JP2022033865A - 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 - Google Patents
脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022033865A JP2022033865A JP2021195358A JP2021195358A JP2022033865A JP 2022033865 A JP2022033865 A JP 2022033865A JP 2021195358 A JP2021195358 A JP 2021195358A JP 2021195358 A JP2021195358 A JP 2021195358A JP 2022033865 A JP2022033865 A JP 2022033865A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adipose tissue
- cells
- derived
- derived cell
- secretions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 454
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims abstract description 244
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 221
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 17
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 438
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 196
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 106
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 104
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 83
- 206010061223 Ligament injury Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 77
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 59
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 44
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 36
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 25
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 16
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 DL-13 Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 208000018650 Intervertebral disc disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 abstract description 212
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 108
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009313 farming Methods 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 62
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 51
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 45
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 40
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 39
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 36
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 36
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 35
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 34
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 33
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 30
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 description 29
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 29
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 29
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 29
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 27
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 22
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 22
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 19
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 18
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 18
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 18
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 18
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 18
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 16
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 16
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 13
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 12
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 12
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 10
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 10
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 10
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 8
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 6
- 230000002338 cryopreservative effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 6
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 5
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 5
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 3
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 3
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 2
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241001272720 Medialuna californiensis Species 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 2
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 206010048049 Wrist fracture Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 208000027906 leg weakness Diseases 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020053 Abnormal inflammatory response Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 241001091551 Clio Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018286 Gingival pain Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000203 Hyaline Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065838 Middle ear inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 206010033433 Pain in jaw Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023835 Tendon disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792914 Valeriana Species 0.000 description 1
- 244000295923 Yucca aloifolia Species 0.000 description 1
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007798 antifreeze agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000003693 cell processing method Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006720 chronic neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012468 concentrated sample Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000022602 disease susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014337 facial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000000968 fibrocartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007277 glial cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000008752 local inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 210000005190 lower gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940001676 metacam Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940058206 rosemary oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010668 rosemary oil Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 230000018448 secretion by cell Effects 0.000 description 1
- 238000009394 selective breeding Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028528 solitary bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000017468 valeriana Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000006226 wash reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000002517 zygapophyseal joint Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/35—Fat tissue; Adipocytes; Stromal cells; Connective tissues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0221—Freeze-process protecting agents, i.e. substances protecting cells from effects of the physical process, e.g. cryoprotectants, osmolarity regulators like oncotic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
- C12N5/0653—Adipocytes; Adipose tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
- C12N5/0662—Stem cells
- C12N5/0667—Adipose-derived stem cells [ADSC]; Adipose stromal stem cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
Abstract
【解決手段】(i)脂肪組織由来細胞分泌物、または(ii)脂肪細胞を場合によっては含む脂肪組織由来細胞懸濁液、または(iii)脂肪組織由来細胞分泌物と、脂肪細胞を場合によっては含む脂肪組織由来細胞懸濁液との組合せを含む組成物を提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2011年9月23日に出願された「治療法および組成物」という表題のオーストラリア仮特許出願第2011903938号から、および2012年4月4日に出願された「治療法および組成物」という表題のオーストラリア仮特許出願第2012901350号から、および2012年8月23日に出願された「治療法および組成物」という表題のオーストラリア仮特許出願第2012903646号からの優先権を主張するものであり、これら各々の全容は参照により本明細書に組み込まれる。
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地。
SVC 間質血管細胞。
SVF 間質血管細胞分画。
OCD 骨軟骨炎。
MSC 間葉系幹細胞(複数可)。
本発明の文脈では、「脂肪組織由来分泌物」を含む組成物の言及は、脂肪組織の細胞から放出される1つまたは複数の因子を含む組成物を意味すると理解される。分泌物を含む組成物の調製において使用する材料は脂肪細胞を含み得るか、または含み得ない。
本発明の細胞分泌物は脂肪組織由来細胞分泌物である。本発明の細胞懸濁液は脂肪組織由来細胞懸濁液である。脂肪組織は、ヒト脂肪組織または哺乳動物脂肪組織であってよい。脂肪組織内に依然として生存状態の細胞が存在するという条件で、ヒトまたは動物は生存状態または死亡状態であってよい。脂肪組織は、「白色」脂肪組織、または「褐色」脂肪組織を含むことができる。
脂肪組織由来細胞分泌物、したがってこのような分泌物を含む組成物は、脂肪組織由来細胞懸濁液を最初に入手または調製することによって調製することが好ましい。本明細書に記載するように、本発明の方法、キット、使用、および組成物は、脂肪組織由来細胞分泌物、脂肪組織由来細胞懸濁液、または細胞分泌物と細胞懸濁液の組合せを含み得る。脂肪組織由来細胞懸濁液は脂肪細胞を含む可能性がある、または含む可能性がない。
脂肪組織由来細胞懸濁液、およびしたがって脂肪組織由来細胞分泌物は、任意の適切な供給源から誘導することができる。ウシ科動物脂肪組織は一つのこのような供給源である。本発明者らは以前に、ウシ科動物供給源から、特にウシ科動物尾部基底組織から、脂肪組織由来細胞懸濁液を調製するための本発明の方法を記載している。その材料は、ヒト、イヌ科動物、ウマ科動物、マウスおよびラットなどの、他の多くの脂肪組織の供給源に適した標準的な方法では処理しにくいことが分かったからである。これは、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、同時係属出願PCT/AU2012/000274中に記載される。
タンパク質分解酵素溶液にウシ科動物脂肪組織のサンプルを曝して細胞懸濁液を作製するステップ、
細胞懸濁液を遠心分離して細胞ペレット、脂肪細胞を含む浮遊細胞層上の遊離脂質層、および細胞ペレットと浮遊細胞層の間の中間層を形成するステップであって、前記中間層が細胞ペレットおよび浮遊細胞層と比較して細胞を欠くステップ、および
遊離脂質層および中間層を除去し、細胞ペレットと浮遊細胞層を混合して、脂肪細胞を含む脂肪組織由来細胞懸濁液を形成するステップ
を含む方法に従い調製することができる。
脂肪組織由来細胞由来の分泌物を含む組成物は、任意の適切な方法によって脂肪組織由来細胞懸濁液から調製することができる。本明細書に記すように、脂肪組織由来細胞懸濁液の調製中に形成される液体成分は典型的には脂肪組織由来分泌物を含み、したがってこのような分泌物を含む組成物の一実施形態となる。この形式では、脂肪組織由来分泌物を含む組成物は、脂肪組織由来材料の遠心分離後に、細胞ペレットと浮遊細胞層の間の中間液体層の回収などにより、細胞懸濁液調製中の任意の適切な段階で回収することができる。この実施形態では、分泌物を含む回収材料は脂肪細胞を含む可能性がある、または含む可能性がない。
本発明の態様では、脂肪組織細胞の分泌物、または脂肪細胞を場合によっては含む脂肪組織由来細胞懸濁液を含有する脂肪組織由来組成物を、医薬組成物の調製に使用する。一態様によれば、本発明は、対象における炎症障害、靭帯損傷および腱損傷からなる群から選択される状態の治療において使用するため、または炎症障害、靭帯損傷、腱損傷、神経障害性疼痛、もしくは火傷障害と関連した疼痛の軽減において使用するための医薬組成物を調製するための、(i)脂肪組織由来分泌物、または(ii)脂肪細胞を場合によっては含む脂肪組織由来細胞懸濁液、または(iii)(i)と(ii)の組合せを含む組成物であって、治療が対象への医薬組成物の遠隔投与を含む組成物を提供する。
医薬組成物は、対象において、炎症障害を治療するため、および/または炎症障害と関連した疼痛を軽減するために投与することができる。
糖尿病性網膜症、グレーブス眼症、およびブドウ膜炎を含めた関連疾患および状態、骨粗しょう症、ならびに肺胞、大腿骨、とう側、脊椎または手首関節骨消失または骨折発生、閉経後骨消失、塊、骨折発生または骨消失加速を含めた関連疾患および状態、中耳炎(成人または小児)、膵炎または膵臓嚢胞炎、歯周病、ならびに成人、初期発生および糖尿病を含めた関連疾患および状態、慢性肺疾患、慢性副鼻腔炎、ヒアリン膜症、SIDSにおける低酸素症および肺疾患を含めた肺疾患、冠状動脈または他の血管移植片の再狭窄、関節リウマチ、リウマチ性アショフ体、リウマチ疾患およびリウマチ性心筋炎を含めたリウマチ、慢性リンパ球性甲状腺炎を含めた甲状腺炎、慢性前立腺炎、慢性骨盤痛症候群および尿石症を含めた***症、円形脱毛症、自己免疫性心筋炎などの自己免疫疾患を含めた免疫障害、グレーブス病、グレーブス眼症、硬化性苔癬、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、甲状腺疾患(例えば、甲状腺腫およびリンパ腫性甲状腺腫(橋本甲状腺炎、リンパ節甲状腺腫)、睡眠障害および慢性疲労症候群および肥満症(非糖尿病性または糖尿病関連)、細菌、ウイルス(例えば、サイトメガロウイルス、脳炎、エプスタインバールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス)または原生動物(例えば、プラスモジウムファルシパルム(Plasmodium falciparum)、トリパノソーマ)によって引き起こされる、リーシュマニア症、らい病、ライム病、ライム心臓炎、マラリア、大脳マラリア、髄膜炎、マラリアと関係がある尿細管間質性腎炎)などの感染疾患に対する耐性、(脳卒中および虚血、脳炎、エンセファロパシー、癲癇、周生期脳障害、長期熱性発作、SIDSおよびくも膜下出血を含めた)脳外傷を含めた外傷に対する応答、少ない出生時体重(例えば、脳性小児麻痺)、肺障害(急性出血性肺障害、グッドパスチャー症候群、急性虚血性再灌流)、職業的および環境汚染因子によって引き起こされる心筋機能不全(例えば、油中毒症状、珪肺症に対する易罹患性)、放射線外傷、(例えば、火傷または熱創傷、慢性創傷、外科手術による創傷および脊髄損傷に対する)創傷治癒反応の有効性、敗血症、甲状腺機能低下、酸素依存、頭部異常、早期閉経発症、移植に対する対象の反応(拒絶または許容)、急性期反応(例
えば、熱性反応)、一般的炎症反応、急性呼吸窮迫症候群、急性全身性炎症反応、創傷治癒、接着、免疫炎症反応、神経内分泌反応、熱発生および耐性、急性期反応、ストレス反応、疾患易罹患性、反復性運動ストレス、テニス肘、靭帯および腱の問題、ならびに疼痛に関する管理および反応だけには限られないが、これらを含めた、多くの障害において起こることが知られている。
食肉用に飼育する動物(例えば、ブタおよびウシ)における急速な成長、多大な筋肉量および効率良い飼料変換、ならびに乳用動物における乳の質および量などの、望ましい形質のための、多世代にわたる農業用動物の集約的選択の結果として、現代の農業用動物品種は、野生型または集約性が低い飼育動物集団より、疾患ならびに急性および慢性状態に対する罹患の発生率がしばしば高い。このような疾患および状態の症状発現の発生率および重症度は、動物を飼育する形式によって悪化する可能性がある。密集状態の豚舎中または飼料供給ロット中などの集約的飼育条件下で飼育した動物は、放し飼いまたは放牧状態などの集約性が低い条件下で飼育した動物より、疾患の高い発生率およびおそらく有害な生育条件の影響を典型的には受けやすい。しかしながら前に記載したように、集約的選択のため、放し飼いまたは放牧作業で飼育した動物でさえ、有害な健康状態に対する高い感受性またはその発生率を依然として有する可能性がある。したがって本発明の文脈では、集約的飼育動物または集約的飼育条件という言及は、例えば個々の運動しやすさが限られた密集状態の作業で飼育することができる集約的繁殖動物を含み、個体を放し飼いまたは放牧しやすい低密集状態の作業における集約的繁殖動物も含むことは理解される。
本発明者らは、本発明の組成物は、疼痛を有する対象の治療において有用であることを確認している。以下の疼痛を含めた、様々な特異的な型の疼痛を本明細書中に記載する。
疼痛を伴う筋骨格状態は約30%の罹患率で一般的である。関節炎以外の筋骨格状態に関しては、予後は一般に良好であり、大部分の人は症状発症後数週間以内に回復する。しかしながら、有意に少数の人は回復せず、3カ月より長く続く疼痛として定義される、長期間続くかまたは慢性的な疼痛を発症する。これらの患者に関しては、予後は悪く回復は遅い。現在の研究の主な焦点は、悪い結果のリスクが高い患者の初期同定である。この研究からの一般的な発見は、初期の高い疼痛の強度は、慢性的な疼痛の回復の遅れおよび発症に関する危険因子であることである。
鞭打ち症関連障害(WAD)は、最も一般的には自動車事故が原因の、加速減速によるエネルギー移動によって引き起こされる頸部に対する損傷である。大部分の疼痛を伴う筋骨格状態と同様に、新たな損傷に関する予後は最初の数週間または数カ月は典型的には良好であるが、3カ月後には回復率は顕著に低下し、相当な割合の患者が慢性的な鞭打ち症関連障害(WAD)を発症する。高い疼痛の強度は、予測因子または悪い結果であることは知られている。鞭打ち症は、大部分が従来の治療に抵抗性がある。
複合性局所疼痛症候群(CRPS)は、一肢の不適切な疼痛、膨張、色および温度変化、および骨の脱ミネラル化により特徴付けられる、通常は一肢に対するわずかな外傷の合併症である。オーストラリアでは、平均5000人が毎年CRPSであると診断される。最も一般的で刺激の少ない外傷は手首の骨折である。手首骨折後のCRPSの発生率は5~7%である。予後は悪く、治療オプションは侵襲性が高いことが多く、相当な副作用プロファイルがあり、ごく適度に有効である。CRPSの主な原因は組織損傷に対する異常な炎症応答であると考えられ、この状態がない患者と比較して、炎症メディエーターのより炎症促進的なバランスがCRPSを有する患者によって示される。
本発明者は、本発明の組成物は、識別可能な臨床的原因がない疼痛、幾つかの型の神経障害性疼痛などを有する対象の治療において有用であることを確認している。神経障害性疼痛は、末梢レベル、中枢レベル、または両方での神経系の機能不全または疾患が原因の疼痛によって特徴付けられる、一群の疼痛を伴う障害を指す。それは、経時的に数および強度が変動する、多くの症状および兆候がある複合症候群である。神経障害性疼痛の三個の一般的な構成要素は、持続的な神経痛、突発的自然発生的発作、および過敏症である。
(実施例1.無細胞抽出物の調製)
脂肪組織の調製
10gの脂肪組織サンプルを、イヌの鼠径部脂肪パッドからの切除によって回収した。脂肪組織は生理食塩水ですすぎ、次いでハサミを使用して細かく切り刻み、20mlのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Sigma)と混合した。コラゲナーゼ(Sigma)を加えて0.05%w/vの最終濃度をもたらし、サンプルは37℃で30分インキュベートした。30分の最後に、脂肪組織は部分的に消化され、部分的に消化された脂肪粒子、遊離間質血管細胞(SVC)および遊離脂肪細胞の混合物からなっていた。次いでサンプルを500gで15分遠心分離した。四つの異なる層、表面上の小さな(2mm厚の)遊離脂質の層、その下に白色の20mm厚の脂肪組織と脂肪細胞の層、および次いでDMEMの大きな透明の層、および次いで脂肪組織由来非脂肪細胞のペレットを遠心分離サンプル内で見ることができた。小さな脂質の層はパスツールピペットで注意深く除去した。次いで新たなパスツールピペットを脂肪細胞に注意深く挿入し、透明なDMEMは浮遊脂肪組織、脂肪細胞またはペレット細胞を破壊せずに除去した。これによって、脂肪組織の浮遊片、および小体積のDMEMに懸濁した脂肪細胞、およびペレット細胞のみを含有するサンプルが生成した。脂肪組織片、および脂肪細胞、およびペレット細胞をパスツールピペットで軽く混合して、15mlの遠心分離チューブに移した。次いで以下のように、脂肪組織片と細胞をDMEM中で洗浄してコラゲナーゼを除去した。DMEMは14mlの最終体積まで加え、サンプルは500gで10分遠心分離した。これによって、三つの異なる層、脂肪組織と脂肪細胞の浮遊片、DMEMおよびペレット状脂肪組織由来非脂肪細胞が生成した。脂肪組織片、脂肪細胞またはペレット細胞を破壊しないよう気をつけながら、パスツールピペットを脂肪細胞に挿入することによりDMEMを注意深く除去した。
脂肪組織の浮遊片、および脂肪細胞、およびペレット細胞を10mlのDMEMに軽く再懸濁し、300mlの組織培養フラスコに移した。30ml体積のDMEMおよび10mlの自己由来滅菌血清を加え、次いでフラスコは37℃および5%CO2でインキュベートした。フラスコは一日一回顕微鏡で調べた。第3日と第6日の間に、細胞は接着状態になり線維芽細胞のような外見になった。接着した細胞は第5日と第10日の間に融合状態になった。
フラスコの底部で細胞が融合状態になった後、上清を採取し、懸濁した脂肪組織と細胞は20ミクロンメッシュを介した濾過によって除去した。溶液は0.22ミクロンフィルターを介して濾過滅菌し、次いで無菌状態で10mlバイアルに分配し、-20℃で凍結保存した。以下の実施例では、この材料は「無細胞」と呼ぶことができる。
実施例1中の(100ml)体積の凍結無細胞抽出物を、2日間Telstar Lyobeta凍結乾燥機中で凍結乾燥した。生成した凍結乾燥塊は10mlの蒸留水で再水和した。次いで濃縮サンプルを、20分間超音波処理用水浴中で超音波処理した。10ml体積がサイトカインの濃縮混合物を含有していた。
この実施例では、イヌでの骨関節炎の治療における、前の実施例1に従い調製したイヌ科動物細胞分泌物の皮下注射の安全性および有効性を調べた。五匹のイヌ各々に、0.3ml/体重10kgの割合で四週間にわたり週に一度、頸部のうなじに皮下注射を施した。この試験におけるイヌは、大部分は年齢が進行しており(10才を超える)、肘の骨関節炎、慢性的臀部形成不全、後膝疾患およびウォブラー病を含めて、一定範囲の関節およびまたは骨障害を有していた。この試験におけるイヌは各々個別に、その状態の治療のために一定範囲の投薬を施した(Table 1(表1))。試験を実施している間、現行の投薬を中止した。それらの通常の治療を行う獣医師によってイヌを評価し、かつ挙動、運動性の変化などの逸話記録変化、および疼痛の明らかな兆候に関してそれらの飼い主によって観察した。試験はTable 1(表1)中に要約する。
実施例3中に示す試験の結果は、本発明の方法に関連した有害な影響はないことを実証し、数匹の治療対象では、脂肪組織由来細胞分泌物の遠隔投与が、対象の活性の改善、運動性の改善または明らかに低度の疼痛と関連したことも実証した。本発明者は、高用量の脂肪組織由来細胞分泌物の投与は、さらなる利点をもたらすことができると理由付けした。
実施例1中で記載したように調製した無細胞抽出物を、アトピー性皮膚炎を有する三匹のイヌに皮下注射によって投与した。3週間にわたり週に一回、3ml体積を頸部のうなじに注射した。治療後第2週と第4週の間で獣医師の診察によって評価したとき、三匹のイヌ全てが改善を示し、それらの状態は改善し、炎症の低下が主な結果であった(Table3(表3))。
ウマ科動物無細胞抽出物を、ウマの尾底骨部から回収した脂肪組織を使用して、実施例1中で記載したように調製した。イヌ科動物血清の代わりに自己由来ウマ科動物血清を組織培養フラスコに加えたこと以外、実施例1中で記載したのと全く同様に脂肪組織を処理した。無細胞抽出物は、実施例2中で記載したように凍結乾燥によって濃縮した。
提索損傷または膝の初期段階骨関節炎の一方を有するウマを、レース二日前に頸部への皮下注射により、濃縮したウマ科動物分泌物(実施例6)で治療した。全てのウマが改善された運動性を示した(Table4(表4))。
脂肪組織の処理
10gの半月形脂肪組織サンプルを、通常の去勢手順中にメスイヌから回収した。脂肪組織は生理食塩水ですすぎ、次いでハサミを使用して細かく切り刻み、20mlのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Sigma)と混合した。コラゲナーゼ(Sigma)を0.05%(w/v)の最終濃度まで加え、サンプルは37℃で90分インキュベートした。インキュベーション中、15分毎に手作業によってサンプルを軽く攪拌した。
細胞懸濁液のアリコート(0.5ml)を、50mlのDMEMおよび10%イヌ科動物血清を含有するT175組織培養フラスコに移し、融合状態の細胞単層が存在するまで(6日間)、37℃においてCO2インキュベーター中でインキュベートした。浮遊細胞(脂肪細胞)は、この時点で依然健康状態の形状を有していた。
骨関節炎を有する七匹のイヌに、頸部のうなじに細胞の一回皮下注射を施した。イヌ毎のクリオバイアルを室温で解凍し、細胞懸濁液はシリンジおよび皮下注射針で注入した。合計2mlの懸濁液を注射した。
それらの飼い主により8週間の間にわたりイヌをモニタリングし、獣医師が診察した。七匹のイヌの六匹が、その運動性の顕著な改善、および明らかな疼痛の低減を示した。第七のイヌは改善を示さなかったが、ネガティブな応答は示さなかった。
実施例8中で記載したように低温保存した細胞のバイアルを液体窒素から除去し、実施例1中と同様に調製した5mlの温かい(37℃の)イヌ科動物分泌物と混合した。次いで細胞と分泌物をシリンジに注入し、関節炎を有するイヌのうなじに皮下投与した。イヌはこの治療に十分応答し、運動性の急激な改善および疼痛の低減を示した。
脂肪組織の処理
10gの半月形脂肪組織サンプルを、通常の去勢手順中にメスイヌから回収した。脂肪組織は生理食塩水ですすぎ、次いでハサミを使用して細かく切り刻み、20mlのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Sigma)と混合した。コラゲナーゼ(Sigma)を0.05%(w/v)の最終濃度まで加え、サンプルは37℃で90分インキュベートした。インキュベーション中、15分毎に手作業によってサンプルを軽く攪拌した。
細胞懸濁液のアリコート(0.5ml)を、DMEMおよび10%イヌ科動物血清を含有する組織培養フラスコに移し、融合状態の細胞単層が存在するまで(7~10日間)、37℃においてCO2インキュベーター中でインキュベートした。細胞を3mlのTrypLE Express(Invitrogen)で剥離し、50mlの遠心分離チューブにデキャンタし、500gで10分遠心分離した。細胞はこの時点で、実施例8中で記載したようにMr Frosty低速凍結デバイス中で低温保存し、または細胞を新たな組織培養フラスコ中に置き、それらが約8回または13回倍加するまでさらに継代した。継代した細胞は次いで剥離し、遠心分離した。
ペレット状細胞サンプル(継代無し、約8回倍加および約13回倍加)を二つのサンプルに各々分け、一つは濃縮分泌物と混合し、一方もう一つは混合しなかった。イヌ科動物血清、またはイヌ科動物血清と、実施例1に従い生成したが3kDaのAmicon遠心分離フィルターチューブ(Millipore)での遠心分離により10倍濃縮した濃縮イヌ科動物分泌物の混合物のいずれかに、細胞を再懸濁した。1対1、または濃縮分泌物1部と血清10部の割合のいずれかの割合で、濃縮分泌物をイヌ科動物血清と混合した。細胞懸濁液は血清および分泌物と混合し、次いで室温で30分保持して、分泌物を細胞と相互作用させた。次いで細胞懸濁液は、2mlアリコートでクリオバイアルに移した。
バイアルを液体窒素から除去し、放置して室温で解凍した。バイアルは軽く攪拌することによって混合し、次いで0.1ml体積を生存率測定用に除去した。0.1ml体積をフローサイトメーターチューブ中に置き、10μg/mLの濃度でヨウ化プロピジウム(Sigma Chemical Company,Louisville,USA)と1μg/mLの濃度でSyto11(Molecular Probes,Eugene,USA)を含有する0.9mlのIsoflow(Beckman Coulter)と混合した。サンプルはFACSCanフローサイトメーターで分析し、Syto11陽性(生存細胞)とヨウ化プロピジウム陽性(死細胞)の割合を記録した。
1ml体積の解凍サンプルを、DMEMおよび10%ウシ胎児血清を含むT175組織培養フラスコ中に置き、5日間37℃において5%CO2インキュベーター中でインキュベートした。次いでフラスコを、倒立顕微鏡を使用して毎日調べ、融合状態の割合を記録した。
分泌物と共に凍結した細胞の生存率は、分泌物無しで凍結した細胞より高かった(Table5(表5))。
解凍細胞の増殖率を、Click-iT EDUアッセイ(Life Technologies)を使用して評価した。約500,000の細胞を含有する一定体積の解凍細胞懸濁液を、6ウエルプレートに移した。2ml体積のDMEMおよび10%イヌ科動物血清をウエルに加えた。EDU試薬をウエルに加えて、10μΜの最終濃度を作製した。プレートは、37℃において2時間、CO2インキュベーター中で37℃および5%CO2でインキュベートした。上清を回収し、接着細胞を剥離し、両者を組合せ、(PBSおよび1%ウシ血清アルブミン;Sigma中で)洗浄し、100μLのClick-iT固定液中に再懸濁し、室温で15分インキュベートして細胞を固定した。次いで細胞を洗浄し、100μLのClick-iT細胞浸透処理剤に再懸濁して細胞を浸透処理した。2.5μLのAlexaFluor488蛍光色素を含有するClick-iT反応カクテル(500μL)中でのインキュベーション(30分)によって、検出用に細胞を標識した。インキュベーション後、細胞はClick-iT浸透処理および洗浄試薬で洗浄し、フローサイトメトリーによって分析した。次いで細胞は、FACScanフローサイトメーターを使用して分析した。非増殖細胞と比較して、増殖細胞は緑色蛍光の増大を示した。
細胞凍結前の細胞への分泌物の添加によって、凍結プロセスを生き延びる細胞の能力、および解凍後に増殖する細胞の能力が改善した。それらを約8回の累積細胞倍加に達するまで培養し分泌物と共に凍結した細胞は、分泌物無しで凍結した同じ細胞より、急速に組織培養フラスコに接着し、急速に増殖することを観察した。24時間で、分泌物と共に凍結した細胞は90%の融合状態に達し、一方分泌物無しで凍結した細胞はわずか60%の融合状態に達した(Table6(表6))。
約8回の累積細胞倍加によって培養し分泌物と共に凍結した細胞は、5日間の解凍後培養によって、分泌物無しで凍結した同じ細胞より、(両側t検定で)統計学的に有意な多量のサイトカインILr1a、IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、DL-13、FGF塩基性、TNF-aおよびVEGFを生成した(Table7(表7))。
イヌ科動物脂肪由来細胞を単離し、実施例10中に記載したように培養した。細胞が約13回の累積細胞倍加に達するまで、細胞を継代した。細胞由来の組織培養上清は、3kDaのAmicon遠心分離フィルターチューブ(Millipore)を使用して濃縮した。濃縮分泌物は1対1の割合で血清と混合した。細胞を剥離し、洗浄し、細胞ペレットは血清と分泌物の混合物に再懸濁し、次いで室温で30分保持して、分泌物を細胞と相互作用させた。次いで細胞懸濁液はクリオバイアルに移し、10%DMSOと混合し、実施例10中に記載したように凍結した。
顔面神経障害性疼痛に罹患した四人のヒト患者を、間質血管細胞群および脂肪細胞からなる自己脂肪由来細胞懸濁液で治療した。
10gの脂肪組織サンプルを、1才のコウシの尾底骨部からの切除によって回収した。脂肪組織は生理食塩水ですすぎ、次いでハサミを使用して直径約5mmの小片に大まかに切り刻み、20mlのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Sigma)と混合した。コラゲナーゼ(Sigma)を加えて0.2%[w/v]の最終濃度をもたらし、サンプルは37℃で30分インキュベートした。30分の最後に、脂肪組織は部分的に消化され、部分的に消化された脂肪粒子、遊離間質血管細胞(SVC)および遊離脂肪細胞の混合物からなっていた。
浮遊およびペレット細胞を10mlのDMEMに軽く再懸濁し、300mlの組織培養フラスコに移した。30ml体積のDMEMおよび10mlの滅菌ウシ胎児血清を加え、次いでフラスコは37℃および5%CO2でインキュベートした。フラスコは一日一回顕微鏡で調べた。第3日と第6日の間に、細胞は接着状態になり線維芽細胞のような外見になった。
6日後に上清を採取し、懸濁した脂肪組織と細胞は20ミクロンメッシュを介した濾過によって除去した。溶液は0.22ミクロンフィルターを介して濾過滅菌し、次いで無菌状態で10mlバイアルに分配し、-20℃で凍結保存した。
ウシ科動物分泌物のバイアルを解凍し、等量の水性ベースクリームBPと混合し、プラスチックチューブに分配して、使用するまで4℃で保存した。
その親指と中指に事故により軽度の火傷をした46才の男性に、1チューブの各クリームを与えた。チューブはクリーム1およびクリーム2として標識し、その男性は、どのクリームが分泌物を含有したか、またはどれがプラセボであったか知らなかった。男性には、火傷発生後約30分で、中指にクリーム1および親指にクリーム2を施した。10分後にその親指にもはや全く疼痛がなかったことを、男性は報告した。親指の疼痛が再発することはなかった。中指の疼痛は約6時間続いた。中指には水疱が形成されたが、親指に水疱は発生しなかった。
脂肪組織の調製
脂肪吸引を使用して、患者から約200グラムの脂肪組織を回収した。0.05%w/vの最終濃度まで滅菌コラゲナーゼを加えることにより脂肪吸引物を消化した。サンプルは37℃で30分間インキュベートし、800ミクロンメッシュを介して濾過し、遠心分離チューブに移した。チューブは1500gで5分遠心分離して、ペレット状細胞(間質血管細胞群;SVF)および浮遊脂肪細胞を得た。四つの異なる層、表面上の小さな遊離脂質の層、その下に脂肪組織と脂肪細胞の薄い層、および次いで生理食塩水の大きな透明の層、および脂肪組織由来非脂肪細胞(SVF)のペレットを遠心分離サンプル内で見ることができた。脂質層は吸引し廃棄した。脂肪細胞とSVF分画は遠心分離後に別々に回収した。分画は生理食塩水で別々に洗浄し、1500×gで5分間遠心分離した。SVFペレットは、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシン溶液を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)からなる、10mLの細胞培養培地に軽く再懸濁した。
T175cm2の培養フラスコに、約2千9百万個の生存SVF細胞と30mLの脂肪細胞を接種した。前に記載したような50mLの細胞培養培地もフラスコに加えた。フラスコは72時間37℃および5%CO2でインキュベートした。
コラーゲン抗体誘導関節炎(CAIA)モデルは、関節炎と関連がある病的機構を調べるため、および潜在的治療候補をスクリーニングするために文献中で報告されている、関節炎の広く認められている動物モデルである。このモデルは、関節軟骨の主な構成成分の一つであるI型コラーゲンを標的とする。マウスにおいて、5つの抗II型コラーゲン抗体のカクテルの投与、次に三日後の多糖(LPS)注射によりCAIAを誘導する。抗体カクテル、その後のLPS投与によって、炎症促進性サイトカインの誘導および補体成分活性化により関節炎の重症度が増すだけでなく、このモデルにおいて関節炎を誘導するのに必要なモノクローナル抗体の量も低減する。これらのマウスにおいて発症する関節炎は、多核および単核細胞の浸潤による滑膜炎、パンヌス形成、線維軟骨変性および骨侵食を含めて、人間における関節リウマチと非常に似ている。相当な膨潤および発赤を、CAIAに罹患するマウスの脚部において観察する。脚部発赤および膨潤の臨床症状発現を評価して、CAIAモデルにおけるマウスに臨床的関節炎スコアを割り当てることができる。脚部体積、踝サイズおよび臨床的関節炎スコアの結果測定を使用して、このCAIAモデルにおいて関節炎の重症度を低減させる際の、治療の有効性を決定することができる。
各々の主な結果測定値、脚部体積(cm3)、踝サイズ(mm)、および臨床的関節炎スコアの平均および標準偏差(SD)を、両群マウスの治療後に各々の時間地点に関して計算した。両側t検定を、治療後の各々の時間地点における主な結果測定値に関して実施して、SVF+脂肪細胞分泌物と賦形剤対照の影響を比較した。統計学的に有意な基準はP<0.05であった。
両群に関する脚部体積の結果は図3中に示す。第11日のデータの解析によって、賦形剤対照マウスと比較したとき、SVF+脂肪細胞分泌物で治療したマウスの脚部体積の有意な減少が明らかになった(p値=0.002)。
脂肪組織の調製
イヌ科動物脂肪組織を実施例1中で記載したように処理して、イヌ科動物接着細胞を生成した。さらに、3kDaのAmicon遠心分離フィルターチューブを使用して、脂肪由来組織から10倍濃縮したイヌ科動物分泌物を、実施例1中で記載したように生成した。これらの細胞および分泌物から、以下の試験品をクリオバイアルにおいて調製し、Mr Frosty低速凍結デバイス(Invitrogen)中、-80℃フリーザー中で24時間凍結し、次いで液体窒素用デュワー瓶に移した:
1.90%イヌ科動物血清と10%DMSOで低温保存した70,000細胞
2.45%イヌ科動物分泌物(10倍濃縮)、45%イヌ科動物血清および10%DMSOで低温保存した70,000細胞。
実施例14中に記載したコラーゲン抗体誘導関節炎マウス(CAIA)モデルをさらに使用して、前に記載した試験品を投与した影響を調べた。実施例14中で記載したように、合計12匹のマウスでCAIAを誘導した。CAIA誘導後6日で、前に記載した低温保存試験品を注射直前に室温で解凍した。6匹のマウスに、標準低温保存剤で低温保存した140μLの細胞(70,000細胞に相当)をそれぞれ静脈内注射し、残りの6匹のマウスには、濃縮分泌物を含む低温保存剤混合物で低温保存した140μLの細胞(70,000細胞に相当)をそれぞれ静脈内注射した。
各々の主な結果測定値、脚部体積(cm3)、踝サイズ(mm)、および臨床的関節炎スコアの平均および標準偏差(SD)を、両群マウスの治療後に各々の時間地点に関して計算し、グラフ化した。デルタ(Δ)脚部体積、踝サイズおよび臨床的関節炎スコアを、CAIA誘導後スコアからCAIA誘導前スコアを引き、これを変化率として表すことによって計算した。脚部体積、踝サイズおよび臨床的関節炎スコアΔのエリアアンダーザカーブを各群に関して決定した。両側t検定を使用して、両群からのΔ脚部体積、踝サイズおよび臨床的関節炎スコアのエリアアンダーザカーブ(AUC)値を比較した。
両治療群に関する脚部体積の結果は図6中に示す。このデータのエリアアンダーザカーブ解析によって、細胞単独と比較したとき、細胞および濃縮分泌物で治療したマウスの脚部体積の有意な減少が明らかになった(図7)。
実施例10に従い凍結細胞を調製した。細胞懸濁液を解凍し、坐骨神経痛に罹患していたイヌの頸部のうなじに皮下投与した。治療後一週間で、イヌは疼痛の兆候を示さなかった。
Claims (19)
- 脂肪組織由来細胞及び脂肪組織由来細胞分泌物を含み、疼痛又は炎症の低減に用いられる凍結医薬組成物。
- 磁場下急速冷凍技術を使用して凍結された吸引脂肪組織を除く、請求項1に記載の凍結医薬組成物。
- 前記脂肪組織由来細胞が間葉系幹細胞を含む、請求項1または2に記載の凍結医薬組成物。
- 前記脂肪組織由来細胞を含む第1の組成物、及び、
前記脂肪組織由来細胞分泌物を含む第2の組成物
の混合物である、請求項1から3のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。 - 前記第2の組成物は前記脂肪組織由来細胞を含まない組成物である、請求項1から4のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 前記第2の組成物が脂肪組織由来細胞の培養物由来の上清又はその濃縮物である、請求項1から5のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 脂肪細胞を更に含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 前記脂肪組織由来細胞が、脂肪組織由来細胞の複数回継代細胞である、請求項1から7のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 前記脂肪組織由来細胞分泌物がサイトカインを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 椎間板疾患又は関節炎の治療に用いられる、請求項1から9のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 前記脂肪組織由来細胞を採取した個体と別の同種異系個体に投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 哺乳動物に投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- ジメチルスルホキシド、グリセロール、血清及び培地の少なくとも1つを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 前記脂肪組織由来細胞が、脂肪組織から得られた脂肪組織由来細胞の複数回継代細胞である、請求項1から13のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 炎症障害、靭帯損傷もしくは腱損傷と関連した疼痛の低減に用いられる、請求項1から14のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 膝における疼痛又は炎症の低減に用いられる、請求項1から14のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 関節の疾患または状態の治療に用いられる、請求項1から14のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- 希釈剤、賦形剤、又はアジュバントの少なくとも1つを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
- ILR1a、G-CSF、VEGF、EL-10、IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、DL-13、又はFGFの少なくとも1つを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の凍結医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022172507A JP2023002772A (ja) | 2011-09-23 | 2022-10-27 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2011903938 | 2011-09-23 | ||
AU2011903938A AU2011903938A0 (en) | 2011-09-23 | Therapeutic methods and compositions | |
AU2012901350A AU2012901350A0 (en) | 2012-04-04 | Therapeutic methods and compositions | |
AU2012901350 | 2012-04-04 | ||
AU2012903646 | 2012-08-23 | ||
AU2012903646A AU2012903646A0 (en) | 2012-08-23 | Therapeutic methods and compositions | |
JP2021111459A JP7022863B2 (ja) | 2011-09-23 | 2021-07-05 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021111459A Division JP7022863B2 (ja) | 2011-09-23 | 2021-07-05 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022172507A Division JP2023002772A (ja) | 2011-09-23 | 2022-10-27 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022033865A true JP2022033865A (ja) | 2022-03-02 |
Family
ID=47913679
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014531048A Active JP6162123B2 (ja) | 2011-09-23 | 2012-09-21 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP2017116648A Active JP6839038B2 (ja) | 2011-09-23 | 2017-06-14 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP2019090715A Active JP6912512B2 (ja) | 2011-09-23 | 2019-05-13 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP2021111459A Active JP7022863B2 (ja) | 2011-09-23 | 2021-07-05 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP2021195358A Pending JP2022033865A (ja) | 2011-09-23 | 2021-12-01 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014531048A Active JP6162123B2 (ja) | 2011-09-23 | 2012-09-21 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP2017116648A Active JP6839038B2 (ja) | 2011-09-23 | 2017-06-14 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP2019090715A Active JP6912512B2 (ja) | 2011-09-23 | 2019-05-13 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP2021111459A Active JP7022863B2 (ja) | 2011-09-23 | 2021-07-05 | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10111909B2 (ja) |
EP (3) | EP2744892B1 (ja) |
JP (5) | JP6162123B2 (ja) |
AU (1) | AU2012313352B2 (ja) |
CA (1) | CA2885487C (ja) |
DK (2) | DK3546569T3 (ja) |
ES (2) | ES2721180T3 (ja) |
SG (2) | SG10201606745XA (ja) |
WO (1) | WO2013040649A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9192695B2 (en) | 2008-11-20 | 2015-11-24 | Allosource | Allografts combined with tissue derived stem cells for bone healing |
US20140286911A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Allosource | Cell repopulated collagen matrix for soft tissue repair and regeneration |
SG10201606745XA (en) * | 2011-09-23 | 2016-10-28 | Cell Ideas Pty Ltd | Therapeutics using adipose cells and cell secretions |
JP2023002772A (ja) * | 2011-09-23 | 2023-01-10 | レジニアス リミテッド | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
AU2013204930C1 (en) * | 2012-09-26 | 2015-01-22 | Cell Ideas Pty Ltd | Therapeutics using multiple injections of cells |
WO2014078705A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Allosource | Minced cartilage systems and methods |
NZ629700A (en) | 2012-12-24 | 2017-01-27 | Cell Ideas Pty Ltd | Vaccines for the treatment of cancer and compositions for enhancing vaccine efficacy |
US9186253B2 (en) * | 2013-02-22 | 2015-11-17 | Allosource | Cartilage mosaic compositions and methods |
AU2014236705B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-12 | Allosource | Perforated osteochondral allograft compositions |
CA2915249C (en) * | 2013-06-19 | 2022-04-12 | Spinalcyte, Llc | Adipose cells for chondrocyte applications |
CN106255884B (zh) * | 2013-10-04 | 2019-01-11 | 赛尔爱迪尔私人有限公司 | 用于细胞治疗的生物标志物 |
WO2016094932A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Cell Ideas Pty Ltd | Improved cell therapies |
AU2016321448B2 (en) | 2015-09-08 | 2023-02-02 | Cell Ideas Pty Ltd | Cell expansion methods and therapeutic compositions |
EP3381458B1 (en) * | 2015-11-24 | 2023-06-07 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver disease containing stromal cells derived from adipose tissue and method for producing the same |
WO2018211498A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Stem Cell Medicine Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with adipose-derived stem cells |
AU2017414803A1 (en) | 2017-05-15 | 2019-12-05 | Mapi Pharma Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells |
KR20230117627A (ko) * | 2017-10-02 | 2023-08-08 | 히로타로 후쿠오카 | 두피 혹은 피부의 개질, 창상 치유, 또는 모발의 개질에이용되기 위한 의약 조성물 |
AU2019287353A1 (en) * | 2018-06-15 | 2021-02-04 | NextPhase Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical composition for dermatology and uses thereof |
JP7429032B2 (ja) * | 2019-12-24 | 2024-02-07 | 学校法人順天堂 | 間質性肺炎モデル非ヒト動物の作製方法 |
JP6826744B1 (ja) * | 2020-07-17 | 2021-02-10 | 医療法人Yanaga CLinic | 成熟脂肪細胞含有組成物の製造方法 |
CN114452303A (zh) * | 2020-11-10 | 2022-05-10 | 上海萨美细胞技术有限公司 | 无细胞脂肪提取液对关节炎的治疗用途 |
IT202100003062A1 (it) * | 2021-02-11 | 2022-08-11 | Gaia Margiotta | "processo di crioconservazione di tessuto adiposo" |
CN115521908A (zh) * | 2022-10-24 | 2022-12-27 | 潍坊天创生物科技有限公司 | 一种脂肪间充质干细胞的体外培养及外泌体的分离纯化方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6162123B2 (ja) * | 2011-09-23 | 2017-07-12 | セル・アイディアズ・ピーティーワイ・リミテッド | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6037175A (en) | 1996-03-12 | 2000-03-14 | The University Of South Florida | Method and media for enhancing cryopreservation of cells |
US7078232B2 (en) * | 1999-08-19 | 2006-07-18 | Artecel, Inc. | Adipose tissue-derived adult stem or stromal cells for the repair of articular cartilage fractures and uses thereof |
US20030054331A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Stemsource, Inc. | Preservation of non embryonic cells from non hematopoietic tissues |
JP2005508393A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-03-31 | アーテセル・サイエンシズ・インコーポレーテツド | 胚および成人幹細胞をサポートするための間質細胞の使用の方法および組成物 |
JP4653952B2 (ja) * | 2001-12-07 | 2011-03-16 | サイトリ セラピューティクス インコーポレイテッド | 処理済み脂肪吸引細胞で患者を治療するためのシステムと方法 |
JP2007508018A (ja) | 2003-10-08 | 2007-04-05 | べト−ステム インコーポレイテッド | 新規の幹細胞組成物の調製法および使用法、ならびにこの組成物を含有するキット |
US8715733B2 (en) * | 2004-07-23 | 2014-05-06 | DePuy Synthes Products, LLC | Enhanced adipose tissue |
US20100092432A1 (en) | 2006-08-08 | 2010-04-15 | Takenori Ozaki | Cell preparation containing multipotential stem cells originating in fat tissue |
JP2010505849A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 糖尿病性創傷治癒に有用な方法および組成物 |
WO2009115581A2 (en) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cryo-Save Ag | Improved cryopreservation of adipose tissue for the isolation of mesenchymal stem cells |
US9144584B2 (en) | 2008-06-11 | 2015-09-29 | Cell4Vet Corporation | Adipose tissue-derived stem cells for veterinary use |
AU2009201915C1 (en) | 2008-08-22 | 2015-02-26 | Regeneus Ltd | Therapeutic methods |
KR101328604B1 (ko) * | 2009-04-28 | 2013-11-11 | (주)안트로젠 | 누공 치료를 위한 자가 및 동종의 지방 유래 스트로마 줄기세포 조성물 |
US20120201791A1 (en) | 2009-10-15 | 2012-08-09 | Tai June Yoo | Methods of treating diseases or conditions using mesenchymal stem cells |
EP2685993B9 (en) * | 2011-03-15 | 2017-04-05 | Cell Ideas Pty Ltd. | Composition adipose tissue-derived secretions for use in the topical treatment or prevention of acne |
-
2012
- 2012-09-21 SG SG10201606745XA patent/SG10201606745XA/en unknown
- 2012-09-21 DK DK19153401.5T patent/DK3546569T3/da active
- 2012-09-21 US US14/342,479 patent/US10111909B2/en active Active
- 2012-09-21 SG SG2014013676A patent/SG2014013676A/en unknown
- 2012-09-21 AU AU2012313352A patent/AU2012313352B2/en not_active Ceased
- 2012-09-21 JP JP2014531048A patent/JP6162123B2/ja active Active
- 2012-09-21 EP EP12833860.5A patent/EP2744892B1/en active Active
- 2012-09-21 CA CA2885487A patent/CA2885487C/en active Active
- 2012-09-21 ES ES12833860T patent/ES2721180T3/es active Active
- 2012-09-21 WO PCT/AU2012/001140 patent/WO2013040649A1/en active Application Filing
- 2012-09-21 DK DK12833860.5T patent/DK2744892T3/en active
- 2012-09-21 ES ES19153401T patent/ES2880084T3/es active Active
- 2012-09-21 EP EP21165734.1A patent/EP3868871A1/en not_active Withdrawn
- 2012-09-21 EP EP19153401.5A patent/EP3546569B1/en active Active
-
2017
- 2017-06-14 JP JP2017116648A patent/JP6839038B2/ja active Active
-
2018
- 2018-09-19 US US16/135,700 patent/US10660921B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-05-13 JP JP2019090715A patent/JP6912512B2/ja active Active
-
2020
- 2020-04-20 US US16/853,569 patent/US20200261510A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-05 JP JP2021111459A patent/JP7022863B2/ja active Active
- 2021-12-01 JP JP2021195358A patent/JP2022033865A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6162123B2 (ja) * | 2011-09-23 | 2017-07-12 | セル・アイディアズ・ピーティーワイ・リミテッド | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP6839038B2 (ja) * | 2011-09-23 | 2021-03-03 | レジニアス リミテッド | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP6912512B2 (ja) * | 2011-09-23 | 2021-08-04 | レジニアス リミテッド | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
JP2021155461A (ja) * | 2011-09-23 | 2021-10-07 | レジニアス リミテッド | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
第17回 日本形成外科学会基礎学術集会プログラム・抄録集, JPN6021040263, 2008, pages 118 - 77, ISSN: 0004694421 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG10201606745XA (en) | 2016-10-28 |
JP6839038B2 (ja) | 2021-03-03 |
US20200261510A1 (en) | 2020-08-20 |
WO2013040649A1 (en) | 2013-03-28 |
JP6162123B2 (ja) | 2017-07-12 |
EP3546569A1 (en) | 2019-10-02 |
US10660921B2 (en) | 2020-05-26 |
ES2880084T3 (es) | 2021-11-23 |
AU2012313352A1 (en) | 2013-05-02 |
JP6912512B2 (ja) | 2021-08-04 |
DK2744892T3 (en) | 2019-04-23 |
DK3546569T3 (da) | 2021-07-12 |
EP3546569B1 (en) | 2021-06-16 |
ES2721180T3 (es) | 2019-07-29 |
JP2014527821A (ja) | 2014-10-23 |
AU2012313352B2 (en) | 2015-07-02 |
EP2744892B1 (en) | 2019-03-20 |
CA2885487C (en) | 2021-11-16 |
EP3868871A1 (en) | 2021-08-25 |
JP2017193566A (ja) | 2017-10-26 |
SG2014013676A (en) | 2014-05-29 |
JP2019142971A (ja) | 2019-08-29 |
US20190015455A1 (en) | 2019-01-17 |
JP2021155461A (ja) | 2021-10-07 |
EP2744892A1 (en) | 2014-06-25 |
CA2885487A1 (en) | 2013-03-28 |
JP7022863B2 (ja) | 2022-02-18 |
EP2744892A4 (en) | 2015-05-20 |
US20140234272A1 (en) | 2014-08-21 |
AU2012313352A9 (en) | 2013-09-26 |
US10111909B2 (en) | 2018-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7022863B2 (ja) | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 | |
JP2022069524A (ja) | 改良された細胞療法 | |
AU2020257078B2 (en) | Stem cells and secretions for treatment of inflammatory conditions | |
JP2023002772A (ja) | 脂肪細胞および細胞分泌物を使用する治療 | |
AU2013203073B2 (en) | Stem cell secretions for topical treatment of skin conditions | |
AU2013203072B2 (en) | Therapeutic methods and compositions comprising cells and secretions | |
US11020436B2 (en) | Multipotent and immunocompatible stem cell concentrate | |
AU2013204930C1 (en) | Therapeutics using multiple injections of cells | |
KR20240034745A (ko) | 동물의 골관절염 치료용 중간엽 줄기세포 | |
AU2014200367A1 (en) | Therapeutics using multiple injections of cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211201 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20211201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220427 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220627 |