CN109804248B - 纯化***和方法 - Google Patents

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Abstract

一种纯化***和方法可以包括容器接收部分、泵、和磁场生成元件。该容器接收部分可以被配置成用于接收和支撑包含混合物的容器。可以将磁珠加入至该容器，以用于使目标物质与该混合物的其余物质分离。该磁场生成元件可以是相对于该容器接收部分在远离该容器接收部分的非工作位置与邻近该容器接收部分的外周边的工作位置之间可移动的。在该工作位置，该磁场生成元件可以吸引这些磁珠并且保持它们牢牢地抵靠该容器的内表面。在这些磁珠被该磁场生成元件固定的同时该泵可以从该容器移除该混合物，从而留下这些紧紧地但可逆地与该目标物质相结合的磁珠。

Description

纯化***和方法
相关申请的交叉引用
要求2016年10月31日提交的美国临时专利申请号62/415,448的优先权益并且其全部内容通过引用明确并入本文。
技术领域
本披露总体上涉及纯化***和方法，并且更具体地涉及从样本混合物分离目标物质(例如生物分子)以利于对目标物质加以分析或进一步处理。
背景技术
多种不同诊断和医学研究活动需要离析并且纯化物质(例如，包含在细胞培养物或其他生物混合物中的蛋白)。一些常规纯化过程包括通过改变目标物质的溶解性来将目标物质从混合物中沉淀出来。其他常规纯化过程需要离心分离，其中，不同密度的粒子通过围绕固定点以高速旋转这些粒子而分离。层析法是另一种常规的技术并且需要使混合物穿过介质，其中，其组成成分以不同速率移动。
常规纯化过程趋于耗时和/或限于相对小的样本尺寸。离心分离例如典型地以试管实施，这些试管中的每一个试管可能具有小于20毫升(mL)的容积。如果需要纯化具有大体积的样本，那么其通常必须被分成较小的样本尺寸，以便按常规纯化技术来处理。将原始样本分成较小的体积样本的步骤增加了处理时间和/或劳动。此外，使得原始样本遍布多个容器或加样孔(well)可能扩大纯化***所需要的占地面积或工作站空间。而且，如果例如它们需要实验技术人员来在多个不同的容器之间手动地用移液管吸取样本，那么常规纯化过程可以是劳动密集型的。
本披露阐述了一种纯化***和方法，该纯化***和方法对现有的纯化***和方法实施了有利的替代方案，并且可以解决本文提及的一个或多个挑战或需要，并且提供其他益处和优点。
发明内容
本披露的一个方面提供了一种纯化***，该纯化***可以包括容器接收部分、第一泵、和第一磁场生成元件。该容器接收部分可以被配置成用于接收和支撑包含混合物的第一容器。该第一泵可以被配置成用于在目标物质已经与该混合物的其余物质分离之后从该第一容器移除该混合物。该第一磁场生成元件可以是相对于该容器接收部分在远离该容器接收部分的第一位置与邻近该容器接收部分的外周边的第二位置之间可移动的。
本披露的另一个方面提供一种纯化方法，该纯化方法可以包括：(a)将包括目标物质的混合物添加至容器；(b)将磁珠添加至该容器；(c)通过这些磁珠将该目标物质与该混合物的其余物质分离，其中，该目标物质与这些磁珠临时结合；(d)施加磁场以保持这些磁珠抵靠该容器的内表面；并且(e)在该磁场保持这些磁珠抵靠该容器的内表面的同时从该容器移除该混合物。
本披露的额外的方面提供了一种纯化***，该纯化***可以包括第一容器、具有比第一容器更小容积的第二容器、第一磁场生成元件、和第二泵。该第一容器可以被配置成最初包含混合物和用于使目标物质与该混合物的其余物质分离的磁珠。该第一磁场生成元件可以被定位成邻近该第二容器的外表面。该第一泵可以被配置成用于将该混合物和这些磁珠从该第一容器传递至该第二容器。该第二泵可以被配置成用于将该混合物从该第二容器移除。另外地，该第一磁场生成元件可以磁性地吸引这些磁珠以保持这些磁珠抵靠该第二容器的内表面同时该第二泵将该混合物从该第二容器移除。
本披露的又一个方面提供一种纯化方法，该纯化方法可以包括：(a)将包括目标物质的混合物添加至第一容器；(b)将磁珠添加至该第一容器；(c)通过这些磁珠将该目标物质与该第一容器中的混合物的其余物质分离，其中，该目标物质与这些磁珠临时结合；(d)将第一体积的混合物和第一数量的磁珠从该第一容器传递至第二容器，其中，该第二容器的容积小于该第一容器的容积；(e)施加磁场以保持该第一数量的磁珠抵靠该第二容器的内表面；(f)在该磁场保持该第一数量的磁珠抵靠该第二容器的内表面的同时从该第二容器移除该第一体积的混合物；(g)将第二体积的混合物和第二数量的磁珠从该第一容器传递至该第二容器；以及(h)在该磁场保持该第一和第二数量的磁珠抵靠该第二容器的内表面的同时从该第二容器移除该第二体积的混合物。
附图说明
相信从以下结合附图的描述中将更全面地了解本披露。一些附图可能为了更清晰地示出其他元件的目的而已经通过省略所选择的元件来简化。一些附图中如此省略元件不一定表明在任何实施例中存在或不存在特定元件，除非可能在相应的书面描述中有所明确描述。而且，这些附图未必都按比例绘制。
图1是根据本披露的原理构造的纯化***的一个实施例的示意性表示的俯视图。
图2是根据本披露的原理构造的纯化***的一个实施例的侧透视图，其中，磁场生成元件安排在各自的非工作位置中。
图3是图2中描绘的纯化***的侧透视图，其中，磁场生成元件安排在各自的工作位置中。
图4A至图4H示意性地展示了根据本披露的原理的纯化方法的一个实施例。
图5是根据本披露的原理构造的纯化***的另一个实施例的示意性表示的俯视图。
图6A和图6B示意性地展示了根据本披露的原理的纯化方法的另一个实施例。
具体实施方式
图1是纯化***10的一个实施例的示意性表示，根据本披露的原理，该纯化***可以用来从混合物分离目标物质。纯化***10可以包括被配置成用于接收并且支撑容器14的容器接收部分12、经由流体导管18与容器14处于流体连通的泵16、多个磁场生成元件20a-d、以及多个致动器22a-d，这些致动器各自被配置成用于相对于容器接收部分12移动多个磁场生成元件20a-d中相应的一个磁场生成元件。容器14可以填充有包括目标物质T的样本混合物30。多个磁珠32可以淹没(例如，悬浮)在样本混合物30中，以用于使目标物质T与样本混合物30的其余物质分离或离析。另外，泵16可以流体连接至多位置阀24，从而使得泵16可以选择性地将废料排出至泄流件26并且将冲洗液、洗脱剂、和/或来自一个或多个附加容器28a和28b的其他流体传递至容器14。此外，纯化***10可以包括控制单元29，该控制单元被配置成用于自动地控制泵16和/或致动器22a-d的操作。
一般地，在纯化***10的操作期间，容器14可以放置在容器接收部分12中，并且取决于纯化过程的阶段，致动器22a-d可以使磁场生成元件20a-d中的每个磁场生成元件在远离容器14的非工作位置与邻近(例如，紧邻但间隔开，或紧邻且直接接触)容器14和/或容器接收部分12的工作位置之间往复运动。当磁场生成元件20a-20d安排在它们各自邻近容器14的工作位置中时，它们可以吸引磁珠32并且使得它们保持抵靠容器14的内表面34。这可以允许泵16从容器14移除样本混合物30，而与目标物质T结合在一起的磁珠32保留在容器14中，以用于随后的冲洗和/或洗脱程序。
如此配置，本披露的纯化***和基本方法有利地提供了用于从混合物分离目标物质的自动或半自动过程。此外，凭借施加相对强的磁场和/或用多个磁场生成元件围绕容器的能力，本披露的纯化***可以处理具有相对大体积的并且具有许多磁珠的样本混合物，该样本混合物包括体积例如等于或大于1升(L)的样本。相应地，目前披露的纯化***和方法可以消除或减小对将大体积样本分到多个处理容器中(如在许多常规纯化***和方法中所做的)的需要。相应地，本披露的纯化***和方法可以有利地提供更快或更合理的纯化混合物的方法，并且还可以减小容纳纯化设备所需要的占地面积或工作站空间。另外，如以下将进一步描述的，本披露的纯化***可以被配置成用于连续流动应用，在该连续流动应用中容器和磁场生成元件一般地起用于将磁珠从包含磁珠的样本混合物的连续流中移除的捕获器的作用。这使得可以处理非常大的样本(例如，体积超过20000L的样本)，同时使得析取结合于这些磁珠的目标物质所需要的冲洗液和/或洗脱剂的量最小。
现在将更详细地描述纯化***10的前述部件中的每一个部件和相关纯化方法。
本披露的纯化***和方法可以用来将多种多样的目标物质(例如，分子、分子的复合物、生物分子、生物分子的复合物、蛋白、蛋白复合物、多肽、核酸配体、病原微生物、细胞等)从多种多样的样本混合物(例如，细胞培养物、血液、唾液、黏液，汗液或汗水、尿液、粪便、土壤、食物产品等)中分离。而且，取决于要离析的目标物质T和/或样本混合物30的性质可以使用多种多样的磁珠。在一些实施例中，这些磁珠32可以具有球形形状并且有包裹在二氧化硅中的顺磁磁芯，并且磁珠涂有结合或偶联至目标物质T的材料。可以通过氢键键合、通过范德瓦耳斯(van der Waals)力、和/或通过任何其他合适的分子结合方法以共价、非共价、静电的方式实现磁珠32与目标物质T之间的结合动作。在至少一个实施例中，样本混合物30可以是细胞培养物，样本混合物30中的目标物质T可以是抗体，并且磁珠32是蛋白A磁珠。在另一个实施例中，样本混合物30可以是细胞培养物，样本混合物30中的目标物质T可以是HIS标记的蛋白，并且磁珠32可以涂有用于蛋白纯化的锌、铜、或钴。
可以在当前披露的纯化***和方法中实施的磁珠的类型的实例的非限制性清单包括：亲和型磁珠(例如，胺磁珠、乙醛磁珠、羧基磁珠、CDI磁珠、DVS磁珠、DADPA磁珠、环氧磁珠、酰肼磁珠、羟基磁珠、碘乙酰基磁珠、NHS磁珠、巯基磁珠、甲苯磺酰基磁珠、巯基磁珠、二氧化硅磁珠IDA磁珠等)；反相型磁珠(例如，C4磁珠、C8磁珠、C18磁珠、氰丙基磁珠、苯基磁珠、二苯基磁珠等)；离子交换型磁珠(例如，DEAE磁珠、PSA磁珠、SAX磁珠、WCX磁珠、SCX磁珠、羟磷灰石磁珠等)；抗体纯化类型磁珠(例如，蛋白A磁珠、蛋白G磁珠、蛋白A/G磁珠、蛋白L磁珠、快速IgG纯磁珠(Quick IgG Pure Magnetic Beads)、抗原多肽磁珠、快速IgM纯磁珠(Quick IgM Pure Magnetic Beads)、抗IgG磁珠、快速IgA纯磁珠(Quick IgA PureMagnetic Beads)、嗜硫磁珠等)；抗体固定型磁珠(例如，蛋白A磁珠、蛋白G磁珠、蛋白A/G磁珠、蛋白L磁珠、环氧活化磁珠、乙醛基端终止磁珠、酰肼基端终止磁珠、羧基基端终止磁珠、碘乙酰活化磁珠，硫醇活化磁珠等)；重组蛋白纯化类型磁珠(例如，Ni+带电磁珠，Co+带电磁珠、麦芽糖磁珠、钙调蛋白磁珠等)；多肽固定类型磁珠(例如，环氧活化磁珠、乙醛基端终止磁珠、羧基基端终止磁珠、胺基端终止磁珠、碘乙酰活化磁珠、硫醇活化磁珠等)；用于DNA或RNA纯化的磁珠；用于内毒素移除的磁珠；用于富集蛋白移除的磁珠；和/或EDTA磁珠。
如此处使用的，术语“磁性”被限定为涵盖任何磁性、顺磁性、和/或铁磁性的元素。相应地，磁珠32可以是磁性珠状物、顺磁性珠状物、铁磁性珠状物、或其任何组合。
在一些实施例中，磁珠32可以具有比样本混合物30的密度更大的密度，从而使得当磁珠32淹没在样本混合物30中时磁珠32下沉到容器14的底部。在其他实施例中，磁珠32可以具有比混合物30的密度更小或相等的密度，从而使得磁珠32漂浮或部分地漂浮在样本混合物30中。
仍参照图1，容器接收部分12可以包括用于接收且支撑容器14的平台41。在一些实施例中，容器接收部分12可以配备有当容器14布置在平台41上时用于抑制容器14的侧向移动的接合结构42(图2和图3中未示出)。在一些实施例中，接合结构42可以包括一个或多个竖直直立的壁，这些壁安排在平台41的周界周围并且形成围绕容器14的套筒。这些竖直直立的壁中的每一个壁可以有大致与容器14的高度相等的高度。替代性地，接合结构42可以是环绕容器14的基部的相对较短的、竖直直立的边沿。接合结构42对当由于磁场生成元件20a-d的磁性吸引而最初使得磁珠32移动成与容器14的内表面相接触时抑制容器14的移动可以是有用的。在容器接收部分12包括接合结构42的实施例中，容器接收部分12的外周边或周界可以由接合结构42限定。如果省去接合结构42，那么平台41的外边缘自身可以限定容器接收部分12的外周边或周界。此外，在一些实施例中，接合结构42可以充当用于防止磁场生成元件20a-d向容器14进一步前进的止挡构件。
参照图2，展示了纯化***10的一个实施例的透视图，其中这些磁场生成元件20a-d中的每个磁场生成元件安排在远离容器14的非工作位置。纯化***10可以结合有框架40或壳体以连接和/或支撑多个不同的部件，这些部件包括容器接收部分12、泵16、磁场生成元件20a-d、以及致动器22a-d。在本实施例中，泵16安装在框架40的顶部，使得泵16竖直地安排在容器接收部分12上方。框架40可以包括通道或槽缝43a-d，这些通道或槽缝为这些磁场生成元件20a-d中的每一个磁场生成元件限定固定的水平路径。这些路径是直线的并且各自与从容器接收部分12的中心C发散的假想径向线对齐。然而，在其他实施例中，由槽缝43a-d限定的路径可以是非直线的、弯曲的、或具有任何其他合适的形状。此外，在一些实施例中，框架40可以结合有用于产生可密封的内部空间的外壳结构(未展示)，纯化***10的其他部件可以容纳在该内部空间中。外壳结构可以包括用于进入内部空间的门，例如，用于添加并且移除容器14。
仍然参照图2，容器14可以包括限定容器14的封闭端的底部壁50、从底部壁50向上延伸的并且限定容器14的内部容积V1的侧壁52、以及具有限定容器14的开口端的开口56的顶部壁54。侧壁52可以限定容器14的内表面34和容器14的外表面57。容器14的纵向轴线A可以在容器14的底部壁50或封闭端与容器14的顶部壁54或开口端之间延伸。在一些实施例中，顶部壁54可以是漏斗状的，以便形成倾倒流口。在图1所展示的实施例中，可以省去顶部壁54，从而使得容器14的上端部完全由开口56限定。可移除盖58可以覆盖开口56，并且可以在纯化过程期间移除，从而使得流体导管18(图2中未示出)可以***到容器14中。容器14可以由包括例如玻璃或塑料的任何合适的材料制成。在图2所示的实施例中，容器14由透明材料制成。此外，在一些实施例中，容器14可以是大的实验室烧杯。
在本实施例中，容器14具有总体上圆柱形形状，该圆柱形形状具有直径D。直径D所在的范围可以在大约(例如，±10％)10-60cm、或大约(例如，±10％)20-50cm、或大约(例如，±10％)35-45cm、或大于或等于大约(例如，±10％)10cm、或大于或等于大约(例如，±10％)20cm、或大于或等于大约(例如，±10％)30cm之间。在其他实施例中，容器14可以具有正方形或矩形的截面形状，或任何其他合适的截面形状。虽然本实施例的容器14被配置成用于在移除磁珠32的时候保持混合物30处于不流动状态，但是在替代性实施例中，容器14可以配置为在移除和/或捕获磁珠32的时候混合物30和/或其他流体持续或半持续地流动通过的导管(例如，管)。
一般而言，容器14的容积V1可以比在常规纯化***中使用的容器或加样孔的容积更大。在一些实施例中，容器14的容积V1所在的范围可以在大约(例如，±10％)0.5-5.0L、或大约(例如，±10％)0.5-4.0L、或大约(例如，±10％)0.5-3.0L、或大约(例如，±10％)0.5-2.0L、或大约(例如，±10％)1.0-3.0L、或大约(例如，±10％)1.0-2.0L、或大于或等于大约(例如，±10％)0.5L、或大于或等于大约(例如，±10％)1.0L之间。这样，可以纯化具有相对大体积的样本混合物，而不用在多个处理容器或加样孔之间分配样本混合物30。替代地，纯化过程的可以发生在单个容器(即，容器14)中，并且，在某些情况下，在纯化过程中可以使用事先存储样本混合物的同一容器。由于容器14相对大的容积，所以纯化***10能够比常规纯化***快最高达10倍地纯化样本混合物，或甚至更快。
如图1所示，泵16可以经由流体导管18与容器14处于流体连通。流体导管18可以由柔性管制成，使得当容器14放置在容器接收部分12上时流体导管18可以向侧面弯曲并且随后向后弯曲至其初始位置而流体导管18的远端***到容器14的内部中。如图2所示，泵16可以安装在框架40上，从而使得泵16竖直位于容器14上方。在其他实施例中，泵16可以被侧向定位至容器14的侧面和/或并不连接至框架40。
总体上，泵16被配置成用于经由流体导管18移除流体和/或将流体添加至容器14。泵16可以由任何合适的器件来提供动力，这些器件包括但不限于电动机和/或增压的液压流体和/或气体源。取决于纯化过程的规范可以以可变速度或单一速度操作泵16。在一些实施例中，泵16的操作可以由控制单元29根据例如存储在控制单元29的存储器中的可编程指令来电子控制。替代性地，或另外地，泵16可以由操作员(例如，实验技术人员)来操作，该操作员手动地致动ON/OFF开关46和/或旋转速度旋钮48，如图2实施例所示。此外，在一些实施例中，泵16可以是正排量泵(例如蠕动泵)并且能够泵送包含悬浮固体(例如，磁珠)的流体，而不会引起其损坏。下文描述的连续流动类型纯化过程可以使用泵16的这种实施例，其中，混合物和磁珠从培育容器或大桶一起传递至容器14。在又进一步的实施例中，泵16可以是离心泵(例如径向流动泵)，该离心泵采用旋转叶轮来生成真空以便移动流体。此外，在一些实施例中，泵16可以是可反转的。
如图2和图3所示，多位置阀24可以内置于包含泵16的壳体中，或可替代地，多位置阀24可以如图1所示与泵16分离。多位置阀24可能使得泵16能够选择性地流体连接至各种不同的容器(例如，容器28a和28b)和/或泄流件26。在图1所示的实施例中，多位置阀24是3通阀，该阀被配置成用于选择性地将泵16流体连接至泄流件26、容器28a、或容器28b。在其他实施例中，多位置阀24可以是2通阀，或任何具有任意数量的可选择性打开的孔口的其他阀。在一些实施例中，多位置阀24的操作可以由控制单元29根据例如存储在控制单元29的存储器中的可编程指令来电子控制。多位置阀24可以包含一个或多个螺线管，该一个或多个螺线管用于响应于来自控制单元29的命令信号来打开和关闭多位置阀24的孔口。在其他实施例中，多位置阀24可以由用户手动地控制，例如，通过旋转如图2和图3所示的从泵壳体突出的阀旋钮48。在替代性实施例中，第二多位置阀可以包括被配置成用于选择性地将泵16、或第二泵流体连接至若干泄流件或用于从容器14抽吸的流体的其他目的地中一者。
参照图2，纯化***10可以包括机架50，该机架用于固持包括容器28a和28b的多个不同的容器。在一些实施例中，由机架固持的这些容器中的一个容器可以用作图1所展示的泄流件26。机架50可以刚性连接至框架40，或与框架40分离。由机架50固持的容器可以包含在纯化过程时要使用的冲洗液、洗脱剂、缓冲剂、酶、和/或其他试剂。而且，机架50可以配置成在开始纯化过程之前固持样本混合物容器14。
图2和图3示出了磁场生成元件20a-d被安排成以等间隔围绕容器接收部分12的外周界。在所示出的实施例中，包括四个磁场生成元件20a-d，从而使这些磁场生成元件20a-d中的每一个磁场生成元件之间的间隔为90度。在其他实施例中，可以包括两个、三个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、或更多个磁场生成元件。通过用多个磁场生成元件围绕容器14，可以生成更均匀的磁场，当磁场生成元件安排在它们各自的工作位置(见图3)中时该磁场可以帮助确保所有的磁珠32保持并且固定抵靠容器14的内表面34。在只包括两个磁场生成元件的实施例中，每个磁场生成元件可以具有C形截面，使得将两个磁场生成元件移动至它们各自的工作位置致使它们环绕容器14。在又进一步的实施例中，可以只包括单个磁场生成元件，并且尽管其仅位于容器14的单个侧面上也可以产生足够强的磁场以磁性吸引大多数或全部磁珠32抵靠容器14的内表面34。
在一些实施例中(例如附图中所展示的一个实施例)，这些磁场生成元件20a-d中的每一个磁场生成元件由相应的永磁体构成，该永磁体被配置成用于产生其自身的持久磁场。这些永磁体中的每一个永磁体可以具有最大磁拉力，该最大磁拉力的范围在大约(例如，±10％)50-1000牛顿(N)、或大约(例如，±10％)100-800N、或大约(例如，±10％)100-700N、或大约(例如，±10％)150-600N、或大约(例如，±10％)200-500N、或大约(例如，±10％)200-450N、或大于或等于大约(例如，±10％)50N、或大于或等于大约(例如，±10％)100N、或大于或等于大约(例如，±10％)150N、或大于或等于大约(例如，±10％)200N、或大于或等于大约(例如，±10％)250N之间。在一些实施例中，永磁体总的联合磁拉力可以大于或等于大约(例如，±10％)500N、或大于或等于大约(例如，±10％)1000N、或大于或等于大约(例如，±10％)1500N、或大于或等于大约(例如，±10％)2000N、或大于或等于大约(例如，±10％)2500N。在一些实施例中，构成磁场生成元件20a-d的永磁体可以是镀镍的钕磁块，这些镀镍的钕磁块各自具有总体上大约(例如，±10％)5cm长、5cm宽、并且1.25cm厚的矩形的形状。在替代性实施例中，这些磁场生成元件20a-d中的每一个磁场生成元件可以由被配置成当被供以电流时产生磁场的相应的电磁体构成。在此类实施例中，可以由控制单元29自动地控制为电磁体供给电力。
这些磁场生成元件20a-d中的每个磁场生成元件可以相对于容器接收部分12和/或容器14从相应的远离容器接收部分12和/或容器14的非工作位置(见图2)移动至相应的邻近容器接收部分12和/或容器14(见图3)的外周边的工作位置。在工作位置与非工作位置之间的移动可以总体上在水平方向和/或与容器14的纵向轴线A不平行(例如，垂直)的方向上。将磁场生成元件20a-d从容器14的侧面侧向地移入和移出具有的益处是不会阻碍容器14的顶部中的开口56，并且还消除了对将磁场生成元件20a-d淹没在样本混合物30中以吸引磁珠32(这具有引入污染物的风险)的需要。在非工作位置中，磁场生成元件20a-d中的每一个磁场生成元件在容器14的附近处的磁场可能太弱而不能影响容器14中磁珠32的位置。在工作位置中，磁场生成元件20a-d在容器14附近的磁场可以足够强以磁性地吸引磁珠32并且保持它们抵靠容器14的内表面34，由此相对于容器14固定磁珠32。在一些实施例中，非工作位置与其相应的工作位置分开的距离可以落入以下范围之中：在大约(例如，±10％)10-75cm、或大约(例如，±10％)20-60cm、或大约(例如，±10％)30-45cm、或大于或等于大约(例如，±10％)20cm、或大于或等于大约(例如，±10％)30cm之间。
如图1至图3所示，这些磁场生成元件20a-d中的每一个磁场生成元件可以被配置成用于沿相应的直线的固定路径移动，该直线的固定路径与从容器接收部分12的中心C和/或容器14的纵向轴线A(可以经过容器接收部分12的中心C)发散的相应的假想径向线对齐。在广义上，可以像车轮上的辐条一样安排磁场生成元件20a-d的直线的固定路径。相应地，这些磁场生成元件20a-d当从其非工作位置移动至其工作位置时各自可以朝向容器接收部分12的中心C向内移动，并且当从其工作位置移动至其非工作位置时，各自可以远离容器接收部分12的中心C向外移动。因此，容器14与这些磁场生成元件20a-d的处于其非工作位置的每一个磁场生成元件之间的距离可以大于容器14与这些磁场生成元件20a-d处于其工作位置的每一个磁场生成元件之间的距离。在一些实施例中，这些磁场生成元件20a-d的固定路径可以非直线的、弯曲的、或具有任何其他合适的形状。
此外，这些磁场生成元件20a-d中的每一个磁场生成元件可以具有相应的致动器22a-d，这些致动器被配置成用于在非工作位置与工作位置之间来回地移动磁场生成元件。在一些实施例中，这些致动器22a-d中的每个致动器可以包括具有往复式活塞杆的液压缸或气动缸。在此类实施例中，加压的液压流体或气体的单一源(未展示)可以为这些液压缸或气动缸中的每一者提供动力。在其他实施例中，可以通过例如，滑轮***、齿轮***、或某些其他运动转换机构由旋转电动机(未展示)来为这些致动器22a-d中的每个致动器提供动力。包括能够自动地移动磁场生成元件20a-d的致动器22a-d可以是有益的，这是由于操作磁场生成元件20a-d可能对操作员的健康和/或由操作员携带的个人电子产品的存储器有危险。而且，如果磁珠32与磁场生成元件20a-d之间的磁性吸引非常强，或如果这些磁场生成元件20a-d它们自身之间的磁性吸引非常强，那么对操作员来说将磁场生成元件20a-d从工作位置手动地移动至非工作位置可能是困难的和/或麻烦的。然而，在一些实施例中可能的是，致动器22a-d可以不是自动的，并且替代地可以由用户通过例如曲柄机构、或简单地由用户推动和拉动致动器22a-d来手动地提供动力。在一些实施例中，致动器22a-d可以被配置成用于一致地移动磁场生成元件20a-d；而在其他实施例中，致动器22a-d可以被配置成用于独立于彼此地移动磁场生成元件20a-d。
如图1所示，纯化***10可以包括控制单元29，该控制单元用于控制泵16、致动器22a-d、和/或纯化***10的其他可控制元件的操作。控制单元29可以包括处理器(例如，微处理器)、用于存储有形的非暂态计算机可读指令的存储器(例如，随机存取存储器(RAM)、非永久性存储器(例如，可由处理器执行的硬盘)、闪速存储器、可移除存储器、不可移除存储器等)、通信单元、显示器、和输入装置(例如，键盘、按键、触摸屏等)。此外，在一些实施例中，控制单元29可以是可编程逻辑控制器。控制单元29可以被编程为根据操作员的预定的规范来执行纯化过程。在一些实施例中，控制单元29可以执行纯化过程的步骤，例如响应于传感器数据表示的样本混合物30的性质(例如，体积、温度、重量、pH等)、计时器、操作员的模拟或数字输入、和/或任何其他相关的可检测项目或事件来激活致动器22a-d移动磁体20a-d。
现在参照图4A-4H描述纯化***10的操作方法。为了讨论的目的，图4A至图4H中没有描绘纯化***10的某些元件。附图中省去它们不应该被理解为这意味着纯化***10中必然缺少它们。在初始步骤中，容器14可以被填充以一定体积的包括目标物质T的样本混合物30。接下来，如图4A所示，可以将磁珠32添加至容器14并且留置以与样本混合物30相互作用一段时间(例如，几分钟、一小时、几小时、一天、几天等)。在该培育期期间，磁珠32可以与目标物质T结合，由此使目标物质T与样本混合物30的其余物质分离(见图4B)。如前所述，可以通过氢键键合、通过范德瓦耳斯(van der Waals)力、和/或通过任何其他合适的分子结合方法以共价、非共价、静电的方式实现磁珠32与目标物质T之间的结合动作。在一些实施例中，在培育期期间可以搅动或摇动样本混合物30以促进目标物质T与磁珠32之间的结合。此外，在一些实施例中，当磁珠32结合有目标物质T的时候，可以将容器14放置在容器接收部分12上。
接下来，如果还没有这么做，可将容器14放置在容器接收部分12上，而磁场生成元件20a-d各自安排在它们各自的非工作位置，如图4C所示。在一些实施例中，容器14可以通过可移除的双面不干胶垫稳定在容器接收部分12上。在此步骤期间，流体导管18的远端可以穿过开口56***到容器14中并且淹没在样本混合物30中。流体导管18的口部可以被定位成邻近或以其他方式非常接近容器14的底部壁50，从而使得流体导管18可以抽吸容器14中全部或大致全部的样本混合物30。在替代性实施例中，流体导管18可以流体连接至容器14的底部壁50或侧壁52中的开口(未示出)。
随后，如图4D所示，可以激活致动器22a-d来使磁场生成元件20a-d从它们各自远离容器14的非工作位置向内移动至它们各自邻近(例如，紧邻但是间隔开，或紧邻并且直接接触)容器14的侧壁52和/或容器接收部分12的外周边的工作位置。虽然图4D仅描绘了磁场生成元件20a和20b，然而在此阶段，全部磁场生成元件20a-d都可以从它们各自的非工作位置移动至它们各自的工作位置。结果是，磁场生成元件20a-d可以磁性地吸引磁珠32，由此致使磁珠32保持抵靠容器14的侧壁52的内表面34。磁珠32与磁化的容器14的侧壁52的内表面34之间的摩擦或接触可以相对于容器14有效地固定或缚住磁珠32，从而使得在随后移除流体或将流体添加至容器14期间抑制或防止磁珠32移动或分散。在一些实施例中，致动器22a-d可以响应于来自控制单元29的命令信号自动地移动磁场生成元件20a-d。在其他实施例中，致动器22a-d可以由操作员手动地提供动力来移动磁场生成元件20a-d。
参照图4E，纯化方法的下一步骤可以涉及经由流体导管18从容器14抽吸或移除样本混合物30。在一些实施例中，泵16可以用来产生为了从容器14移除样本混合物30所需要的吸力。在此步骤并未移除磁珠32，这是由于它们被磁场生成元件20a-20d保持抵靠容器14的侧壁52的内表面34。
在将样本混合物30移除之后，如图4F所示，可以经由流体导管18或另一个流体导管将冲洗液60(例如，盐溶液)添加至容器14以冲洗容器14的内表面34和/或任何剩余混合物的磁珠32。然而，冲洗液60可能不会使目标物质T从磁珠32移除。在一些实施例中，冲洗液60可以由泵16从由机架50固持的容器中的一个容器(例如，容器28a或28b)传递至容器14。添加至容器14的冲洗液60的体积可以等于或小于容器14的最大容积V1(例如，其一部分)。任选地，在冲洗步骤期间，致动器22a-d可以使磁体20a-d返回至它们的非工作位置，从而使得磁珠32自由分散(例如，悬浮)在冲洗液60中。允许磁珠32分散可以增加冲洗过程的效力和/或允许搅拌、混合或者说摇动冲洗液60中的磁珠32。一旦完成冲洗，致动器22a-d就可以使磁体20a-d移动回到它们的工作位置以再一次固定磁珠32抵靠容器14的内表面34，并且可以移除冲洗液60。此外，在一些实施例中，可以省去上述的冲洗步骤。
接下来，如图4G所示，可以经由流体导管18或另一个流体导管将洗脱剂62(例如，流体洗脱溶液)添加至容器14以致使从磁珠32上释放目标物质T。致动器22a-d可以被配置成用于在洗脱步骤期间将磁场生成元件20a-d移动至它们各自的非工作位置，从而使得磁珠32自由分散(例如，悬浮)在洗脱剂62中；然而，在此阶段并不要求将磁场生成元件20a-d移动至它们的非工作位置。在一些实施例中，洗脱剂62可以由泵16从由机架50所固持的容器中的一个容器(例如，容器28a或28b)传递至容器14。在一些实施例中，由泵16传递至容器14的洗脱剂62的体积可以等于或小于先前在冲洗步骤期间添加至容器14的冲洗液60体积。此外，在一些实施例中，可以包括添加酶和/或缓冲剂成分的附加步骤以例如扩大洗脱剂62中的目标物质T。
在培育期之后，如图4H所示，致动器22a-d可以将磁体20a-d移动回到它们各自的工作位置以再次固定磁珠32抵靠容器14的内表面34。然后，泵16经由流体导管18可以从容器14移除洗脱剂62和与洗脱剂62结合的目标物质T，并且将它们传递至由机架50所固持的容器中的一个容器或另一个容器。最后，可以将容器14从容器接收部分12上移除并且丢弃掉或保存以供将来使用。然后可以对另一个包含需要纯化的另一种混合物的容器重复上述步骤。
虽然本实施例采用泵16来添加流体并且从容器14移除流体，但是在替代性实施例中，操作员可以使用例如移液管手动地执行流体添加或移除步骤中的任一步骤。
图5是根据本披露的原理构造的纯化***110的另一个实施例的示意性表示。纯化***110在一些方面与上述的纯化***10相似，除了添加了培育容器或大桶180和传送泵182以利于连续流动处理大体积样本混合物。与纯化***10相同或类似的纯化***110的元件用相同的附图标记加上100来指示。为了简洁起见，省略或略去了对这些元件中的许多元件的描述。
总体上，培育容器180可以为大体积样本混合物130提供保持空间，同时淹没在样本混合物130中的磁珠132使目标物质T与样本混合物130的其余物质分离。培育容器180的容积V2可以显著地大于容器114的容积V1。在一些实施例中，培育容器180的容积V2可以是容器114的容积V1的至少5倍、或至少10倍、或至少100倍，或甚至是容积V1的更多倍。
传送泵182可以被配置成用于将混合物130和磁珠132从培育容器180传递至容器114，该容器在本实施例中一般地用作捕获器，该捕获器用于将磁珠132从混合物130移除。传送泵182可以经由流体导管184(例如，柔性管)流体连接至培育容器180，并且经由流体导管186(例如，柔性管)流体连接至容器114。在一些实施例中，传送泵182可以安装在框架150上。
传送泵182可以被配置成用于经由流体导管184移除流体和/或将流体添加至培育容器180。传送泵182可以由任何合适的器件来提供动力，这些器件包括但不限于电动机和/或加压的液压流体和/或气体源。取决于纯化过程的规范可以以可变速度或单一速度操作传送泵182。在一些实施例中，传送泵182的操作可以由控制单元29根据例如存储在控制单元29的存储器中的可编程指令来电子控制。替代性地，或另外地，可以例如由操作员(例如，实验技术人员)手动地致动ON/OFF开关和/或旋转速度旋钮来操作传送泵182。此外，在一些实施例中，传送泵182可以是正排量泵(例如，蠕动泵)并且能够泵送悬浮在混合物130中的磁珠132，而不会损坏这些磁珠132。在又进一步的实施例中，传送泵182可以是离心泵(例如径向流动泵)，该离心泵采用回转叶轮来生成真空以便移动流体。此外，在一些实施例中，传送泵182可以是可反转的。
在图5所示的实施例中，类似于以上结合图1至图4H描述的实施例包括致动器122a-d以在工作位置与非工作位置之间来回地移动磁场生成元件120a-d。然而，在其他实施例中，可以省去致动器122a-d，并且磁场生成元件120a-d可以永久地或以其他方式固定地定位在它们各自邻近(例如，紧邻但是间隔开，或紧邻并且直接接触)容器114的侧壁152的外表面157的工作位置。
现在将参照图6A和图6B描述纯化***110操作方法。为了讨论的目的，图6A和图6B中没有描绘纯化***110的某些元件。附图中省去它们不应该被理解为这意味着纯化***110中必然缺少它们。
最初，可以将样本混合物130添加至培育容器180，随后将磁珠132添加至培育容器。磁珠132可以留置来与样本混合物130相互作用一段时间(例如，几分钟、一小时、几小时、一天、几天等)。在该培育期期间，磁珠132可以与目标物质T结合，由此使目标物质T与样本混合物130的其余物质分离。
接下来，可以激活传送泵182以开始将第一体积的样本混合物130和悬浮在第一体积的样本混合物130中的第一数量的磁珠132从培育容器180泵送至容器114，如图6A所示。同时地或在启动传送泵182不久之后，可以激活泵116以开始从容器114移除样本混合物130并且将其排出例如至废物容器或泄流件126。在启动泵116和182中的任一者之前，磁场生成元件120a-d可以被定位在它们各自邻近(例如，紧邻但是间隔开，或紧邻并且直接接触)容器114的侧壁152的外表面157的工作位置。在一些实施例中，磁场生成元件120a-d的这种定位可以经由致动器122a-d以类似于以上所讨论的方式完成。在其他实施例中，磁场生成元件120a-d可以永久地或以其他方式固定地被定位在它们各自的工作位置中。在任一种情况下，磁场生成元件120a-d可以磁性地吸引添加至容器114的磁珠132，因此致使磁珠132被保持成抵靠容器114的侧壁152的内表面134。当磁场生成元件120a-d占据在它们各自的工作位置时，磁珠132与容器114的侧壁152的内表面134之间的摩擦或接触可以相对于容器114有效地固定或缚住磁珠132。相应地，磁珠132牢牢地锚定至容器114的壁，并且因此抑制或防止在由泵116将样本混合物130从容器114移除期间使磁珠从容器114上移除。应注意的是，虽然图6A和图6B仅描绘了磁场生成元件120a和120b，但是在此处理阶段可以将全部磁场生成元件120a-d定位在它们各自的工作位置。
此后，传送泵182可以将第二体积的样本混合物130和悬浮在第二体积的样本混合物130中的第二数量的磁珠132从培育容器180泵送至容器114。在泵送第一体积的样本混合物130和第一数量的磁珠132之后可以立即泵送第二体积的样本混合物130和第二数量的磁珠132，从而使得实现样本混合物130和磁珠132从培育容器180到容器114的不间断地连续流动。此外，可以操作泵116来从容器114移除样本混合物130，与此同时，通过传送泵182将第二体积的样本混合物和第二数量的磁珠132泵送到容器114中。相应地，可以实现样本混合物130不间断地连续流动通过容器114。贯穿该处理，如图6B所示，磁珠132被连续地固定而抵靠容器114的侧壁152的内表面134。
在一些实施例中，传送泵182和泵116可以被配置(例如，由控制单元129控制)成使得穿过传送泵182的样本混合物130的体积流率等于或大致等于穿过传送泵116的样本混合物130的体积流率。相应地，贯穿磁珠移除过程，除了一开始(当最初由传送泵182填充容器114时)和最后(当容器114被泵114排干全部样本混合物130时)之外，容器114中流体的液位可以保持相对恒定。
一旦完成了将材料从培育容器180传递至捕获容器114，泵114就可以排干容器114中全部剩余的混合物130，从而使得只有结合有目标物质T磁珠132保留在容器114中。随后，可以在容器114中执行与以上结合图4F、4G、和4H讨论的那些相类似的冲洗和洗脱步骤。
该纯化方法的连续流动方面使得其以便利的方式适用于纯化非常大的包括那些体积超过20000L的样本混合物。此外，由于所有的磁珠132在单个容器中同时冲洗和/或洗脱，所以与将大体积样本混合物分到许多处理容器中相比减小了冲洗液和/或洗脱剂的量。
虽然已经结合多个不同实施例描述了本披露的***和方法，但应理解本披露的***和方法能够进一步修改。本申请旨在覆盖大体上遵循本披露的原理的***和方法的任何变体、用途、或适配方案，并且包括落入本发明所属领域的已知的并且惯用的实践中的与本披露的不同点。

Claims (15)

1.一种与磁珠一起使用的纯化***，所述纯化***包括：
容器接收部分，所述容器接收部分被配置成用于接收并且支撑包含混合物的第一容器；
第一泵，所述第一泵被配置成用于在目标物质已经与所述混合物的其余物质分离之后从所述第一容器中移除所述混合物；以及
多个磁场生成元件，其中，每个所述磁场生成元件能相对于所述容器接收部分在远离所述容器接收部分的相应位置与邻近所述容器接收部分的外周边的相应位置之间移动；
其中，所述多个磁场生成元件布置在所述容器接收部分的周围并且能同时朝向或远离所述容器接收部分的中心移动。
2.如权利要求1所述的纯化***，其中，所述多个磁场生成元件包括：
第一磁场生成元件，所述第一磁场生成元件能相对于所述容器接收部分在远离所述容器接收部分的第一位置与邻近所述容器接收部分的外周边的第二位置之间移动；以及
第二磁场生成元件，所述第二磁场生成元件能相对于所述容器接收部分在远离所述容器接收部分的第三位置与邻近所述容器接收部分的外周边的第四位置之间移动。
3.如权利要求2所述的纯化***，所述第一磁场生成元件被配置成用于沿第一固定路径移动朝向和移动远离所述容器接收部分，并且所述第二磁场生成元件被配置成用于沿第二固定路径移动朝向和移动远离所述容器接收部分。
4.如权利要求3所述的纯化***，所述第一固定路径是直线的并且与从所述容器接收部分的中心发散的第一假想径向线对齐，并且所述第二固定路径是直线的并且与从所述容器接收部分的中心发散的第二假想径向线对齐。
5.如权利要求2至4中任一项所述的纯化***，包括致动器，所述致动器被配置成用于将所述第一磁场生成元件从所述第一位置移动至所述第二位置。
6.如权利要求5所述的纯化***，所述致动器包括液压缸或气动缸。
7.如权利要求2至4中任一项所述的纯化***，所述第一磁场生成元件包括第一永磁体。
8.如权利要求7所述的纯化***，所述第一永磁体具有等于或大于100N的最大磁拉力。
9.如权利要求2至4中任一项所述的纯化***，包括流体导管，所述流体导管具有与所述第一泵处于流体连通的第一端部以及被配置成用于***穿过所述第一容器打开的顶部的第二端部。
10.如权利要求2至4中任一项所述的纯化***，包括磁珠，这些磁珠有待淹没在所述第一容器中的混合物中，并且这些磁珠各自具有被配置成用于临时与所述目标物质结合的外表面，以用于将所述目标物质与所述混合物的其余物质分离。
11.如权利要求10所述的纯化***，其中，所述第一磁场生成元件被配置成用于当所述第一磁场生成元件安排在所述第二位置中时保持这些磁珠抵靠所述第一容器的内表面。
12.如权利要求2至4中任一项所述的纯化***，所述容器接收部分被配置成用于接收并且支撑容积大于或等于0.5L的容器。
13.如权利要求2至4中任一项所述的纯化***，包括第二泵，所述第二泵被配置成用于将所述混合物从第二容器传递至所述第一容器。
14.如权利要求13所述的纯化***，所述第一泵被配置成用于从所述第一容器移除所述混合物，与此同时，所述第二泵将所述混合物从所述第二容器传递至所述第一容器，从而使得实现所述混合物连续流动通过所述第一容器。
15.如权利要求2所述的纯化***，所述纯化***还包括第二泵，所述第二泵被配置成将所述混合物从第二容器传递到所述第一容器，
所述第一泵被配置成在所述第二泵将所述混合物从所述第二容器传递到所述第一容器的同时，从所述第一容器移除所述混合物，使得实现了所述混合物通过所述第一容器的连续流动；
其中，所述第一磁场生成元件被配置成当安排在所述第二位置时用于磁性地吸引并且保持淹没在所述混合物中的磁珠抵靠所述第一容器的内表面，从而使得当从所述第一容器移除所述混合物时所述第一泵不会将这些磁珠从所述第一容器中移除。
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