用位置との間で前後に移動させるためのアクチュエータ１２２ａ～１２２ｄが含まれる。しかし、他の実施形態では、アクチュエータ１２２ａ～１２２ｄは、省かれてもよく、及び磁界生成素子１２０ａ～１２０ｄは、容器１１４の側壁１５２の外面１５７に隣接した（例えば、すぐに隣接するが間隔を空けて、又はすぐに隣接し、且つ直接接触する）それぞれの作用位置に恒久的に、あるいは固定して位置付けられてもよい。

これより、図６Ａ及び６Ｂを参照して、精製システム１１０の動作方法を説明する。説明目的で、精製システム１１０の要素の幾つかは、図６Ａ及び６Ｂには示されない。図面からのそれらの省略は、それらが、精製システム１１０から必然的に欠けていることを意味すると理解されるべきではない。

最初に、試料混合物１３０をインキュベーション容器１８０に加え、それに続いて、磁気ビーズ１３２を加えることができる。ある期間（例えば、数分、１時間、数時間、１日、数日など）の間、試料混合物１３０と相互作用させるために、磁気ビーズ１３２を置いておくことができる。このインキュベーション期間の間、磁気ビーズ１３２は、標的物質Ｔに結合することができ、それによって、標的物質Ｔが、試料混合物１３０の残りの部分から分離される。

次に、図６Ａに示すように、第１の体積の試料混合物１３０と、第１の体積の試料混合物１３０中に懸濁される第１の数量の磁気ビーズ１３２とをインキュベーション容器１８０から容器１１４へとポンピングすることを開始するために、移送ポンプ１８２を起動させることができる。同時に、又は移送ポンプ１８２の開始の直後に、容器１１４から試料混合物１３０を除去し、及びそれを例えば廃棄物容器又はドレーン１２６へと排出することを開始するために、ポンプ１１６を起動させることができる。ポンプ１１６及び１８２の一方の開始前に、磁界生成素子１２０ａ～１２０ｄは、容器１１４の側壁１５２の外面１５７に隣接した（例えば、すぐに隣接するが間隔を空けて、又はすぐに隣接し、且つ直接接触する）それぞれの作用位置に位置付けられてもよい。一部の実施形態では、磁界生成素子１２０ａ～１２０ｄのこの位置付けは、上述と同様のやり方で、アクチュエータ１２２ａ～１２２ｄを介して達成することができる。他の実施形態では、磁界生成素子１２０ａ～１２０ｄは、それぞれの作用位置に恒久的に、あるいは固定して位置付けられてもよい。いずれにせよ、磁界生成素子１２０ａ～１２０ｄは、容器１１４に加えられた磁気ビーズ１３２を磁気的に引き付けることができ、それによって、磁気ビーズ１３２が、容器１１４の側壁１５２の内面１３４に押し付けられる。磁気ビーズ１３２と、容器１１４の側壁１５２の内面１３４との間の摩擦又は接触は、磁界生成素子１２０ａ～１２０ｄがそれぞれの作用位置を占める際に、容器１１４に対して磁気ビーズ１３２を効果的に固定化又は固定することができる。従って、磁気ビーズ１３２は、容器１１４の壁にしっかりと固定され、従って、ポンプ１１６による容器１１４からの試料混合物１３０の除去中に、容器１１４から除去されることが抑制又は防止される。図６Ａ及び６Ｂは、磁界生成素子１２０ａ及び１２０ｂのみを描くが、プロセスのこの段階で、磁界生成素子１２０ａ～１２０ｄの全てをそれぞれの作用位置に位置付けることができることに留意されたい。

その後、移送ポンプ１８２は、第２の体積の試料混合物１３０と、第２の体積の試料混合物１３０中に懸濁される第２の数量の磁気ビーズ１３２とをインキュベーション容器１８０から容器１１４へとポンピングすることができる。第２の体積の試料混合物１３０及び第２の数量の磁気ビーズ１３２のポンピングは、インキュベーション容器１８０から容器１１４への試料混合物１３０及び磁気ビーズ１３２の途切れることのない連続流が得られるように、第１の体積の試料混合物１３０及び第１の数量の磁気ビーズ１３２のポンピングの直後に開始することができる。さらに、第２の体積の試料混合物及び第２の数量の磁気ビーズ１３２が、移送ポンプ１８２によって容器１１４内にポンピングされると同時に、容器１１４から試料混合物１３０を除去するようにポンプ１１６を動作させてもよい。従って、容器１１４を通る、試料混合物１３０の途切れることのない連続流を得ることができる。このプロセス全体を通して、図６Ｂに示すように、磁気ビーズ１３２は、容器１１４の側壁１５２の内面１３４に対して固定化され続ける。

一部の実施形態では、移送ポンプ１８２を通した試料混合物１３０の体積流量が、移送ポンプ１１６を通した試料混合物１３０の体積流量と等しい、又は実質的に等しいように、移送ポンプ１８２及びポンプ１１６が構成（例えば、制御ユニット１２９によって制御）されてもよい。従って、開始時（容器１１４が、最初に移送ポンプ１８２によって満たされる時）及び最後（容器１１４が、ポンプ１１４によって全ての試料混合物１３０を抜いた時）を除いて、磁気ビーズ除去プロセス全体を通して、容器１１４内の流体のレベルを比較的一定に保つことができる。

インキュベーション容器１８０からトラップ容器１１４への材料の移送が完了すると、標的物質Ｔと結合した磁気ビーズ１３２のみが容器１１４内に残るように、ポンプ１１４は、容器１１４中の全ての残りの混合物１３０を抜くことができる。続いて、図４Ｆ、４Ｇ、及び４Ｈに関連して上述したステップと同様に、洗浄及び溶離ステップを容器１１４内で行うことができる。

この精製方法の連続流の態様は、目的に適ったやり方で、２００００Ｌを超える体積の試料混合物を含む、非常に多い試料混合物を精製することに適する。さらに、磁気ビーズ１３２の全てが、単一の容器内で同時に洗浄及び／又は溶離されるので、大量の試料混合物を多数の処理容器に分割することと比較して、洗浄流体及び／又は溶離液の量が減少する。

様々な実施形態に関連して本開示のシステム及び方法を説明したが、本開示のシステム及び方法は、さらなる変更形態が可能であることが理解されるだろう。本出願は、概して本開示の原理に従うシステム及び方法のあらゆる変形形態、使用、又は適応例を対象に含むことが意図され、本開示からの上記逸脱を本発明の属する技術分野内で公知の及び慣習的実施の範囲内として含む。

Claims (52)

1. 精製システムであって、
   混合物を含有する第１の容器を収容及び支持するように構成された容器収容部と、
   標的物質が前記混合物の残りの部分から分離された後に、前記第１の容器から前記混合物を除去するように構成された第１のポンプと、
   前記容器収容部から離れた第１の位置と、前記容器収容部の外周面に隣接した第２の位置との間で、前記容器収容部に対して移動可能な第１の磁界生成素子と、
   を含む、精製システム。
2. 前記容器収容部から離れた第３の位置と、前記容器収容部の前記外周面に隣接した第４の位置との間で、前記容器収容部に対して移動可能な第２の磁界生成素子を含む、請求項１に記載の精製システム。
3. 前記第１の磁界生成素子が、第１の固定経路に沿って、前記容器収容部に向けて、及び前記容器収容部から離れるように移動するように構成され、及び前記第２の磁界生成素子が、第２の固定経路に沿って、前記容器収容部に向けて、及び前記容器収容部から離れるように移動するように構成される、請求項２に記載の精製システム。
4. 前記第１の固定経路が、線形であり、且つ前記容器収容部の中心から生じる第１の仮想放射状線とアライメントされ、及び前記第２の固定経路が、線形であり、且つ前記容器収容部の前記中心から生じる第２の仮想放射状線とアライメントされる、請求項３に記載の精製システム。
5. 前記第１の磁界生成素子を前記第１の位置から前記第２の位置へと移動させるように構成されたアクチュエータを含む、請求項１～４の何れか一項に記載の精製システム。
6. 前記アクチュエータが、油圧又は空気圧シリンダを含む、請求項５に記載の精製システム。
7. 前記第１の磁界生成素子が、第１の永久磁石を含む、請求項１～６の何れか一項に記載の精製システム。
8. 前記第１の永久磁石が、１００Ｎ以上の最大磁気引力を有する、請求項７に記載の精製システム。
9. 前記第１のポンプと流体連通した第１の端部と、前記第１の容器の開口上端を通して挿入されるように構成された第２の端部とを有する流体管を含む、請求項１～８の何れか一項に記載の精製システム。
10. 前記第１の容器内で前記混合物中に浸漬され、及びそれぞれが、前記標的物質と一時的に結合することによって、前記標的物質を前記混合物の前記残りの部分から分離させるように構成された外面を有する磁気ビーズを含む、請求項１～９の何れか一項に記載の精製システム。
11. 前記第１の磁界生成素子が、前記第２の位置に配置される際に、前記第１の磁界生成素子が、前記第１の容器の内面に前記磁気ビーズを押し付けるように構成される、請求項１０に記載の精製システム。
12. 前記容器収容部が、０．５Ｌ以上の体積を有する容器を収容及び支持するように構成される、請求項１～１１の何れか一項に記載の精製システム。
13. 第２の容器から前記第１の容器へと前記混合物を移すように構成された第２のポンプを含む、請求項１～１２の何れか一項に記載の精製システム。
14. 前記第１の容器を通した前記混合物の連続流が得られるように、前記第２のポンプが、前記混合物を前記第２の容器から前記第１の容器へと移すと同時に、前記第１のポンプが、前記混合物を前記第１の容器から除去するように構成される、請求項１３に記載の精製システム。
15. 前記第１のポンプが、前記混合物を前記第１の容器から除去する際に、前記磁気ビーズを前記第１の容器から除去しないように、前記第１の磁界生成素子が、前記第２の位置に配置された際に、前記混合物中に浸漬された磁気ビーズを磁気的に引き付け、且つ前記第１の容器の内面に押し付けるように構成される、請求項１４に記載の精製システム。
16. 精製方法であって、
    標的物質を含む混合物を容器に加えることと、
    磁気ビーズを前記容器に加えることと、
    前記磁気ビーズを用いて、前記標的物質を前記混合物の残りの部分から分離させることであって、前記標的物質が、一時的に前記磁気ビーズに結合することと、
    前記容器の内面に前記磁気ビーズを押し付けるために磁界を印加することと、
    前記磁界が、前記容器の前記内面に前記磁気ビーズを押し付けている間に、前記混合物を前記容器から除去することと、
    を含む、精製方法。
17. 前記混合物を前記容器から除去した後に、洗浄流体を前記容器に加えることと、続いて、前記磁界が前記容器の前記内面に前記磁気ビーズを押し付けている間に、前記洗浄流体を前記容器から除去することと、を含む、請求項１６に記載の精製方法。
18. 前記磁気ビーズが、前記洗浄流体中で自由に分散できるように、前記洗浄流体を前記容器に加えた後に、前記磁界を除去することと、続いて、前記容器から前記洗浄流体を除去する間に、前記容器の前記内面に前記磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を再印加することと、を含む、請求項１７に記載の精製方法。
19. 前記混合物を前記容器から除去した後に、溶離液を前記容器に加えることによって、前記磁気ビーズと結合した前記標的物質を溶離することと、続いて、前記磁界が前記容器の前記内面に前記磁気ビーズを押し付けている間に、前記溶離液及び前記標的物質を前記容器から除去することと、を含む、請求項１６～１８の何れか一項に記載の精製方法。
20. 前記磁気ビーズが、前記溶離液中で自由に分散できるように、前記溶離液を前記容器に加えた後に、前記磁界を除去することと、続いて、前記容器から前記溶離液を除去する間に、前記容器の前記内面に前記磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を再印加することと、を含む、請求項１９に記載の精製方法。
21. 前記容器から前記混合物を除去することが、自動ポンプを介して、前記容器から前記混合物を吸引することを含む、請求項１６～２０の何れか一項に記載の精製方法。
22. 前記容器の内面に前記磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を印加することは、前記容器から離れた第１の位置から、前記容器の外面に隣接した第２の位置へと、少なくとも１つの磁界生成素子を移動させるようにアクチュエータを起動させることを含む、請求項１６～２１の何れか一項に記載の精製方法。
23. 前記アクチュエータが、前記第１の位置と前記第２の位置との間で、前記少なくとも１つの磁界生成素子を移動させるように構成された空気圧又は油圧シリンダを含む、請求項２２に記載の精製方法。
24. 前記容器が、開口端と、閉口端と、前記開口端と前記閉口端との間に延在する縦軸とを有し、及び前記アクチュエータが、前記少なくとも１つの磁界生成素子を前記第１の位置から前記第２の位置へと移動させる際に、前記縦軸と非平行な方向に、前記少なくとも１つの磁界生成素子を移動させるように構成される、請求項２２又は２３に記載の精製方法。
25. 前記容器の前記内面に前記磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を印加することが、第１の永久磁石及び第２の永久磁石を前記容器の両側に配置することを含む、請求項１６～２１の何れか一項に記載の精製方法。
26. 前記容器の前記内面に前記磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を印加することが、複数の永久磁石を前記容器の外周の周りに等間隔で配置することを含む、請求項１６～２１の何れか一項に記載の精製方法。
27. 前記複数の永久磁石の各永久磁石が、１００Ｎ以上の最大磁気引力を有する、請求項１６に記載の精製方法。
28. 前記標的物質が、生体分子である、請求項１６～２７の何れか一項に記載の精製方法。
29. 前記容器が、０．５Ｌ以上の体積を有する、請求項１６～２８の何れか一項に記載の精製方法。
30. 精製システムであって、
    混合物と、標的物質を前記混合物の残りの部分から分離させるための磁気ビーズとを最初に含有するように構成された第１の容器と、
    前記第１の容器よりも小さい体積を有する第２の容器と、
    前記第２の容器の外面に隣接して位置付けられた第１の磁界生成素子と、
    前記混合物及び磁気ビーズを前記第１の容器から前記第２の容器へと移すように構成された第１のポンプと、
    前記混合物を前記第２の容器から除去するように構成された第２のポンプと、
    を含み、
    前記第２のポンプが、前記第２の容器から前記混合物を除去する間に、前記第１の磁界生成素子が、前記第２の容器の内面に前記磁気ビーズを押し付けるように前記磁気ビーズを磁気的に引き付ける、精製システム。
31. 前記第２の容器を通した前記混合物の連続流が得られるように、前記第１のポンプが、前記混合物及び前記磁気ビーズを前記第１の容器から前記第２の容器へと移すと同時に、前記混合物を前記第２の容器から除去するように前記第２のポンプが構成される、請求項３０に記載の精製方法。
32. 前記第１の磁界生成素子が、前記第２の容器から離れた第１の位置と、前記第２の容器の前記外面に隣接した第２の位置との間で、前記第２の容器に対して移動可能である、請求項３０又は３１に記載の精製方法。
33. 第２の磁界生成素子が、前記第２の容器から離れた第３の位置と、前記第２の容器の前記外面に隣接した第４の位置との間で、前記第２の容器に対して移動可能である、請求項３２に記載の精製方法。
34. 前記第１の磁界生成素子が、第１の固定経路に沿って、前記第２の容器に向けて、及び前記第２の容器から離れるように移動するように構成され、及び前記第２の磁界生成素子が、第２の固定経路に沿って、前記第２の容器に向けて、及び前記第２の容器から離れるように移動するように構成される、請求項３３に記載の精製方法。
35. 前記第１の固定経路が、線形であり、且つ前記第２の容器の縦軸から生じる第１の仮想放射状線とアライメントされ、及び前記第２の固定経路が、線形であり、且つ前記第２の容器の前記縦軸から生じる第２の仮想放射状線とアライメントされる、請求項３４に記載の精製方法。
36. 前記第１の磁界生成素子を前記第１の位置から前記第２の位置へと移動させるように構成されたアクチュエータを含む、請求項３０～３５の何れか一項に記載の精製方法。
37. 前記アクチュエータが、空気圧又は油圧シリンダを含む、請求項３６に記載の精製方法。
38. 精製方法であって、
    標的物質を含む混合物を第１の容器に加えることと、
    磁気ビーズを前記第１の容器に加えることと、
    前記磁気ビーズを用いて、前記標的物質を前記第１の容器中の前記混合物の残りの部分から分離させることであって、前記標的物質が、一時的に前記磁気ビーズに結合することと、
    第１の体積の前記混合物及び第１の数量の前記磁気ビーズを前記第１の容器から第２の容器へと移すことであって、前記第２の容器の体積が、前記第１の容器の体積よりも小さいことと、
    前記第２の容器の内面に前記第１の数量の前記磁気ビーズを押し付けるために磁界を印加することと、
    前記磁界が、前記第２の容器の前記内面に前記第１の数量の前記磁気ビーズを押し付けている間に、前記第１の体積の前記混合物を前記第２の容器から除去することと、
    第２の体積の前記混合物及び第２の数量の前記磁気ビーズを前記第１の容器から前記第２の容器へと移すことと、
    前記磁界が、前記第２の容器の前記内面に前記第１及び第２の数量の前記磁気ビーズを押し付けている間に、前記第２の体積の前記混合物を前記第２の容器から除去することと、
    を含む、精製方法。
39. 前記第１の体積の前記混合物を前記第２の容器から除去することが、前記第２の体積の前記混合物及び前記第２の数量の前記磁気ビーズを前記第１の容器から前記第２の容器へと移すと同時に、前記第１の体積の前記混合物を前記第２の容器から除去することを含む、請求項３８に記載の精製方法。
40. 前記第２の体積の前記混合物を前記第２の容器から除去した後に、洗浄流体を前記第２の容器に加えることと、続いて、前記磁界が、前記第２の容器の前記内面に前記第１及び第２の数量の前記磁気ビーズを押し付けている間に、前記洗浄流体を前記第２の容器から除去することと、を含む、請求項３９に記載の精製方法。
41. 前記第１及び第２の数量の磁気ビーズが、前記洗浄流体中で自由に分散できるように、前記洗浄流体を前記第２の容器に加えた後に、前記磁界を除去することと、続いて、前記第２の容器から前記洗浄流体を除去する間に、前記第２の容器の前記内面に前記第１及び第２の数量の磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を再印加することと、を含む、請求項４０に記載の精製方法。
42. 前記第２の体積の前記混合物を前記第２の容器から除去した後に、溶離液を前記第２の容器に加えることによって、前記第１及び第２の数量の磁気ビーズと結合した前記標的物質を溶離することと、続いて、前記磁界が前記第２の容器の前記内面に前記第１及び第２の数量の磁気ビーズを押し付けている間に、前記溶離液及び前記標的物質を前記第２の容器から除去することと、を含む、請求項３８～４１の何れか一項に記載の精製方法。
43. 前記第１及び第２の数量の前記磁気ビーズが、前記溶離液中で自由に分散できるように、前記溶離液を前記第２の容器に加えた後に、前記磁界を除去することと、続いて、前記第２の容器から前記溶離液及び前記標的物質を除去する間に、前記第２の容器の前記内面に前記第１及び第２の数量の前記磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を再印加することと、を含む、請求項４２に記載の精製方法。
44. 前記第１の体積の前記混合物及び前記第１の数量の前記磁気ビーズを前記第１の容器から前記第２の容器へと移すことが、自動ポンプを介して、前記第１の体積の前記混合物及び前記第１の数量の前記磁気ビーズをポンピングすることを含む、請求項３８～４３の何れか一項に記載の精製方法。
45. 統合された前記第１及び第２の体積の前記混合物を前記第２の容器から除去することが、前記自動ポンプを介して、前記統合された第１及び第２の体積の前記混合物を前記第２の容器からポンピングすることを含む、請求項４４に記載の精製方法。
46. 前記第２の容器の前記内面に前記第１の数量の前記磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を印加することが、前記第２の容器から離れた第１の位置から、前記第２の容器の外面に隣接した第２の位置へと、少なくとも１つの磁界生成素子を移動させるようにアクチュエータを起動させることを含む、請求項３８～４５の何れか一項に記載の精製方法。
47. 前記アクチュエータが、前記第１の位置と前記第２の位置との間で、前記少なくとも１つの磁界生成素子を移動させるように構成された空気圧又は油圧シリンダを含む、請求項４６に記載の精製方法。
48. 前記第２の容器が、開口端と、閉口端と、前記開口端と前記閉口端との間に延在する縦軸とを有し、及び前記アクチュエータが、前記少なくとも１つの磁界生成素子を前記第１の位置から前記第２の位置へと移動させる際に、前記縦軸と非平行な方向に、前記少なくとも１つの磁界生成素子を移動させるように構成される、請求項４６又は４７に記載の精製方法。
49. 前記第２の容器の前記内面に前記第１及び第２の数量の磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を印加することが、第１の永久磁石及び第２の永久磁石を前記容器の両側に位置付けることを含む、請求項３８～４８の何れか一項に記載の精製方法。
50. 前記第２の容器の前記内面に前記第１及び第２の数量の磁気ビーズを押し付けるために前記磁界を印加することが、複数の永久磁石を前記第２の容器の外周の周りに等間隔で配置することを含む、請求項３８～４８の何れか一項に記載の精製方法。
51. 前記複数の永久磁石の各永久磁石が、１００Ｎ以上の最大磁気引力を有する、請求項５０に記載の精製方法。
52. 前記標的物質が、生体分子である、請求項３８～５１の何れか一項に記載の精製方法。

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