JP2022110090A - 関節潤滑のためのリポソーム製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】関節潤滑のための医薬組成物を提供する。【解決手段】ポリオールを含む非イオン性張性剤と、同じまたは異なる二つのＣ１２－Ｃ１８炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質（ＧＰＬ）及びＣ１２－Ｃ１８炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜を含む、リポソームとを含み、当該医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、当該少なくとも一つの膜が、約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有し、当該関節が、当該相転移温度を上回る関節温度を有する、医薬組成物を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、リン脂質自体が唯一の活性医薬薬剤であるリポソーム医薬組成物と、関節潤
滑のためのその治療的使用とに関する。

関節機能不全は、人口の大部分に影響を及ぼす。十分な生体潤滑は適切な関節可動性に
不可欠であり、これは関節の分解性変化の防止及び緩和に極めて重要である。

一般的な関節機能不全は変形性関節炎（ＯＡ）であり、有病者は米国のみで２，０００
万人を超える。現状の処置は、関節の過負荷の低減、理学療法、ならびに痛み及び炎症の
軽減（通常は、薬物の全身投与または関節内投与により行われる）に焦点を当てている。

関節軟骨は滑らかで強靱で弾力のある柔軟な表面を形成し、この表面によって骨の動き
が容易になる。滑膜空間は、ヒアルロン酸（ＨＡ）及び糖タンパク質ラブリシンを含有す
る粘性の高い滑液（ＳＦ）で満たされている。ＨＡは、Ｄ－グルクロン酸とＤ－Ｎ－アセ
チルグルコサミンとのポリマーであり、ＯＡの炎症条件下では非常に不安定であり分解す
る（Ｎｉｔｚａｎ，Ｄ．Ｗ．，Ｋｒｅｉｎｅｒ，Ｂ．＆ Ｚｅｌｔｓｅｒ，Ｒ．ＴＭＪ
ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ｊｏｉ
ｎｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｐ
ｐｒｏａｃｈ．Ｃｏｍｐｅｎｄ．Ｃｏｎｔｉｎ．Ｅｄｕｃ．Ｄｅｎｔ．２５，４３７－４
４４（２００４）；Ｙｕｉ，Ｎ．，Ｏｋａｎｏ，Ｔ．＆ Ｓａｋｕｒａｉ，Ｙ．Ｉｎｆｌ
ａｍｍａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｏｓｓ
ｌｉｎｋｅｄ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｇｅｌｓ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅ
ｌｅａｓｅ ２２，１０５－１１６（１９９２））。ラブリシンは、約４４％のタンパク
質と、約４５％の炭水化物と、約１１％のリン脂質（ＰＬ）とから構成され、リン脂質の
うち、約４１％がホスファチジルコリン（ＰＣ）、約２７％がホスファチジルエタノール
アミン（ＰＥ）、約３２％がスフィンゴミエリンである。これらのＰＬは「表面活性リン
脂質」（ＳＡＰＬ）と呼ばれる。

潤滑物質分子の層が対向表面を分離する境界潤滑は、関節の負荷下で生じる。ＨＡ及び
ラブリシンを含めたいくつかの異なる基質が、関節軟骨における天然の境界潤滑物質とし
て提唱されている。Ｐｉｃｋａｒｄ他ならびにＳｃｈｗａｒｔｚ及びＨｉｌｌｓは、ラブ
リシンの表面活性リン脂質として定義されるリン脂質が、関節軟骨における関節潤滑を容
易にすることを実証した（Ｐｉｃｋａｒｄ，Ｊ．Ｅ．，Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊ．，Ｉｎｇｈａ
ｍ，Ｅ．＆ Ｅｇａｎ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｅｆｆｅ
ｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｌｉｐｉｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｆｒｉｃｔｉ
ｏｎａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ．Ｂ
ｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９，１８０７－１８１２（１９９８）；Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｉ
．Ｍ．＆ Ｈｉｌｌｓ，Ｂ．Ａ．Ｓｕｒｆａｃｅ－ａｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐ
ｉｄ ａｓ ｔｈｅ ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｌｕｂｒｉ
ｃｉｎ．Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３７，２１－２６（１９９８））。Ｈｉｌｌｓ
及び共同研究者は、ＯＡ関節がＳＡＰＬ欠損を有しており、ＯＡ患者の関節に表面活性リ
ン脂質１，２‐ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン（ＤＰＰＣ）を注射
することで、重大な副作用を伴わずに１４週間持続する可動性改善がもたらされることを
実証した（Ｖｅｃｃｈｉｏ，Ｐ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．＆ Ｈｉｌｌｓ，Ｂ．Ａ．Ｓｕｒ
ｆａｃｔａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅ
ｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）３８，１０２０－１０２１（１９９９）；Ｇｕｄｉｍｅｌｔａ，Ｏ．Ａ．，Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｒ．＆ Ｈｉｌｌｓ，Ｂ．Ａ．Ｃｏｎｓｏｌ
ｉｄａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｄｅｌｉｐｉｄｉｚｅｄ ｃａｒｔｉｌａ
ｇｅ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｍｅｃｈ．１９，５３４－５４２（２００４））。別の研究にお
いて、Ｗａｔａｎａｂｅ他は、独自の低温軟骨保存技法を利用して、潤滑に主要な役割を
果たすと想定される健康な軟骨の表面上の脂肪球ベシクルを観察した（Ｗａｔａｎａｂｅ
，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｕｐｐｅｒ
ｓｕｒｆａｃｅ ｌａｙｅｒ ｉｎ ｒａｔ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ
ｂｙ’’ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｒｙｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅ’’ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔ
ｈ ｖａｒｉｏｕｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｍｅｄ．Ｅｌｅｃｔ．Ｍｉｃｒｏｓｃ．３
３，１６－２４（２０００））。Ｋａｗａｎｏ他及びＦｏｒｓｅｙ他は、動物モデルを用
いて、高分子量のＨＡ（約２０００ｋＤａ）をＤＰＰＣと組み合わせて使用することで後
者の潤滑能力が改善することを示した（Ｋａｗａｎｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｍｅｃｈａｎｉ
ｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉ
ｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｈｙａｌｕｒ
ｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｌｕｓ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｏｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ
ｊｏｉｎｔ ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｔｉ
ｃｕｌａｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４８，１
９２３－１９２９（２００３）；Ｆｏｒｓｅｙ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅ
ｃｔ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｂ
ａｓｅｄ ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ ｏｎ ｆｒｉｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｈｕｍ
ａｎ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄａｍａｇｅ ｍｏｄｅｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２
７，４５８１－４５９０（２００６））。

米国特許第６，８００，２９８号は、哺乳類関節の潤滑のための、脂質（詳細には、リ
ン脂質）を含有するデキストランベースのヒドロゲル組成物を開示している。

米国特許出願第２００５／０１２３５９３号は、変形性関節炎の処置のための関節内投
与用のリポソーム送達システム内にカプセル化されたグリコサミノグリカンを含む組成物
を対象とする。

米国特許第８，８９５，０５４号は、関節潤滑及び／または軟骨摩耗の防止の方法であ
って、約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有するリン脂質膜から本質的になるリ
ポソームを利用する、方法に関する。

活性成分としてのヒアルロン酸に基づいた、変形性関節炎の防止及び処置用に市販され
ている医薬組成物としては、特に、Ａｎｔａｌｖｉｓｃ（登録商標）、Ｋａｒｔｉｌａｇ
ｅ（登録商標）、及びＫａｒｔｉｌａｇｅ（登録商標）Ｃｒｏｓｓが挙げられる。当該医
薬組成物は、ＨＡに加えてマンニトールも含む。マンニトールは、酸化ストレス下でのＨ
Ａ分解を低減する能力を有し、そのため、マンニトールが、注入されたＨＡの関節内滞留
時間を顕著に増加させ、ＨＡベースの関節内注射の関節内補充療法の有効性を改善させる
ために使用できることが分かった（Ｍ．Ｒｉｎａｕｄｏ，Ｂ．Ｌａｒｄｙ，Ｌ．Ｇｒａｎ
ｇｅ，ａｎｄ Ｔ．Ｃｏｎｒｏｚｉｅｒ，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ２０１４，６，１９４８－
１９５７）。変形性膝関節症の患者において、高濃度のマンニトールと共に混合した中程
度の分子量（ＭＷ）のヒアルロン酸から作製した関節内補充薬と、高ＭＷのＨＡ単独（Ｂ
ｉｏ－ＨＡ）とにおける安全性及び有効性の両方を比較した臨床試験では、マンニトール
含有関節内補充薬の有効性が、六ヵ月にわたる疼痛緩和と機能改善の観点において、より
多くの副作用の誘発を伴うことなく比較対照Ｂｉｏ‐ＨＡに劣らないことが明らかになっ
た（Ｃｏｎｒｏｚｉｅｒ，Ｔｈｉｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｋｎｅｅ，２０１６，
２３（５），８４２－８４８）。マンニトールがＨＡベースの関節内補充薬組成物の効力に及ぼす効果についても、Ｅｙｍａｒｄ他（Ｅｙｍａｒｄ Ｆ，Ｂｏｓｓｅｒｔ Ｍ，Ｌ
ｅｃｕｒｉｅｕｘ Ｒ，Ｍａｉｌｌｅｔ Ｂ，Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ Ｘ，ｅｔ ａｌ．（
２０１６）Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｎｎｉｔｏｌ ｔｏ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ
Ａｃｉｄ ｍａｙ Ｓｈｏｒｔｅｎ Ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｏｎ
ｓｅｔ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｋｎｅｅ Ｏｓｔｅ
ｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｐｏｓｔ－Ｈｏｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａ Ｄｏｕｂｌｅ
－ｂｌｉｎｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｒｔｈｏ
ｐ ２：２１）及びＣｏｎｒｏｚｉｅｒ，Ｔ．他（Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｇｈ ｃｏｎｃ
ｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍａｎｎｉｔｏｌ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ａｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｍｏｄ
ｅｌ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｘａｎｔｈｉｎｅ／ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ
Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２２ ，
Ｓ４７８）が試験を行った。Ｆｅｒｒａｃｃｉｏｌｉ他は、滑液の紫外線照射は、フリー
ラジカルの産生による粘性低下を誘発するため、薬物のフリーラジカル捕捉効果のスクリ
ーニングに有用な方法であり得ることを示した。ヒト滑液の粘性の保護は、スーパーオキ
シドジスムターゼ、マンニトール、及びカタラーゼによって媒介される（Ｇ．Ｆ．Ｆｅｒ
ｒａｃｃｉｏｌｉ，Ｕ．Ａｍｂａｎｅｌｌｉ，Ｐ．Ｆｉｅｔｔａ，Ｎ．Ｇｉｕｄｉｃｅｌ
ｌｉ，Ｃ．Ｇｉｏｒｉ，Ｄｅｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｓｙ
ｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｕ．ｖ．ｉ
ｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ：Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｆｒｅ
ｅ ｒａｄｉｃａｌ ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ，Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０，（１３）１９８１，１８０５－１
８０８）。

国際特許出願第ＷＯ２０１２／００１６７９号は、関節刺激を軽減もしくは低減するた
めの、または既存の関節炎症の悪化を低減するための、関節内注射用に製剤化された注射
用医薬製剤であって、活性のポリオール成分を含み、当該ポリオール活性成分がキシリト
ールである、注射用医薬製剤を対象とする。関節刺激の防止におけるキシリトールの効力
をマンニトール及びグリセロールの効力と比較し、マンニトールまたはグリセロールの溶
液が、ウサギの膝に関節内注射により注射した場合に刺激を防止しなかったことが開示さ
れている。

米国特許出願第２０１４／００３８９１７号は、対象の関節内関節の関節内空間に投与
するための無菌注射用水性製剤であって、ヒアルロン酸またはその塩と、ポリオール、好
ましくは７ｍｇ／ｍｌ以上の濃度のソルビトールとを含むゲルの形態をとる、無菌注射用
水性製剤を対象とする。

国際特許出願第ＷＯ２００３／０００１９１号は、関節を処置するための組成物及び方
法であって、一つ以上のグリコサミノグリカンと一つ以上のヒアルロニダーゼ阻害物質と
の組み合わせを含み、当該ヒアルロニダーゼ阻害物質が、ヘパラン硫酸、デキストラン硫
酸、及びキシロース硫酸から選択され得、ヒアルロン酸が、リポソーム内でヒアルロニダ
ーゼ阻害物質と共にカプセル化され得る、組成物及び方法に関する。

注射用ＨＡ組成物は、移動困難、筋肉の痛みまたは硬直、関節の痛み、及び関節の腫脹
または発赤などの様々な副作用を有することが知られている。Ａｎｔａｌｖｉｓｃ（登録
商標）の副作用の一部には、注射後の一時的な痛み及び注射を受けた関節の腫脹が含まれ
る。

そのため、持続的な効果をもたらすと同時に関節内投与に関連する副作用の可能性を低
減する、関節潤滑のための効率的な医薬組成物に対するアンメットニーズが依然として存在する。

本発明は、滑膜性関節に導入して、痛み及び刺激を低減し関節可動性を改善または回復
するために、潤滑をもたらすためのリポソーム製剤を提供する。リポソーム製剤は、具体
的には関節内送達用に適応している。本発明の医薬組成物はリポソームを活性成分として
含み、このリポソームは、生理的温度よりわずかに低い相転移温度を有するリン脂質膜を
含む。そのため、リポソームは滑膜性関節に投与されると無秩序液体（ＬＤ）相となる。
当該医薬組成物はさらに、ポリオールである張性剤を含む。張性剤は、適用部位における
浸透圧性ショックを防止することにより局所的刺激を低減するために使用される。

本発明は、部分的には、リポソーム組成物に添加した非イオン性張性剤がイオン性張性
剤に比べて潤滑を増強したという、驚くべき発見に基づいている。詳細には、マンニトー
ルをリポソーム製剤に添加したところ組成物の潤滑有効性が改善されたのに対し、塩化ナ
トリウムを使用したところリポソームの潤滑効率性の減少がもたらされた。当該医薬組成
物が、リン脂質自体の他にはいかなる追加の医薬的活性薬剤も含まないという事実、詳細
には、当該医薬組成物が、ポリオールの添加によって活性が増強されることが知られてい
るヒアルロン酸を含有しないという事実に鑑みると、マンニトールの効果はなおいっそう
驚くべきことである。異なる非イオン性ポリオール（具体的にはグリセロールを含む）を
添加した場合も、著しさの程度は劣るものの、塩化ナトリウムを使用した場合に比べてリ
ポソーム製剤の潤滑能力が増強された。

したがって、第一の態様によれば、本発明は、医薬組成物であって、ポリオールを含む
張性剤と、同じまたは異なる二つのＣ_１２－Ｃ_１８炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質
（ＧＰＬ）及びＣ_１２－Ｃ_１８炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択
される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜を含む、リポソー
ムであって、当該少なくとも一つの膜が約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有す
る、リポソームとを含み、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、医薬組成物を提供
する。当該医薬組成物は、当該相転移温度を上回る温度を有する哺乳類関節の潤滑に有用
である。一部の実施形態によれば、張性剤は非イオン性である。さらなる実施形態によれ
ば、ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択される。特定の実施形態によ
れば、張性剤はマンニトールを含む。

別の態様において、哺乳類関節を潤滑するための方法であって、当該関節の腔に、ポリ
オールを含む張性剤と、同じまたは異なる二つのＣ_１２－Ｃ_１８炭化水素鎖を有するグリ
セロリン脂質（ＧＰＬ）及びＣ_１２－Ｃ_１８炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン（Ｓ
Ｍ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜を含
む、リポソームであって、当該少なくとも一つの膜が約２０℃～約３９℃の範囲内の相転
移温度を有する、リポソームとを含む医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成物
が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、当該関節が、当該相転移温度を上回る関節
温度を有する、方法が提供される。一部の実施形態によれば、張性剤は非イオン性である
。さらなる実施形態によれば、ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択さ
れる。特定の実施形態によれば、張性剤はマンニトールを含む。

別の態様において、関節障害を有する対象の関節における痛みまたは刺激の処置のため
の方法であって、当該関節の腔に、ポリオールを含む張性剤と、同じまたは異なる二つの
Ｃ_１２－Ｃ_１８炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質（ＧＰＬ）及びＣ_１２－Ｃ_１８炭化
水素鎖を有するスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（
ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜を含む、リポソームであって、当該少なくとも一つの
膜が約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームとを含む医薬組成物を投与することにより、当該対象の関節を潤滑することを含み、当該医薬組成物が、追加
の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、当該関節が、当該相転移温度を上回る関節温度を有
する、方法が提供される。一部の実施形態によれば、張性剤は非イオン性である。さらな
る実施形態によれば、ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択される。特
定の実施形態によれば、張性剤はマンニトールを含む。

別の態様において、本発明は、当該相転移温度を上回る温度を有する哺乳類関節の潤滑
のための医薬組成物を調製するための、ポリオールを含む張性剤と、同じまたは異なる二
つのＣ_１２－Ｃ_１８炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質（ＧＰＬ）及びＣ_１２－Ｃ_１８
炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくとも一つのリン脂
質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜から本質的になるリポソームであって、当該少な
くとも一つの膜が約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームとの使
用であって、当該医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、使用を提供
する。一部の実施形態によれば、張性剤は非イオン性である。さらなる実施形態によれば
、ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択される。特定の実施形態によれ
ば、張性剤はマンニトールを含む。

一部の実施形態において、ポリオールはキシリトールを含まない。

一部の実施形態において、ポリオールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約
５％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。一部の実
施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約２０％（
ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。一部の実施形態
において、グリセロールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約５％（ｗ／ｗ）
～約２５％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。一部の実施形態において
、リン脂質は、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約５０％（ｗ／ｗ）～約９５％
（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。

一部の実施形態において、医薬組成物はさらに、リポソームが分散または懸濁している
流体媒体を含む。さらなる実施形態において、ポリオールは、当該流体媒体中に分散また
は溶解している。またさらなる実施形態において、マンニトールは、当該流体媒体中に溶
解している。流体媒体は、緩衝液及び水から選択され得る。あるいくつかの実施形態にお
いて、当該緩衝液は、ヒスチジン緩衝液またはリン酸緩衝食塩水を含む。各々の可能性は
、本発明の別々の実施形態に相当する。あるいくつかの実施形態において、当該緩衝液は
ヒスチジン緩衝液を含む。

一部の実施形態において、医薬組成物は、流体媒体中に懸濁したリポソームを含む、医
薬的に許容される懸濁液の形態をとる。

一部の実施形態によれば、リポソーム内部のポリオールの濃度は、リポソーム外部の媒
体中のポリオールの濃度と本質的に同じである。

一部の実施形態において、ポリオールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約
０．０５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。さ
らなる実施形態において、ポリオールの重量パーセントは約０．１％（ｗ／ｗ）～約７％
（ｗ／ｗ）を範囲とする。またさらなる実施形態において、ポリオールの重量パーセント
は約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）を範囲とする。

一部の実施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の
約０．１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。さらなる実施形態において、マンニトールの重量パーセントは約１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ
／ｗ）を範囲とする。

一部の実施形態において、グリセロールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の
約０．０５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。さ
らなる実施形態において、グリセロールの重量パーセントは約０．５％（ｗ／ｗ）～約５
％（ｗ／ｗ）を範囲とする。

一部の実施形態において、医薬組成物は、約２００～約６００ｍＯｓｍの範囲内のオス
モル濃度を有する。あるいくつかの実施形態において、医薬組成物は約３００ｍＯｓｍの
オスモル濃度を有する。あるいくつかのこのような実施形態において、医薬組成物は等張
性である。

一部の実施形態において、医薬組成物は約５～８のｐＨを有する。

一部の実施形態において、リポソームとポリオールとの間の重量比は約１５：１～約１
：１を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソームとマンニトールとの間の重量
比は約１０：１～約１：１を範囲とする。追加の実施形態において、リポソームとグリセ
ロールとの間の重量比は約１５：１～約２：１を範囲とする。

一部の実施形態によれば、リポソームは二つ以上の膜を有する。あるいくつかのこのよ
うな実施形態において、リポソームは多重層ベシクル（ＭＬＶ）である。

一部の実施形態において、ＧＰＬは二つのアシル鎖を含む。さらなる実施形態において
、当該鎖は、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、及びＣ_１８アシル鎖からなる群から選択される。
あるいくつかの実施形態において、当該炭化水素鎖のうちの少なくとも一つは飽和炭化水
素鎖である。さらなる実施形態において、二つの炭化水素鎖が飽和している。

一部の実施形態において、ＰＬはホスファチジルコリン（ＰＣ）である。さらなる実施
形態において、少なくとも一つの膜は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－
ホスホコリン（ＤＭＰＣ）を含む。

一部の実施形態において、少なくとも一つの膜は、さらに、１，２－ジパルミトイル－
ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジペンタデカノイル－ｓｎ－
グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１５）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３
－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、及びＮ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシルホ
スホリルコリン（Ｄ－エリスロＣ１６）からなる群から選択されるＰＣを含む。一部の実
施形態において、少なくとも一つの膜中のＤＭＰＣのモルパーセントは約１０％～約７５
％を範囲とする。

一部の実施形態において、少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ及びＤＰＰＣを含む。さらな
る実施形態において、ＤＭＰＣ：ＤＰＰＣのモルパーセント比は約２５：７５～約７０：
３０の範囲内にある。あるいくつかの実施形態において、ＤＭＰＣ：ＤＰＰＣのモルパー
セント比は約４５：５５である。

一部の実施形態において、少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ及びＣ１５を含む。さらなる
実施形態において、ＤＭＰＣ：Ｃ１５のモルパーセント比は約２５：７５～約４５：５５
の範囲内にある。

一部の実施形態において、少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ及びＤＳＰＣを含む。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ：ＤＳＰＣのモルパーセント比は約７５：２５である。

一部の実施形態において、少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ及びＤ－エリスロＣ１６を含
む。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ：Ｄ－エリスロＣ１６のモルパーセント比は約
１０：９０～約２５：７５の範囲内にある。

一部の実施形態において、少なくとも一つの膜はＣ１５を含む。

本発明の一部の実施形態に従う医薬組成物中のリン脂質の合計濃度は、約５０～約３０
０ｍＭを範囲とする。あるいくつかの実施形態において、リン脂質の合計濃度は約１００
ｍＭ～約２００ｍＭを範囲とする。

一部の実施形態において、リン脂質は、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約０
．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。さらな
る実施形態において、リン脂質の重量パーセントは約３％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ
）を範囲とする。

一部の実施形態において、リポソームは約０．５μｍから約１０μｍの間の平均直径を
有する。

あるいくつかの実施形態において、少なくとも一つの膜は約３０℃～約３５℃の相転移
温度を有する。

一部の実施形態において、関節の温度は、当該相転移温度を約１～１５℃上回る範囲内
にある。

現時点で好ましい一部の実施形態において、医薬組成物はヒアルロン酸を本質的に含ま
ない。

あるいくつかの実施形態において、リポソームは、上記で詳述されているように、少な
くとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜から本質的になる。

一部の実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから本質になる膜を有
するＭＬＶリポソームと、マンニトールと、ヒスチジン緩衝液とを含む。さらなる実施形
態において、ＤＭＰＣは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約１％（ｗ／ｗ）～
約１０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。またさらなる実施形態にお
いて、ＤＰＰＣは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約２％（ｗ／ｗ）～約１２
％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。なお更なる実施形態において、マ
ンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ
／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。

一部の実施形態において、関節の潤滑は、関節障害、または関節障害から生じる症状を
処置するためのものである。さらなる実施形態において、関節障害は、関節炎、変形性関
節炎、リウマチ性関節炎患者における変形性関節炎、外傷性関節損傷、関節ロック、スポ
ーツ損傷、関節穿刺後の状態、関節鏡下手術、及び関節置換からなる群から選択される。
各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。あるいくつかの実施形態において
、医薬組成物は、変形性関節炎患者における膝関節痛を低減するためのものである。

一部の実施形態において、潤滑は、関節摩耗を防止するためのものである。

特定の実施形態によれば、医薬組成物は、リポソームの懸濁液を含む非経口用医薬組成
物である。当該医薬組成物は、関節内注射、関節鏡下投与、または外科的投与による投与
に好適な形態をとることができる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する
。

本発明の様々な実施形態に従う医薬組成物は、約０．５ｍｌ～約１０ｍｌの用量で投与
することができる。さらなる実施形態において、医薬組成物は約１ｍｌ～約６ｍｌの用量
で投与される。あるいくつかの実施形態において、医薬組成物は約３ｍｌの用量で投与さ
れる。

一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約２０ｍｇ～約３５０ｍｇのマン
ニトールを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約１２０ｍｇのマン
ニトールを含む。

一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの
リン脂質を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約５０ｍｇ～約
５００ｍｇのＤＰＰＣを含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約
４０ｍｇ～約３００ｍｇのＤＭＰＣを含む。

本発明のさらなる実施形態及び適用性の完全な範囲は、以下に示される詳細な説明から
明らかになるであろう。ただし、発明を実施するための形態及び特定の例は、本発明の好
ましい実施形態を示す一方で、例示として与えられるものに過ぎないということが理解さ
れるべきである。というのも、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変更及び改変は、当業者
にとってはこの発明を実施するための形態から明らかとなるからである。

図１は、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣを含む等張性及び低張性のリポソーム組成物における未加工の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示している。 図２は、Ｃ１５を含む等張性及び低張性のリポソーム組成物における未加工の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示している。 図３は、ＤＳＣ走査から評価した異なるリン脂質の混合物を含むリポソームのＳＯ－ＬＤ相転移温度範囲を示す棒図表グラフである。灰色の区域は２０℃～３９℃の温度範囲を示している。 図４は、タンパク質ベース液体中での摩耗試験の前後における軟骨ピンのプロファイルを示している。軟骨下骨の出現位置が矢印で示されている。より見やすくするようにプロファイルをシフトさせているため、このスケールは有効な高さを示していない。 図５Ａ～５Ｂは、タンパク質ベース液体中での摩耗試験の前（図５Ａ）及び１２時間後（図５Ｂ）における軟骨ピン＃９の光学的画像を示している。外側の軟骨リングの他に、軟骨が大きく摩耗した位置では軟骨下骨が出現した（矢印で示す）。 図５Ａ～５Ｂは、タンパク質ベース液体中での摩耗試験の前（図５Ａ）及び１２時間後（図５Ｂ）における軟骨ピン＃９の光学的画像を示している。外側の軟骨リングの他に、軟骨が大きく摩耗した位置では軟骨下骨が出現した（矢印で示す）。 図６は、リポソーム組成物中での摩耗試験の前後における軟骨ピンのプロファイルを示している。より見やすくするようにプロファイルをシフトさせているため、このスケールは有効な高さを示していない。 図７Ａ～７Ｂは、リポソーム組成物中での摩耗試験の前（図７Ａ）及び６時間後（図７Ｂ）における軟骨ピン＃１４の光学的画像を示している。 図７Ａ～７Ｂは、リポソーム組成物中での摩耗試験の前（図７Ａ）及び６時間後（図７Ｂ）における軟骨ピン＃１４の光学的画像を示している。 図８Ａ～８Ｂは、リポソーム組成物中での摩耗試験の前（図８Ａ）及び１２時間後（図８Ｂ）における軟骨ピン＃１７の光学的画像を示している。 図８Ａ～８Ｂは、リポソーム組成物中での摩耗試験の前（図８Ａ）及び１２時間後（図８Ｂ）における軟骨ピン＃１７の光学的画像を示している。 図９Ａ～９Ｂは、タンパク質ベース組成物とリポソーム組成物とにおける質量損失（図９Ａ）及び高さ損失（図９Ｂ）のグラフによる比較を示している。エラーバーは、測定精度の大まかな推定である。 図９Ａ～９Ｂは、タンパク質ベース組成物とリポソーム組成物とにおける質量損失（図９Ａ）及び高さ損失（図９Ｂ）のグラフによる比較を示している。エラーバーは、測定精度の大まかな推定である。 図１０Ａ～図１０Ｂは、タンパク質ベース液体（図１０Ａ）中及びリポソーム組成物（図１０Ｂ）中での摩耗試験の前後における軟骨表面のプロファイルを示している。 図１１は、リポソーム組成物中で試験したピン１３～１８における摩耗試験の前（ｔ＝０）及び後（６時間及び１２時間）の粗さパラメーターＲａ（●）、Ｒｋ（◆）、Ｒｐｋ（▲）、及びＲｖｋ（▼）を示しており、Ｒａは粗さプロファイルの算術平均偏差であり、Ｒｋは粗さの深さ（最も高いピーク（Ｒｐｋ）及び最も低い谷（Ｒｖｋ）の値を除外した粗さの深さ）である。

本発明は、哺乳類関節の潤滑で使用するためのリポソーム製剤であって、痛み及び刺激
を低減し、関節可動性を改善または回復し、関節の摩耗を低減する、リポソーム製剤を提
供する。当該医薬組成物は、さらに、関節障害または状態の処置、管理、または防止に使
用することができる。本発明の原理に従う医薬組成物は、リポソーム膜において、関節の
温度を下回る規定の相転移温度を有する、リポソーム組成物に基づいている。

本明細書で使用される「相転移温度」という用語は、一部の実施形態において、秩序固
体（ＳＯ）から無秩序液体（ＬＤ）へのリポソームの相転移が生じる温度を指す。リポソ
ームの相転移温度は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により評価することができる。相転
移温度を評価するための検討対象となり得るＤＳＣサーモグラムの様々なパラメーターと
しては、Ｔ_ｏｎ（ＳＯ－ＬＤ相転移が開始される温度に相当）、及びＴ_ｏｆｆ（加熱走査
中にＳＯ－ＬＤ相転移が終了する温度に相当）、ならびにＴ_ｐ及びＴ_ｍ（それぞれ前転移
（Ｔ_ｐ）中及び主転移（Ｔ_ｍ）中に熱容量の最大変化が生じる温度に相当）が挙げられる
。

多重層ベシクルリポソームは、二つのＣ１２－Ｃ１６炭化水素鎖を有する様々なＰＣか
ら構成されており、ＳＯ－ＬＤ相転移温度をわずかに上回る（例えば、１℃、２℃、３℃
、５℃、８℃、１１℃、及び最大約１５℃の場合）温度において有効な軟骨潤滑物質かつ
摩耗低減物質であることが過去に示されている（これは米国特許第８，８９５，０５４号
で詳述されており、当該文献の内容はその全体が参照により本明細書に援用される）。本
発明の医薬組成物はさらに、組成物のオスモル濃度を増加させる非イオン性張性剤を含む
。

驚くべきことに、非イオン性ポリオールを含む医薬組成物の潤滑効率性は、イオン性張
性剤、詳細には塩化ナトリウム塩を含む医薬組成物に比べて、顕著に高いことが分かった
。本発明の医薬組成物は、ポリオールの添加により活性が増強されることが知られている
ヒアルロン酸に基づいていないため、ポリオールにおける塩化ナトリウムと比較しての正
の効果は、全く予期されないものであった。

発明者らはさらに、マンニトールの添加でリポソーム膜の相転移温度が変化しないこと
も示した。理論または作用機序に拘泥されることは望まないが、ポリオール添加の驚くべ
き効果は、潤滑能力をもたらす本質的特徴であることが過去に報告されているリポソーム
の相転移温度に直接関係するわけではないことが想定され得る。

したがって、本発明の一態様によれば、ポリオールを含む張性剤と、グリセロリン脂質
（ＧＰＬ）またはスフィンゴ脂質（ＳＰＬ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（
ＰＬ）を含み、約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームとを含む
医薬組成物であって、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、医薬組成物が提供され
る。一部の実施形態において、医薬組成物は、哺乳類関節の潤滑で使用するためのもので
ある。

別の態様において、哺乳類関節を潤滑するための方法であって、当該関節の腔に、ポリ
オールを含む張性剤と、グリセロリン脂質（ＧＰＬ）及びスフィンゴ脂質（ＳＰＬ）から
選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含み、約２０℃～約３９℃の範囲内の相
転移温度を有する、リポソームとを含む医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成
物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、方法が提供される。

別の態様において、関節障害を有する対象の関節における痛みまたは刺激の処置のため
の方法であって、当該関節の腔に、ポリオールを含む張性剤と、グリセロリン脂質（ＧＰ
Ｌ）及びスフィンゴ脂質（ＳＰＬ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を
含み、約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームとを含む医薬組成
物を投与することにより、当該対象の関節を潤滑することを含み、当該医薬組成物が、追
加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、方法が提供される。

別の態様において、本発明は、哺乳類関節の潤滑のための医薬組成物を調製するための
、ポリオールを含む張性剤と、グリセロリン脂質（ＧＰＬ）及びスフィンゴ脂質（ＳＰＬ
）から選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含み、約２０℃～約３９℃の範囲
内の相転移温度を有する、リポソームとの使用であって、当該医薬組成物が、追加の医薬
的活性薬剤を本質的に含まない、使用を提供する。

本明細書で使用される「張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）」という用語は、一
部の実施形態において、関節内注射用の医薬組成物で使用するのに好適な張性剤を指す。

一部の実施形態において、張性剤は非イオン性である。一部の実施形態において、ポリ
オールは直鎖状ポリオールである。一部の実施形態において、ポリオールは環状ポリオー
ルである。本発明の医薬組成物で使用するのに好適な非イオン性ポリオールの非限定的な
例としては、マンニトール、グリセロール、デキストロース、ラクトース、及びトレハロ
ースが挙げられる。

現時点で好ましい一部の実施形態において、ポリオールはマンニトールである。マンニ
トールはよく知られた低コストの賦形剤であり、様々なタイプの医薬組成物で調剤者が頻
繁に使用する。上記で述べられているように、マンニトールは、関節潤滑用の医薬組成物
でヒアルロン酸と組み合わせて使用されてきた。また、マンニトールは、リポソームの凍
結保存で有用であることも報告されている（Ｔａｌｓｍａ Ｈ，ｖａｎ Ｓｔｅｅｎｂｅ
ｒｇｅｎ ＭＪ，Ｓａｌｅｍｉｎｋ ＰＪ，Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎ ＤＪ，Ｐｈａｒｍ Ｒ
ｅｓ．１９９１，８（８）：１０２１－６）。

一部の実施形態において、張性剤はグリセロールを含む。

一部の実施形態において、医薬組成物は、ポリオールの組合せ、すなわちマンニトール
とグリセロールとの組合せを含む。当該医薬組成物はさらに、ポリオールと追加の張性剤
との組合せを含むことができる。

一部の実施形態において、ポリオールはキシリトールを含まない。

強調すべきことは、現時点で好ましい一部の実施形態によれば、張性剤はリポソーム内
でカプセル化されていないことである。本明細書で使用される「カプセル化」という用語
は、一部の実施形態において、リポソーム外部の媒体中張性剤の濃度よりも実質的に高い
、リポソーム内部の張性剤の濃度を指す。「リポソーム内部」という用語は、リポソーム
の少なくとも一つの内部水相を包含するものと理解されたい。「濃度」という用語は、オスモル濃度を含むことができる。本明細書で使用される「実質的により高い」という用語
は、一部の実施形態において、少なくとも約９０％の濃度の差を指す。一部の実施形態に
おいて、ポリオールはリポソーム内でカプセル化されていない。さらなる実施形態におい
て、マンニトールはリポソーム内でカプセル化されていない。追加の実施形態において、
グリセロールはリポソーム内でカプセル化されていない。

さらなる実施形態によれば、リポソーム内部の張性剤の濃度は、リポソーム外部の媒体
中の張性剤の濃度と本質的に同じである。本明細書で使用される「本質的に同じ」という
用語は、一部の実施形態において、少なくとも約１５％未満の濃度の差を指す。さらなる
実施形態において、「本質的に同じ」という用語は、約１０％未満、約５％未満、約２．
５％未満、または約１％未満の濃度の差を指す。各々の可能性は、本発明の別々の実施形
態に相当する。

さらなる実施形態によれば、リポソーム内部のポリオールの濃度は、リポソーム外部の
媒体中のポリオールの濃度と本質的に同じである。またさらなる実施形態によれば、リポ
ソーム内部のマンニトールの濃度は、リポソーム外部の媒体中のマンニトールの濃度と本
質的に同じである。なお更なる実施形態によれば、リポソーム内部のグリセロールの濃度
は、リポソーム外部の媒体中のグリセロールの濃度と本質的に同じである。

一部の実施形態において、リポソームは凍結乾燥されない。さらなる実施形態において
、リポソームは、関節に投与する前に凍結乾燥及び／または解凍されない。

一部の実施形態において、医薬組成物はさらに流体媒体を含む。一部の実施形態におい
て、リポソームは当該流体媒体中に分散または懸濁している。さらなる実施形態において
、張性剤は当該流体媒体中に溶解または分散している。さらなる実施形態において、マン
ニトールまたはグリセロールは当該流体媒体中に溶解している。一部の実施形態において
、医薬組成物は、流体媒体中に懸濁したリポソームを含む、医薬的に許容される懸濁液の
形態をとる。

さらに提供されるのは、上記の様々な実施形態に従う医薬組成物を含み、さらに流体媒
体を含む、医薬的に許容される懸濁液である。

一部の実施形態において、ポリオールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約
５％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、または約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）
を範囲とする重量パーセントで存在する。あるいくつかの実施形態において、ポリオール
は、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約３０％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存
在する。追加の実施形態において、ポリオールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重
量の約１５％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存在する。

一部の実施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の
約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、または約２０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／
ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。さらなる実施形態において、マンニトール
は、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約３０％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存
在する。

一部の実施形態において、グリセロールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の
約５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、または約５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）
を範囲とする重量パーセントで存在する。さらなる実施形態において、グリセロールは、
医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約１５％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存在す
る。

一部の実施形態において、リポソームを形成するリン脂質は、医薬組成物中に、医薬組
成物の乾燥重量の約５０％（ｗ／ｗ）～約９５％（ｗ／ｗ）、または約６０％（ｗ／ｗ）
～約８５％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。さらなる実施形態におい
て、リン脂質は、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約７０％（ｗ／ｗ）の重量パ
ーセントで存在する。さらなる実施形態において、リン脂質は、医薬組成物中に、医薬組
成物の乾燥重量の約８５％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存在する。

本明細書で使用される「乾燥重量」という用語は、一部の実施形態において、流体媒体
を含まない医薬組成物の重量を指す。さらなる実施形態において、「乾燥重量」という用
語は、水を含まない医薬組成物の重量を指す。

一部の実施形態において、本発明の組成物は医薬的に許容される。本明細書で使用され
る「医薬的に許容される」という用語は、一部の実施形態において、安全であり、本発明
で使用する有効量の活性成分を所望の投与経路に対し適切に送達する、任意の製剤を指す
。この用語は、化合物の安定性及び投与経路に従って、ｐＨがｐＨ４．０～ｐＨ９．０を
範囲とする特定の所望値で維持される、緩衝製剤の使用も指す。

そのため流体媒体は、緩衝液、水、及び塩溶液から選択され得る。一部の実施形態にお
いて、流体媒体は緩衝液を含む。あるいくつかの実施形態において、当該緩衝液は、ヒス
チジン緩衝液またはリン酸緩衝食塩水を含む。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態
に相当する。ヒスチジンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌを範囲とする
ことができる。あるいくつかの実施形態において、ヒスチジンの濃度は約２ｍｇ／ｍｌで
ある。一部の実施形態において、ヒスチジンの濃度は約１ｍＭ～約５０ｍＭを範囲とする
。あるいくつかの実施形態において、ヒスチジンの濃度は約１０ｍＭである。ヒスチジン
は、溶解した塩酸塩または酢酸塩の形態で組成物中に存在することができる。あるいくつ
かの実施形態において、医薬組成物はさらに、微量の無機酸、例えば塩酸を含む。

医薬組成物のｐＨは、約５～約８を範囲とすることができる。一部の実施形態において
、ｐＨは約６から約７の間を範囲とする。あるいくつかの実施形態において、医薬組成物
のｐＨは約６．５である。

一部の実施形態において、医薬組成物中のポリオールの濃度は約０．５～約１００ｍｇ
／ｍｌを範囲とする。さらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約１～約７０ｍｇ
／ｍｌを範囲とする。またさらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約２．５～約
６０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。なお更なる実施形態において、ポリオールの濃度は約５～
約５０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。またさらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約
３０～約５０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。あるいくつかの実施形態において、ポリオールの
濃度は約５～約３０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。

一部の実施形態において、医薬組成物中のマンニトールの濃度は約１ｍｇ／ｍｌ～約７
０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。さらなる実施形態において、マンニトールの濃度は約１０ｍ
ｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。またさらなる実施形態において、マンニトー
ルの濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。あるいくつかの実施形態
において、マンニトールの濃度は約４０ｍｇ／ｍｌである。追加の実施形態において、マ
ンニトールの濃度は約２０ｍｇ／ｍｌである。

一部の実施形態において、医薬組成物中のグリセロールの濃度は約０．５ｍｇ／ｍｌ～
約５０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。さらなる実施形態において、グリセロールの濃度は約１
ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。またさらなる実施形態において、グリセロールの濃度は約５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌを範囲とする。あるいくつかの実施形態
において、グリセロールの濃度は約２０ｍｇ／ｍｌである。追加の実施形態において、グ
リセロールの濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。

一部の実施形態において、医薬組成物中のポリオールの濃度は約５０～約５００ｍＭを
範囲とする。さらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約１００～約４００ｍＭを
範囲とする。またさらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約２００～約３００ｍ
Ｍを範囲とする。ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択され得る。

一部の実施形態において、ポリオールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約
０．０５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）
、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、または約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／
ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。あるいくつかの実施形態において、ポリオ
ールの重量パーセントは約４％（ｗ／ｗ）である。追加の実施形態において、ポリオール
の重量パーセントは約２％（ｗ／ｗ）である。

一部の実施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の
約０．１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）
、または約１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。
あるいくつかの実施形態において、マンニトールの重量パーセントは約４％（ｗ／ｗ）で
ある。

一部の実施形態において、グリセロールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の
約０．０５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、または約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ
／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。あるいくつかの実施形態において、グリ
セロールの重量パーセントは約２％（ｗ／ｗ）である。

本明細書で使用される「合計重量」という用語は、一部の実施形態において、流体媒体
を含む医薬組成物の重量を指す。さらなる実施形態において、「合計重量」という用語は
医薬的に許容される懸濁液の重量を指す。

一部の実施形態において、医薬組成物は、約２００～約６００ｍＯｓｍの範囲内のオス
モル濃度を有する。さらなる実施形態において、医薬組成物は、約２５０～約５００ｍＯ
ｓｍの範囲内のオスモル濃度を有する。さらなる実施形態において、医薬組成物は、約２
５０～約４００ｍＯｓｍの範囲内のオスモル濃度を有する。あるいくつかの実施形態にお
いて、医薬組成物は約３００ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する。あるいくつかのこのよう
な実施形態において、医薬組成物は等張性である。

一部の実施形態において、リポソームとポリオールとの間の重量比は約３０：１～約１
：２を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソームとポリオールとの間の重量比
は約１５：１～約２：１を範囲とする。またさらなる実施形態において、リポソームとポ
リオールとの間の重量比は約１０：１～約２：１を範囲とする。なお更なる実施形態にお
いて、リポソームとポリオールとの間の重量比は約６：１～約２：１を範囲とする。追加
の実施形態において、リポソームとポリオールとの間の重量比は約１０：１～約６：１を
範囲とする。

一部の実施形態において、リポソームとマンニトールとの間の重量比は約１０：１～約
１：１を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソームとマンニトールとの間の重
量比は約６：１～約２：１を範囲とする。あるいくつかの実施形態において、リポソーム
とマンニトールとの間の重量比は約４：１である。

一部の実施形態において、リポソームとグリセロールとの間の重量比は約１５：１～約
２：１を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソームとグリセロールとの間の重
量比は約１２：１～約２：１を範囲とする。またさらなる実施形態において、リポソーム
とグリセロールとの間の重量比は約１０：１～約６：１を範囲とする。

一部の実施形態において、医薬組成物のｐＨは、無機酸または無機塩基の使用によって
調整することができる。好適な無機塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム及び
水酸化カリウムが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。

本発明の一部の実施形態によれば、ＧＰＬはホスホコリン頭部（ホスファチジルコリン
、ＰＣベース脂質）またはホスホグリセロール頭部（ホスファチジルグリセロール、ＰＧ
ベース脂質）を含み、ＳＰＬはセラミド（ホスホコリン頭部を保有するＮ－アシルスフィ
ンゴシン、Ｎ－アシルスフィンゴシン－ホスホコリン（ＳＭベース脂質）とも呼ばれる）
である。

ＰＣ及びＳＭは、カチオン性コリン及びアニオン性ジエステルのリン酸部分（ホスホコ
リン頭部を構成する）を有する双性イオン性リン脂質である。ＰＣ及びＰＧの疎水性部分
は、２つの炭化水素（例えば、アシル及びアルキル）鎖を含む。また、ＳＭは、一方がス
フィンゴ塩基自身であり他方がＮ－アシル鎖である二つの疎水性炭化水素鎖も有する。炭
化水素鎖が１２個の炭素原子を上回るＰＣ、ＳＭ、及びＰＧは、パッキングパラメーター
が０．７４～１．０の範囲内にあるため、いずれも円筒様形状である。これらが形成する
脂質二重膜は、ＳＯ－ＬＤ相転移温度を上回ると高度に水和及びベシクル化されて脂質ベ
シクル（リポソーム）を形成する。ＰＣ及びＰＧリポソーム二重膜は、秩序固体（ＳＯ）
相または無秩序液体（ＬＤ）相にあり得る。ＳＯ－ＬＤ相間の変換は、主相転移と呼ばれ
る吸熱性の一次相転移を伴う。Ｔ_ｍは、ＳＤ－ＬＤ相転移中に熱容量変化の最大変化が生
じる温度である。ＰＬのＴ_ｍ及びＳＯ－ＬＤ相転移の温度範囲は、特に、ＰＬ炭化水素鎖
の組成に依存する。ＬＤ相において（ＳＯ相では生じない）、荷電したホスホコリン及び
ホスホグリセロール頭部は高度に水和されている。

一部の実施形態において、「相転移温度」という用語はＴ_ｍを指す。他の実施形態にお
いて、「相転移温度」という用語はＳＯ－ＬＤ相転移の温度範囲を指す。

さらに留意されたいのは、ＰＧ及びＳＭが有するＴ_ｍは、対応するＰＣ（同じ長さの置
換炭化水素鎖（一つまたは複数））のＴ_ｍに類似することである。例えば、１，２－ジミ
リストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルグリセロール（ＤＭＰＧ）のＴｍはＤＭＰ
ＣのＴｍと同一で、すなわち２３℃であり、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－
３－ホスホリルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはＮ－パルミトイルＳＭのＴｍはＤＰＰＣ
のＴ_ｍと同一で、すなわち４１℃である。したがって、以下の実施例では主にＰＣベース
脂質が利用されているが、本発明に従うＰＬもＰＧベースまたはＳＭベースの脂質であり
得る。

本発明の原理によれば、二つ以上のＰＬ（例えば、二つの異なるＰＣ、ＰＣ及びＰＧ、
二つの異なるＰＧ、二つのＳＭ、ＰＣまたはＰＧ及びＳＭ、その他）の混合物は、ｉｎ
ｓｉｔｕにおいて（例えば、健康な関節または機能不全の関節の関節領域にて）形成され
る混合物がＬＤ状態にある限りは、使用することができる。

一部の特定の実施形態において、リポソームはＰＣを含む。さらなる特定の実施形態に
おいて、リポソームは二つの異なるＰＣの組合せを含む。他の特定の実施形態において、
リポソームはＰＣとＳＭとの組合せを含む。

一部の実施形態において、リポソームは、同じまたは異なる二つのＣ_１２－Ｃ_１８炭化
水素鎖を有するグリセロリン脂質及びＣ_１２－Ｃ_１８炭化水素鎖を有するスフィンゴ脂質
（ＳＰＬ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの
膜を含むことを特徴とする。秩序固体（ＳＯ）から無秩序液体（ＬＤ）への相転移が生じ
る相転移温度は、約２０℃～約３９℃の温度範囲内にある。リポソームは、相転移温度よ
り高い関節温度を有する関節の潤滑に使用される。したがって、リポソームは関節内では
ＬＤ相にある。

リポソームが含有するＰＬ（単一のＰＬ、またはＰＬと追加のＰＬとの組合せ）は、リ
ポソームが約２０℃から約３９℃の間のＳＯ－ＬＤ相転移温度を有するように選択される
ことに留意されたい。

ＧＰＬまたはＳＰＬは、アルキル、アルケニル、またはアシルのＣ_１２－Ｃ_１８炭化水
素鎖を有することができる。ＧＰＬの場合には、二つの鎖は同じであっても異なっていて
もよい。一部の実施形態において、ＧＰＬはＣ_１２－Ｃ_１６炭化水素鎖鎖を有する。追加
の実施形態において、ＳＰＬは_Ｃ１２－Ｃ_１６炭化水素鎖鎖を有する。

一つの特定の実施形態は、少なくとも一つのＣ_１４アシル鎖を伴うＧＰＬまたはＳＰＬ
を有するリポソームを含む医薬組成物に関する。別の特定の実施形態は、少なくとも一つ
のＣ_１５アシル鎖を伴うＧＰＬまたはＳＰＬを有するリポソームを含む医薬組成物に関す
る。また別の特定の実施形態は、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、及びＣ_１８アシル鎖のうちの
少なくとも一つを有するＧＰＬを含む医薬組成物に関する。さらに別の特定の実施形態は
、Ｃ_１６アシル鎖を伴うＳＰＬを有するリポソームを含む医薬組成物に関する。追加の実
施形態は、上記のリポソームのいずれかの組合せを含む医薬組成物に関する。

一部の実施形態において、少なくとも一つのＣ_１２－Ｃ_１８またはＣ_１２－Ｃ_１６の疎
水性鎖は飽和している。さらなる実施形態において、Ｃ_１２－Ｃ_１８及びＣ_１２－Ｃ_１６
の疎水性鎖はいずれも飽和している。

一つの実施形態において、当該Ｃ_１２－Ｃ_１８またはＣ_１２－Ｃ_１６の疎水性鎖は飽和
していない。

本発明の原理に従うリポソーム内に存在し得るリン脂質の非限定的な例としては、１，
２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ、Ｔ_ｍ 約２４℃）
：１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ、Ｔ_ｍ ４１
．４℃）；１，２－ジペンタデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１５、
Ｔ_ｍ ３３．０℃）；１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｄ
ＳＰＣ、Ｔ_ｍ ５５℃）；及びＮ－パルミトイル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシルホスホ
リルコリン（Ｄ－エリスロＣ１６、Ｔ_ｍ ４１．０℃）が挙げられる。様々なＰＣベース
脂質のＴ_ｍ値は、’’Ｔｈｅｒｍｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｈａｓｅ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｐｕｒｅ Ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ａｎｄ Ｔ
ｈｅｉｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ’
’，Ｊｏｈｎ Ｒ．Ｓｉｌｖｉｕｓ，Ｌｉｐｉｄ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉ
ｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２
に見いだすことができ、またＬｉｐｉｄ Ｔｈｅｒｍｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｈａｓｅ Ｔｒ
ａｎｓｉｔｉｏｎ Ｄａｔａ Ｂａｓｅ（ＬＩＰＩＤＡＴ）及びＭａｒｓｈ（１９９０）
にも見いだすことができる。

一部の実施形態によれば、二つ以上のＰＬを使用する場合、これらの間のモル比は、医薬組成物が関節に投与される際に、この組合わせのＴ_ｍがＬＤ相にあるリポソームをもた
らすように設計される。さらなる実施形態において、モル比は、約２０℃～約３９℃の範
囲内の相転移温度を有するリポソームをもたらすように選択される。

一部の実施形態において、リポソームはＤＭＰＣを含む。さらなる実施形態において、
リポソームはＤＭＰＣから本質的になる。またさらなる実施形態において、リポソームの
少なくとも一つの膜はＤＭＰＣから本質的になる。追加の実施形態において、ＤＭＰＣか
ら本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃
度と本質的に同じ濃度を有する張性剤を含む。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣから
本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの
濃度と本質的に同じ濃度を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、Ｄ
ＭＰＣから本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマ
ンニトールの濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。

一部の実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＰＣと追加のＰＣとの組合せを含むリポ
ソームを含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＰＣとＳＰＭとの組合せを
含むリポソームを含む。

一部の実施形態において、リポソーム膜中のＤＭＰＣのモルパーセントは約５％～約１
００％を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソーム膜中のＤＭＰＣのモルパー
セントは約５％～約８０％を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソーム膜中の
ＤＭＰＣのモルパーセントは約１０％～約７５％、約１５％～約７０％、約２０％～約６
５％、約２５％～約６０％、約３０％～約５５％、約３５％～約５０％、約５％～約１５
％、約２０％～約３０％、約５％～約３０％、約４０％～約５０％、または約７０％～約
８０％を範囲とする。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。一部の例示
的な実施形態において、リポソーム膜中のＤＭＰＣのモルパーセントは約１０％である。
他の例示的な実施形態において、リポソーム膜中のＤＭＰＣのモルパーセントは約２５％
である。さらなる例示的な実施形態において、リポソーム膜中のＤＭＰＣのモルパーセン
トは約４５％である。追加の例示的な実施形態において、リポソーム膜中のＤＭＰＣのモ
ルパーセントは約７５％である。

一部の実施形態において、リポソームはＤＭＰＣとＤＰＰＣとの組合せを含む。さらなる
実施形態において、リポソームはＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから本質的になる。またさらなる
実施形態において、リポソームの少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから本質的
になる。追加の実施形態において、ＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから本質的になるリポソームは
、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃度と本質的に同じ濃度を有す
る張性剤を含む。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから本質的になるリ
ポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質的に
同じ濃度を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、ＤＭＰＣ及びＤＰ
ＰＣから本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマン
ニトールの濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。

一部の実施形態において、ＤＭＰＣ：ＤＰＰＣのモルパーセント比は約２５：７５～約
７０：３０の範囲内にある。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ：ＤＰＰＣのモルパー
セント比は、約３０：７０～約６５：２５、約３５：６５～約６０：３０、または約４０
：６０～約５５：４５の範囲内にある。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当
する。あるいくつかの実施形態において、ＤＭＰＣ：ＤＰＰＣのモルパーセント比は約４
５：５５である。追加の実施形態において、ＤＭＰＣ：ＤＰＰＣのモルパーセント比は約
２５：７５である。

一部の実施形態において、ＤＭＰＣとＤＰＰＣとの組合せを含むリポソームの相転移温
度は約３３℃から約３７℃の間を範囲とする。

一部の実施形態において、リポソームはＤＭＰＣとＣ１５との組合せを含む。さらなる
実施形態において、リポソームはＤＭＰＣ及びＣ１５から本質的になる。またさらなる実
施形態において、リポソームの少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ及びＣ１５から本質的にな
る。追加の実施形態において、ＤＭＰＣ及びＣ１５から本質的になるリポソームは、リポ
ソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃度と本質的に同じ濃度を有する張性
剤を含む。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ及びＣ１５から本質的になるリポソーム
は、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質的に同じ濃度
を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、ＤＭＰＣ及びＣ１５から本
質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマンニトールの
濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。

一部の実施形態において、ＤＭＰＣ：Ｃ１５のモルパーセント比は約１５：８５～約５
５：４５の範囲内にある。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ：Ｃ１５のモルパーセン
ト比は約２５：７５～約４５：５５の範囲内にある。あるいくつかの実施形態において、
ＤＭＰＣ：Ｃ１５のモルパーセント比は約４５：５５である。追加の実施形態において、
ＤＭＰＣ：Ｃ１５のモルパーセント比は約２５：７５である。

一部の実施形態において、ＤＭＰＣとＣ１５との組合せを含むリポソームの相転移温度
は約２９℃から約３１℃の間を範囲とする。

一部の実施形態において、少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ及びＤＳＰＣを含む。さらな
る実施形態において、リポソームはＤＭＰＣ及びＤＳＰＣから本質的になる。またさらな
る実施形態において、リポソームの少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ及びＤＳＰＣから本質
的になる。追加の実施形態において、ＤＭＰＣ及びＤＳＰＣから本質的になるリポソーム
は、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃度と本質的に同じ濃度を有
する張性剤を含む。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ及びＤＳＰＣから本質的になる
リポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質的
に同じ濃度を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、ＤＭＰＣ及びＤ
ＳＰＣから本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマ
ンニトールの濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。

一部の実施形態において、ＤＭＰＣ：ＤＳＰＣのモルパーセント比は約７５：２５であ
る。

一部の実施形態において、ＤＭＰＣとＤＳＰＣとの組合せを含むリポソームの相転移温
度は約２７℃である。

一部の実施形態において、リポソームはＤＭＰＣとＤ－エリスロＣ１６との組合せを含
む。さらなる実施形態において、リポソームはＤＭＰＣ及びＤ－エリスロＣ１６から本質
的になる。またさらなる実施形態において、リポソームの少なくとも一つの膜はＤＭＰＣ
及びＤ－エリスロＣ１６から本質的になる。追加の実施形態において、ＤＭＰＣ及びＤ－
エリスロＣ１６から本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒
体中の張性剤の濃度と本質的に同じ濃度を有する張性剤を含む。さらなる実施形態におい
て、ＤＭＰＣ及びＤ－エリスロＣ１６から本質的になるリポソームは、リポソーム内部で
、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質的に同じ濃度を有するポリオールを
含む。またさらなる実施形態において、ＤＭＰＣ及びＤ－エリスロＣ１６から本質的にな
るリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマンニトールの濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。

さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ：Ｄ－エリスロＣ１６のモルパーセント比は約５
：９５～約５０：５０の範囲内にある。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ：Ｄ－エリ
スロＣ１６のモルパーセント比は、約１０：９０～約４５：５５、約１０：９０～約４０
：６０、または約１０：９０～約３５：６５、約１０：９０～約３０：７０、または約１
０：９０～約２５：７５の範囲内にある。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相
当する。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣ：Ｄ－エリスロＣ１６のモルパーセント比
は約５：９５～約５０：５０の範囲内にある。一部の例示的な実施形態において、ＤＭＰ
Ｃ：Ｄ－エリスロＣ１６のモルパーセント比は約１０：９０である。他の例示的な実施形
態において、ＤＭＰＣ：Ｄ－エリスロＣ１６のモルパーセント比は約２５：７５である。

一部の実施形態において、ＤＭＰＣとＤ－エリスロＣ１６との組合せを含むリポソーム
の相転移温度は約２７℃から３２℃の間を範囲とする。

一部の実施形態において、リポソームはＣ１５を含む。さらなる実施形態において、リ
ポソームはＣ１５から本質的になる。またさらなる実施形態において、リポソームの少な
くとも一つの膜はＣ１５から本質的になる。追加の実施形態において、Ｃ１５から本質的
になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃度と本質
的に同じ濃度を有する張性剤を含む。さらなる実施形態において、Ｃ１５から本質的にな
るリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質
的に同じ濃度を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、Ｃ１５から本
質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマンニトールの
濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。

本発明の一部の実施形態に従う医薬組成物中の合計ＰＬ濃度は、約２０ｍＭ～約５００
ｍＭを範囲とする。さらなる実施形態において、濃度は約５０ｍＭ～約３００ｍＭを範囲
とする。またさらなる実施形態において、濃度は約１００ｍＭ～約２００ｍＭを範囲とす
る。なお更なる実施形態において、濃度は約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭを範囲とする。あ
るいくつかの実施形態において、合計ＰＬ濃度は約１５０ｍＭである。

一部の実施形態において、合計ＰＬ濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌを範
囲とする。さらなる実施形態において、濃度は約３０ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌを
範囲とする。またさらなる実施形態において、濃度は約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／
ｍｌを範囲とする。あるいくつかの実施形態において、合計ＰＬ濃度は約１００ｍｇ／ｍ
ｌである。

一部の実施形態において、リポソームを形成するリン脂質は、医薬組成物中に、医薬組
成物の合計重量の約０．１％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～
約３０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、または約１％（ｗ／ｗ）
～約２０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。あるいくつかの実施形態
において、リポソームを形成するリン脂質は、医薬組成物中に約１０％（ｗ／ｗ）の重量
パーセントで存在する。

一部の実施形態によれば、本発明の医薬組成物で使用するのに好適なリポソームは、そ
の二重膜にコレステロールなどの膜活性ステロールを含まない。留意されたいのは、本発
明の医薬組成物がプロピレングリコールを含有しないのが好ましいことである。さらに留
意すべきなのは、本発明の医薬組成物がデキストランを含有しないのが好ましいことであ
る。

加えて、強調すべきなのは、本発明の医薬組成物で使用されるリポソームは、それ自体
が活性成分として使用され、ある特定の医薬的活性薬剤の担体として使用されるわけでは
ないことである。そのため、本明細書で上述されているように、本発明の原理に従う医薬
組成物は、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない。本明細書で使用される「追加の医
薬的活性薬剤を本質的に含まない」という用語は、一部の実施形態において、治療有効量
未満の、関節潤滑、関節機能不全の処置、関節痛の低減、刺激及び／もしくは摩耗、また
はこれらの任意の組合せでの使用が知られている医薬的活性薬剤を含む、医薬組成物を指
す。本明細書で使用される「使用が知られている」という用語は、一部の実施形態におい
て、示された使用が発明の時点で承認済みの医薬的活性薬剤を指す。さらなる実施形態に
おいて、「使用が知られている」という用語は、示された使用が今後承認される医薬的活
性薬剤を指す。またさらなる実施形態において、「使用が知られている」という用語は、
示された使用に好適であると科学文献及び／または特許で言及されている医薬的活性薬剤
を指す。

一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、潤滑剤である医薬的活性薬剤（例え
ば、特にグリコサミノグリカン）、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしく
は誘導体を含まない。あるいくつかの実施形態において、当該グリコサミノグリカンはヒ
アルロン酸、またはヒアルロナン含有塩もしくはエステルである。あるいくつかの実施形
態において、ヒアルロン酸はリポソーム内でカプセル化されていない。追加的にまたは代
替的に、ヒアルロン酸は液体媒体に分散されるべきではない。現時点で好ましい一部の実
施形態において、医薬組成物はヒアルロン酸、またはその医薬的に許容される塩もしくは
エステルを本質的に含まない。「本質的に含まない」という用語は、ヒアルロン酸に関し
て使用される場合、一部の実施形態において、治療有効量未満のヒアルロン酸またはその
塩もしくはエステルを含む医薬組成物を指す。追加の実施形態において、「本質的に含ま
ない」という用語は、検出可能量未満のヒアルロン酸またはその塩もしくはエステルを含
む医薬組成物を指す。

一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、表層ゾーンタンパク質（ＳＺＰ）、
ラブリシン、プロテオグリカン４、ならびにこれらのアナログ及び誘導体から選択される
潤滑剤である医薬的活性薬剤を含まない。

一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗炎症剤である医薬的活性薬剤、例
えば、キシリトール、ベタメタゾン、プレドニゾロン、ピロキシカム、アスピリン、フル
ルビプロフェン、（＋）－Ｎ－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］－
２－シクロペンテン－１－イル｝－Ｎ－ヒドロキシウレアサルサラート、ジフルニサル、
イブプロフェン、フェノプロフェン、フェナマート、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプ
ロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケ
トロラク、オキサプロジン、セレコキシブ、メクロフェナマート、メフェナム酸、オキシ
フェンブタゾン、フェニルブタゾン、サリチラート、またはフィトスフィンゴシンタイプ
の薬剤を含まない。

一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗ウイルス剤である医薬的活性薬剤
、例えば、アシクロビル、ネルフィナビル、またはビラゾールを含まない。

一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗生物質である医薬的活性薬剤（ペ
ニシリンファミリーに属する抗生物質、セファロスポリン、アミノグリコシド系薬、マク
ロライド、カルバペネム、及びペネム、ベータラクタム単環、ベータラクタマーゼ阻害物
質、ならびにテトラサイクリン、ポリペプチド抗生物質、クロラムフェニコール及び誘導
体、ポリエーテルイオノフォア、ならびにキノロンを含む）を含まない。このような抗生
物質の非限定的な例としては、アンピシリン、ダプソン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、エリスロマイ
シン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシ
リン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シクラシリン、ピクロキサシリン、ヘタシリ
ン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、チカルシリ
ン、リファンピン、テトラサイクリン、フシジン酸、リンコマイシン、ノボビオシン、及
びスペクチノマイシンが挙げられる。

一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗感染剤である医薬的活性薬剤、例
えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンを含まない。

一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ステロイドである医薬的活性薬剤を
含まない。本明細書で使用される「ステロイド」という用語は、天然に存在するステロイ
ド及びその誘導体、ならびにステロイド様活性を有する合成または半合成のステロイドア
ナログを指す。ステロイドは、グルココルチコイドまたはコルチコステロイドであり得る
。具体的な天然及び合成のステロイドの例としては、以下に限定されないが、アルドステ
ロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コ
ルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジ
フルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、
フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フ
ルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン
、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロ
ン、プレドニゾン、チキソコルトール、またはトリアムシノロン、及びこれらのそれぞれ
の医薬的に許容される塩または誘導体が挙げられる。

一部の実施形態によれば、リン脂質は、唯一の活性成分として本発明の医薬組成物で使
用される。

一部の実施形態によれば、医薬組成物は、本明細書で説明されているように、ポリオー
ルを含む非イオン性張性剤と、リポソームとから本質的になる。一部の実施形態において
、「～から本質的になる」という用語は、唯一の活性成分が、示された活性成分（すなわ
ち、リポソーム）である組成物を指すが、製剤のオスモル濃度、粘性、及び／またはｐＨ
を安定化、保持、または制御するためのものであり、ただしリポソーム及び／またはリン
脂質の治療効果に直接関与することのない他の化合物が含まれてもよい。一部の実施形態
において、「なる」という用語は、リポソームと、張性剤と、医薬的に許容される溶媒ま
たは賦形剤とを含有する組成物を指す。

本発明の様々な実施形態に従う医薬組成物は滅菌し、所望の場合は、リポソームに有害
に反応しない助剤（例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、合成乳化剤、浸透圧に影響をもた
らすための追加の塩、着色料、及び／または芳香物質など）と混合することができる。

ＧＰＬ、ＳＰＬ、またはこれらの組合せは、リポソーム、好ましくは、平均直径が約０
．３μｍより大きい、約０．５μｍより大きい、約０．８μｍより大きい、または約１μ
ｍより大きいリポソームを形成する。リポソームの平均直径は、約１０μｍ、８μｍ、７
μｍ、６μｍ、または５μｍであり得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相
当する。一部の実施形態によれば、リポソームは、約０．３μｍから１０μｍの間の範囲
内の平均直径を有する。さらなる実施形態によれば、リポソームは、約０．５μｍから９
μｍの間の範囲内の平均直径を有する。またさらなる実施形態によれば、リポソームは、
約１μｍから８μｍの間の範囲内の平均直径を有する。なお更なる実施形態によれば、リ
ポソームは、約３μｍから５μｍの間の範囲内の平均直径を有する。

「平均直径」及び「平均粒子サイズ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、
一部の実施形態において、数分布モデルに基づいた粒子サイズ分布に由来するリポソーム
の平均直径を指す。一部の実施形態において、当該用語は、体積分布モデルに基づいた粒
子サイズ分布に由来するリポソームの平均直径を指す。追加の実施形態において、当該用
語は、表面積分布モデルに基づいた粒子サイズ分布に由来するリポソームの平均直径を指
す。粒子サイズ分布は、特に、レーザー光回折及び／またはコールターカウンター法によ
り定量することができる。

リポソームは、単一膜リポソームである場合もあれば、一部の実施形態によれば、多重
層ベシクル（ＭＬＶ）リポソームである場合もある。他の実施形態によれば、リポソーム
は、大型多重層ベシクル（ＬＭＶＶ）または脱水再水和ベシクル（ＤＲＶ）リポソームで
あってもよい。

現時点で好ましい一部の実施形態において、リポソームは多重層ベシクル（ＭＬＶ）で
ある。あるいくつかのこのような実施形態によれば、リポソームは二つ以上の膜を有する
。

一つの実施形態によれば、ＭＬＶは、０．３μｍから１０μｍの間の範囲内の平均直径
により定義される。別の実施形態によれば、ＭＬＶは、０．５μｍから９μｍの間の範囲
内の平均直径により定義される。またさらなる実施形態によれば、ＭＬＶは、約１μｍか
ら８μｍの間の範囲内の平均直径により定義される。なお更なる実施形態によれば、ＭＬ
Ｖは、約３μｍから５μｍの間の範囲内の平均直径により定義される。

あるいくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリオールと、ＤＭＰＣ及びＤＰＰ
Ｃから本質的になる膜を有するＭＬＶリポソームとを含む。ポリオールは、マンニトール
及びグリセロールから選択され得る。さらなる実施形態において、医薬組成物は、マンニ
トールと、ＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから本質になる膜を有するＭＬＶリポソームとを含む。
追加の実施形態において、マンニトールの濃度は約１から約７０ｍｇ／ｍｌの間を範囲と
する。なお別の実施形態において、医薬組成物は、約２００～約６００ｍＯｓｍの範囲内
のオスモル濃度を有する。また別の実施形態において、リポソームとマンニトールとの間
の重量比は約６：１～約２：１を範囲とする。

一部の実施形態において、医薬組成物は、マンニトールと、ＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから
本質になる膜を有するＭＬＶリポソームとを含む。一部の実施形態において、ＤＭＰＣは
、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）を
範囲とする重量パーセントで存在する。ある実施形態において、ＤＭＰＣは、医薬組成物
中に約３０％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存在する。一部の実施形態において、ＤＰＰ
Ｃは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約３０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ
）を範囲とする重量パーセントで存在する。ある実施形態において、ＤＰＰＣは、医薬組
成物中に約４０％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存在する。一部の実施形態において、マ
ンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％
（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。ある実施形態において、マンニトー
ルは、医薬組成物中に約３０％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存在する。

一部の実施形態において、マンニトールと、ＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから本質になる膜を
有するリポソームとを含む医薬組成物は、さらに、ヒスチジン緩衝液を流体媒体として含
む。さらなる実施形態において、ＤＭＰＣは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の
約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。ある実
施形態において、ＤＭＰＣは、医薬組成物中に約４％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存在
する。一部の実施形態において、ＤＰＰＣは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約２％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。ある実
施形態において、ＤＰＰＣは、医薬組成物中に約５％（ｗ／ｗ）の重量パーセントで存在
する。一部の実施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重
量の約１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する。ある
実施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に約４％（ｗ／ｗ）の重量パーセント
で存在する。

本発明の様々な実施形態に従う医薬組成物は、天然に存在する軟骨ＰＬの代替物、すな
わち関節潤滑物質及び／または摩耗低減物質の調製に使用することができる。

留意されたいのは、関節潤滑の低減または関節摩耗（例えば、変形性関節炎）に罹患し
ている患者の関節温度は、疾患が進行するに伴って変動することである［Ｈｏｌｌａｎｄ
ｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｒ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔ
ｉｓ ｕｓｉｎｇ Ｉｎｔｒａ－Ａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ．Ａｎｎ
．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ． １９５６，１５，（４），３２０－３２６］。事実上、この温
度変化は、変形性関節炎の炎症を評価するための臨床ツールとして使用されていた［Ｔｈ
ｏｍａｓ，Ｄ．；Ａｎｓｅｌｌ，Ｂ．Ｍ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｓ．；Ｉｓａａｃｓ，Ｒ．
Ｊ．，Ｋｎｅｅ Ｊｏｉｎｔ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｕｓ
ｉｎｇ ａ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒｍｉｓｔｏｒ Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｅ
ｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １９８０，１９，（１），８－１３］。変形性関節炎患
者の手関節では、温度が約２８から約３３Ｃ℃まで変動することが示された［Ｖａｒｊｕ
，Ｇ．；Ｐｉｅｐｅｒ，Ｃ．Ｆ．；Ｒｅｎｎｅｒ，Ｊ．Ｂ．；Ｋｒａｕｓ，Ｖ．Ｂ．，Ａ
ｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｈａｎｄ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｃｏｒｒｅｌａ
ｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ ｒａｄｉｏｇｒａｐ
ｈｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００４，４３，９１５－９１９
］のに対し、健康な顎関節（ＴＭＪ）の温度は約３５から３７℃まで変動する［Ａｋｅｒ
ｍａｎ，Ｓ．；Ｋｏｐｐ，Ｓ．，Ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ａｎｄ ｓｋｉｎ
ｓｕｒｆａｃｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｄ
ｉｂｕｌａｒ ｊｏｉｎｔ．Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．１９８７，９５，（６
），４９３－４９８］。

したがって、本発明の原理によれば、ＰＬまたはその混合物がｉｎ ｓｉｔｕで、当該
ＰＬまたはその混合物を用いて潤滑する関節領域にてＬＤ相にあることは必須であり、事
実上前提条件である。一部の実施形態において、リポソームは、ｉｎ ｓｉｔｕの、すな
わち関節の温度から１５℃より高くはない、約２０℃～約３９℃の範囲内にあるＳＯ－Ｌ
Ｄ相転移のオフセット温度（上限）を有する。本発明の原理によれば、リポソームは、Ｇ
ＰＬ、ＳＰＬ、またはこれらの組合せから形成されており、そのため、上記で説明されて
いるＳＯ－ＬＤ相転移温度は、ＧＰＬ、ＳＰＬ、またはこれらの組合せから形成されるリ
ポソームに関するものであり、そのためＰＬまたはその混合物がＬＤ相にあるリポソーム
がもたらされる。

あるいくつかの実施形態において、ポリオールを含む非イオン性張性剤はリポソームの
相転移温度に影響を及ぼさない。さらなる実施形態において、ポリオールを含む非イオン
性張性剤と組み合わせたリポソームの相転移温度は、リポソーム単独の相転移温度と約１
０％以下異なる。またさらなる実施形態において、ポリオールを含む非イオン性張性剤と
組み合わせたリポソームの相転移温度は、リポソーム単独の相転移温度と約５％以下異な
る。

本発明の医薬組成物は、関節機能不全に関連する任意の関節障害または関節障害から生じる症状の処置、軽減、遅延、防止、管理、または治癒のために使用することができる。
本明細書で使用される「関節障害」という用語は、関節の変性、痛み、可動性の低減、炎
症、刺激、または生理的破壊及び機能不全を引き起こす関節領域の任意の苦痛（先天性、
自己免疫、その他）、損傷、または疾患を意味するとみなされるべきである。この障害は
、関節の分泌及び潤滑の低減に関連する可能性があり、さらに膝及び臀部の置換の合併症
からのものである可能性もある。

本発明の原理に従う関節は、膝、臀部、足首、肩、肘、足根、手根、指節間、及び椎間
のうちのいずれか一つであり得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する
。あるいくつかの実施形態において、当該関節は膝関節である。

具体的な関節障害としては、以下に限定されないが、哺乳類、好ましくはヒトにおける
、関節炎（リウマチ性関節炎における関節びらんの状態を含む）に起因する関節分泌及び
／または潤滑の欠乏、変形性関節炎、リウマチ性関節炎患者における変形性関節炎、外傷
性関節損傷（スポーツ損傷を含む）、関節ロック（例えば、顎関節（ＴＭＪ））、関節穿
刺後の状態、関節鏡下手術、開放関節手術、関節（例えば、膝または臀部）置換が含まれ
る。本発明の医薬組成物の使用により処置または防止するのに好ましい障害は、変形性関
節炎である。

あるいくつかの実施形態において、医薬組成物は、変形性関節炎患者における膝関節痛
を低減するためのものである。

本発明の医薬組成物は、将来のダメージまたは変性を防止するための予防的措置として
使用することができると考えられる。例えば、当該医薬組成物は、運動選手に対し選手人
生全体において断続的に関節内投与して、応力関連の損傷または軟骨変性のリスクを最小
化することができると考えられる。

本発明の医薬組成物は、抗炎症剤、鎮痛剤、筋弛緩薬、抗うつ薬、または関節硬直（例
えば、関節炎）に関連する障害の処置のために一般的に使用される関節潤滑を促進する薬
剤を除外して、またはその補助剤として、投与することができる。併用療法的アプローチ
は、関節潤滑の低減に関連する障害（例えば、変形性関節炎）の防止、管理、または処置
のために一般的に使用される薬剤（例えば、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））に関
連する副作用を低減するのに有益である。安全性の強化に加えて、併用療法的アプローチ
は、処置の効力を増大するのにも有利であり得る。

一部の実施形態において、医薬組成物は、非経口投与に好適な形態をとる。患者の関節
腔への本発明の医薬組成物の非経口投与は、関節内注射、関節鏡下投与、または外科的投
与からなる群から選択される方法によって実施することができる。したがって、一部の実
施形態において、医薬組成物は、関節内注射、関節鏡下投与、または外科的投与から選択
される経路による投与に好適な形態で製剤化される。本開示の医薬組成物における有益な
特徴の一つは、リポソーム組成物のオスモル濃度を生理的な値に調整し、それにより関節
内投与に関連する副作用を低減する張性剤の存在である。

本発明の様々な実施形態に従う医薬組成物は、約０．５ｍｌ～約１０ｍｌの用量で投与
することができる。さらなる実施形態において、医薬組成物は約１ｍｌ～約６ｍｌの用量
で投与される。あるいくつかの実施形態において、医薬組成物は約３ｍｌの用量で投与さ
れる。

一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約２０ｍｇ～約３５０ｍｇのマン
ニトールを含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約４０ｍｇ～約２５０ｍｇのマンニトールを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約１
２０ｍｇのマンニトールを含む。別の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約４
０ｍｇのマンニトールを含む。追加の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約２
５０ｍｇのマンニトールを含む。

一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの
リン脂質を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約１００ｍｇ～
約８００ｍｇのリン脂質を含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約３
００ｍｇのリン脂質を含む。別の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約１００
ｍｇのリン燐脂質を含む。追加の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約６００
ｍｇのリン脂質を含む。

一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約３０ｍｇ～約５５０ｍｇのＤ
ＰＰＣを含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約５０ｍｇ～約５
００ｍｇのＤＰＰＣを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約１８０
ｍｇのＤＰＰＣを含む。別の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約６０ｍｇの
ＤＰＰＣを含む。追加の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約３６５ｍｇのＤ
ＰＰＣを含む。

一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約２０ｍｇ～約４５０ｍｇのＤ
ＭＰＣを含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約４０ｍｇ～約３
００ｍｇのＤＭＰＣを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約１４０
ｍｇのＤＰＰＣを含む。別の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約４５ｍｇの
ＤＰＰＣを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約２７５ｍｇのＤＰ
ＰＣを含む。

医薬組成物は、バイアルもしくは単回注射、または実際の使用に好都合な任意の他の方
法で分割することができる。

本発明の医薬組成物の投与が企図される対象には哺乳類が含まれ、哺乳類は例えば、ヒ
ト及びその他の霊長類であるが、これに限定されない。

本明細書の説明及び請求項の全体において、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ
）」、及び「当該（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示
対象を含む。したがって、例えば、「（一つの）ＰＬ（ａ ＰＬ）」に対する言及は一つ
以上のＰＬに対する言及であり、「（一つの）リポソーム」とは一つ以上のリポソームを
指す。本明細書の説明及び請求項の全体において、単語の複数形は、文脈による別段の明
確な定めがない限り、単数の指示対象を含む。留意されたいのは、「及び」という用語ま
たは「または」という用語は、文脈による別段の定めがない限り、概して、「及び／また
は」を含めた意味で用いられる。

さらに、本明細書の説明及び請求項全体において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び
「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」ならびにこれらの語の変化形態、例えば、「含む（ｃｏ
ｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「以下を含むがこれに限
定されない」ことを意味し、その他の部分、添加物、構成要素、整数、またはステップを
除外するようには意図されていない（かつ除外しない）。

本明細書で使用される「約」という用語は、量、時間的期間などの測定可能な値を指す
場合、本開示の方法を実施するのに以下のような変動が適切であることから、指定された
値の＋／－１０％、より好ましくは＋／－５％、いっそうより好ましくは＋／－１％、更により好ましくは＋／－０．１％の変動を包含するように意図される。

以下の実施例は、本発明の一部の実施形態をより十分に例示するために提示される。た
だし、この実施例は、決して本発明の広い範囲を限定するものとして解釈されるべきでは
ない。当業者は、本明細書で開示される原理における多くの変形形態及び変更形態を、本
発明の範囲から逸脱することなく、容易に考案することができる。

材料及び方法
材料
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ １４：０、
カタログ番号５５６２００）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコ
リン（ＤＰＰＣ １６：０、カタログ番号５５６３００）をＬｉｐｏｉｄ（Ｌｕｄｗｉｇ
ｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から取得した。１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセ
ロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ １８：０、カタログ番号８５０３６５Ｐ）、１，２－
ジペンタデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１５（本明細書ではＰＣ（
１５：０）とも略される）、カタログ番号８５０３５０Ｐ）をＡｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ
Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ（ＡＬ，ＵＳＡ））から取得した。Ｎ－パルミトイ
ル－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシルホスホリルコリン（パルミトイルスフィンゴミエリン
、Ｄ－エリスロＣ１６（本明細書ではＣ１６ ＳＰＭとも略される）、カタログ番号１６
６０８０５０）をＢｉｏ－Ｌａｂ ｌｔｄ．（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ，Ｉｓｒａｅｌ）から
取得した。

高純度水（１８．２メガオームの抵抗）を、ＷａｔｅｒＰｒｏ ＰＳ ＨＰＬＣ／Ｕｌ
ｔｒａｆｉｌｔｅｒ Ｈｙｂｒｉｄ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌａｂｃｏｎｃｏ，Ｋａｎｓａｓ
Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を用いて取得した。ＨＰＬＣグレードエタノールをＢｉｏＬａｂ Ｌｔ
ｄ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ，Ｉｓｒａｅｌ）から取得した。Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩一水和
物、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、及びＤ－マンニトールは、いずれもＭｅｒｃｋ（Ｄ
ａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から取得した。グリセロールをＭｅｒｃｋから取得
した（カタログ番号 １．０４０９３）。塩化ナトリウムをＪ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから取得
した（カタログ番号 ４０５８－０２）。

方法
ＭＬＶリポソームを含む低張性組成物の調製
所望のリン脂質の混合物を２．５ｍｌのエタノールに溶解し、１８０ｍＭの濃度にした。
この溶液をボルテックスにより撹拌し、２０分間水浴（６０℃）に入れた。リン脂質が完
全に溶解するまで撹拌を数回繰り返した。エタノール溶液を温かい１０ｍＭまたは７．５
ｍＭのヒスチジン緩衝液１０ｍｌ（ｐＨ６．５）に移し、脂質を水和し所望のＭＬＶの懸
濁液を形成するために、ボルテックスにより２分間激しく混合した。

５サイクルの遠心分離及び４℃の冷たい緩衝液の置換によりエタノールを除去した。Ｐ
Ｃからなるリポソームシステムに対する遠心分離は、第１サイクルでは３０００ｒｐｍに
て４０分間、以降のサイクルでは４０００ｒｐｍにて３０分間行った。ＳＰＬを含むリポ
ソームシステムに対する遠心分離は、第１サイクルでは４０００ｒｐｍにて５０分間で２
回、間に一晩のスタンバイを入れて行い、第２及び第３サイクルでは４０００ｒｐｍにて
４０分間で２回行った。第４及び第５サイクルは４０００ｒｐｍにて６０分間行った。エ
タノール除去のモニタリングはオスモル濃度測定により行った。毎回冷たい緩衝液を置換
した後に、滅菌ピペットを用いてペレットを再懸濁させて粘着性のペレットをほぐし、次
いでチューブをしっかり閉じ、２分間ボルテックスした。混合物のオスモル濃度が５０ｍ
Ｏｓｍ未満になるまで、遠心分離プロセス及び溶液置換を繰り返した。ＨＢ（１０ｍＭ、７．５ｍＭ）の浸透圧を測定し、それぞれ２６及び１９ｍＯｓｍであることが分かった。
ＭＬＶは解析を行うまで２～８℃にて保管した。

ＭＬＶリポソームと張性剤とを含む等張性組成物の調製
上記で説明されているようにリポソームを調製した。リポソームのエタノール溶液を、
マンニトール、グリセロール、及び塩化ナトリウムから選択される張性剤を含む温かい１
３．５ｍＭのヒスチジン緩衝液１０ｍｌ（ｐＨ６．５）に移し、脂質を水和し所望のＭＬ
Ｖの懸濁液を形成するために、ボルテックスにより２分間激しく混合した。

ヒスチジン緩衝液中の張性剤の濃度は以下のようにした：グリセロール：２３５ｍＭ、
マンニトール：２３４ｍＭ、及びＮａＣｌ：１３１ｍＭ。

混合物のオスモル濃度が約３００ｍＯｓｍになるまで、遠心分離プロセス及び溶液置換
を繰り返した。組成物は解析を行うまで２～８℃にて保管した。

ＭＬＶリポソームのキャラクタリゼーション
修正バートレット法を用いてリン脂質濃度を定量した［Ｂａｒｅｎｈｏｌｚ，Ｙ．ａｎ
ｄ Ｓ．Ａｍｓｅｌｅｍ，Ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｓｓａｙｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏ
ｍｅ－ｂａｓｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ，１９９３．１：ｐ．５２７－６１６］．リポソームのサイズ分布は、４０ｎｍ～２ｍ
ｍの範囲内の粒子サイズの測定を可能にするレーザー回折粒子サイズアナライザー（ＬＳ
１３３２０ Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて定量した。コールターカウンタ
ー法（伝導性流体中に懸濁した粒子が小さな開口部を通過する際の電気伝導性の変化を測
定することに基づく）もサイズ分布定量に使用した。

潤滑効率性の評価のための軟骨オン軟骨ｅｘ ｖｉｖｏモデル
Ｈａｄａｓｓａｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ）での大腿骨
頭骨折の手術からドナー（年齢：男性７０歳、女性６８、７２、８１、８７、９８歳）か
らの正常な関節軟骨を取得した。組織は解析するまで－２０℃にて凍結した。

Ｈａｄａｓｓａｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ）のドナー８
名からの滑液をプールした。

軟骨試験片の調製に使用した試薬には、Ｓｕｐｅｒｇｌｕｅ（シアノアクリレート接着
剤、３ｇ）、ＮａＣｌ（Ｂａｉｏ Ｌａｂ ＬＴＤ（Ｉｓｒａｅｌ）１９０３０２９１、
カタログ番号：１９０３０２９１、ロット番号：５７７４７）、及びエタノール（Ｆｒｕ
ｔａｒｏｍ（Ｉｓｒａｅｌ）、カタログ番号：５５５１６４０、ロット番号：２６１４１
００７）が含まれた。

試料の調製は、Ｔｅｃｈｎｉｏｎ ＩＩＴ（Ｈａｉｆａ，Ｉｓｒａｅｌ）のＢｉｏｍｅ
ｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ学部のＣａｒｔｉｌａｇｅ ａｎｄ Ｊｏｉｎｔｓ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ研究室で行った。試験は、Ｔｅｃｈｎｉｏｎ ＩＩＴ（Ｈａｉｆａ，
Ｉｓｒａｅｌ）のＭｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ学部のＳｈａｍｂａｎ
＆ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｔｒｉｂｏｌｏｇｙ研究室で実施した。摩擦測定用の
インハウス装置に、ひずみゲージ測定システム（ＨＢＭ Ｚ８（Ｇｅｒｍａｒｙ））及び
ＬａｂＶｉｅｗソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＵＳＡ））
を備えたロードセルを装着した。

以下のように装置をセットアップした。軟骨プラグを調製し、固定した。各軟骨から、直径４ｍｍまたは８ｍｍのプラグを１０～２０個調製した。これらのプラグを様々な試験
対象製剤にランダムに割り当てた。８ｍｍプラグを装置内の固定ホルダーに取り付け、１
：１の比（ｖ／ｖ）で２ｍｌの滑液（ＳＦ）及び試験溶液を含有する溶液に浸した。４ｍ
ｍプラグを上部ピストンに固定した。

測定：摩擦試験を、異なる試験対象試料の存在下で複数回繰り返し実施した。毎回の測
定において上部プラグを底部プラグの上に置き、数秒の滞留間隔の後、摩擦係数を測定し
た。任意の所与のプラグ対に対し１０回以上の独立的な測定を実施し、全ての繰返しにお
いて同様の条件を提供するため、各々の次の試験の前にプラグを回転させた。

静止摩擦係数は、表１に示すように、適用荷重、滑り速度、滞留時間、及び温度におけ
る具体的なトライボロジー条件下で定量した。
表１：軟骨オン軟骨モデルの実験条件：

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による測定
異なるリポソームシステムのＴ_ｍを定量するため、ＭｉｃｒｏＣａｌ（商標）ＶＰ－Ｄ
ＳＣ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｕｐｐｓａｌａ（Ｓ
ｗｅｄｅｎ）、現在はＭａｌｖｅｒｎ（ＵＫ）が所有）を用いて試料を走査した。ＨＢ中
ＭＬＶの試料、及びリポソームとマンニトールとを含む医薬組成物の試料を、約２０ｍＭ
のリン脂質の濃度にて、参照セル中のＨＢ及びマンニトールを伴うＨＢと共に、１℃／分
の加熱速度にて１０℃から７５℃の間の範囲で走査した。試験した各試料を同じ割合で三
回走査した（温度を１０℃から７５℃に増加させ（走査１）、温度を７５℃から１０℃に
減少させ（走査２）、再び温度を１０℃から７５℃に増加した（走査３））。Ｏｒｉｇｉ
ｎ（登録商標）７．０ソフトウェアにより熱量測定データの処理を行った。主相転移のＴ
_ｏｎ及びＴｏ_ｆｆは、直線を外挿して主相転移の温度範囲を定義することにより、定量し
た。システムＦ１については、ピーク２に幅広の「肩」があったため、Ｍｏｄｅｌ：ＭＮ
２Ｓｔａｔｅを適合させることによる追加の解析を行った。

実施例１：張性剤がリポソーム医薬組成物の潤滑特性に及ぼす効果
張性剤とリポソームとを含む医薬組成物による軟骨潤滑を、軟骨オン軟骨ｅｘ ｖｉｖ
ｏモデルを用いて評価した。軟骨オン軟骨ｅｘ ｖｉｖｏモデルは、生体潤滑調製物が静
止摩擦係数に及ぼす相対的効果を試験するための実験システムをもたらす。このタイプの
測定は、異なる潤滑物質の軟骨摩擦係数を低減する能力の指標となり得る。軟骨オン軟骨
ｅｘ ｖｉｖｏモデルは、固定した二つのヒト軟骨プラグを、異なる潤滑物質溶液に浸し
ながら一方を他方に対し滑らせる装置を利用する。この装置は、二つの軟骨試験片間の静
止摩擦係数の測定を可能にする［Ｍｅｒｋｈｅｒ Ｙ ｅｔ ａｌ． ’’Ａ ｒａｔｉ
ｏｎａｌ ｈｕｍａｎ ｊｏｉｎｔ ｆｒｉｃｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ｕｓｉｎｇ ａ ｈ
ｕｍａｎ ｃａｒｔｉｌａｇｅ－ｏｎ－ｃａｒｔｉｌａｇｅ．’’Ｔｒｉｂｏｌｏｇｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）：２９－３６］。このモデルは、過去に、異なるリポソーム
組成物の摩擦係数を比較するために使用されている［Ｓｉｖａｎ Ｓ ｅｔ ａｌ． ’
’Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ａｃｔ ａｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｂｉｏｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ ｆｏｒ ｆｒｉｃｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｙｎｏｖｉ
ａｌ ｊｏｉｎｔｓ．’’Ｌａｎｇｍｕｉｒ（２０１０）：１１０７－１６］。

ここでの実験は、静止摩擦係数測定により反映される、張性剤を含むリポソーム製剤の
相対的潤滑特性を定量し、当該リポソーム製剤を低張性リポソーム製剤と比較するように
設計された。表２は、試験した医薬組成物を提示している。リポソームの組合せは、４５
：５５のモルパーセント比のＤＭＰＣ／ＤＰＰＣを選択した。
表２：低張性リポソーム組成物及び等張性リポソーム組成物

リポソーム組成物は、３ｍｌの１０ｍＭヒスチジン緩衝液（ＨＢ）ｐＨ６．５中に分散
した１８３ｍｇのＤＰＰＣと１３６ｍｇのＤＭＰＣとを含んだ。１０ｍＭヒスチジン緩衝
液を含むリポソーム組成物のオスモル濃度は約５０ｍＯｓｍであった（表３）。したがっ
て、オスモル濃度を約３００ｍＯｓｍの等張レベルに増加させるために、張性剤の濃度は
約２５０ｍＭの溶質をもたらすように調整すべきである。

マンニトールを１２０ｍｇ（４％ｗｔ．または４０ｍｇ／ｍｌ）の量で添加して等張性
組成物を形成した。グリセロールを６１ｍｇ（２％ｗｔ．または２０ｍｇ／ｍｌ）の量で
添加した。塩化ナトリウムを２１ｍｇの量で添加した。

表３は、異なるリポソーム組成物の物理化学的特性を概括している。三つの異なる張性
剤を用いてリポソーム組成物を調製した。各張性剤は、調製物の全体的オスモル濃度に等
しく寄与する。これらの調製物の等張性は約３００ｍＯｓｍであった。イオン性張性剤（
ＮａＣｌ）と非イオン性張性剤（マンニトール及びグリセロール）との間で比較を実施し
た。張性剤なしの低張性リポソーム組成物（５０ｍＯｓｍ未満）に対しても試験を行った
。材料及び方法の項で説明されているように軟骨オン軟骨モデルセットアップを用いて、
張性剤がリポソーム組成物の潤滑能力に及ぼす効果を評価した。
表３：リポソーム組成物の物理化学的特性。

表４は、実験で取得された平均静止摩擦係数の予備的結果を提示している。測定繰返し
の精度は、相対ＳＤによって反映されているように、全ての試験対象製剤の間で類似して
いる。
表４：リポソーム組成物の潤滑特性。

製剤の比較により、マンニトールを含有する調製物は、他の等張性組成物に比べて最も
低い静止摩擦係数を示すことが明らかになった。この最も低い静止摩擦係数は、マンニト
ール製剤がより高い潤滑特性を有することを示すものである。驚くべきことに、マンニト
ール製剤を使用した場合に取得される静止摩擦係数は、張性剤なしの低張性リポソーム組
成物を用いた場合よりも約３０％低いことが分かった。グリセロール製剤も、より良好な
潤滑をもたらした（低張性製剤に比べて約２０％低い平均静止摩擦係数）。これに対し、
イオン性張性をリポソーム組成物に加えても組成物の潤滑能力を強化することはなかった
。

実施例２：張性剤がリポソーム医薬組成物のサーモトロピック特性に及ぼす効果
本実験は、張性剤の添加がリポソーム組成物のサーモトロピック挙動及び熱力学的パラ
メーター（ＳＯ－ＬＤ相転移の範囲（Ｔ_ｏｎ→Ｔ_ｏｆｆ）、Ｔ_ｐ、Ｔ_ｍ、Ｔ_１／２、及び
Ｈを含む）に影響を及ぼすかどうかを定量するように設計された。Ｔ_ｏｎ及びＴｏ_ｆｆは、加熱走査中にＳＯ－ＬＤ相転移が開始及び終了した温度に相当し、Ｔ_ｐ及びＴ_ｍは、前
転移中（Ｔ_ｐ）及び主転移中（Ｔ_ｍ）に熱容量の最大変化が生じる温度に相当し、Ｔ_１／
２は、ＳＯ－ＬＤ相転移中のエンタルピーの変化に相当する吸熱の半分の高さにおける温
度（幅）範囲に相当し、Ｈは、ＳＯ－ＬＤ相転移中のエンタルピーの合計変化に相当する
曲線下面積である。

二つのタイプのリポソーム組成物を選択し、各組成物に対し（張性剤としての）マンニ
トールあり及びなしで試験した。試験対象リポソーム組成物を表５に提示する。
表５：低張性リポソーム組成物及び等張性リポソーム組成物

ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣリポソーム組成物は、３ｍｌの１０ｍＭヒスチジン緩衝液（ＨＢ）
ｐＨ６．５中に分散した１８３ｍｇのＤＰＰＣと１３６ｍｇのＤＭＰＣとを含んだ。Ｃ１
５リポソーム組成物は、２１２ｍｇ（７０．６ｍｇ／ｍｌ）のリン脂質を含んだ。マンニ
トールを１２０ｍｇ（４％ｗｔ．）の量で添加して、等張性組成物を形成した。

表６は、異なるリポソーム組成物の物理化学的特性を概括している。
表６：リポソーム組成物の物理化学的特性。

異なるシステムのサーモトロピック挙動及び熱力学的パラメーター（Ｔ_ｏｎ→Ｔ_ｏｆｆ
、Ｔ_ｍ、Ｔ_１／２、ΔＨ）を定量するため、ＭｉｃｒｏＣａｌＴＭ ＶＰ－ＤＳＣ（ＧＥ
Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ
））を用いて試料を走査した。Ｏｒｉｇｉｎ（登録商標）７．０ソフトウェアにより熱量
測定データの処理を行った。Ｔ_ｏｎ→Ｔ_ｏｆｆ範囲を定量する方法は、材料及び方法の項
で説明されている。

表７は、ＤＳＣ走査から評価した試験対象リポソーム組成物のサーモトロピックキャラ
クタリゼーションを提示している。
表７：リポソーム組成物のサーモトロピックキャラクタリゼーション。

表７ならびに図１及び２で概括されている結果は、マンニトールが、ＤＭＰＣ／ＤＰＰ
Ｃ ４５／５５モル比のＭＬＶ及び１００モル％のＣ１５ ＭＬＶのサーモトロピック挙
動に対し効果を及ぼさないことを示している。

実施例３：リポソームの組合せにおける相転移温度
本試験は、様々なリポソーム組成物のサーモトロピック挙動及び熱力学的パラメーター
を評価するように、詳細には、２０℃～３９℃の範囲内の相転移温度を有するリポソーム
の組合せを見いだすように構成された。マンニトールの添加は（実施例２で示されたよう
に）リポソームのサーモトロピック挙動に影響を及ぼさないことから、本試験で試験され
る様々なリポソーム組成物の相転移温度は、対応する等張性組成物の相転移温度に類似す
るはずである。

試験対象リポソーム組成物を表８に提示する。
表８：リポソーム組成

異なるＭＬＶシステムを、サイズ分布、オスモル濃度、及び合計ＰＣ濃度についてキャ
ラクタリゼーションした。結果を表９～１２に概括する。
表９：異なるＤＰＰＣ：ＤＭＰＣ混合物のＭＬＶにおける物理化学的特性

表１０：ＤＳＰＣ：ＤＭＰＣ混合物のＭＬＶにおける物理化学的特性

この表に記載されたオスモル濃度の結果に基づけば、全てのＭＬＶシステムにおけるエ
タノールレベルは０．１％未満である。リポソーム／水の分配係数に基づけば、そのほと
んどが水相にある。
表１０：ＤＳＰＣ：ＤＭＰＣ混合物のＭＬＶにおける物理化学的特性

この表に記載されたオスモル濃度の結果に基づけば、エタノールレベルは０．２％未満
である。リポソーム／水の分配係数に基づけば、そのほとんどが水相にある。このＭＬＶ
は、エタノールの除去中に生じた重大な脂質損失を表す。
表１１：異なるＣ１５：ＤＭＰＣ混合物のＭＬＶにおける物理化学的特性

この表に記載されたオスモル濃度の結果に基づけば、全てのＭＬＶシステムにおけるエ
タノールレベルは０．１％未満である。リポソーム／水の分配係数に基づけば、そのほと
んどが水相にある。
表１２：異なるＤＭＰＣ／Ｄ－エリスロＣ１６混合物のＭＬＶにおける物理化学的特性

この表に記載されたオスモル濃度の結果に基づけば、全てのＭＬＶシステムにおけるエ
タノールレベルは０．１％未満である。リポソーム／水の分配係数に基づけば、そのほとんどが水相にある。

実施例２及び材料及び方法の項で説明されているように、リポソームの組合せにおける
サーモトロピック挙動及び熱力学的パラメーターを評価した。表１３は、試験したリポソ
ームの組合せにおけるサーモトロピックキャラクタリゼーション結果を概括し、図３は、
ＤＳＣ走査から評価した異なるリン脂質混合物のＭＬＶにおけるＳＯ－ＬＤ相転移温度範
囲を示している。
表１３：ＤＳＣ走査から評価した異なる混合物のＭＬＶにおけるサーモトロピックキャラ
クタリゼーション

様々なリポソームの組合せ（例えば、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ（２５／７５）、ＤＭＰＣ／
ＤＰＰＣ（４５／５５）、ＤＭＰＣ／ＤＳＰＣ（７５／２５）、ＤＭＰＣ／Ｃ１５（４５
／５５）、ＤＭＰＣ／Ｃ１５（２５／７５）、Ｄ－エリスロＣ１６／ＤＭＰＣ（７５／２
５）、Ｄ－エリスロＣ１６／ＤＭＰＣ（２５／７５）、及びＤ－エリスロＣ１６／ＤＭＰ
Ｃ（１０／９０）を含む）が、所望の２０℃～３９℃の温度範囲内でリポソーム膜の相転
移温度を有することが分かる。

実施例４：ピンオンディスク（ｐｉｎ－ｏｎ－ｄｉｓｃ）軟骨摩滅試験によるリポソーム
組成物の評価
ブタ軟骨ピンを用いてＣｏＣｒＭｏディスクに対し滑らせるピンオンディスク試験によ
り、膝における摩擦学的条件をｉｎ ｖｉｔｒｏでシミュレーションした。ピンオンディ
スク試験は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ
．（ＡＭＴＩ）（Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，ＭＡ ０２４７２－４８００，ＵＳＡ）製のＯｒ
ｔｈｏＰＯＤマシンで行った。当該マシンをサーモスタットで加熱して３７±３℃の液体
内部温度を確保した。円筒形の容器に２０ｍＬの試験液体を満たした。Ｍｅｃｍｅｓｉｎ
力ゲージを用いて３、１０、３０、５０、及び１００Ｎにて各個々の保持アームが適用し
た力を、ディスクの上方で中心に位置するピンでチェックした。

軟骨ピンは豚の肩から回収した。メスを用いて関節包を開いて軟骨表面を露出させた。
内径５．０ｍｍの中空パンチを使用することにより少なくとも１０本の円筒形ピンを収集
した。各ピンオンディスク摩滅試験向けに、同じ動物から適切な長さ及び最小の表面傾斜
を有する６本のピンを選択した。

１２時間の摩耗試験後における軟骨下骨の質量損失及び高さ損失を測定することにより
、本発明の医薬組成物の潤滑能力を評価した。６本の軟骨ピンを各試験用に使用し、この
うち３本のピンは６時間後に除去し、残りの３本のピンはさらに６時間試験した。ピンの
重量及び質量の損失を定量することの他に、試験前後における軟骨表面を光学的プロファ
イラーにより解析した。使用したデバイスはＳ ｎｅｏｘ干渉法共焦点顕微鏡（Ｓｅｎｓ
ｏｆａｒ，Ｓｐａｉｎ）である。粗さパラメーターを定量するため、型除去後にトポグラ
フィーから１２超のラインプロファイルを抽出した。表面の傾斜を説明するため、南に向
いた最も高いレベルでピンが位置決めされるときに、南北方向の５Ｘ共焦点測定からプロ
ファイルを抽出した。明快さを高めるため、Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ ４．０を用いて
これらのプロファイルを平滑化及びシフトした。

摩耗試験でマンニトールを含むリポソームベース組成物（表２の製剤＃３）を試験した
。この組成物を、臀部シミュレーター試験（ＩＳＯ １４２４２－１）で使用される、３
０ｇ／ｌのウシ血清タンパク質、ＥＤＴＡ、及びＮａＮ_３を含有するタンパク質含有液体
と比較した。

結果
摩耗試験
タンパク質含有液体内のピンオンディスク試験では軟骨の摩耗が明らかになった。ピン
の平均質量損失は、試験から６時間後の２２ｍｇから１２時間後の２６ｍｇに増加した。
ピンの平均高さ損失の増加はこれよりも著しく、摩耗の６時間後には０．６ｍｍ、１２時
間後には１．１ｍｍと増加した。抽出プロファイル（図４）は、摩耗の６時間後には軟骨
表面が平坦化していたことを示している。軟骨材料の一部は脇に移動して外側に***を形
成したが、これは最初のピンにゆるく付着しているに過ぎないものであった。この付着し
た***を含めて重量が定量されたため、実際の質量損失が過小評価された。１２時間の摩
耗後、残りの３本のピンは、軟骨が摩耗し軟骨下骨が出現した区域を示した（図４及び図
５Ａ、５Ｂ）。

リポソーム組成物（製剤＃３）中の軟骨ピンは、除去後に摩耗の徴候を示した。ピンの
平均質量損失は、６時間の摩耗後に１４ｍｇであった、追加の６時間の摩耗の間はそのレ
ベルでとどまった。高さ損失は、二つの時点においておよそ０．３～０．４ｍｍであった
。６時間の摩耗後、軟骨表面は平坦化しており（図６及び図７Ａ、７Ｂ）、軟骨材料は中
心の周囲で***を形成していた。１２時間の摩耗後、残りのピンの軟骨表面は依然無傷で
あり、軟骨下骨が出現する区域を示さなかった（図８Ａ、８Ｂ）。

タンパク質液体中の軟骨ピンは１２時間の摩耗後に軟骨下骨の出現を示したが、リポソ
ーム組成物中のピンはこれとは異なり、試験全体において軟骨が無傷のままであった。リ
ポソーム組成物中では、６時間から１２時間の間で追加の質量損失も高さ損失も観察され
なかったことから、摩耗の速度が遅くなるように思われた。

摩耗の結果は、図９Ａ（質量損失）及び９Ｂ（高さ損失）でさらに説明されている。二
つの液体の比較により、リポソーム組成物が軟骨ピンの質量及び高さの損失を小さくする
ことが示された。

粗さ測定
ＤＩ １０Ｘ対物レンズによる干渉法測定に基づいた一連の抽出プロファイルから粗さ
パラメーターを定量した。測定は、十分に接触表面内にあるピンの中心部分で行った。図
１０Ａ及び１０Ｂは、底面の型の除去後の例示的なプロファイルを示している。

選択した粗さパラメーターＲａ、Ｒｋ、Ｒｐｋ、及びＲｂｋが図１１に示されている。
タンパク質ベース液体における摩耗試験では、摩耗に起因するこれらのパラメーターの有
意性の高い増加を観察することができた２（ｐ＜０．０１）。例えば、平均粗さＲａは、
摩耗したピンにおいてｔ＝０の０．５±０．２μｍから１．６±０．４μｍに増加し、カ
ーネル粗さＰｋは１．４±０．５μｍから４．５±１．１μｍに増加した。リポソーム組
成物中での摩耗試験では、これより小さいものの有意な粗さパラメーターの増加がＲｐｋ
（ｐ＞０．２）以外で観察された。平均粗さＲａは、０．４±０．２μｍから０．８±０
．３μｍに増加し、カーネル粗さＰｋは０．９±０．４μｍから２．４±０．８μｍに増
加した。

当業者は、本発明が上記で詳細に示され説明された内容に限定されないことを理解する
。むしろ本発明の範囲は、上記で説明されている様々な特徴の組合せ及び部分組合せ、な
らびに変形形態及び変更形態を含む。そのため、本発明は、詳細に説明された実施形態に
制約されるように構築されるものではなく、本発明の範囲及び概念は、以下の請求項を参
照することによってより容易に理解される。

Claims (47)

1. 医薬組成物であって、
   ポリオールを含む非イオン性張性剤と、
   同じまたは異なる二つのＣ１２－Ｃ１８炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質（ＧＰＬ）及びＣ１２－Ｃ１８炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜を含む、リポソームであって、前記少なくとも一つの膜が約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームと、を含み、
   前記医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、
   前記医薬組成物が、前記相転移温度を上回る温度を有する哺乳類関節の潤滑で使用するためのものである、医薬組成物。
2. 前記ポリオールが、マンニトール及びグリセロールから選択される、請求項１に記載の組成物。
3. 前記張性剤がマンニトールを含む、請求項２に記載の組成物。
4. 前記リポソームが懸濁される流体媒体をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記流体媒体が、緩衝液及び水から選択される、請求項４に記載の組成物。
6. 前記緩衝液が、ヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝食塩水から選択される、請求項５に記載の組成物。
7. ポリオールが、前記医薬組成物中に約０．０５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
8. マンニトールが、前記医薬組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項７に記載の組成物。
9. グリセロールが、前記医薬組成物中に約０．０５～約５％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項７に記載の組成物。
10. 約２００～約６００ｍＯｓｍの範囲内のオスモル濃度を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 約３００ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する、請求項１０に記載の組成物。
12. 約５～８のｐＨを有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 前記リポソームとマンニトールとの間の重量比が約６：１～約２：１を範囲とする、請求項２～１３のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記リポソームが多重層ベシクル（ＭＬＶ）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. 前記ＧＰＬが、二つのＣ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、またはＣ１８アシル鎖を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. 前記炭化水素鎖のうちの少なくとも一つが飽和炭化水素鎖である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
17. 前記二つの炭化水素鎖が飽和している、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記ＰＬがホスファチジルコリン（ＰＣ）である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
19. 前記少なくとも一つの膜が１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）を含む、請求項１８に記載の組成物。
20. 前記少なくとも一つの膜が、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジペンタデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１５）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、及びＣ１６炭化水素鎖を有するＳＭ（Ｄ－エリスロ Ｃ１６）からなる群から選択されるＰＣをさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
21. 前記少なくとも一つの膜中のＤＭＰＣのモルパーセントが約１０％～約７５％を範囲とする、請求項２０に記載の組成物。
22. 前記少なくとも一つの膜がＤＭＰＣ及びＤＰＰＣを含む、請求項２０に記載の組成物。
23. ＤＭＰＣ：ＤＰＰＣのモルパーセント比が約２５：７５～約７０：３０の範囲内にある、請求項２２に記載の組成物。
24. ＤＭＰＣ：ＤＰＰＣのモルパーセント比が約４５：５５である、請求項２３に記載の組成物。
25. 前記少なくとも一つの膜がＤＭＰＣ及びＣ１５を含む、請求項２０に記載の組成物。
26. ＤＭＰＣ：Ｃ１５のモルパーセント比が約２５：７５～約４５：５５の範囲内にある、請求項２５に記載の組成物。
27. 前記少なくとも一つの膜がＤＭＰＣ及びＤＳＰＣを含む、請求項２０に記載の組成物。
28. ＤＭＰＣ：ＤＳＰＣのモルパーセント比が約７５：２５である、請求項２７に記載の組成物。
29. 前記少なくとも一つの膜がＤＭＰＣ及びＤ－エリスロ Ｃ１６を含む、請求項２０に記載の組成物。
30. ＤＭＰＣ：Ｄ－エリスロ Ｃ１６のモルパーセント比が約１０：９０～約２５：７５の範囲内にある、請求項２９に記載の組成物。
31. 前記少なくとも一つの膜がＣ１５を含む、請求項１８に記載の組成物。
32. 合計ＰＬ濃度が約５０～約３００ｍＭを範囲とする、請求項１～３１のいずれか一項に記載の組成物。
33. 前記リン脂質が、前記医薬組成物中に、前記医薬組成物の合計重量の約０．５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の組成物。
34. 前記リポソームが約０．５μｍから約１０μｍの間の平均直径を有する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の組成物。
35. 前記少なくとも一つの膜が、約３０℃～約３５℃の相転移温度を有する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の組成物。
36. 前記関節の温度が、前記相転移温度を約１～１５℃上回る範囲内にある、請求項１～３５のいずれか一項に記載の組成物。
37. ヒアルロン酸を本質的に含まない、請求項１～３６のいずれか一項に記載の組成物。
38. ＤＭＰＣ及びＤＰＰＣから本質的になる膜を有するＭＬＶリポソームと、マンニトールと、ヒスチジン緩衝液とを含み、前記医薬組成物の合計重量のうち、ＤＭＰＣが、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで前記医薬組成物中に存在し、ＤＰＰＣが、約２％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在し、マンニトールが、約１％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項１に記載の組成物。
39. 前記医薬組成物の一単位用量が、約２０ｍｇ～約３５０ｍｇのマンニトール及び約５０ｍｇ～約１０００ｍｇのリン脂質を含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の組成物。
40. リポソームの懸濁液を含む非経口用医薬組成物の形態をとる、請求項１～３９のいずれか一項に記載の組成物。
41. 前記組成物が、関節内注射、関節鏡下投与、及び外科的投与からなる群から選択される投与に好適な形態をとる、請求項１～４０のいずれか一項に記載の組成物。
42. 前記潤滑が、関節障害もしくは状態、または前記障害もしくは状態から生じる症状を、処置、管理、または防止するためのものである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の組成物。
43. 前記関節障害または状態が、関節炎、変形性関節炎、リウマチ性関節炎患者における変形性関節炎、外傷性関節損傷、関節ロック、スポーツ損傷、変形性関節炎（ＯＡ）に対する外傷性損傷、関節穿刺後の関節、関節鏡下手術、開放関節手術、関節置換、及び乾癬性関節炎からなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
44. 変形性関節炎患者における膝関節痛の低減のための、請求項１～４３のいずれか一項に記載の組成物。
45. 前記潤滑が関節摩耗を防止するためのものである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の組成物。
46. 哺乳類関節を潤滑するための方法であって、前記方法が、前記関節の腔に、
    ポリオールを含む非イオン性張性剤と、
    同じまたは異なる二つのＣ１２－Ｃ１８炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質（ＧＰＬ）及びＣ１２－Ｃ１８炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜から本質的になる、リポソームであって、前記少なくとも一つの膜が約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームと、を含む医薬組成物を投与することを含み、
    前記医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、
    前記関節が、前記相転移温度を上回る関節温度を有する、方法。
47. 関節障害を有する対象の関節における痛みまたは刺激の処置のための方法であって、前記方法が、前記関節の腔に、
    ポリオールを含む非イオン性張性剤と、
    同じまたは異なる二つのＣ１２－Ｃ１８炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質（ＧＰＬ）及びＣ１２－Ｃ１８炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくとも一つのリン脂質（ＰＬ）を含む、少なくとも一つの膜から本質的になる、リポソームであって、前記少なくとも一つの膜が約２０℃～約３９℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームと
    を含む医薬組成物を投与することを含み、
    前記医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、
    前記関節が、前記相転移温度を上回る関節温度を有する、方法。

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