JP2022110090A - 関節潤滑のためのリポソーム製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
滑のためのその治療的使用とに関する。
不可欠であり、これは関節の分解性変化の防止及び緩和に極めて重要である。
万人を超える。現状の処置は、関節の過負荷の低減、理学療法、ならびに痛み及び炎症の
軽減(通常は、薬物の全身投与または関節内投与により行われる)に焦点を当てている。
が容易になる。滑膜空間は、ヒアルロン酸(HA)及び糖タンパク質ラブリシンを含有す
る粘性の高い滑液(SF)で満たされている。HAは、D-グルクロン酸とD-N-アセ
チルグルコサミンとのポリマーであり、OAの炎症条件下では非常に不安定であり分解す
る(Nitzan,D.W.,Kreiner,B.& Zeltser,R.TMJ
lubrication system:its effect on the joi
nt function,dysfunction,and treatment ap
proach.Compend.Contin.Educ.Dent.25,437-4
44(2004);Yui,N.,Okano,T.& Sakurai,Y.Infl
ammation responsive degradation of cross
linked hyaluronic acid gels.J.Control.Re
lease 22,105-116(1992))。ラブリシンは、約44%のタンパク
質と、約45%の炭水化物と、約11%のリン脂質(PL)とから構成され、リン脂質の
うち、約41%がホスファチジルコリン(PC)、約27%がホスファチジルエタノール
アミン(PE)、約32%がスフィンゴミエリンである。これらのPLは「表面活性リン
脂質」(SAPL)と呼ばれる。
ラブリシンを含めたいくつかの異なる基質が、関節軟骨における天然の境界潤滑物質とし
て提唱されている。Pickard他ならびにSchwartz及びHillsは、ラブ
リシンの表面活性リン脂質として定義されるリン脂質が、関節軟骨における関節潤滑を容
易にすることを実証した(Pickard,J.E.,Fisher,J.,Ingha
m,E.& Egan,J.Investigation into the effe
cts of proteins and lipids on the fricti
onal properties of articular cartilage.B
iomaterials 19,1807-1812(1998);Schwarz,I
.M.& Hills,B.A.Surface-active phospholip
id as the lubricating component of lubri
cin.Br.J.Rheumatol.37,21-26(1998))。Hills
及び共同研究者は、OA関節がSAPL欠損を有しており、OA患者の関節に表面活性リ
ン脂質1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン(DPPC)を注射
することで、重大な副作用を伴わずに14週間持続する可動性改善がもたらされることを
実証した(Vecchio,P.,Thomas,R.& Hills,B.A.Sur
factant treatment for osteoarthritis.Rhe
umatology(Oxford)38,1020-1021(1999);Gudimelta,O.A.,Crawford,R.& Hills,B.A.Consol
idation responses of delipidized cartila
ge.Clin.Biomech.19,534-542(2004))。別の研究にお
いて、Watanabe他は、独自の低温軟骨保存技法を利用して、潤滑に主要な役割を
果たすと想定される健康な軟骨の表面上の脂肪球ベシクルを観察した(Watanabe
,M.et al.Ultrastructural study of upper
surface layer in rat articular cartilage
by’’in vivo cryotechnique’’combined wit
h various treatments.Med.Elect.Microsc.3
3,16-24(2000))。Kawano他及びForsey他は、動物モデルを用
いて、高分子量のHA(約2000kDa)をDPPCと組み合わせて使用することで後
者の潤滑能力が改善することを示した(Kawano,T.et al.Mechani
cal effects of the intraarticular admini
stration of high molecular weight hyalur
onic acid plus phospholipid on synovial
joint lubrication and prevention of arti
cular cartilage degeneration in experime
ntal osteoarthritis.Arthritis Rheum.48,1
923-1929(2003);Forsey,R.W.et al.The effe
ct of hyaluronic acid and phospholipid b
ased lubricants on friction within a hum
an cartilage damage model.Biomaterials 2
7,4581-4590(2006))。
ン脂質)を含有するデキストランベースのヒドロゲル組成物を開示している。
与用のリポソーム送達システム内にカプセル化されたグリコサミノグリカンを含む組成物
を対象とする。
って、約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有するリン脂質膜から本質的になるリ
ポソームを利用する、方法に関する。
ている医薬組成物としては、特に、Antalvisc(登録商標)、Kartilag
e(登録商標)、及びKartilage(登録商標)Crossが挙げられる。当該医
薬組成物は、HAに加えてマンニトールも含む。マンニトールは、酸化ストレス下でのH
A分解を低減する能力を有し、そのため、マンニトールが、注入されたHAの関節内滞留
時間を顕著に増加させ、HAベースの関節内注射の関節内補充療法の有効性を改善させる
ために使用できることが分かった(M.Rinaudo,B.Lardy,L.Gran
ge,and T.Conrozier,Polymers 2014,6,1948-
1957)。変形性膝関節症の患者において、高濃度のマンニトールと共に混合した中程
度の分子量(MW)のヒアルロン酸から作製した関節内補充薬と、高MWのHA単独(B
io-HA)とにおける安全性及び有効性の両方を比較した臨床試験では、マンニトール
含有関節内補充薬の有効性が、六ヵ月にわたる疼痛緩和と機能改善の観点において、より
多くの副作用の誘発を伴うことなく比較対照Bio‐HAに劣らないことが明らかになっ
た(Conrozier,Thierry et al.The Knee,2016,
23(5),842-848)。マンニトールがHAベースの関節内補充薬組成物の効力に及ぼす効果についても、Eymard他(Eymard F,Bossert M,L
ecurieux R,Maillet B,Chevalier X,et al.(
2016)Addition of Mannitol to Hyaluronic
Acid may Shorten Viscosupplementation On
set of Action in Patients with Knee Oste
oarthritis:Post-Hoc Analysis of A Double
-blind,Controlled Trial.J Clin Exp Ortho
p 2:21)及びConrozier,T.他(Role of high conc
entrations of mannitol on the stability
of hyaluronan in an oxidative stress mod
el induced by xanthine/xanthine oxidase
Osteoarthritis and Cartilage,Volume 22 ,
S478)が試験を行った。Ferraccioli他は、滑液の紫外線照射は、フリー
ラジカルの産生による粘性低下を誘発するため、薬物のフリーラジカル捕捉効果のスクリ
ーニングに有用な方法であり得ることを示した。ヒト滑液の粘性の保護は、スーパーオキ
シドジスムターゼ、マンニトール、及びカタラーゼによって媒介される(G.F.Fer
raccioli,U.Ambanelli,P.Fietta,N.Giudicel
li,C.Giori,Decrease of osteoarthritic sy
novial fluid viscosity by means of u.v.i
llumination:A method to evaluate the fre
e radical scavenging action of drugs,Bio
chemical Pharmacology,30,(13)1981,1805-1
808)。
めの、または既存の関節炎症の悪化を低減するための、関節内注射用に製剤化された注射
用医薬製剤であって、活性のポリオール成分を含み、当該ポリオール活性成分がキシリト
ールである、注射用医薬製剤を対象とする。関節刺激の防止におけるキシリトールの効力
をマンニトール及びグリセロールの効力と比較し、マンニトールまたはグリセロールの溶
液が、ウサギの膝に関節内注射により注射した場合に刺激を防止しなかったことが開示さ
れている。
するための無菌注射用水性製剤であって、ヒアルロン酸またはその塩と、ポリオール、好
ましくは7mg/ml以上の濃度のソルビトールとを含むゲルの形態をとる、無菌注射用
水性製剤を対象とする。
法であって、一つ以上のグリコサミノグリカンと一つ以上のヒアルロニダーゼ阻害物質と
の組み合わせを含み、当該ヒアルロニダーゼ阻害物質が、ヘパラン硫酸、デキストラン硫
酸、及びキシロース硫酸から選択され得、ヒアルロン酸が、リポソーム内でヒアルロニダ
ーゼ阻害物質と共にカプセル化され得る、組成物及び方法に関する。
または発赤などの様々な副作用を有することが知られている。Antalvisc(登録
商標)の副作用の一部には、注射後の一時的な痛み及び注射を受けた関節の腫脹が含まれ
る。
減する、関節潤滑のための効率的な医薬組成物に対するアンメットニーズが依然として存在する。
するために、潤滑をもたらすためのリポソーム製剤を提供する。リポソーム製剤は、具体
的には関節内送達用に適応している。本発明の医薬組成物はリポソームを活性成分として
含み、このリポソームは、生理的温度よりわずかに低い相転移温度を有するリン脂質膜を
含む。そのため、リポソームは滑膜性関節に投与されると無秩序液体(LD)相となる。
当該医薬組成物はさらに、ポリオールである張性剤を含む。張性剤は、適用部位における
浸透圧性ショックを防止することにより局所的刺激を低減するために使用される。
剤に比べて潤滑を増強したという、驚くべき発見に基づいている。詳細には、マンニトー
ルをリポソーム製剤に添加したところ組成物の潤滑有効性が改善されたのに対し、塩化ナ
トリウムを使用したところリポソームの潤滑効率性の減少がもたらされた。当該医薬組成
物が、リン脂質自体の他にはいかなる追加の医薬的活性薬剤も含まないという事実、詳細
には、当該医薬組成物が、ポリオールの添加によって活性が増強されることが知られてい
るヒアルロン酸を含有しないという事実に鑑みると、マンニトールの効果はなおいっそう
驚くべきことである。異なる非イオン性ポリオール(具体的にはグリセロールを含む)を
添加した場合も、著しさの程度は劣るものの、塩化ナトリウムを使用した場合に比べてリ
ポソーム製剤の潤滑能力が増強された。
張性剤と、同じまたは異なる二つのC12-C18炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質
(GPL)及びC12-C18炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン(SM)から選択
される少なくとも一つのリン脂質(PL)を含む、少なくとも一つの膜を含む、リポソー
ムであって、当該少なくとも一つの膜が約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有す
る、リポソームとを含み、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、医薬組成物を提供
する。当該医薬組成物は、当該相転移温度を上回る温度を有する哺乳類関節の潤滑に有用
である。一部の実施形態によれば、張性剤は非イオン性である。さらなる実施形態によれ
ば、ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択される。特定の実施形態によ
れば、張性剤はマンニトールを含む。
オールを含む張性剤と、同じまたは異なる二つのC12-C18炭化水素鎖を有するグリ
セロリン脂質(GPL)及びC12-C18炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン(S
M)から選択される少なくとも一つのリン脂質(PL)を含む、少なくとも一つの膜を含
む、リポソームであって、当該少なくとも一つの膜が約20℃~約39℃の範囲内の相転
移温度を有する、リポソームとを含む医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成物
が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、当該関節が、当該相転移温度を上回る関節
温度を有する、方法が提供される。一部の実施形態によれば、張性剤は非イオン性である
。さらなる実施形態によれば、ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択さ
れる。特定の実施形態によれば、張性剤はマンニトールを含む。
の方法であって、当該関節の腔に、ポリオールを含む張性剤と、同じまたは異なる二つの
C12-C18炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質(GPL)及びC12-C18炭化
水素鎖を有するスフィンゴミエリン(SM)から選択される少なくとも一つのリン脂質(
PL)を含む、少なくとも一つの膜を含む、リポソームであって、当該少なくとも一つの
膜が約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームとを含む医薬組成物を投与することにより、当該対象の関節を潤滑することを含み、当該医薬組成物が、追加
の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、当該関節が、当該相転移温度を上回る関節温度を有
する、方法が提供される。一部の実施形態によれば、張性剤は非イオン性である。さらな
る実施形態によれば、ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択される。特
定の実施形態によれば、張性剤はマンニトールを含む。
のための医薬組成物を調製するための、ポリオールを含む張性剤と、同じまたは異なる二
つのC12-C18炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質(GPL)及びC12-C18
炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン(SM)から選択される少なくとも一つのリン脂
質(PL)を含む、少なくとも一つの膜から本質的になるリポソームであって、当該少な
くとも一つの膜が約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームとの使
用であって、当該医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、使用を提供
する。一部の実施形態によれば、張性剤は非イオン性である。さらなる実施形態によれば
、ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択される。特定の実施形態によれ
ば、張性剤はマンニトールを含む。
5%(w/w)~約50%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。一部の実
施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約20%(
w/w)~約40%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。一部の実施形態
において、グリセロールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約5%(w/w)
~約25%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。一部の実施形態において
、リン脂質は、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約50%(w/w)~約95%
(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。
流体媒体を含む。さらなる実施形態において、ポリオールは、当該流体媒体中に分散また
は溶解している。またさらなる実施形態において、マンニトールは、当該流体媒体中に溶
解している。流体媒体は、緩衝液及び水から選択され得る。あるいくつかの実施形態にお
いて、当該緩衝液は、ヒスチジン緩衝液またはリン酸緩衝食塩水を含む。各々の可能性は
、本発明の別々の実施形態に相当する。あるいくつかの実施形態において、当該緩衝液は
ヒスチジン緩衝液を含む。
薬的に許容される懸濁液の形態をとる。
体中のポリオールの濃度と本質的に同じである。
0.05%(w/w)~約10%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。さ
らなる実施形態において、ポリオールの重量パーセントは約0.1%(w/w)~約7%
(w/w)を範囲とする。またさらなる実施形態において、ポリオールの重量パーセント
は約1%(w/w)~約5%(w/w)を範囲とする。
約0.1%(w/w)~約7%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。さらなる実施形態において、マンニトールの重量パーセントは約1%(w/w)~約7%(w
/w)を範囲とする。
約0.05%(w/w)~約5%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。さ
らなる実施形態において、グリセロールの重量パーセントは約0.5%(w/w)~約5
%(w/w)を範囲とする。
モル濃度を有する。あるいくつかの実施形態において、医薬組成物は約300mOsmの
オスモル濃度を有する。あるいくつかのこのような実施形態において、医薬組成物は等張
性である。
:1を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソームとマンニトールとの間の重量
比は約10:1~約1:1を範囲とする。追加の実施形態において、リポソームとグリセ
ロールとの間の重量比は約15:1~約2:1を範囲とする。
うな実施形態において、リポソームは多重層ベシクル(MLV)である。
、当該鎖は、C14、C15、C16、及びC18アシル鎖からなる群から選択される。
あるいくつかの実施形態において、当該炭化水素鎖のうちの少なくとも一つは飽和炭化水
素鎖である。さらなる実施形態において、二つの炭化水素鎖が飽和している。
形態において、少なくとも一つの膜は、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-
ホスホコリン(DMPC)を含む。
sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジペンタデカノイル-sn-
グリセロ-3-ホスホコリン(C15)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3
-ホスホコリン(DSPC)、及びN-パルミトイル-D-エリスロ-スフィンゴシルホ
スホリルコリン(D-エリスロC16)からなる群から選択されるPCを含む。一部の実
施形態において、少なくとも一つの膜中のDMPCのモルパーセントは約10%~約75
%を範囲とする。
る実施形態において、DMPC:DPPCのモルパーセント比は約25:75~約70:
30の範囲内にある。あるいくつかの実施形態において、DMPC:DPPCのモルパー
セント比は約45:55である。
実施形態において、DMPC:C15のモルパーセント比は約25:75~約45:55
の範囲内にある。
む。さらなる実施形態において、DMPC:D-エリスロC16のモルパーセント比は約
10:90~約25:75の範囲内にある。
0mMを範囲とする。あるいくつかの実施形態において、リン脂質の合計濃度は約100
mM~約200mMを範囲とする。
.5%(w/w)~約30%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。さらな
る実施形態において、リン脂質の重量パーセントは約3%(w/w)~約30%(w/w
)を範囲とする。
有する。
温度を有する。
にある。
ない。
くとも一つのリン脂質(PL)を含む、少なくとも一つの膜から本質的になる。
するMLVリポソームと、マンニトールと、ヒスチジン緩衝液とを含む。さらなる実施形
態において、DMPCは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約1%(w/w)~
約10%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。またさらなる実施形態にお
いて、DPPCは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約2%(w/w)~約12
%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。なお更なる実施形態において、マ
ンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約1%(w/w)~約7%(w
/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。
処置するためのものである。さらなる実施形態において、関節障害は、関節炎、変形性関
節炎、リウマチ性関節炎患者における変形性関節炎、外傷性関節損傷、関節ロック、スポ
ーツ損傷、関節穿刺後の状態、関節鏡下手術、及び関節置換からなる群から選択される。
各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。あるいくつかの実施形態において
、医薬組成物は、変形性関節炎患者における膝関節痛を低減するためのものである。
物である。当該医薬組成物は、関節内注射、関節鏡下投与、または外科的投与による投与
に好適な形態をとることができる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する
。
することができる。さらなる実施形態において、医薬組成物は約1ml~約6mlの用量
で投与される。あるいくつかの実施形態において、医薬組成物は約3mlの用量で投与さ
れる。
ニトールを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約120mgのマン
ニトールを含む。
リン脂質を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約50mg~約
500mgのDPPCを含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約
40mg~約300mgのDMPCを含む。
明らかになるであろう。ただし、発明を実施するための形態及び特定の例は、本発明の好
ましい実施形態を示す一方で、例示として与えられるものに過ぎないということが理解さ
れるべきである。というのも、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変更及び改変は、当業者
にとってはこの発明を実施するための形態から明らかとなるからである。
を低減し、関節可動性を改善または回復し、関節の摩耗を低減する、リポソーム製剤を提
供する。当該医薬組成物は、さらに、関節障害または状態の処置、管理、または防止に使
用することができる。本発明の原理に従う医薬組成物は、リポソーム膜において、関節の
温度を下回る規定の相転移温度を有する、リポソーム組成物に基づいている。
体(SO)から無秩序液体(LD)へのリポソームの相転移が生じる温度を指す。リポソ
ームの相転移温度は、示差走査熱量測定法(DSC)により評価することができる。相転
移温度を評価するための検討対象となり得るDSCサーモグラムの様々なパラメーターと
しては、Ton(SO-LD相転移が開始される温度に相当)、及びToff(加熱走査
中にSO-LD相転移が終了する温度に相当)、ならびにTp及びTm(それぞれ前転移
(Tp)中及び主転移(Tm)中に熱容量の最大変化が生じる温度に相当)が挙げられる
。
ら構成されており、SO-LD相転移温度をわずかに上回る(例えば、1℃、2℃、3℃
、5℃、8℃、11℃、及び最大約15℃の場合)温度において有効な軟骨潤滑物質かつ
摩耗低減物質であることが過去に示されている(これは米国特許第8,895,054号
で詳述されており、当該文献の内容はその全体が参照により本明細書に援用される)。本
発明の医薬組成物はさらに、組成物のオスモル濃度を増加させる非イオン性張性剤を含む
。
性剤、詳細には塩化ナトリウム塩を含む医薬組成物に比べて、顕著に高いことが分かった
。本発明の医薬組成物は、ポリオールの添加により活性が増強されることが知られている
ヒアルロン酸に基づいていないため、ポリオールにおける塩化ナトリウムと比較しての正
の効果は、全く予期されないものであった。
も示した。理論または作用機序に拘泥されることは望まないが、ポリオール添加の驚くべ
き効果は、潤滑能力をもたらす本質的特徴であることが過去に報告されているリポソーム
の相転移温度に直接関係するわけではないことが想定され得る。
(GPL)またはスフィンゴ脂質(SPL)から選択される少なくとも一つのリン脂質(
PL)を含み、約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームとを含む
医薬組成物であって、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、医薬組成物が提供され
る。一部の実施形態において、医薬組成物は、哺乳類関節の潤滑で使用するためのもので
ある。
オールを含む張性剤と、グリセロリン脂質(GPL)及びスフィンゴ脂質(SPL)から
選択される少なくとも一つのリン脂質(PL)を含み、約20℃~約39℃の範囲内の相
転移温度を有する、リポソームとを含む医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成
物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、方法が提供される。
の方法であって、当該関節の腔に、ポリオールを含む張性剤と、グリセロリン脂質(GP
L)及びスフィンゴ脂質(SPL)から選択される少なくとも一つのリン脂質(PL)を
含み、約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームとを含む医薬組成
物を投与することにより、当該対象の関節を潤滑することを含み、当該医薬組成物が、追
加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない、方法が提供される。
、ポリオールを含む張性剤と、グリセロリン脂質(GPL)及びスフィンゴ脂質(SPL
)から選択される少なくとも一つのリン脂質(PL)を含み、約20℃~約39℃の範囲
内の相転移温度を有する、リポソームとの使用であって、当該医薬組成物が、追加の医薬
的活性薬剤を本質的に含まない、使用を提供する。
部の実施形態において、関節内注射用の医薬組成物で使用するのに好適な張性剤を指す。
オールは直鎖状ポリオールである。一部の実施形態において、ポリオールは環状ポリオー
ルである。本発明の医薬組成物で使用するのに好適な非イオン性ポリオールの非限定的な
例としては、マンニトール、グリセロール、デキストロース、ラクトース、及びトレハロ
ースが挙げられる。
トールはよく知られた低コストの賦形剤であり、様々なタイプの医薬組成物で調剤者が頻
繁に使用する。上記で述べられているように、マンニトールは、関節潤滑用の医薬組成物
でヒアルロン酸と組み合わせて使用されてきた。また、マンニトールは、リポソームの凍
結保存で有用であることも報告されている(Talsma H,van Steenbe
rgen MJ,Salemink PJ,Crommelin DJ,Pharm R
es.1991,8(8):1021-6)。
とグリセロールとの組合せを含む。当該医薬組成物はさらに、ポリオールと追加の張性剤
との組合せを含むことができる。
でカプセル化されていないことである。本明細書で使用される「カプセル化」という用語
は、一部の実施形態において、リポソーム外部の媒体中張性剤の濃度よりも実質的に高い
、リポソーム内部の張性剤の濃度を指す。「リポソーム内部」という用語は、リポソーム
の少なくとも一つの内部水相を包含するものと理解されたい。「濃度」という用語は、オスモル濃度を含むことができる。本明細書で使用される「実質的により高い」という用語
は、一部の実施形態において、少なくとも約90%の濃度の差を指す。一部の実施形態に
おいて、ポリオールはリポソーム内でカプセル化されていない。さらなる実施形態におい
て、マンニトールはリポソーム内でカプセル化されていない。追加の実施形態において、
グリセロールはリポソーム内でカプセル化されていない。
中の張性剤の濃度と本質的に同じである。本明細書で使用される「本質的に同じ」という
用語は、一部の実施形態において、少なくとも約15%未満の濃度の差を指す。さらなる
実施形態において、「本質的に同じ」という用語は、約10%未満、約5%未満、約2.
5%未満、または約1%未満の濃度の差を指す。各々の可能性は、本発明の別々の実施形
態に相当する。
媒体中のポリオールの濃度と本質的に同じである。またさらなる実施形態によれば、リポ
ソーム内部のマンニトールの濃度は、リポソーム外部の媒体中のマンニトールの濃度と本
質的に同じである。なお更なる実施形態によれば、リポソーム内部のグリセロールの濃度
は、リポソーム外部の媒体中のグリセロールの濃度と本質的に同じである。
、リポソームは、関節に投与する前に凍結乾燥及び/または解凍されない。
て、リポソームは当該流体媒体中に分散または懸濁している。さらなる実施形態において
、張性剤は当該流体媒体中に溶解または分散している。さらなる実施形態において、マン
ニトールまたはグリセロールは当該流体媒体中に溶解している。一部の実施形態において
、医薬組成物は、流体媒体中に懸濁したリポソームを含む、医薬的に許容される懸濁液の
形態をとる。
体を含む、医薬的に許容される懸濁液である。
5%(w/w)~約50%(w/w)、または約10%(w/w)~約40%(w/w)
を範囲とする重量パーセントで存在する。あるいくつかの実施形態において、ポリオール
は、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約30%(w/w)の重量パーセントで存
在する。追加の実施形態において、ポリオールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重
量の約15%(w/w)の重量パーセントで存在する。
約10%(w/w)~約50%(w/w)、または約20%(w/w)~約50%(w/
w)を範囲とする重量パーセントで存在する。さらなる実施形態において、マンニトール
は、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約30%(w/w)の重量パーセントで存
在する。
約5%(w/w)~約35%(w/w)、または約5%(w/w)~約25%(w/w)
を範囲とする重量パーセントで存在する。さらなる実施形態において、グリセロールは、
医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約15%(w/w)の重量パーセントで存在す
る。
成物の乾燥重量の約50%(w/w)~約95%(w/w)、または約60%(w/w)
~約85%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。さらなる実施形態におい
て、リン脂質は、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約70%(w/w)の重量パ
ーセントで存在する。さらなる実施形態において、リン脂質は、医薬組成物中に、医薬組
成物の乾燥重量の約85%(w/w)の重量パーセントで存在する。
を含まない医薬組成物の重量を指す。さらなる実施形態において、「乾燥重量」という用
語は、水を含まない医薬組成物の重量を指す。
る「医薬的に許容される」という用語は、一部の実施形態において、安全であり、本発明
で使用する有効量の活性成分を所望の投与経路に対し適切に送達する、任意の製剤を指す
。この用語は、化合物の安定性及び投与経路に従って、pHがpH4.0~pH9.0を
範囲とする特定の所望値で維持される、緩衝製剤の使用も指す。
いて、流体媒体は緩衝液を含む。あるいくつかの実施形態において、当該緩衝液は、ヒス
チジン緩衝液またはリン酸緩衝食塩水を含む。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態
に相当する。ヒスチジンの濃度は、約0.5mg/ml~約10mg/mlを範囲とする
ことができる。あるいくつかの実施形態において、ヒスチジンの濃度は約2mg/mlで
ある。一部の実施形態において、ヒスチジンの濃度は約1mM~約50mMを範囲とする
。あるいくつかの実施形態において、ヒスチジンの濃度は約10mMである。ヒスチジン
は、溶解した塩酸塩または酢酸塩の形態で組成物中に存在することができる。あるいくつ
かの実施形態において、医薬組成物はさらに、微量の無機酸、例えば塩酸を含む。
、pHは約6から約7の間を範囲とする。あるいくつかの実施形態において、医薬組成物
のpHは約6.5である。
/mlを範囲とする。さらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約1~約70mg
/mlを範囲とする。またさらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約2.5~約
60mg/mlを範囲とする。なお更なる実施形態において、ポリオールの濃度は約5~
約50mg/mlを範囲とする。またさらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約
30~約50mg/mlを範囲とする。あるいくつかの実施形態において、ポリオールの
濃度は約5~約30mg/mlを範囲とする。
0mg/mlを範囲とする。さらなる実施形態において、マンニトールの濃度は約10m
g/ml~約70mg/mlを範囲とする。またさらなる実施形態において、マンニトー
ルの濃度は約10mg/ml~約50mg/mlを範囲とする。あるいくつかの実施形態
において、マンニトールの濃度は約40mg/mlである。追加の実施形態において、マ
ンニトールの濃度は約20mg/mlである。
約50mg/mlを範囲とする。さらなる実施形態において、グリセロールの濃度は約1
mg/ml~約40mg/mlを範囲とする。またさらなる実施形態において、グリセロールの濃度は約5mg/ml~約30mg/mlを範囲とする。あるいくつかの実施形態
において、グリセロールの濃度は約20mg/mlである。追加の実施形態において、グ
リセロールの濃度は約10mg/mlである。
範囲とする。さらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約100~約400mMを
範囲とする。またさらなる実施形態において、ポリオールの濃度は約200~約300m
Mを範囲とする。ポリオールは、マンニトール及びグリセロールから選択され得る。
0.05%(w/w)~約10%(w/w)、約0.1%(w/w)~約7%(w/w)
、約0.5%(w/w)~約10%(w/w)、または約1%(w/w)~約5%(w/
w)を範囲とする重量パーセントで存在する。あるいくつかの実施形態において、ポリオ
ールの重量パーセントは約4%(w/w)である。追加の実施形態において、ポリオール
の重量パーセントは約2%(w/w)である。
約0.1%(w/w)~約7%(w/w)、約0.5%(w/w)~約10%(w/w)
、または約1%(w/w)~約7%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。
あるいくつかの実施形態において、マンニトールの重量パーセントは約4%(w/w)で
ある。
約0.05%(w/w)~約5%(w/w)、または約0.5%(w/w)~約5%(w
/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。あるいくつかの実施形態において、グリ
セロールの重量パーセントは約2%(w/w)である。
を含む医薬組成物の重量を指す。さらなる実施形態において、「合計重量」という用語は
医薬的に許容される懸濁液の重量を指す。
モル濃度を有する。さらなる実施形態において、医薬組成物は、約250~約500mO
smの範囲内のオスモル濃度を有する。さらなる実施形態において、医薬組成物は、約2
50~約400mOsmの範囲内のオスモル濃度を有する。あるいくつかの実施形態にお
いて、医薬組成物は約300mOsmのオスモル濃度を有する。あるいくつかのこのよう
な実施形態において、医薬組成物は等張性である。
:2を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソームとポリオールとの間の重量比
は約15:1~約2:1を範囲とする。またさらなる実施形態において、リポソームとポ
リオールとの間の重量比は約10:1~約2:1を範囲とする。なお更なる実施形態にお
いて、リポソームとポリオールとの間の重量比は約6:1~約2:1を範囲とする。追加
の実施形態において、リポソームとポリオールとの間の重量比は約10:1~約6:1を
範囲とする。
1:1を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソームとマンニトールとの間の重
量比は約6:1~約2:1を範囲とする。あるいくつかの実施形態において、リポソーム
とマンニトールとの間の重量比は約4:1である。
2:1を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソームとグリセロールとの間の重
量比は約12:1~約2:1を範囲とする。またさらなる実施形態において、リポソーム
とグリセロールとの間の重量比は約10:1~約6:1を範囲とする。
調整することができる。好適な無機塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム及び
水酸化カリウムが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
、PCベース脂質)またはホスホグリセロール頭部(ホスファチジルグリセロール、PG
ベース脂質)を含み、SPLはセラミド(ホスホコリン頭部を保有するN-アシルスフィ
ンゴシン、N-アシルスフィンゴシン-ホスホコリン(SMベース脂質)とも呼ばれる)
である。
リン頭部を構成する)を有する双性イオン性リン脂質である。PC及びPGの疎水性部分
は、2つの炭化水素(例えば、アシル及びアルキル)鎖を含む。また、SMは、一方がス
フィンゴ塩基自身であり他方がN-アシル鎖である二つの疎水性炭化水素鎖も有する。炭
化水素鎖が12個の炭素原子を上回るPC、SM、及びPGは、パッキングパラメーター
が0.74~1.0の範囲内にあるため、いずれも円筒様形状である。これらが形成する
脂質二重膜は、SO-LD相転移温度を上回ると高度に水和及びベシクル化されて脂質ベ
シクル(リポソーム)を形成する。PC及びPGリポソーム二重膜は、秩序固体(SO)
相または無秩序液体(LD)相にあり得る。SO-LD相間の変換は、主相転移と呼ばれ
る吸熱性の一次相転移を伴う。Tmは、SD-LD相転移中に熱容量変化の最大変化が生
じる温度である。PLのTm及びSO-LD相転移の温度範囲は、特に、PL炭化水素鎖
の組成に依存する。LD相において(SO相では生じない)、荷電したホスホコリン及び
ホスホグリセロール頭部は高度に水和されている。
いて、「相転移温度」という用語はSO-LD相転移の温度範囲を指す。
換炭化水素鎖(一つまたは複数))のTmに類似することである。例えば、1,2-ジミ
リストイル-sn-グリセロ-3-ホスホリルグリセロール(DMPG)のTmはDMP
CのTmと同一で、すなわち23℃であり、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-
3-ホスホリルグリセロール(DPPG)またはN-パルミトイルSMのTmはDPPC
のTmと同一で、すなわち41℃である。したがって、以下の実施例では主にPCベース
脂質が利用されているが、本発明に従うPLもPGベースまたはSMベースの脂質であり
得る。
二つの異なるPG、二つのSM、PCまたはPG及びSM、その他)の混合物は、in
situにおいて(例えば、健康な関節または機能不全の関節の関節領域にて)形成され
る混合物がLD状態にある限りは、使用することができる。
おいて、リポソームは二つの異なるPCの組合せを含む。他の特定の実施形態において、
リポソームはPCとSMとの組合せを含む。
水素鎖を有するグリセロリン脂質及びC12-C18炭化水素鎖を有するスフィンゴ脂質
(SPL)から選択される少なくとも一つのリン脂質(PL)を含む、少なくとも一つの
膜を含むことを特徴とする。秩序固体(SO)から無秩序液体(LD)への相転移が生じ
る相転移温度は、約20℃~約39℃の温度範囲内にある。リポソームは、相転移温度よ
り高い関節温度を有する関節の潤滑に使用される。したがって、リポソームは関節内では
LD相にある。
ポソームが約20℃から約39℃の間のSO-LD相転移温度を有するように選択される
ことに留意されたい。
素鎖を有することができる。GPLの場合には、二つの鎖は同じであっても異なっていて
もよい。一部の実施形態において、GPLはC12-C16炭化水素鎖鎖を有する。追加
の実施形態において、SPLはC12-C16炭化水素鎖鎖を有する。
を有するリポソームを含む医薬組成物に関する。別の特定の実施形態は、少なくとも一つ
のC15アシル鎖を伴うGPLまたはSPLを有するリポソームを含む医薬組成物に関す
る。また別の特定の実施形態は、C14、C15、C16、及びC18アシル鎖のうちの
少なくとも一つを有するGPLを含む医薬組成物に関する。さらに別の特定の実施形態は
、C16アシル鎖を伴うSPLを有するリポソームを含む医薬組成物に関する。追加の実
施形態は、上記のリポソームのいずれかの組合せを含む医薬組成物に関する。
水性鎖は飽和している。さらなる実施形態において、C12-C18及びC12-C16
の疎水性鎖はいずれも飽和している。
していない。
2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC、Tm 約24℃)
:1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC、Tm 41
.4℃);1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C15、
Tm 33.0℃);1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(D
SPC、Tm 55℃);及びN-パルミトイル-D-エリスロ-スフィンゴシルホスホ
リルコリン(D-エリスロC16、Tm 41.0℃)が挙げられる。様々なPCベース
脂質のTm値は、’’Thermotropic Phase Transitions
of Pure Lipids in Model Membranes and T
heir Modifications by Membrane Proteins’
’,John R.Silvius,Lipid-Protein Interacti
ons,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1982
に見いだすことができ、またLipid Thermotropic Phase Tr
ansition Data Base(LIPIDAT)及びMarsh(1990)
にも見いだすことができる。
らすように設計される。さらなる実施形態において、モル比は、約20℃~約39℃の範
囲内の相転移温度を有するリポソームをもたらすように選択される。
リポソームはDMPCから本質的になる。またさらなる実施形態において、リポソームの
少なくとも一つの膜はDMPCから本質的になる。追加の実施形態において、DMPCか
ら本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃
度と本質的に同じ濃度を有する張性剤を含む。さらなる実施形態において、DMPCから
本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの
濃度と本質的に同じ濃度を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、D
MPCから本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマ
ンニトールの濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。
ソームを含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、DMPCとSPMとの組合せを
含むリポソームを含む。
00%を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソーム膜中のDMPCのモルパー
セントは約5%~約80%を範囲とする。さらなる実施形態において、リポソーム膜中の
DMPCのモルパーセントは約10%~約75%、約15%~約70%、約20%~約6
5%、約25%~約60%、約30%~約55%、約35%~約50%、約5%~約15
%、約20%~約30%、約5%~約30%、約40%~約50%、または約70%~約
80%を範囲とする。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。一部の例示
的な実施形態において、リポソーム膜中のDMPCのモルパーセントは約10%である。
他の例示的な実施形態において、リポソーム膜中のDMPCのモルパーセントは約25%
である。さらなる例示的な実施形態において、リポソーム膜中のDMPCのモルパーセン
トは約45%である。追加の例示的な実施形態において、リポソーム膜中のDMPCのモ
ルパーセントは約75%である。
実施形態において、リポソームはDMPC及びDPPCから本質的になる。またさらなる
実施形態において、リポソームの少なくとも一つの膜はDMPC及びDPPCから本質的
になる。追加の実施形態において、DMPC及びDPPCから本質的になるリポソームは
、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃度と本質的に同じ濃度を有す
る張性剤を含む。さらなる実施形態において、DMPC及びDPPCから本質的になるリ
ポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質的に
同じ濃度を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、DMPC及びDP
PCから本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマン
ニトールの濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。
70:30の範囲内にある。さらなる実施形態において、DMPC:DPPCのモルパー
セント比は、約30:70~約65:25、約35:65~約60:30、または約40
:60~約55:45の範囲内にある。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当
する。あるいくつかの実施形態において、DMPC:DPPCのモルパーセント比は約4
5:55である。追加の実施形態において、DMPC:DPPCのモルパーセント比は約
25:75である。
度は約33℃から約37℃の間を範囲とする。
実施形態において、リポソームはDMPC及びC15から本質的になる。またさらなる実
施形態において、リポソームの少なくとも一つの膜はDMPC及びC15から本質的にな
る。追加の実施形態において、DMPC及びC15から本質的になるリポソームは、リポ
ソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃度と本質的に同じ濃度を有する張性
剤を含む。さらなる実施形態において、DMPC及びC15から本質的になるリポソーム
は、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質的に同じ濃度
を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、DMPC及びC15から本
質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマンニトールの
濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。
5:45の範囲内にある。さらなる実施形態において、DMPC:C15のモルパーセン
ト比は約25:75~約45:55の範囲内にある。あるいくつかの実施形態において、
DMPC:C15のモルパーセント比は約45:55である。追加の実施形態において、
DMPC:C15のモルパーセント比は約25:75である。
は約29℃から約31℃の間を範囲とする。
る実施形態において、リポソームはDMPC及びDSPCから本質的になる。またさらな
る実施形態において、リポソームの少なくとも一つの膜はDMPC及びDSPCから本質
的になる。追加の実施形態において、DMPC及びDSPCから本質的になるリポソーム
は、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃度と本質的に同じ濃度を有
する張性剤を含む。さらなる実施形態において、DMPC及びDSPCから本質的になる
リポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質的
に同じ濃度を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、DMPC及びD
SPCから本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマ
ンニトールの濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。
る。
度は約27℃である。
む。さらなる実施形態において、リポソームはDMPC及びD-エリスロC16から本質
的になる。またさらなる実施形態において、リポソームの少なくとも一つの膜はDMPC
及びD-エリスロC16から本質的になる。追加の実施形態において、DMPC及びD-
エリスロC16から本質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒
体中の張性剤の濃度と本質的に同じ濃度を有する張性剤を含む。さらなる実施形態におい
て、DMPC及びD-エリスロC16から本質的になるリポソームは、リポソーム内部で
、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質的に同じ濃度を有するポリオールを
含む。またさらなる実施形態において、DMPC及びD-エリスロC16から本質的にな
るリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマンニトールの濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。
:95~約50:50の範囲内にある。さらなる実施形態において、DMPC:D-エリ
スロC16のモルパーセント比は、約10:90~約45:55、約10:90~約40
:60、または約10:90~約35:65、約10:90~約30:70、または約1
0:90~約25:75の範囲内にある。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相
当する。さらなる実施形態において、DMPC:D-エリスロC16のモルパーセント比
は約5:95~約50:50の範囲内にある。一部の例示的な実施形態において、DMP
C:D-エリスロC16のモルパーセント比は約10:90である。他の例示的な実施形
態において、DMPC:D-エリスロC16のモルパーセント比は約25:75である。
の相転移温度は約27℃から32℃の間を範囲とする。
ポソームはC15から本質的になる。またさらなる実施形態において、リポソームの少な
くとも一つの膜はC15から本質的になる。追加の実施形態において、C15から本質的
になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中の張性剤の濃度と本質
的に同じ濃度を有する張性剤を含む。さらなる実施形態において、C15から本質的にな
るリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のポリオールの濃度と本質
的に同じ濃度を有するポリオールを含む。またさらなる実施形態において、C15から本
質的になるリポソームは、リポソーム内部で、リポソーム外部の媒体中のマンニトールの
濃度と本質的に同じ濃度を有するマンニトールを含む。
mMを範囲とする。さらなる実施形態において、濃度は約50mM~約300mMを範囲
とする。またさらなる実施形態において、濃度は約100mM~約200mMを範囲とす
る。なお更なる実施形態において、濃度は約130mM~約170mMを範囲とする。あ
るいくつかの実施形態において、合計PL濃度は約150mMである。
囲とする。さらなる実施形態において、濃度は約30mg/ml~約300mg/mlを
範囲とする。またさらなる実施形態において、濃度は約50mg/ml~約200mg/
mlを範囲とする。あるいくつかの実施形態において、合計PL濃度は約100mg/m
lである。
成物の合計重量の約0.1%(w/w)~約40%(w/w)、約0.5%(w/w)~
約30%(w/w)、約3%(w/w)~約30%(w/w)、または約1%(w/w)
~約20%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。あるいくつかの実施形態
において、リポソームを形成するリン脂質は、医薬組成物中に約10%(w/w)の重量
パーセントで存在する。
の二重膜にコレステロールなどの膜活性ステロールを含まない。留意されたいのは、本発
明の医薬組成物がプロピレングリコールを含有しないのが好ましいことである。さらに留
意すべきなのは、本発明の医薬組成物がデキストランを含有しないのが好ましいことであ
る。
が活性成分として使用され、ある特定の医薬的活性薬剤の担体として使用されるわけでは
ないことである。そのため、本明細書で上述されているように、本発明の原理に従う医薬
組成物は、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まない。本明細書で使用される「追加の医
薬的活性薬剤を本質的に含まない」という用語は、一部の実施形態において、治療有効量
未満の、関節潤滑、関節機能不全の処置、関節痛の低減、刺激及び/もしくは摩耗、また
はこれらの任意の組合せでの使用が知られている医薬的活性薬剤を含む、医薬組成物を指
す。本明細書で使用される「使用が知られている」という用語は、一部の実施形態におい
て、示された使用が発明の時点で承認済みの医薬的活性薬剤を指す。さらなる実施形態に
おいて、「使用が知られている」という用語は、示された使用が今後承認される医薬的活
性薬剤を指す。またさらなる実施形態において、「使用が知られている」という用語は、
示された使用に好適であると科学文献及び/または特許で言及されている医薬的活性薬剤
を指す。
ば、特にグリコサミノグリカン)、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしく
は誘導体を含まない。あるいくつかの実施形態において、当該グリコサミノグリカンはヒ
アルロン酸、またはヒアルロナン含有塩もしくはエステルである。あるいくつかの実施形
態において、ヒアルロン酸はリポソーム内でカプセル化されていない。追加的にまたは代
替的に、ヒアルロン酸は液体媒体に分散されるべきではない。現時点で好ましい一部の実
施形態において、医薬組成物はヒアルロン酸、またはその医薬的に許容される塩もしくは
エステルを本質的に含まない。「本質的に含まない」という用語は、ヒアルロン酸に関し
て使用される場合、一部の実施形態において、治療有効量未満のヒアルロン酸またはその
塩もしくはエステルを含む医薬組成物を指す。追加の実施形態において、「本質的に含ま
ない」という用語は、検出可能量未満のヒアルロン酸またはその塩もしくはエステルを含
む医薬組成物を指す。
ラブリシン、プロテオグリカン4、ならびにこれらのアナログ及び誘導体から選択される
潤滑剤である医薬的活性薬剤を含まない。
えば、キシリトール、ベタメタゾン、プレドニゾロン、ピロキシカム、アスピリン、フル
ルビプロフェン、(+)-N-{4-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]-
2-シクロペンテン-1-イル}-N-ヒドロキシウレアサルサラート、ジフルニサル、
イブプロフェン、フェノプロフェン、フェナマート、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプ
ロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケ
トロラク、オキサプロジン、セレコキシブ、メクロフェナマート、メフェナム酸、オキシ
フェンブタゾン、フェニルブタゾン、サリチラート、またはフィトスフィンゴシンタイプ
の薬剤を含まない。
、例えば、アシクロビル、ネルフィナビル、またはビラゾールを含まない。
ニシリンファミリーに属する抗生物質、セファロスポリン、アミノグリコシド系薬、マク
ロライド、カルバペネム、及びペネム、ベータラクタム単環、ベータラクタマーゼ阻害物
質、ならびにテトラサイクリン、ポリペプチド抗生物質、クロラムフェニコール及び誘導
体、ポリエーテルイオノフォア、ならびにキノロンを含む)を含まない。このような抗生
物質の非限定的な例としては、アンピシリン、ダプソン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、エリスロマイ
シン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシ
リン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シクラシリン、ピクロキサシリン、ヘタシリ
ン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、チカルシリ
ン、リファンピン、テトラサイクリン、フシジン酸、リンコマイシン、ノボビオシン、及
びスペクチノマイシンが挙げられる。
えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンを含まない。
含まない。本明細書で使用される「ステロイド」という用語は、天然に存在するステロイ
ド及びその誘導体、ならびにステロイド様活性を有する合成または半合成のステロイドア
ナログを指す。ステロイドは、グルココルチコイドまたはコルチコステロイドであり得る
。具体的な天然及び合成のステロイドの例としては、以下に限定されないが、アルドステ
ロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コ
ルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジ
フルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、
フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フ
ルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン
、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロ
ン、プレドニゾン、チキソコルトール、またはトリアムシノロン、及びこれらのそれぞれ
の医薬的に許容される塩または誘導体が挙げられる。
用される。
ルを含む非イオン性張性剤と、リポソームとから本質的になる。一部の実施形態において
、「~から本質的になる」という用語は、唯一の活性成分が、示された活性成分(すなわ
ち、リポソーム)である組成物を指すが、製剤のオスモル濃度、粘性、及び/またはpH
を安定化、保持、または制御するためのものであり、ただしリポソーム及び/またはリン
脂質の治療効果に直接関与することのない他の化合物が含まれてもよい。一部の実施形態
において、「なる」という用語は、リポソームと、張性剤と、医薬的に許容される溶媒ま
たは賦形剤とを含有する組成物を指す。
に反応しない助剤(例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、合成乳化剤、浸透圧に影響をもた
らすための追加の塩、着色料、及び/または芳香物質など)と混合することができる。
.3μmより大きい、約0.5μmより大きい、約0.8μmより大きい、または約1μ
mより大きいリポソームを形成する。リポソームの平均直径は、約10μm、8μm、7
μm、6μm、または5μmであり得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相
当する。一部の実施形態によれば、リポソームは、約0.3μmから10μmの間の範囲
内の平均直径を有する。さらなる実施形態によれば、リポソームは、約0.5μmから9
μmの間の範囲内の平均直径を有する。またさらなる実施形態によれば、リポソームは、
約1μmから8μmの間の範囲内の平均直径を有する。なお更なる実施形態によれば、リ
ポソームは、約3μmから5μmの間の範囲内の平均直径を有する。
一部の実施形態において、数分布モデルに基づいた粒子サイズ分布に由来するリポソーム
の平均直径を指す。一部の実施形態において、当該用語は、体積分布モデルに基づいた粒
子サイズ分布に由来するリポソームの平均直径を指す。追加の実施形態において、当該用
語は、表面積分布モデルに基づいた粒子サイズ分布に由来するリポソームの平均直径を指
す。粒子サイズ分布は、特に、レーザー光回折及び/またはコールターカウンター法によ
り定量することができる。
層ベシクル(MLV)リポソームである場合もある。他の実施形態によれば、リポソーム
は、大型多重層ベシクル(LMVV)または脱水再水和ベシクル(DRV)リポソームで
あってもよい。
ある。あるいくつかのこのような実施形態によれば、リポソームは二つ以上の膜を有する
。
により定義される。別の実施形態によれば、MLVは、0.5μmから9μmの間の範囲
内の平均直径により定義される。またさらなる実施形態によれば、MLVは、約1μmか
ら8μmの間の範囲内の平均直径により定義される。なお更なる実施形態によれば、ML
Vは、約3μmから5μmの間の範囲内の平均直径により定義される。
Cから本質的になる膜を有するMLVリポソームとを含む。ポリオールは、マンニトール
及びグリセロールから選択され得る。さらなる実施形態において、医薬組成物は、マンニ
トールと、DMPC及びDPPCから本質になる膜を有するMLVリポソームとを含む。
追加の実施形態において、マンニトールの濃度は約1から約70mg/mlの間を範囲と
する。なお別の実施形態において、医薬組成物は、約200~約600mOsmの範囲内
のオスモル濃度を有する。また別の実施形態において、リポソームとマンニトールとの間
の重量比は約6:1~約2:1を範囲とする。
本質になる膜を有するMLVリポソームとを含む。一部の実施形態において、DMPCは
、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約20%(w/w)~約40%(w/w)を
範囲とする重量パーセントで存在する。ある実施形態において、DMPCは、医薬組成物
中に約30%(w/w)の重量パーセントで存在する。一部の実施形態において、DPP
Cは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約30%(w/w)~約60%(w/w
)を範囲とする重量パーセントで存在する。ある実施形態において、DPPCは、医薬組
成物中に約40%(w/w)の重量パーセントで存在する。一部の実施形態において、マ
ンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の乾燥重量の約20%(w/w)~約40%
(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。ある実施形態において、マンニトー
ルは、医薬組成物中に約30%(w/w)の重量パーセントで存在する。
有するリポソームとを含む医薬組成物は、さらに、ヒスチジン緩衝液を流体媒体として含
む。さらなる実施形態において、DMPCは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の
約1%(w/w)~約10%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。ある実
施形態において、DMPCは、医薬組成物中に約4%(w/w)の重量パーセントで存在
する。一部の実施形態において、DPPCは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重量の約2%(w/w)~約12%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。ある実
施形態において、DPPCは、医薬組成物中に約5%(w/w)の重量パーセントで存在
する。一部の実施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に、医薬組成物の合計重
量の約1%(w/w)~約7%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する。ある
実施形態において、マンニトールは、医薬組成物中に約4%(w/w)の重量パーセント
で存在する。
わち関節潤滑物質及び/または摩耗低減物質の調製に使用することができる。
ている患者の関節温度は、疾患が進行するに伴って変動することである[Holland
er,J.L.;Moore,R.,Studies in osteoarthrit
is using Intra-Articular Temperature Res
ponse to Injection of Hydrocortisone.Ann
.Rheum.Dis. 1956,15,(4),320-326]。事実上、この温
度変化は、変形性関節炎の炎症を評価するための臨床ツールとして使用されていた[Th
omas,D.;Ansell,B.M.;Smith,D.S.;Isaacs,R.
J.,Knee Joint Temperature Measurement us
ing a Differential Thermistor Thermomete
r.Rheumatology 1980,19,(1),8-13]。変形性関節炎患
者の手関節では、温度が約28から約33C℃まで変動することが示された[Varju
,G.;Pieper,C.F.;Renner,J.B.;Kraus,V.B.,A
ssessment of hand osteoarthritis:correla
tion between thermographic and radiograp
hic methods.Rheumatology 2004,43,915-919
]のに対し、健康な顎関節(TMJ)の温度は約35から37℃まで変動する[Aker
man,S.;Kopp,S.,Intra-articular and skin
surface temperature of human temporomand
ibular joint.Scand.J.Dent.Res.1987,95,(6
),493-498]。
PLまたはその混合物を用いて潤滑する関節領域にてLD相にあることは必須であり、事
実上前提条件である。一部の実施形態において、リポソームは、in situの、すな
わち関節の温度から15℃より高くはない、約20℃~約39℃の範囲内にあるSO-L
D相転移のオフセット温度(上限)を有する。本発明の原理によれば、リポソームは、G
PL、SPL、またはこれらの組合せから形成されており、そのため、上記で説明されて
いるSO-LD相転移温度は、GPL、SPL、またはこれらの組合せから形成されるリ
ポソームに関するものであり、そのためPLまたはその混合物がLD相にあるリポソーム
がもたらされる。
相転移温度に影響を及ぼさない。さらなる実施形態において、ポリオールを含む非イオン
性張性剤と組み合わせたリポソームの相転移温度は、リポソーム単独の相転移温度と約1
0%以下異なる。またさらなる実施形態において、ポリオールを含む非イオン性張性剤と
組み合わせたリポソームの相転移温度は、リポソーム単独の相転移温度と約5%以下異な
る。
本明細書で使用される「関節障害」という用語は、関節の変性、痛み、可動性の低減、炎
症、刺激、または生理的破壊及び機能不全を引き起こす関節領域の任意の苦痛(先天性、
自己免疫、その他)、損傷、または疾患を意味するとみなされるべきである。この障害は
、関節の分泌及び潤滑の低減に関連する可能性があり、さらに膝及び臀部の置換の合併症
からのものである可能性もある。
のうちのいずれか一つであり得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する
。あるいくつかの実施形態において、当該関節は膝関節である。
、関節炎(リウマチ性関節炎における関節びらんの状態を含む)に起因する関節分泌及び
/または潤滑の欠乏、変形性関節炎、リウマチ性関節炎患者における変形性関節炎、外傷
性関節損傷(スポーツ損傷を含む)、関節ロック(例えば、顎関節(TMJ))、関節穿
刺後の状態、関節鏡下手術、開放関節手術、関節(例えば、膝または臀部)置換が含まれ
る。本発明の医薬組成物の使用により処置または防止するのに好ましい障害は、変形性関
節炎である。
を低減するためのものである。
使用することができると考えられる。例えば、当該医薬組成物は、運動選手に対し選手人
生全体において断続的に関節内投与して、応力関連の損傷または軟骨変性のリスクを最小
化することができると考えられる。
えば、関節炎)に関連する障害の処置のために一般的に使用される関節潤滑を促進する薬
剤を除外して、またはその補助剤として、投与することができる。併用療法的アプローチ
は、関節潤滑の低減に関連する障害(例えば、変形性関節炎)の防止、管理、または処置
のために一般的に使用される薬剤(例えば、非ステロイド抗炎症薬(NSAID))に関
連する副作用を低減するのに有益である。安全性の強化に加えて、併用療法的アプローチ
は、処置の効力を増大するのにも有利であり得る。
腔への本発明の医薬組成物の非経口投与は、関節内注射、関節鏡下投与、または外科的投
与からなる群から選択される方法によって実施することができる。したがって、一部の実
施形態において、医薬組成物は、関節内注射、関節鏡下投与、または外科的投与から選択
される経路による投与に好適な形態で製剤化される。本開示の医薬組成物における有益な
特徴の一つは、リポソーム組成物のオスモル濃度を生理的な値に調整し、それにより関節
内投与に関連する副作用を低減する張性剤の存在である。
することができる。さらなる実施形態において、医薬組成物は約1ml~約6mlの用量
で投与される。あるいくつかの実施形態において、医薬組成物は約3mlの用量で投与さ
れる。
ニトールを含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約40mg~約250mgのマンニトールを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約1
20mgのマンニトールを含む。別の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約4
0mgのマンニトールを含む。追加の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約2
50mgのマンニトールを含む。
リン脂質を含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約100mg~
約800mgのリン脂質を含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約3
00mgのリン脂質を含む。別の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約100
mgのリン燐脂質を含む。追加の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約600
mgのリン脂質を含む。
PPCを含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約50mg~約5
00mgのDPPCを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約180
mgのDPPCを含む。別の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約60mgの
DPPCを含む。追加の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約365mgのD
PPCを含む。
MPCを含む。一部の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は、約40mg~約3
00mgのDMPCを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約140
mgのDPPCを含む。別の実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約45mgの
DPPCを含む。ある実施形態において、医薬組成物の一単位用量は約275mgのDP
PCを含む。
法で分割することができる。
ト及びその他の霊長類であるが、これに限定されない。
)」、及び「当該(the)」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示
対象を含む。したがって、例えば、「(一つの)PL(a PL)」に対する言及は一つ
以上のPLに対する言及であり、「(一つの)リポソーム」とは一つ以上のリポソームを
指す。本明細書の説明及び請求項の全体において、単語の複数形は、文脈による別段の明
確な定めがない限り、単数の指示対象を含む。留意されたいのは、「及び」という用語ま
たは「または」という用語は、文脈による別段の定めがない限り、概して、「及び/また
は」を含めた意味で用いられる。
「含有する(contain)」ならびにこれらの語の変化形態、例えば、「含む(co
mprising)」及び「含む(comprises)」は、「以下を含むがこれに限
定されない」ことを意味し、その他の部分、添加物、構成要素、整数、またはステップを
除外するようには意図されていない(かつ除外しない)。
場合、本開示の方法を実施するのに以下のような変動が適切であることから、指定された
値の+/-10%、より好ましくは+/-5%、いっそうより好ましくは+/-1%、更により好ましくは+/-0.1%の変動を包含するように意図される。
だし、この実施例は、決して本発明の広い範囲を限定するものとして解釈されるべきでは
ない。当業者は、本明細書で開示される原理における多くの変形形態及び変更形態を、本
発明の範囲から逸脱することなく、容易に考案することができる。
材料
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC 14:0、
カタログ番号556200)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコ
リン(DPPC 16:0、カタログ番号556300)をLipoid(Ludwig
shafen,Germany)から取得した。1,2-ジステアロイル-sn-グリセ
ロ-3-ホスホコリン(DSPC 18:0、カタログ番号850365P)、1,2-
ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C15(本明細書ではPC(
15:0)とも略される)、カタログ番号850350P)をAvanti Polar
Lipids(Alabaster(AL,USA))から取得した。N-パルミトイ
ル-D-エリスロ-スフィンゴシルホスホリルコリン(パルミトイルスフィンゴミエリン
、D-エリスロC16(本明細書ではC16 SPMとも略される)、カタログ番号16
608050)をBio-Lab ltd.(Jerusalem,Israel)から
取得した。
trafilter Hybrid System(Labconco,Kansas
City,MO)を用いて取得した。HPLCグレードエタノールをBioLab Lt
d(Jerusalem,Israel)から取得した。L-ヒスチジン一塩酸塩一水和
物、水酸化ナトリウム(NaOH)、及びD-マンニトールは、いずれもMerck(D
armstadt,Germany)から取得した。グリセロールをMerckから取得
した(カタログ番号 1.04093)。塩化ナトリウムをJ.T.Bakerから取得
した(カタログ番号 4058-02)。
MLVリポソームを含む低張性組成物の調製
所望のリン脂質の混合物を2.5mlのエタノールに溶解し、180mMの濃度にした。
この溶液をボルテックスにより撹拌し、20分間水浴(60℃)に入れた。リン脂質が完
全に溶解するまで撹拌を数回繰り返した。エタノール溶液を温かい10mMまたは7.5
mMのヒスチジン緩衝液10ml(pH6.5)に移し、脂質を水和し所望のMLVの懸
濁液を形成するために、ボルテックスにより2分間激しく混合した。
Cからなるリポソームシステムに対する遠心分離は、第1サイクルでは3000rpmに
て40分間、以降のサイクルでは4000rpmにて30分間行った。SPLを含むリポ
ソームシステムに対する遠心分離は、第1サイクルでは4000rpmにて50分間で2
回、間に一晩のスタンバイを入れて行い、第2及び第3サイクルでは4000rpmにて
40分間で2回行った。第4及び第5サイクルは4000rpmにて60分間行った。エ
タノール除去のモニタリングはオスモル濃度測定により行った。毎回冷たい緩衝液を置換
した後に、滅菌ピペットを用いてペレットを再懸濁させて粘着性のペレットをほぐし、次
いでチューブをしっかり閉じ、2分間ボルテックスした。混合物のオスモル濃度が50m
Osm未満になるまで、遠心分離プロセス及び溶液置換を繰り返した。HB(10mM、7.5mM)の浸透圧を測定し、それぞれ26及び19mOsmであることが分かった。
MLVは解析を行うまで2~8℃にて保管した。
上記で説明されているようにリポソームを調製した。リポソームのエタノール溶液を、
マンニトール、グリセロール、及び塩化ナトリウムから選択される張性剤を含む温かい1
3.5mMのヒスチジン緩衝液10ml(pH6.5)に移し、脂質を水和し所望のML
Vの懸濁液を形成するために、ボルテックスにより2分間激しく混合した。
マンニトール:234mM、及びNaCl:131mM。
を繰り返した。組成物は解析を行うまで2~8℃にて保管した。
修正バートレット法を用いてリン脂質濃度を定量した[Barenholz,Y.an
d S.Amselem,Quality control assays in th
e development and clinical use of liposo
me-based formulations.Liposome technolog
y,1993.1:p.527-616].リポソームのサイズ分布は、40nm~2m
mの範囲内の粒子サイズの測定を可能にするレーザー回折粒子サイズアナライザー(LS
13320 Beckman Coulter)を用いて定量した。コールターカウンタ
ー法(伝導性流体中に懸濁した粒子が小さな開口部を通過する際の電気伝導性の変化を測
定することに基づく)もサイズ分布定量に使用した。
Hadassah Medical Center(Jerusalem)での大腿骨
頭骨折の手術からドナー(年齢:男性70歳、女性68、72、81、87、98歳)か
らの正常な関節軟骨を取得した。組織は解析するまで-20℃にて凍結した。
名からの滑液をプールした。
剤、3g)、NaCl(Baio Lab LTD(Israel)19030291、
カタログ番号:19030291、ロット番号:57747)、及びエタノール(Fru
tarom(Israel)、カタログ番号:5551640、ロット番号:26141
007)が含まれた。
dical Engineering学部のCartilage and Joints
Diseases研究室で行った。試験は、Technion IIT(Haifa,
Israel)のMechanical Engineering学部のShamban
& Microsystems Tribology研究室で実施した。摩擦測定用の
インハウス装置に、ひずみゲージ測定システム(HBM Z8(Germary))及び
LabViewソフトウェア(National Instruments(USA))
を備えたロードセルを装着した。
対象製剤にランダムに割り当てた。8mmプラグを装置内の固定ホルダーに取り付け、1
:1の比(v/v)で2mlの滑液(SF)及び試験溶液を含有する溶液に浸した。4m
mプラグを上部ピストンに固定した。
定において上部プラグを底部プラグの上に置き、数秒の滞留間隔の後、摩擦係数を測定し
た。任意の所与のプラグ対に対し10回以上の独立的な測定を実施し、全ての繰返しにお
いて同様の条件を提供するため、各々の次の試験の前にプラグを回転させた。
異なるリポソームシステムのTmを定量するため、MicroCal(商標)VP-D
SC GE Healthcare Life Sciences(Uppsala(S
weden)、現在はMalvern(UK)が所有)を用いて試料を走査した。HB中
MLVの試料、及びリポソームとマンニトールとを含む医薬組成物の試料を、約20mM
のリン脂質の濃度にて、参照セル中のHB及びマンニトールを伴うHBと共に、1℃/分
の加熱速度にて10℃から75℃の間の範囲で走査した。試験した各試料を同じ割合で三
回走査した(温度を10℃から75℃に増加させ(走査1)、温度を75℃から10℃に
減少させ(走査2)、再び温度を10℃から75℃に増加した(走査3))。Origi
n(登録商標)7.0ソフトウェアにより熱量測定データの処理を行った。主相転移のT
on及びToffは、直線を外挿して主相転移の温度範囲を定義することにより、定量し
た。システムF1については、ピーク2に幅広の「肩」があったため、Model:MN
2Stateを適合させることによる追加の解析を行った。
張性剤とリポソームとを含む医薬組成物による軟骨潤滑を、軟骨オン軟骨ex viv
oモデルを用いて評価した。軟骨オン軟骨ex vivoモデルは、生体潤滑調製物が静
止摩擦係数に及ぼす相対的効果を試験するための実験システムをもたらす。このタイプの
測定は、異なる潤滑物質の軟骨摩擦係数を低減する能力の指標となり得る。軟骨オン軟骨
ex vivoモデルは、固定した二つのヒト軟骨プラグを、異なる潤滑物質溶液に浸し
ながら一方を他方に対し滑らせる装置を利用する。この装置は、二つの軟骨試験片間の静
止摩擦係数の測定を可能にする[Merkher Y et al. ’’A rati
onal human joint friction test using a h
uman cartilage-on-cartilage.’’Tribology
Letters(2006):29-36]。このモデルは、過去に、異なるリポソーム
組成物の摩擦係数を比較するために使用されている[Sivan S et al. ’
’Liposomes act as effective biolubricants for friction reduction in human synovi
al joints.’’Langmuir(2010):1107-16]。
相対的潤滑特性を定量し、当該リポソーム製剤を低張性リポソーム製剤と比較するように
設計された。表2は、試験した医薬組成物を提示している。リポソームの組合せは、45
:55のモルパーセント比のDMPC/DPPCを選択した。
表2:低張性リポソーム組成物及び等張性リポソーム組成物
した183mgのDPPCと136mgのDMPCとを含んだ。10mMヒスチジン緩衝
液を含むリポソーム組成物のオスモル濃度は約50mOsmであった(表3)。したがっ
て、オスモル濃度を約300mOsmの等張レベルに増加させるために、張性剤の濃度は
約250mMの溶質をもたらすように調整すべきである。
組成物を形成した。グリセロールを61mg(2%wt.または20mg/ml)の量で
添加した。塩化ナトリウムを21mgの量で添加した。
剤を用いてリポソーム組成物を調製した。各張性剤は、調製物の全体的オスモル濃度に等
しく寄与する。これらの調製物の等張性は約300mOsmであった。イオン性張性剤(
NaCl)と非イオン性張性剤(マンニトール及びグリセロール)との間で比較を実施し
た。張性剤なしの低張性リポソーム組成物(50mOsm未満)に対しても試験を行った
。材料及び方法の項で説明されているように軟骨オン軟骨モデルセットアップを用いて、
張性剤がリポソーム組成物の潤滑能力に及ぼす効果を評価した。
表3:リポソーム組成物の物理化学的特性。
の精度は、相対SDによって反映されているように、全ての試験対象製剤の間で類似して
いる。
表4:リポソーム組成物の潤滑特性。
低い静止摩擦係数を示すことが明らかになった。この最も低い静止摩擦係数は、マンニト
ール製剤がより高い潤滑特性を有することを示すものである。驚くべきことに、マンニト
ール製剤を使用した場合に取得される静止摩擦係数は、張性剤なしの低張性リポソーム組
成物を用いた場合よりも約30%低いことが分かった。グリセロール製剤も、より良好な
潤滑をもたらした(低張性製剤に比べて約20%低い平均静止摩擦係数)。これに対し、
イオン性張性をリポソーム組成物に加えても組成物の潤滑能力を強化することはなかった
。
本実験は、張性剤の添加がリポソーム組成物のサーモトロピック挙動及び熱力学的パラ
メーター(SO-LD相転移の範囲(Ton→Toff)、Tp、Tm、T1/2、及び
Hを含む)に影響を及ぼすかどうかを定量するように設計された。Ton及びToffは、加熱走査中にSO-LD相転移が開始及び終了した温度に相当し、Tp及びTmは、前
転移中(Tp)及び主転移中(Tm)に熱容量の最大変化が生じる温度に相当し、T1/
2は、SO-LD相転移中のエンタルピーの変化に相当する吸熱の半分の高さにおける温
度(幅)範囲に相当し、Hは、SO-LD相転移中のエンタルピーの合計変化に相当する
曲線下面積である。
トールあり及びなしで試験した。試験対象リポソーム組成物を表5に提示する。
表5:低張性リポソーム組成物及び等張性リポソーム組成物
pH6.5中に分散した183mgのDPPCと136mgのDMPCとを含んだ。C1
5リポソーム組成物は、212mg(70.6mg/ml)のリン脂質を含んだ。マンニ
トールを120mg(4%wt.)の量で添加して、等張性組成物を形成した。
、Tm、T1/2、ΔH)を定量するため、MicroCalTM VP-DSC(GE
Healthcare Life Sciences(Uppsala,Sweden
))を用いて試料を走査した。Origin(登録商標)7.0ソフトウェアにより熱量
測定データの処理を行った。Ton→Toff範囲を定量する方法は、材料及び方法の項
で説明されている。
C 45/55モル比のMLV及び100モル%のC15 MLVのサーモトロピック挙
動に対し効果を及ぼさないことを示している。
本試験は、様々なリポソーム組成物のサーモトロピック挙動及び熱力学的パラメーター
を評価するように、詳細には、20℃~39℃の範囲内の相転移温度を有するリポソーム
の組合せを見いだすように構成された。マンニトールの添加は(実施例2で示されたよう
に)リポソームのサーモトロピック挙動に影響を及ぼさないことから、本試験で試験され
る様々なリポソーム組成物の相転移温度は、対応する等張性組成物の相転移温度に類似す
るはずである。
ラクタリゼーションした。結果を表9~12に概括する。
表9:異なるDPPC:DMPC混合物のMLVにおける物理化学的特性
タノールレベルは0.1%未満である。リポソーム/水の分配係数に基づけば、そのほと
んどが水相にある。
表10:DSPC:DMPC混合物のMLVにおける物理化学的特性
である。リポソーム/水の分配係数に基づけば、そのほとんどが水相にある。このMLV
は、エタノールの除去中に生じた重大な脂質損失を表す。
表11:異なるC15:DMPC混合物のMLVにおける物理化学的特性
タノールレベルは0.1%未満である。リポソーム/水の分配係数に基づけば、そのほと
んどが水相にある。
表12:異なるDMPC/D-エリスロC16混合物のMLVにおける物理化学的特性
タノールレベルは0.1%未満である。リポソーム/水の分配係数に基づけば、そのほとんどが水相にある。
サーモトロピック挙動及び熱力学的パラメーターを評価した。表13は、試験したリポソ
ームの組合せにおけるサーモトロピックキャラクタリゼーション結果を概括し、図3は、
DSC走査から評価した異なるリン脂質混合物のMLVにおけるSO-LD相転移温度範
囲を示している。
表13:DSC走査から評価した異なる混合物のMLVにおけるサーモトロピックキャラ
クタリゼーション
DPPC(45/55)、DMPC/DSPC(75/25)、DMPC/C15(45
/55)、DMPC/C15(25/75)、D-エリスロC16/DMPC(75/2
5)、D-エリスロC16/DMPC(25/75)、及びD-エリスロC16/DMP
C(10/90)を含む)が、所望の20℃~39℃の温度範囲内でリポソーム膜の相転
移温度を有することが分かる。
組成物の評価
ブタ軟骨ピンを用いてCoCrMoディスクに対し滑らせるピンオンディスク試験によ
り、膝における摩擦学的条件をin vitroでシミュレーションした。ピンオンディ
スク試験は、Advanced Mechanical Technology Inc
.(AMTI)(Watertown,MA 02472-4800,USA)製のOr
thoPODマシンで行った。当該マシンをサーモスタットで加熱して37±3℃の液体
内部温度を確保した。円筒形の容器に20mLの試験液体を満たした。Mecmesin
力ゲージを用いて3、10、30、50、及び100Nにて各個々の保持アームが適用し
た力を、ディスクの上方で中心に位置するピンでチェックした。
内径5.0mmの中空パンチを使用することにより少なくとも10本の円筒形ピンを収集
した。各ピンオンディスク摩滅試験向けに、同じ動物から適切な長さ及び最小の表面傾斜
を有する6本のピンを選択した。
、本発明の医薬組成物の潤滑能力を評価した。6本の軟骨ピンを各試験用に使用し、この
うち3本のピンは6時間後に除去し、残りの3本のピンはさらに6時間試験した。ピンの
重量及び質量の損失を定量することの他に、試験前後における軟骨表面を光学的プロファ
イラーにより解析した。使用したデバイスはS neox干渉法共焦点顕微鏡(Sens
ofar,Spain)である。粗さパラメーターを定量するため、型除去後にトポグラ
フィーから12超のラインプロファイルを抽出した。表面の傾斜を説明するため、南に向
いた最も高いレベルでピンが位置決めされるときに、南北方向の5X共焦点測定からプロ
ファイルを抽出した。明快さを高めるため、Kaleidagraph 4.0を用いて
これらのプロファイルを平滑化及びシフトした。
。この組成物を、臀部シミュレーター試験(ISO 14242-1)で使用される、3
0g/lのウシ血清タンパク質、EDTA、及びNaN3を含有するタンパク質含有液体
と比較した。
摩耗試験
タンパク質含有液体内のピンオンディスク試験では軟骨の摩耗が明らかになった。ピン
の平均質量損失は、試験から6時間後の22mgから12時間後の26mgに増加した。
ピンの平均高さ損失の増加はこれよりも著しく、摩耗の6時間後には0.6mm、12時
間後には1.1mmと増加した。抽出プロファイル(図4)は、摩耗の6時間後には軟骨
表面が平坦化していたことを示している。軟骨材料の一部は脇に移動して外側に***を形
成したが、これは最初のピンにゆるく付着しているに過ぎないものであった。この付着し
た***を含めて重量が定量されたため、実際の質量損失が過小評価された。12時間の摩
耗後、残りの3本のピンは、軟骨が摩耗し軟骨下骨が出現した区域を示した(図4及び図
5A、5B)。
平均質量損失は、6時間の摩耗後に14mgであった、追加の6時間の摩耗の間はそのレ
ベルでとどまった。高さ損失は、二つの時点においておよそ0.3~0.4mmであった
。6時間の摩耗後、軟骨表面は平坦化しており(図6及び図7A、7B)、軟骨材料は中
心の周囲で***を形成していた。12時間の摩耗後、残りのピンの軟骨表面は依然無傷で
あり、軟骨下骨が出現する区域を示さなかった(図8A、8B)。
ーム組成物中のピンはこれとは異なり、試験全体において軟骨が無傷のままであった。リ
ポソーム組成物中では、6時間から12時間の間で追加の質量損失も高さ損失も観察され
なかったことから、摩耗の速度が遅くなるように思われた。
つの液体の比較により、リポソーム組成物が軟骨ピンの質量及び高さの損失を小さくする
ことが示された。
DI 10X対物レンズによる干渉法測定に基づいた一連の抽出プロファイルから粗さ
パラメーターを定量した。測定は、十分に接触表面内にあるピンの中心部分で行った。図
10A及び10Bは、底面の型の除去後の例示的なプロファイルを示している。
タンパク質ベース液体における摩耗試験では、摩耗に起因するこれらのパラメーターの有
意性の高い増加を観察することができた2(p<0.01)。例えば、平均粗さRaは、
摩耗したピンにおいてt=0の0.5±0.2μmから1.6±0.4μmに増加し、カ
ーネル粗さPkは1.4±0.5μmから4.5±1.1μmに増加した。リポソーム組
成物中での摩耗試験では、これより小さいものの有意な粗さパラメーターの増加がRpk
(p>0.2)以外で観察された。平均粗さRaは、0.4±0.2μmから0.8±0
.3μmに増加し、カーネル粗さPkは0.9±0.4μmから2.4±0.8μmに増
加した。
。むしろ本発明の範囲は、上記で説明されている様々な特徴の組合せ及び部分組合せ、な
らびに変形形態及び変更形態を含む。そのため、本発明は、詳細に説明された実施形態に
制約されるように構築されるものではなく、本発明の範囲及び概念は、以下の請求項を参
照することによってより容易に理解される。
Claims (47)
- 医薬組成物であって、
ポリオールを含む非イオン性張性剤と、
同じまたは異なる二つのC12-C18炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質(GPL)及びC12-C18炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン(SM)から選択される少なくとも一つのリン脂質(PL)を含む、少なくとも一つの膜を含む、リポソームであって、前記少なくとも一つの膜が約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームと、を含み、
前記医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、
前記医薬組成物が、前記相転移温度を上回る温度を有する哺乳類関節の潤滑で使用するためのものである、医薬組成物。 - 前記ポリオールが、マンニトール及びグリセロールから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記張性剤がマンニトールを含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記リポソームが懸濁される流体媒体をさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記流体媒体が、緩衝液及び水から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、ヒスチジン緩衝液及びリン酸緩衝食塩水から選択される、請求項5に記載の組成物。
- ポリオールが、前記医薬組成物中に約0.05%(w/w)~約10%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- マンニトールが、前記医薬組成物中に約0.1%(w/w)~約7%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項7に記載の組成物。
- グリセロールが、前記医薬組成物中に約0.05~約5%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項7に記載の組成物。
- 約200~約600mOsmの範囲内のオスモル濃度を有する、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 約300mOsmのオスモル濃度を有する、請求項10に記載の組成物。
- 約5~8のpHを有する、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームとマンニトールとの間の重量比が約6:1~約2:1を範囲とする、請求項2~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが多重層ベシクル(MLV)である、請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GPLが、二つのC14、C15、C16、またはC18アシル鎖を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炭化水素鎖のうちの少なくとも一つが飽和炭化水素鎖である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二つの炭化水素鎖が飽和している、請求項16に記載の組成物。
- 前記PLがホスファチジルコリン(PC)である、請求項1~17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜が1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜が、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジペンタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C15)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、及びC16炭化水素鎖を有するSM(D-エリスロ C16)からなる群から選択されるPCをさらに含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜中のDMPCのモルパーセントが約10%~約75%を範囲とする、請求項20に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜がDMPC及びDPPCを含む、請求項20に記載の組成物。
- DMPC:DPPCのモルパーセント比が約25:75~約70:30の範囲内にある、請求項22に記載の組成物。
- DMPC:DPPCのモルパーセント比が約45:55である、請求項23に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜がDMPC及びC15を含む、請求項20に記載の組成物。
- DMPC:C15のモルパーセント比が約25:75~約45:55の範囲内にある、請求項25に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜がDMPC及びDSPCを含む、請求項20に記載の組成物。
- DMPC:DSPCのモルパーセント比が約75:25である、請求項27に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜がDMPC及びD-エリスロ C16を含む、請求項20に記載の組成物。
- DMPC:D-エリスロ C16のモルパーセント比が約10:90~約25:75の範囲内にある、請求項29に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜がC15を含む、請求項18に記載の組成物。
- 合計PL濃度が約50~約300mMを範囲とする、請求項1~31のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リン脂質が、前記医薬組成物中に、前記医薬組成物の合計重量の約0.5%(w/w)~約30%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項1~32のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが約0.5μmから約10μmの間の平均直径を有する、請求項1~33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの膜が、約30℃~約35℃の相転移温度を有する、請求項1~34のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記関節の温度が、前記相転移温度を約1~15℃上回る範囲内にある、請求項1~35のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒアルロン酸を本質的に含まない、請求項1~36のいずれか一項に記載の組成物。
- DMPC及びDPPCから本質的になる膜を有するMLVリポソームと、マンニトールと、ヒスチジン緩衝液とを含み、前記医薬組成物の合計重量のうち、DMPCが、約1%(w/w)~約10%(w/w)を範囲とする重量パーセントで前記医薬組成物中に存在し、DPPCが、約2%(w/w)~約12%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在し、マンニトールが、約1%(w/w)~約7%(w/w)を範囲とする重量パーセントで存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬組成物の一単位用量が、約20mg~約350mgのマンニトール及び約50mg~約1000mgのリン脂質を含む、請求項1~38のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームの懸濁液を含む非経口用医薬組成物の形態をとる、請求項1~39のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、関節内注射、関節鏡下投与、及び外科的投与からなる群から選択される投与に好適な形態をとる、請求項1~40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記潤滑が、関節障害もしくは状態、または前記障害もしくは状態から生じる症状を、処置、管理、または防止するためのものである、請求項1~41のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記関節障害または状態が、関節炎、変形性関節炎、リウマチ性関節炎患者における変形性関節炎、外傷性関節損傷、関節ロック、スポーツ損傷、変形性関節炎(OA)に対する外傷性損傷、関節穿刺後の関節、関節鏡下手術、開放関節手術、関節置換、及び乾癬性関節炎からなる群から選択される、請求項42に記載の組成物。
- 変形性関節炎患者における膝関節痛の低減のための、請求項1~43のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記潤滑が関節摩耗を防止するためのものである、請求項1~41のいずれか一項に記載の組成物。
- 哺乳類関節を潤滑するための方法であって、前記方法が、前記関節の腔に、
ポリオールを含む非イオン性張性剤と、
同じまたは異なる二つのC12-C18炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質(GPL)及びC12-C18炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン(SM)から選択される少なくとも一つのリン脂質(PL)を含む、少なくとも一つの膜から本質的になる、リポソームであって、前記少なくとも一つの膜が約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームと、を含む医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、
前記関節が、前記相転移温度を上回る関節温度を有する、方法。 - 関節障害を有する対象の関節における痛みまたは刺激の処置のための方法であって、前記方法が、前記関節の腔に、
ポリオールを含む非イオン性張性剤と、
同じまたは異なる二つのC12-C18炭化水素鎖を有するグリセロリン脂質(GPL)及びC12-C18炭化水素鎖を有するスフィンゴミエリン(SM)から選択される少なくとも一つのリン脂質(PL)を含む、少なくとも一つの膜から本質的になる、リポソームであって、前記少なくとも一つの膜が約20℃~約39℃の範囲内の相転移温度を有する、リポソームと
を含む医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、追加の医薬的活性薬剤を本質的に含まず、
前記関節が、前記相転移温度を上回る関節温度を有する、方法。
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