JP2022003057A - トレプロスチニル誘導体ならびにその組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年8月18日出願の米国特許出願第14/829,180号、ならびにいずれも2015年6月17日出願の米国特許出願第14/742,544号および第14/742,579号の優先権および恩典を主張するものであり、各出願の開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
肺動脈高血圧症(PAH)を含む肺高血圧症(PH)は、死を引き起こしうる疾患であり、肺動脈圧および肺血管抵抗の増加を特徴とする。PHまたはPAHを治療するために使用可能ないくつかの薬物は、様々な理由で有効に経口投与することができず、一般に皮下経路、静脈内経路、または筋肉内経路によって投与される。一般に、これらの投与経路は医療専門家による介入を必要としており、患者の相当な不快感および潜在的な局所外傷を伴うことがある。
本開示では、プロドラッグとして作用し、トレプロスチニルの全身利用可能性を増加させることができる、トレプロスチニル誘導体が記載される。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、式(I)の構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体を有する:
式中、R1およびR2は独立して、水素、
であり、R3、R4、R5、R6、R9、R10、j、m、およびtは本明細書に記載の通りであるが、但し、
R1およびR2の両方が水素であることはなく;
-OR1も-OR2も酢酸エステルを形成せず;
-OR1も-OR2も安息香酸エステルを形成せず;
-OR1も-OR2も置換シクロヘキサンエステルを形成せず;
-OR1も-OR2も(保護もしくは非保護)アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質とのエステル、あるいはそれらのエステルを形成せず;
式(I)の化合物は、トレプロスチニルのホモポリマーまたはヘテロポリマーではないか、あるいはトレプロスチニルの2個以上の分子または単位を含有しない。
式中、-O-Z-CO2Hは
、-O-ヘテロアルキル-CO2H、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく、-シクリル-、-ヘテロアルキル-、R7、R8、およびnは本明細書に記載の通りであるが、但し、
-O-Z-CO2Hは
ではなく;
-O-Z-CO2Hは糖部分を含有しない。
本開示の様々な態様が本明細書に記載されるが、当業者には該態様が例としてのみ示されることは明らかであろう。本明細書に記載の態様の数多くの修正および変更、ならびに変形および置換が本開示を逸脱しないことは、当業者には明らかであろう。本開示を実施する上で本明細書に記載の態様の様々な代替態様が使用可能であることが理解されよう。また、本開示のあらゆる態様を、該態様と矛盾しない本明細書に記載の任意の1つまたは複数の他の態様と組み合わせてもよいということが理解されよう。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、不定冠詞「a」および「an」ならびに定冠詞「the」は、別途具体的な記載がない限り、単数の言及対象と同様に複数の言及対象を含みうる。
R11は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R12およびR13は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいは、R12およびR13ならびにそれらが結合している窒素原子は、複素環またはヘテロアリール環を形成する。
本開示が、本明細書に記載の化合物のすべてのありうるジアステレオマーならびに鏡像異性体および鏡像異性体のラセミ混合物を含むすべてのありうる立体異性体を包含するものであり、図示される構造でまたは命名法で示される特定の立体異性体だけを包含するものではないということが理解されよう。本開示のいくつかの態様は、図示される構造でまたは命名法で示される特定の立体異性体に関する。本開示の特定の場合における、化合物に関する「またはその立体異性体」などの語句の具体的な記載は、「化合物」という用語が「またはその立体異性体」などの語句の記載なしで使用される本開示の他の場合における、該化合物の他のありうる立体異性体のいずれかの意図的な排除としては解釈されないものとする。
本開示は、トレプロスチニルのプロドラッグとして機能しうるトレプロスチニル誘導体を提供する。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、式(I)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体を有する:
式中、
R1およびR2は独立して、水素、
であり、ここで
R3は、それぞれの場合に独立して、アルキル、ハロアルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく;
R4およびR5は、それぞれの場合に独立して、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子はC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
R6は、それぞれの場合に独立して、水素、R3、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、または-C(=O)NR9R10であるか; あるいは、
R6、およびR4またはR5は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか; あるいは、
R9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子は、複素環またはヘテロアリール環を形成し;
jは、それぞれの場合に独立して、0〜4の整数であり;
mは、それぞれの場合に独立して、1〜10の整数であり;
tは、それぞれの場合に独立して、1〜9の整数であるが;
但し、
R1およびR2の両方が水素であることはなく;
-OR1も-OR2も酢酸エステルを形成せず;
-OR1も-OR2も安息香酸エステルを形成せず;
-OR1も-OR2も置換シクロヘキサンエステルを形成せず;
-OR1も-OR2も(保護もしくは非保護)アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質とのエステル、あるいはそれらのエステルを形成せず;
式(I)の化合物は、トレプロスチニルのホモポリマーまたはヘテロポリマーではないか、あるいはトレプロスチニルの2個以上の分子または単位を含有しない。
であるR1および/またはR2以外の重合体に連結されたかまたは結合したトレプロスチニルを含まない。
におけるR3は、窒素含有基で置換されたアルキルではなく、または、カルボニル含有基で置換されたシクロアルキルではない。さらなる態様では、
におけるR3のアルキル基もシクロアルキル基も置換されていない。なおさらなる態様では、
におけるR3のアルキル基、ハロアルキル基、-アルキルアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基のいずれも置換されていない。
におけるR3はアルキル、非置換アルキル、または置換アルキルではない。いくつかの態様では、
におけるR3はハロアルキル、非置換ハロアルキル、または置換ハロアルキルではない。特定の態様では、
におけるR3は-アルキルアリール、非置換-アルキルアリール、または置換-アルキルアリールではない。さらなる態様では、
におけるR3はシクロアルキル、非置換シクロアルキル、または置換シクロアルキルではない。他の態様では、
におけるR3はヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルではない。さらに他の態様では、
におけるR3はアリール、非置換アリール、または置換アリールではない。さらに他の態様では、
におけるR3はヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールではない。
におけるR3はアルキル、非置換アルキル、または置換アルキルではない。特定の態様では、
におけるR3はハロアルキル、非置換ハロアルキル、または置換ハロアルキルではない。さらなる態様では、
におけるR3は-アルキルアリール、非置換-アルキルアリール、または置換-アルキルアリールではない。さらなる態様では、
におけるR3はシクロアルキル、非置換シクロアルキル、または置換シクロアルキルではない。他の態様では、
におけるR3はヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルではない。さらに他の態様では、
におけるR3はアリール、非置換アリール、または置換アリールではない。さらに他の態様では、
におけるR3はヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールではない。
のいずれか1つにおけるR6は水素ではない。いくつかの態様では、
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はアルキル、非置換アルキル、または置換アルキルではない。さらなる態様では、
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はハロアルキル、非置換ハロアルキル、または置換ハロアルキルではない。さらなる態様では、
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3は-アルキルアリール、非置換-アルキルアリール、または置換-アルキルアリールではない。なおさらなる態様では、
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はシクロアルキル、非置換シクロアルキル、または置換シクロアルキルではない。他の態様では、
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルではない。さらに他の態様では、
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はアリール、非置換アリール、または置換アリールではない。さらに他の態様では、
のいずれか1つにおけるR6の記載におけるR3はヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールではない。
であり、ここでR4、R5、R6、およびmは上記定義の通りであり、kは、それぞれの場合に独立して、1〜9の整数であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。特定の態様では、kは、それぞれの場合に独立して、1〜5、または1〜3の整数である。
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。特定の態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C2〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、または3〜6員ヘテロシクリルである。いくつかの態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C2〜C6アルキルである。
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R4およびR5はそれぞれの場合に水素であり、α炭素原子(カルボニル基に隣接)はC1〜C3アルキル基で置換されていてもよく、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、mは、それぞれの場合に独立して、1〜6、または1〜3の整数である。特定の態様では、R4およびR5はそれぞれの場合に水素であり、α炭素原子はメチル基で置換されていてもよく、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C3アルキル(例えばメチル)であり、mは、それぞれの場合に独立して、1〜6、または1〜3の整数である。
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R4およびR5はそれぞれの場合に水素であるか、あるいは、R4はそれぞれの場合に水素であり、R5はそれぞれの場合にC1〜C3アルキルであり; R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり; jは、それぞれの場合に独立して、0、1、または2である。特定の態様では、R4およびR5はそれぞれの場合に水素であるか、あるいは、R4はそれぞれの場合に水素であり、R5はそれぞれの場合にメチルであり; R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C3アルキル(例えばメチル)であり; jは、それぞれの場合に独立して、0または1である。
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。特定の態様では、R3は、それぞれの場合に独立して、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルである。
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、tは、それぞれの場合に独立して、1〜5、または1〜3の整数である。特定の態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C3アルキル(例えばメチル)であり、tは、それぞれの場合に独立して、1〜6、または1〜3の整数である。
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、jは、それぞれの場合に独立して、0、1、または2である。特定の態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C3アルキル(例えばメチル)であり、jは、それぞれの場合に独立して、0または1である。
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、C1〜C6アルキルであるか、あるいはR9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子は3〜6員複素環を形成し、tは、それぞれの場合に独立して、1〜5、または1〜3の整数である。特定の態様では、R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、C1〜C3アルキル(例えばメチル)であり、tは、それぞれの場合に独立して、1〜6、または1〜3の整数である。
であるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。いくつかの態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R6は、それぞれの場合に独立して、C1〜C3アルキル(例えばメチル)である。
水素、
式中、カルボニル基または他のどこかに隣接する立体中心を有する各部分は、(R)-立体化学配置または(S)-立体化学配置を有してもよく、該立体中心においてラセミであってもよい。
但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。
本開示では、(1) R2が水素であり、-OR1が前記群における各部分(水素を除く)で誘導体化されている; (2) R1が水素であり、-OR2が前記群における各部分(水素を除く)で誘導体化されている; ならびに(3) -OR1および-OR2がいずれも同じ部分で、かつ前記群における各部分(水素を除く)で誘導体化されている、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。特定の態様では、R1およびR2は独立して、以下からなる群より選択されるが:
水素、
但し、R1およびR2の両方が水素であることはない。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体(鏡像異性体およびラセミ混合物を含む)。
式中、
-O-Z-CO2Hは
、-O-ヘテロアルキル-CO2H、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく、
ここで、
-シクリル-は、-シクロアルキル-、-ヘテロシクリル-、-アリール-、または-ヘテロアリール-であり;
R7およびR8は、それぞれの場合に独立して、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであるか、あるいはR7およびR8ならびにそれらが結合している炭素原子はC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
nは1〜10の整数であるが;
但し、
-O-Z-CO2Hは
ではなく;
-O-Z-CO2Hは糖部分を含有しない。
であるが、但し、-O-Z-CO2Hは
ではない。特定の態様では、R7およびR8はそれぞれの場合に水素であり、エステル酸素原子に隣接する炭素原子はC1〜C6アルキル基で置換されていてもよく、nは1〜6、または1〜3の整数である。いくつかの態様では、R7およびR8はそれぞれの場合に水素であり、エステル酸素原子に隣接する炭素原子はC1〜C3アルキル(例えばメチル)基で置換されていてもよく、nは1〜6、または1〜3の整数である。
であり、ここでR7およびR8は上記定義の通りであり、pは1〜9の整数であり、qは0〜8の整数であるが、但し、-O-Z-CO2Hは
ではない。特定の態様では、pは1〜5、または1〜3の整数であり、qは0〜4、または0〜2の整数である。いくつかの態様では、R7およびR8はいずれも水素であり、pは1〜5、または1〜3の整数である(あるいは、R7およびR8はそれぞれの場合に水素であり、qは0〜4、または0〜2の整数である)。本開示では、R7およびR8がいずれも水素であり、pが1、2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかである、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。さらなる態様では、-O-Z-CO2Hは
であり、pは2、3、4、または5である。本開示では、-O-Z-CO2Hは
であり、pが2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかであり、メチル基に結合している立体中心は、(R)-立体化学配置または(S)-立体化学配置を有してもよく、その位置においてラセミであってもよい、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。
であり、ここでA環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、uは0〜9の整数である。本開示では、A環がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルのいずれかであり、uが0、1、2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかである、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。特定の態様では、-O-Z-CO2Hは
であり、ここでuは0〜9、または0〜5の整数である。また、本開示では、-O-Z-CO2Hが
であり、uが0、1、2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかである、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。
式中、rは1、2、および3のいずれかであり;
トレプロスチニルに結合している酸素原子に隣接する立体中心、および/またはカルボキシル基に隣接する立体中心を有する各部分は独立して、(R)-立体化学配置または(S)-立体化学配置を有してもよく、その(それらの)立体中心においてラセミであってもよい。
本開示では、-O-Z-CO2Hが前記群における各部分である、トレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。特定の態様では、-O-Z-CO2Hは
であり、式中、rは1、2、または3である。
1,2-シクロプロピル(シスもしくはトランス); あるいは
1,3-シクロブチル(シスもしくはトランス)または1,2-シクロブチル(シスもしくはトランス); あるいは
1,3-シクロペンチル(シスもしくはトランス)または1,2-シクロペンチル(シスもしくはトランス); あるいは
1,4-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)、1,3-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)、または1,2-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)である。
本開示では、-O-Z-CO2Hが前記群における各部分である、64種のトレプロスチニル誘導体が具体的に記載される。特定の態様では、-O-Z-CO2Hは以下からなる群より選択される:
式中、各部分について、シクロアルキル環上の2個の基は互いに対してシスまたはトランスでありうる。
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体(鏡像異性体およびラセミ混合物を含む)。
薬物などの異物を除去するために、動物の身体はチトクロムP450酵素、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、脱水素酵素、およびモノアミンオキシダーゼなどの種々の酵素を発現し、該酵素は腎***のために異物と反応して異物を高極性の中間体または代謝産物に変換する。そのような代謝反応は炭素-水素(C-H)結合の炭素-酸素(C-O)結合または炭素-炭素(C=C)π結合への酸化を包含しうる。得られる代謝産物は、生理的条件下で安定または不安定でありうるし、親化合物に比べて実質的に異なる薬理特性、薬物動態特性、および薬力学特性、ならびに毒性プロファイルを有しうる。多くの薬物では、そのような代謝酸化が、急速であって、投与量の増加および/または投与頻度の増加の必要性を生じさせることがあり、これにより副作用の増加が生じることがある。
本開示のさらなる態様は、本明細書に記載の1つもしくは複数のトレプロスチニル誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、もしくは多形体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、薬学的組成物に関する。本組成物はさらなる治療剤を含有してもよい。
皮膚または粘膜に適用される局所製剤は、全身分配のために血液中に治療剤を経皮投与または経粘膜投与することに有用でありうる。局所投与の利点としては、胃腸吸収および初回通過代謝の回避、短い半減期および低い経口バイオアベイラビリティでの治療剤の送達、治療剤の制御放出および持続放出の向上、治療剤の血漿投与または送達プロファイルのいっそうの均一化、治療剤の投与頻度の減少、侵襲性の最小化または不在、自己投与の容易化、ならびに患者コンプライアンスの向上を挙げることができる。薬学的組成物の内容物に関して、「治療剤」または「薬物」という用語はプロドラッグを包含する。
本明細書に記載のトレプロスチニル誘導体は、インビボでトレプロスチニルに変換可能であり、したがってトレプロスチニルのプロドラッグとして作用可能である。いくつかの態様では、トレプロスチニル誘導体は、血中または皮膚中(例えば、経皮的に投与される場合)でトレプロスチニルにゆっくりとかつわずかな程度(例えば、約30%未満、約20%未満、約10%未満、または約5%未満の変換率)変換され、肝臓中でトレプロスチニルに急速にかつ実質的に完全に(例えば、少なくとも約70%、80%、90%、または95%の変換率)変換される。他の態様では、トレプロスチニル誘導体は血中でトレプロスチニルに相当な程度(例えば、少なくとも約30%、40%、50%、もしくは60%の変換率)または実質的に完全に(例えば、少なくとも約70%、80%、90%、もしくは95%の変換率)変換される。さらに他の態様では、トレプロスチニル誘導体は経皮投与され、皮膚中でトレプロスチニルにある程度(例えば、約30%未満、約20%未満、または約10%未満の変換率)変換され、投与部位において著しい量の副作用、例えば刺激感を引き起こさない。さらなる態様では、トレプロスチニル誘導体は、プロスタサイクリン受容体を刺激する上での有効性がトレプロスチニルよりも少なくとも約50倍、100倍、500倍、または1000倍(例えば、少なくとも約100倍)低い。
WHO第I群 - 特発性PAH、遺伝性PAH(例えば、BMPR2、ALK1、およびエンドグリン[遺伝性出血性末梢血管拡張症ありまたはなし])、薬物誘発性および毒素誘発性PAH、様々な状態(例えば、結合組織病、HIV感染症、門脈圧亢進症、先天性心疾患、住血吸虫症、および慢性溶血性貧血[例えば鎌状赤血球症])に関連するPAH、新生児遷延性肺高血圧症、肺静脈閉塞症(PVOD)、ならびに肺毛細血管腫症(PCH)を含む、肺動脈高血圧症;
WHO第II群 - 収縮不全、拡張障害、および心臓弁膜症を含む、左心疾患による肺高血圧症;
WHO第III群 - 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、拘束性と閉塞性との混合障害を伴う他の肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性曝露、および発育異常を含む、肺疾患および/または低酸素症による肺高血圧症;
WHO第IV群 - 慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH); ならびに
WHO第V群 - 血液疾患(例えば、骨髄増殖性疾患および脾摘出)、全身性疾患(例えば、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、および血管炎)、代謝障害(例えば、糖原病、ゴーシェ病、および甲状腺疾患)、ならびに他の原因(例えば、腫瘍閉塞、線維性縦隔炎、および透析期慢性腎不全)を含む、不明の多因子機序を伴う肺高血圧症。
プロスタグランジンおよびプロスタノイド(例えば、プロスタサイクリン[プロスタグランジンI2]ならびにその類似体、例えばベラプロスト、シカプロスト、およびイロプロスト)、他のプロスタサイクリン受容体アゴニスト(例えば、セレキシパグおよびACT-333679[MRE-269])、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)(例えば、ジヒドロピリジン型CCB[例えばアムロジピンおよびニフェジピン]ならびに非ジヒドロピリジンCCB[例えばジルチアゼム])、エンドセリン受容体(例えば、ETAおよび/またはETB)アンタゴニスト(例えば、アンブリセンタン、ボセンタン、シタキセンタン(sitaxentan)、およびActelion-1)、ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤(例えば、アバナフィル、ベンザミデナフィル(benzamidenafil)、ジナフィル(dynafil)、ロデナフィル(lodenafil)、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィル、ジピリダモール、イカリイン、パパベリン、プロペントフィリン、ザプリナスト、およびT-1032)、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子(例えば、シナシグアトおよびリオシグアト)、ならびにその類似体、誘導体、および塩を含むがそれに限定されない、血管作動剤(例えば血管拡張剤);
チアジド利尿剤(例えば、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、エピチジド、およびヒドロクロロチアジド)、チアジド様利尿剤(例えば、クロルタリドン、インダパミド、およびメトラゾン)、ならびにその類似体、誘導体、および塩を含むがそれに限定されない、利尿剤;
ビタミンKアンタゴニスト(例えば、アセノクマロール、アトロメンチン、クマリン、フェニンジオン、フェンプロクモン、およびワルファリン)、直接トロンビン阻害剤(例えば、アルガトロバン、ダビガトラン、ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジン)、直接第Xa因子阻害剤(例えば、アピキサバン、ベトリキサバン、ダレキサバン(darexaban)、エドキサバン、エリバキサバン(eribaxaban)、レタキサバン(letaxaban)、およびリバーロキサバン)、ヘパリンおよびその誘導体(例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクス、およびイドラパリヌクス)、その他(例えば、アンチトロンビン、バトロキソビン、およびヘメンチン(hementin))、ならびにその類似体、誘導体、断片、および塩を含むがそれに限定されない、抗凝固剤; ならびに
強心配糖体(例えば、ジゴキシン、アセチルジゴキシン、およびジゴキシゲニン)ならびに酸素治療を含むがそれに限定されない他の種類の治療剤。
R2が水素であり、-OR1が誘導体化された、式(I)のトレプロスチニル(Trp)誘導体の調製を、オクチルヒドロキシル基およびカルボキシル基において適切に保護されたTrp化合物(例えば、実施例の化合物C)と、例えば活性化剤(例えば、EDC、DCC、DIC、BOP-Cl、BOP試薬、HATU、HBTU、もしくはCDI)の存在下でのカルボン酸、または予め調製された活性化カルボニル化合物(例えば酸塩化物)とを反応させることで行うことができる。カップリング反応は、反応を促進する添加剤(例えば、DMAP、HOSu、HOBT、またはHOAT)を含んでもよく、また、非求核性または求核性塩基(例えば、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、またはイミダゾール)を含んでもよい。カップリング反応は、好適な溶媒または溶媒混合物(例えば、DCM、DMF、THF、ジオキサン、酢酸エチル、もしくはアセトニトリル、またはその任意の組み合わせ)中で実行可能である。活性化剤、添加剤、および塩基を含む、カップリング条件および試薬は、例えばHandbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups, A. Pearson and W. Roush, Eds., John Wiley and Sons (1999)において説明されている。-OR1において誘導体化されたビス保護Trp化合物を、当技術分野において公知の試薬および条件を使用して脱保護することで、式(I)のTrp誘導体を得ることができる。例えばP. Wuts and T. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (2006)を参照。
本開示の以下の態様を例としてのみ示す。
1. 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体:
式中、
R1およびR2は独立して、水素、
であり、ここで
R3は、それぞれの場合に独立して、アルキル、ハロアルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく;
R4およびR5は、それぞれの場合に独立して、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子はC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
R6は、それぞれの場合に独立して、水素、R3、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、または-C(=O)NR9R10であるか; あるいは、
R6、およびR4またはR5は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか; あるいは、
R9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子は、複素環またはヘテロアリール環を形成し;
jは、それぞれの場合に独立して、0〜4の整数であり;
mは、それぞれの場合に独立して、1〜10の整数であり;
tは、それぞれの場合に独立して、1〜9の整数であるが;
但し、
R1およびR2の両方が水素であることはなく;
-OR1も-OR2も酢酸エステルを形成せず;
-OR1も-OR2も安息香酸エステルを形成せず;
-OR1も-OR2も置換シクロヘキサンエステルを形成せず;
-OR1も-OR2も(保護もしくは非保護)アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質とのエステル、あるいはそれらのエステルを形成せず;かつ
式(I)の化合物は、トレプロスチニルのホモポリマーまたはヘテロポリマーではないか、あるいはトレプロスチニルの2個以上の分子または単位を含有しない。
2.
におけるR3が、窒素含有基で置換されたアルキルではなく、または、カルボニル含有基で置換されたシクロアルキルではない、態様1に記載の化合物。
3.
におけるR3のアルキル基またはシクロアルキル基のいずれも、あるいは、アルキル基、ハロアルキル基、-アルキルアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはヘテロアリール基のいずれも置換されていない、態様1に記載の化合物。
4. jが、それぞれの場合に独立して、0、1、または2である。前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
5. mが、それぞれの場合に独立して、1〜6の整数であり、かつ/またはtが、それぞれの場合に独立して、1〜5の整数である、前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
6. R1およびR2が独立して、水素、
であり、ここで
R4、R5、R6、およびmが上記において定義される通りであり;かつ
kが、それぞれの場合に独立して、1〜9の整数であるが;
但し、R1およびR2の両方が水素であることはない、
前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
7. kが、それぞれの場合に独立して、1〜5の整数である、態様6に記載の化合物。
8. R3が、それぞれの場合に独立して、C1〜C6アルキルであり;
R4およびR5が、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C3アルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子がシクロプロピル環を形成し;
R6が、それぞれの場合に独立して、水素またはR3であり;
R9およびR10が、それぞれの場合に独立して、C1〜C6アルキルであるか、あるいはR9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子が3〜6員複素環を形成し;
jが、それぞれの場合に独立して、0または1であり;
mが、それぞれの場合に独立して、1または2であり;
tが、それぞれの場合に独立して、1または2である、
前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
9. R3が、それぞれの場合に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルであり;
R4およびR5が、それぞれの場合に独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり;
R6が、それぞれの場合に独立して、水素またはR3であり;
R9およびR10が、それぞれの場合に独立して、C1〜C3アルキルであり;
jが0であり;
mが1であり;
tが1である、
態様8に記載の化合物。
10. R1およびR2が独立して、
水素、
からなる群より選択されるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない、前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
11. R1およびR2が独立して、
水素、
からなる群より選択されるが、但し、R1およびR2の両方が水素であることはない、態様10に記載の化合物。
12. -OR1および-OR2の両方が、誘導体化された[式(Ic)]であり、同じ基で誘導体化されていてもよい、前記態様のいずれか一つに記載の化合物。
13. -OR1および-OR2がいずれも誘導体化されていない、態様1〜11のいずれか一つに記載の化合物。
14. R2が水素であり、-OR1が誘導体化された[式(Ia)]である、態様13に記載の化合物。
15. R1が水素であり、-OR2が誘導体化された[式(Ib)]である、態様13に記載の化合物。
16.
からなる群より選択される、前記態様のいずれか一つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体(鏡像異性体およびラセミ混合物を含む)。
17.
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体(鏡像異性体およびラセミ混合物を含む)。
18. 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体:
式中、
-O-Z-CO2Hは
、-O-ヘテロアルキル-CO2H、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく、
ここで、
-シクリル-は、-シクロアルキル-、-ヘテロシクリル-、-アリール-、または-ヘテロアリール-であり;
R7およびR8は、それぞれの場合に独立して、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであるか、あるいはR7およびR8ならびにそれらが結合している炭素原子はC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
nは1〜10の整数であるが;
但し、
-O-Z-CO2Hは
ではなく;かつ
-O-Z-CO2Hは糖部分を含有しない。
19. nが1〜6の整数である、態様18に記載の化合物。
20. nが3〜10、または3〜6の整数である、態様18に記載の化合物。
21. -O-Z-CO2Hが
ではない、態様18に記載の化合物。
22. nが1または2である場合、R7およびR8がそれぞれの場合に水素である、態様18に記載の化合物。
23. R7およびR8がそれぞれの場合に水素であり、かつnが1〜10または1〜6の整数である、態様18に記載の化合物。
24. -O-Z-CO2Hが、-ヘテロシクリル-基または置換-ヘテロシクリル-基を含まない、態様18に記載の化合物。
25. -O-Z-CO2Hが
であり、ここで
R7およびR8が上記において定義される通りであり;
pが1〜9の整数であり;かつ
qが0〜8の整数であるが;
但し、-O-Z-CO2Hが
ではない、
態様18に記載の化合物。
26. pが1〜5の整数であり、qが0〜4の整数である、態様25に記載の化合物。
27. R7およびR8がいずれも水素であり、pが1〜5、または1〜3の整数である(あるいは、R7およびR8がそれぞれの場合に水素であり、qが0〜4、または0〜2の整数である)、態様25または26に記載の化合物。
28. -O-Z-CO2Hが
であり、かつpが、2、3、4、または5である、態様25または26に記載の化合物。
29. -O-Z-CO2Hが-O-ヘテロアルキル-CO2Hであり、-O-ヘテロアルキル-CO2Hが
からなる群より選択され、式中、rは1、2、および3のいずれかである、態様18に記載の化合物。
30. -O-Z-CO2Hが
であり、rが1、2、または3である、態様29に記載の化合物。
31. -O-Z-CO2Hが、-O-シクロアルキル-CO2H、-O-CH2-シクロアルキル-CO2H、-O-シクロアルキル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクロアルキル-CH2-CO2Hであり、前記部分のそれぞれについて、-シクロアルキル-が
1,2-シクロプロピル(シスもしくはトランス); あるいは
1,3-シクロブチル(シスもしくはトランス)または1,2-シクロブチル(シスもしくはトランス); あるいは
1,3-シクロペンチル(シスもしくはトランス)または1,2-シクロペンチル(シスもしくはトランス); あるいは
1,4-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)、1,3-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)、または1,2-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)である、
態様18に記載の化合物。
32. -O-Z-CO2Hが
からなる群より選択される、態様31に記載の化合物。
33.
からなる群より選択される、態様18〜32のいずれか一つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体(鏡像異性体およびラセミ混合物を含む)。
34.
からなる群より選択される、態様33に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体(鏡像異性体およびラセミ混合物を含む)。
35.
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体(鏡像異性体およびラセミ混合物を含む)。
36.
からなる群より選択される、態様35に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、ならびに立体異性体(鏡像異性体およびラセミ混合物を含む)。
37. 態様1〜36のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、薬学的組成物。
38. 前記化合物が、態様17もしくは35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体である、態様37に記載の組成物。
39. 前記化合物が、態様17もしくは36に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体である、態様38に記載の組成物。
40. 前記化合物の経皮送達のために構成または製剤化されている、態様37〜39のいずれか一つに記載の組成物。
41. 経皮パッチ剤として構成または製剤化されている、態様40に記載の組成物。
42. トレプロスチニルによる処置に応答する医学的状態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に治療有効量の態様1〜36のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体を投与する段階を含む方法。
43. 前記医学的状態が、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、喘息、うっ血性心不全、末梢血管疾患、重症間欠性跛行、アテローム発生(例えば、アテローム性動脈硬化症)、虚血性病変(例えば、皮膚上での末梢虚血性病変、例えば、バージャー病、レイノー現象、レイノー病、強皮症、および全身性硬化症により引き起こされる病変)、重症虚血肢、神経障害性足潰瘍(例えば、糖尿病性神経障害性足潰瘍)、腎機能不全および腎不全、免疫抑制、増殖性障害(例えば、腫瘍およびがん、例えば頭頸部、脳、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胃腸管[例えば結腸]、前立腺、および***の腫瘍およびがん)、ならびに前記状態のそれぞれに関連する疼痛からなる群より選択される、態様42に記載の方法。
44. 前記医学的状態が肺高血圧症である、態様43に記載の方法。
45. 前記医学的状態が肺動脈高血圧症である、態様44に記載の方法。
46. 前記化合物が、態様17もしくは35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体である、態様42〜45のいずれか一つに記載の方法。
47. 前記化合物が、態様17もしくは36に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体である、態様46に記載の方法。
48. 前記化合物の投与経路が、経口、非経口(例えば、皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、髄内、またはくも膜下腔内)、腔内、腹腔内、あるいは局所(例えば、皮膚/皮膚上、経皮、粘膜、経粘膜、鼻腔内[例えば鼻内スプレー剤もしくは点鼻剤による]、眼内[例えば点眼剤による]、肺内[例えば吸入による]、頬側、舌下、直腸、または膣内)、あるいはその任意の組み合わせを含む、態様42〜47のいずれか一つに記載の方法。
49. 前記化合物が、例えば経皮パッチ剤により経皮投与される、態様48に記載の方法。
50. 前記医学的状態が肺動脈高血圧症であり;
前記化合物が、態様17もしくは35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体であり;
該化合物が経皮投与される(例えば、経皮パッチ剤によって)、
態様42〜49のいずれか一つに記載の方法。
51. さらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、態様42〜50のいずれか一つに記載の方法。
52. 前記さらなる治療剤が、血管作用剤、利尿剤、抗凝固剤、もしくは強心配糖体、またはその任意の組み合わせを含む、態様51に記載の方法。
53. 態様1〜36のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体; および
トレプロスチニルによる処置に応答する医学的状態を治療するために該化合物を投与するための説明書
を含む、キット。
54. 前記化合物が、経皮送達のために構成された装置または系(例えば経皮パッチ)に収容されるかまたは組み込まれる、態様53に記載のキット。
55. 前記医学的状態が肺高血圧症(例えば、肺動脈高血圧症)である、態様53または54に記載のキット。
以下の実施例は、本発明を例示するようにのみ意図されている。他の手順、方法論、アッセイ、条件、および試薬を適宜使用してもよい。
実施例1. トレプロスチニル誘導体の安定性アッセイ
以下の3つの安定性アッセイをトレプロスチニル誘導体について行った。結果を表1に示す。
A = 15分未満
B = 15〜30分
C = 31〜60分
D = 60分超
(試験4)皮膚透過性アッセイを、拡散面積0.64cm2および容積7.5mLを有する垂直フランツ拡散セルを使用して行った。アッセイを連続攪拌下、32℃で行った。熱剥離手順後に-20℃で保管した熱分離ヒト死体表皮をアッセイにおいて使用した。ヒト表皮を解凍した後、拡散セルに載せた。試験化合物を皮膚に適用し、拡散セルをスクリューキャップで閉鎖した。様々な時間間隔で完全培地または受容体培地を新たな培地で置き換えた。収集した培地の一部を使用して、72時間の時点での試験化合物の累積的皮膚透過性を計算した。様々な試験化合物の皮膚透過性を、異なるドナーからのヒト表皮を使用して評価した。特定のドナーからのヒト表皮に対して試験した各試験化合物については、4回(N = 4)の反復試験を行った。
+ = 低い〜中程度の皮膚透過性
++ = 中程度の皮膚透過性
+++ = 高い皮膚透過性
++++ = 非常に高い皮膚透過性
式(I)および(II)の化合物の代表的合成を以下に示す。
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}酢酸(化合物B)(2g、4.21mmol)、ベンジルアルコール(2.47g、22.9mmol)、およびトリエチルアミン(7.2g、71.3mmol)のジクロロメタン(DCM)(20mL)溶液を0℃でビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)(7.8g、30.7mmol)によって処理し、室温(RT)で2時間攪拌した。反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)で希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物Cを得た。MS: m/z 587 [M+Na]+
化合物C(90mg、0.15mmol)、NEt3(70μL、0.5mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1結晶)のDCM(2mL)溶液を塩化メトキシアセチル(21μL、0.22mmol)で処理し、窒素下、室温で12時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP保護メトキシ酢酸エステルをMeOH(4mL)に溶解させ、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(触媒)で処理し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(20mL)に溶解させ、水、次にブラインで洗浄して粗THP脱保護メトキシ酢酸エステルを得た。粗生成物を10% Pd/C(18mg)と共にジオキサン(5mL)に取り込み、水素雰囲気下で水素化して粗化合物Ia-8(64mg)を油状物として得た。MS: m/z 485 [M+Na]+
化合物C(100mg、0.177mmol)、NEt3(77μL、0.55mmol)、およびDMAP(1結晶)のDCM(2mL)溶液を塩化ベンジルオキシアセチル(65mg、0.22mmol)で処理し、窒素下、室温で12時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP保護ベンジルオキシ酢酸エステルをMeOH(4mL)に溶解させ、PPTS(触媒)で処理し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(20mL)に溶解させ、水、次にブラインで洗浄して粗THP脱保護ベンジルオキシ酢酸エステルを得た。粗生成物を10% Pd/C(24mg)と共にジオキサン(5mL)に取り込み、水素雰囲気下で水素化して粗化合物Ia-7(56mg)を油状物として得た。MS: m/z 471 [M+Na]+
化合物C(160mg、0.28mmol)およびNEt3(798μL、2.8mmol)のDCM(2mL)溶液を0℃でホスゲン溶液(906μL、1.4mmol、トルエン中0.5M)によって処理し、得られた混合物を窒素下、0℃で0.5時間攪拌した。次に反応混合物を0℃でMeOH(2mL)に加え、さらに1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP保護メチル炭酸エステルをMeOH(4mL)に溶解させ、PPTS(触媒)で処理し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(20mL)に溶解させ、水、次にブラインで洗浄して粗THP脱保護メチル炭酸エステルを得た。粗生成物を10% Pd/C(28mg)と共にジオキサン(5mL)に取り込み、水素雰囲気下で水素化して粗化合物Ia-10(83mg)を油状物として得た。MS: m/z 471 [M+Na]+
化合物C(100mg、0.177mmol)、NEt3(77μL、0.55mmol)、およびDMAP(1結晶)のDCM(2mL)溶液をN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(84mg、0.34mmol)で処理し、窒素下、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ベンジル炭酸エステルをMeOH(4mL)に溶解させ、PPTS(触媒)で処理し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBE(20mL)に溶解させ、水、次にブラインで洗浄して粗化合物D(110mg)を油状物として得た。
化合物D(70mg、0.11mmol)、NEt3(75μL、0.52mmol)、およびDMAP(1結晶)のDCM(2mL)溶液を塩化メトキシアセチル(21μL、0.22mmol)で処理し、窒素下、0℃で1時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。メトキシ酢酸エステルを10% Pd/C(16mg)と共にジオキサン(5mL)に取り込み、水素雰囲気下で水素化して粗化合物Ib-8(43mg)を油状物として得た。MS: m/z 485 [M+Na]+
化合物B(120mg、0.25mmol)、3-ヒドロキシプロピオン酸ベンジル(54mg、0.30mmol)、およびトリメチルアミン(140μL、1.0mmol)のDCM(4mL)溶液にBOP-Cl(95mg、0.38mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で16時間攪拌し、MTBEで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物に濃縮し、油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP保護ジエステルのエタノール溶液(4mL)をPPTS(50mg)で処理し、50℃で4時間攪拌し、油状物に濃縮し、油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。THP脱保護ジエステルのジオキサン溶液(5mL)を湿式5% Pd/C(20mg)で処理し、水素バルーン下で24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物II-4を得た。MS: m/z 485 [M+Na]+
Claims (24)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体:
式中、
R1およびR2は独立して、水素、
であり、ここで
R3は、それぞれの場合に独立して、アルキル、ハロアルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく;
R4およびR5は、それぞれの場合に独立して、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子はC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
R6は、それぞれの場合に独立して、水素、R3、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、または-C(=O)NR9R10であるか; あるいは、
R6、およびR4またはR5は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR10は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、-アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか; あるいは、
R9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子は、複素環またはヘテロアリール環を形成し;
jは、それぞれの場合に独立して、0〜4の整数であり;
mは、それぞれの場合に独立して、1〜10の整数であり;
tは、それぞれの場合に独立して、1〜9の整数であるが;
但し、
R1およびR2の両方が水素であることはなく;
-OR1も-OR2も酢酸エステルを形成せず;
-OR1も-OR2も安息香酸エステルを形成せず;
-OR1も-OR2も置換シクロヘキサンエステルを形成せず;
-OR1も-OR2も(保護もしくは非保護)アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質とのエステル、あるいはそれらのエステルを形成せず;かつ
式(I)の化合物は、トレプロスチニルのホモポリマーまたはヘテロポリマーではないか、あるいはトレプロスチニルの2個以上の分子または単位を含有しない。 - R3が、それぞれの場合に独立して、C1〜C6アルキルであり;
R4およびR5が、それぞれの場合に独立して、水素またはC1〜C3アルキルであるか、あるいはR4およびR5ならびにそれらが結合している炭素原子がシクロプロピル環を形成し;
R6が、それぞれの場合に独立して、水素またはR3であり;
R9およびR10が、それぞれの場合に独立して、C1〜C6アルキルであるか、あるいはR9およびR10ならびにそれらが結合している窒素原子が3〜6員複素環を形成し;
jが、それぞれの場合に独立して、0または1であり;
mが、それぞれの場合に独立して、1または2であり;
tが、それぞれの場合に独立して、1または2である、
請求項1または2記載の化合物。 - R2が水素であり、-OR1が誘導体化された[式(Ia)]である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1が水素であり、-OR2が誘導体化された[式(Ib)]である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- -OR1および-OR2の両方が、誘導体化された[式(Ic)]であり、同じ基で誘導体化されていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体:
式中、
-O-Z-CO2Hは
、-O-ヘテロアルキル-CO2H、-O-シクリル-CO2H、-O-CH2-シクリル-CO2H、-O-シクリル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクリル-CH2-CO2Hであり、それらはそれぞれ置換されていてもよく、
ここで、
-シクリル-は、-シクロアルキル-、-ヘテロシクリル-、-アリール-、または-ヘテロアリール-であり;
R7およびR8は、それぞれの場合に独立して、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであるか、あるいはR7およびR8ならびにそれらが結合している炭素原子はC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
nは1〜10の整数であるが;
但し、
-O-Z-CO2Hは
ではなく;かつ
-O-Z-CO2Hは糖部分を含有しない。 - R7およびR8がそれぞれの場合に水素であり、かつ nが1〜10または1〜6の整数である、請求項9記載の化合物。
- -O-Z-CO2Hが、-O-シクロアルキル-CO2H、-O-CH2-シクロアルキル-CO2H、-O-シクロアルキル-CH2-CO2H、または-O-CH2-シクロアルキル-CH2-CO2Hであり、前記部分のそれぞれについて、-シクロアルキル-が
1,2-シクロプロピル(シスもしくはトランス); あるいは
1,3-シクロブチル(シスもしくはトランス)または1,2-シクロブチル(シスもしくはトランス); あるいは
1,3-シクロペンチル(シスもしくはトランス)または1,2-シクロペンチル(シスもしくはトランス); あるいは
1,4-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)、1,3-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)、または1,2-シクロヘキシル(シスもしくはトランス)
である、請求項9記載の化合物。 - 前記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、薬学的組成物。
- 前記化合物が請求項8または16記載の化合物である、請求項17記載の薬学的組成物。
- 例えば経皮パッチ剤による前記化合物の経皮送達のために構成または製剤化されている、請求項17または18記載の薬学的組成物。
- トレプロスチニルによる処置に応答する医学的状態の治療における使用のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは立体異性体。
- 前記医学的状態が、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、喘息、うっ血性心不全、末梢血管疾患、重症間欠性跛行、アテローム発生、虚血性病変、重症虚血肢、神経障害性足潰瘍、腎機能不全および腎不全、免疫抑制、増殖性障害、ならびに前記状態のそれぞれに関連する疼痛からなる群より選択される、請求項20記載の使用のための化合物。
- 前記医学的状態が、肺高血圧症、例えば肺動脈高血圧症である、請求項21記載の使用のための化合物。
- 請求項8または16記載の化合物である、請求項20〜22のいずれか一項記載の使用のための化合物。
- 例えば経皮パッチ剤により経皮投与されるか、または例えば経皮パッチ剤による経皮投与のために製剤化されている、請求項20〜23のいずれか一項記載の使用のための化合物。
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