JP2021535177A - Jak阻害剤としてのジメチルアミノアゼチジンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明は、式(I):
nは、0、1または2であり;
R1は、C1−3アルキルであり;
各R2は、独立してC1−3アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
nは、0、1または2であり;
R1は、C1−3アルキルであり;
各R2は、独立してC1−3アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
本発明の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数(例えば、R1、R2、nなど)は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る(場合によっては、特定の反応において塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である)。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、吸入によって有利に患者に投与され得る。さらに、薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって投与されてよく、その投与経路としては、経口、直腸、経鼻、局所(経皮を含む)、および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。
式(I)の微粉化された化合物(1g)を、粉砕されたラクトース(25g)とブレンドする。次に、このブレンドした混合物を、用量あたり約0.1mg〜約4mgの式(I)の化合物を提供するために十分な量で、剥離可能なブリスター包装の個々のブリスターに充填する。ブリスターの内容物を、乾燥粉末式吸入器を使用して投与する。
式(I)の微粉化された化合物(1g)を、粉砕されたラクトース(20g)とブレンドして、化合物と粉砕されたラクトースの重量比が1:20のバルク組成物を形成する。ブレンドされた組成物を、用量あたり約0.1mg〜約4mgの式(I)の化合物を送達可能な乾燥粉末吸入装置に詰め込む。
式(I)の微粉化された化合物(10g)を、レシチン(0.2g)を脱塩水(200mL)に溶解することによって調製した溶液に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させた後、微粉化して、平均直径約1.5μm未満の粒子を含む微粉化された組成物を形成する。次に、加圧した1,1,1,2−テトラフルオロエタンを、定量噴霧式吸入器によって投与された場合に、用量あたり約0.1mg〜約4mgの式(I)の化合物を提供するために十分な量で含有する定量吸入器のカートリッジに微粉化された組成物を充填する。
式(I)の化合物(25mg)を1.5〜2.5当量の塩酸を含む溶液に溶解し、続いて水酸化ナトリウムを添加してpHを3.5〜5.5およびグリセロールの3重量%に調整する。すべての成分が溶解するまで溶液をよく撹拌する。用量あたり約0.1mg〜約4mgの式(I)の化合物を提供するネブライザー装置を使用して溶液を投与する。
本発明のJAK阻害剤は、気道の炎症性および線維性疾患の処置のために設計されている。特に、本発明の化合物は、全身的な曝露を制限しつつ、強力な抗サイトカイン剤を肺の呼吸器疾患の作用部位に直接送達できるように設計されている。
本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、疾患を処置するために同じ機構または異なる機構によって作用する1またはそれを超える薬剤と併用されてもよい。異なる薬剤は、別々の組成物または同じ組成物中で、連続してまたは同時に投与されてよい。併用療法に有用なクラスの薬剤としては、β2アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、Gタンパク質共役受容体−44アンタゴニスト、ロイコトリエンD4アンタゴニスト、ムスカリンM3受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、免疫グロブリンEアンタゴニスト、PDE4阻害剤、IL−4アンタゴニスト、ムスカリンM1受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、IL−13アンタゴニスト、IL−5アンタゴニスト、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、βアドレナリン受容体アゴニスト、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CFTR刺激剤、免疫グロブリンモジュレーター、インターロイキン33リガンド阻害剤、PDE3阻害剤、ホスホイノシチド−3キナーゼδ阻害剤、トロンボキサンA2アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、ロイコトリエンE4アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、PGD2アンタゴニスト、TNFαリガンド阻害剤、TNF結合剤、補体カスケード阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、グルタチオンレダクターゼ阻害剤、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL2遺伝子刺激剤、免疫グロブリンガンマFc受容体IIBモジュレーター、インターフェロンガンマリガンド、インターロイキン13リガンド阻害剤、インターロイキン17リガンド阻害剤、L−セレクチンアンタゴニスト、白血球エラスターゼ阻害剤、ロイコトリエンC4アンタゴニスト、ロイコトリエンC4シンターゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(membrane copper amine oxidase inhibitor)、メタロプロテアーゼ−12阻害剤、メタロプロテアーゼ−9阻害剤、ダニアレルゲンモジュレーター、ムスカリン性受容体モジュレーター、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、核内因子カッパB阻害剤、p−セレクチンアンタゴニスト、PDE5阻害剤、PDGF受容体アンタゴニスト、ホスホイノシチド−3キナーゼガンマ阻害剤、TLR−7アゴニスト、TNFアンタゴニスト、Ablチロシンキナーゼ阻害剤、アセチルコリン受容体アンタゴニスト、酸性哺乳類キチナーゼ阻害剤、ACTH受容体アゴニスト、アクチン重合モジュレーター、アデノシンA1受容体アンタゴニスト、アデニル酸シクラーゼ刺激剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、アルコールデヒドロゲナーゼ5阻害剤、α1抗トリプシン刺激剤、α1プロテイナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体モジュレーター、アンジオテンシン変換酵素2刺激剤、ANPアゴニスト、Bcrタンパク質阻害剤、β1アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2アドレナリン受容体モジュレーター、βアミロイドモジュレーター、BMP10遺伝子阻害剤、BMP15遺伝子阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カテプシンG阻害剤、CCL26遺伝子阻害剤、CCR3ケモカインモジュレーター、CCR4ケモカインアンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、シャペロニン刺激剤、キチナーゼ阻害剤、コラーゲンIアンタゴニスト、補体C3阻害剤、CSF−1アンタゴニスト、CXCR2ケモカインアンタゴニスト、サイトカイン受容体共通β鎖モジュレーター、細胞傷害性Tリンパ球タンパク質−4刺激剤、デオキシリボヌクレアーゼI刺激剤、デオキシリボヌクレアーゼ刺激剤、ジペプチジルペプチダーゼI阻害剤、DNAジャイレース阻害剤、DPプロスタノイド受容体モジュレーター、E−セレクチンアンタゴニスト、EGFRファミリーチロシンキナーゼ受容体阻害剤、エラスチンモジュレーター、エンドセリンET−Aアンタゴニスト、エンドセリンET−Bアンタゴニスト、エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、FGF3受容体アンタゴニスト、Fynチロシンキナーゼ阻害剤、GATA3転写因子阻害剤、グルコシルセラミダーゼモジュレーター、グルタミン酸受容体モジュレーター、GM−CSFリガンド阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、H+K+ATPアーゼ阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、ヘパリンアゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素−2刺激剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、I−カッパBキナーゼベータ阻害剤、ICAM1遺伝子阻害剤、IL−17アンタゴニスト、IL−17受容体モジュレーター、IL−23アンタゴニスト、IL−4受容体モジュレーター、免疫グロブリンGモジュレーター、免疫グロブリンG1アゴニスト、免疫グロブリンG1モジュレーター、免疫グロブリンイプシロンFc受容体IAアンタゴニスト、免疫グロブリンγFc受容体IIBアンタゴニスト、免疫グロブリンカッパモジュレーター、インスリン抵抗性改善薬、インターフェロンβリガンド、インターロイキン1様受容体アンタゴニスト、インターロイキン18リガンド阻害剤、インターロイキン受容体17Aアンタゴニスト、インターロイキン−1βリガンド阻害剤、インターロイキン−5リガンド阻害剤、インターロイキン−6リガンド阻害剤、KCNA電位依存性カリウムチャネル−3阻害剤、Kitリガンド阻害剤、ラミニン−5アゴニスト、ロイコトリエンCysLT1受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンCysLT2受容体アンタゴニスト、LOXL2遺伝子阻害剤、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、MARCKSタンパク質阻害剤、MDR関連タンパク質4阻害剤、メタロプロテアーゼ−2モジュレーター、メタロプロテアーゼ−9モジュレーター、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ムスカリンM2受容体アンタゴニスト、ムスカリンM4受容体アンタゴニスト、ムスカリンM5受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド受容体Aアゴニスト、ナチュラルキラー細胞受容体モジュレーター、ニコチン性ACh受容体α7サブユニット刺激因子、NK細胞受容体モジュレーター、核内因子カッパBモジュレーター、オピオイド増殖因子受容体アゴニスト、P糖タンパク質阻害剤、P2X3プリン受容体アンタゴニスト、p38MAPキナーゼ阻害剤、ペプチダーゼ1モジュレーター、ホスホリパーゼA2阻害剤、ホスホリパーゼC阻害剤、プラスミノゲン活性化因子阻害剤1阻害剤、血小板活性化因子受容体アンタゴニスト、PPARガンマアゴニスト、プロスタサイクリンアゴニスト、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、SH2ドメインイノシトールホスファターゼ1刺激剤、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、STAT−3モジュレーター、幹細胞抗原−1阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤、TGFβアゴニスト、TGFβアンタゴニスト、トロンボキサンシンセターゼ阻害剤、胸腺間質性リンホプロテイン(thymic stromal lymphoprotein)リガンド阻害剤、サイモシンアゴニスト、サイモシンβ4リガンド、TLR−8アゴニスト、TLR−9アゴニスト、TLR9遺伝子刺激剤、トポイソメラーゼIV阻害剤、トロポニンI骨格筋速筋刺激剤、トロポニンT骨格筋速筋刺激剤、I型IL−1受容体アンタゴニスト、II型TNF受容体モジュレーター、イオンチャネルモジュレーター、子宮グロビン刺激剤、およびVIPアゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の合成および生物学の実施例は、本発明を例証するために提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。下記の実施例では、以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有する。下記に定義されない省略形は、それらの一般に認められている意味を有する。
ACN=アセトニトリル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
IPA=イソプロピルアルコール
IPAc=イソプロピルアセテート
MeOH=メタノール
min=分
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
RT=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラト)ジボロン=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]
分取HPLC条件
カラム:C18、5μm 21.2×150mmまたはC18、5μm 21×250mmまたはC14 5μm 21×150mm
カラム温度:室温
流速:20.0mL/分
移動相:A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA、
注入体積:(100〜1500μL)
検出器の波長:214nm
3−エチルフェノール(I−1)(25.0g、204.0mmol)のACN(250mL、10体積)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(42.0g、306mmol)を室温で加えた。得られた反応塊を室温で15分間撹拌し、続いて臭化ベンジル(24.0mL、204mmol)を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター)、得られた反応塊を水(1.0L)に注ぎ、続いてEtOAc(2x2L)で化合物を抽出した。合わせた有機物を冷水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次に、粗生成物を2%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−2)を淡黄色の油状化合物として得た(35.0g、81%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.46−7.44 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34−7.31 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz), 6.86−6.80 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
1−(ベンジルオキシ)−3−エチルベンゼン(I−2)(35.0g、164mmol)のACN(525mL、15体積)中の氷冷撹拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド(32.0g、181mmol)を15分間にわたり少量ずつ加えた。得られた反応混合物を、それから1時間室温で撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター)、得られた反応塊を氷冷水(1.50L)に注ぎ、続いてEtOAc(2×1L)で化合物を抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗材料にn−ヘキサン(250mL)を加えてスラリーにし、続いて半融漏斗で濾過した。母液を減圧下で蒸発させて、所望の生成物I−3を淡黄色の油状化合物として得た(42.0g、87%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.52−7.29 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
4−(ベンジルオキシ)−1−ブロモ−2−エチルベンゼン(I−3)(42.0g、144mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(44.0g、173mmol)、および酢酸カリウム(28g、288mmol)のジオキサン(440mL)中の撹拌溶液を、N2(g)を15分間パージすることにより脱気し、続いてPdCl2(dppf).DCM錯体(11.0g、15mmol)を加えた。得られた反応混合物を、それから16時間、80℃まで加熱した。反応の完了後(TLCでモニター)、反応塊をセライト床で濾過し、母液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、1%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用することによるシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−4)を淡黄色の油状化合物として得た(32.0g、66%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45−7.36 (m, 5H), 6.84−6.78 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz), 1.33 (s, 12H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物2−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(I−4)(20g、59.0mmol)のアセトン:メタノール(200mL、1:1比、10体積)中の撹拌溶液に、フッ化水素カリウムの3M溶液(23.0g、295mmol、98.0mLの水に溶解)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター)、得られた反応塊を減圧下で蒸発させた。このようにして得た固体を水(100mL)に取り、室温で30分間撹拌した。得られた反応塊を半融漏斗で濾過し、n−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物(I−5)を白色固体として得た(14.0g、74%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
L−ヒスチジン(I−6)(5.0kg、32.14mol)の水(40L、8体積)中の氷冷撹拌懸濁液に、濃塩酸(3.93L、33.75mol)を加え、続いてホルムアルデヒド(5.50L、67.5mol、37%水溶液)を滴下して加えた。得られた溶液を同じ温度で30分間撹拌し、次いで80℃で8時間加熱した。反応の進行はLCMSでモニターした。水を減圧下で除去して粗生成物を得、得られた粗生成物をトルエン(20L)中で2時間撹拌した。有機物を減圧下で除去して過剰の水を除去し、化合物を共沸乾燥させた。次に、得られた材料をジエチルエーテル(20L)に取り、2時間撹拌した。次に、固体材料を濾過し、風乾させて、所望の生成物(I−7)をオフホワイト固体として得た(6.50Kg、85%)。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.69 (s, 1H), 4.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 5.5, 5.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.0, 17.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H).
(S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸二塩酸塩(I−7)(6.10Kg、25.40mol)の1,4−ジオキサン(48L、8体積)および水(48L、8体積)中の氷冷撹拌溶液に、トリエチルアミン(12.36L、89mol)を滴下して加え、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(18.07L、78.74mol、5Lの1,4−ジオキサンに溶解)を30分間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温でそれから16時間撹拌した。反応の完了後(TLCおよびLCMSでモニター)、黄色がかった反応混合物を水(10L)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10L)およびEtOAc(2×7.50L)で連続して洗浄した。有機相を廃棄した。水層を冷却し、6N HCl溶液でpHを約3にした;水相をEtOAc(3×10L)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状残渣を30% EtOAc:ヘキサンから結晶化させて、所望の生成物(I−8)をオフホワイトの固体として得た(5.1Kg、55%)。(m/z):[M+H]+ C17H25N3O6の計算値368.18、実測値368.21。
(S)−3,5−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸(I−8)(5.1Kg、13.88mol)のDCM(51L、10体積)中の氷***液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(41.0L、8体積)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(5.13Kg、13.88mol)および臭化ベンジル(2.47L、20.82mol)順次加えた。得られた反応混合物を室温でそれから16時間撹拌した。反応の完了後(TLCおよびLCMSでモニター)、二相溶液を分離した。水層をDCM(3×10L)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを40%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−9)を粘稠性油状物質として得た(4.50Kg、72%)。(m/z):[M+H]+ C24H31N3O6の計算値458.22、実測値458.60。
6−ベンジル3,5−ジ−tert−ブチル(S)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3,5,6(4H)−トリカルボキシレート(I−9)(4.50Kg、9.84mol)のIPA(45L、10体積)中の氷***液に、水酸化アンモニウム(36L、8体積)を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温でそれから16時間さらに撹拌した。反応の完了後(TLCおよびLCMSでモニター)、得られた混合物を水(25L)で希釈し、続いてEtOAc(3×20L)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを2%MeOHを含むDCMの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−10)を濃厚な粘稠性油状物質として得た(2.70Kg、77%)。(m/z):[M+H]+ C19H23N3O4の計算値358.17、実測値358.33。
6−ベンジル5−(tert−ブチル)(S)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(I−10)(2.70kg、7.55mol)のDCM(32.4L、12体積)中の氷***液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(24.3L、9体積)を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(2.80Kg、7.55mol)および臭化ベンジル(0.99L、8.31mol)を順次加えた。得られた反応混合物を室温でそれから2時間撹拌した。反応の完了後(TLCおよびLCMSでモニター)、二相溶液を分離した。水層をDCM(3×10L)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを40%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−11)を粘稠性油状物質として得た(1.70Kg、63%)。(m/z):[M+H]+ C26H29N3O4の計算値448.22、実測値448.20。
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(I−12)(1.25Kg、5.71mol)のDCM(12.5L、15体積)中の氷冷撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.98L、11.42mol)を滴下して加えた。得られた反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。次に、DMF(150mL)を反応混合物に滴下して加えた。得られた反応塊を室温まで温め、2時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター)、過剰の塩化オキサリルを、窒素雰囲気下、減圧下で除去して粗生成物(I−13)を得(1.08Kg、80%)、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
6−ベンジル5−(tert−ブチル)(S)−3−ベンジル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(I−11)(1.70Kg、3.80mol)のACN(13.6L、8体積)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.11L、15.2mol)を加え、続いて4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(I−13)(1.08Kg、3.4LのACN中4.56mol、2体積)を室温で加えた。添加の完了後、得られた反応混合物の色は淡黄色から褐色に変わった。得られた反応混合物を同じ温度で30分間撹拌し、反応の進行をTLCでモニターした。得られた反応混合物を氷冷水(10L)でクエンチし、続いてEtOAc(3×5L)で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを20%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−14)を得た(1.74Kg、71%)。(m/z):[M+H]+ C33H31BrFN3O5の計算値648.14、実測値648.20。
6−ベンジル5−(tert−ブチル)(S)−3−ベンジル−2−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(I−14)(1.74Kg、2.68mol)のTHF(26.0L、15体積)中の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.705L、13.4mol)を室温で加えた。得られた反応混合物を、60℃で3時間加熱した。反応の完了後(TLCでモニター)、得られた反応塊を氷冷水(10L)に注ぎ、続いてEtOAc(3×10L)で化合物を抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを、20%EtOAcを含むヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル(100〜200M)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(I−15)をオフホワイト固体として得た(1.12Kg、65%)。(m/z):[M+H]+ C33H32BrN5O4の計算値642.16、実測値642.21。
ビス(ピナコラト)ジボロン(250g、984mmol)を、フッ化物化学を使用して事前にエッチングした5Lの3口単層フラスコ(single walled flask)に、プロパン−2−オール(1882mL、2.46E+04mmol)とともに装入し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。溶解は吸熱性であった(−4℃)。フッ化物化学を使用して事前にエッチングした4Lエルレンマイヤーフラスコ内で、フッ化カリウムフッ化水素酸塩(538g、6891mmol)を水(2.306L、1.28E+05mmol)に溶解して3M溶液を形成した。溶解は吸熱性であった(−12℃)。次に、溶液を濾過して、少量の不溶性材料をフッ化カリウムフッ化水素酸塩から除去した。両方の溶液が完全に溶解したら、エルレンマイヤーフラスコの内容物を15分にわたり少量ずつ単層フラスコに装入した。中程度の発熱が観察された(+10℃)。溶液は添加中に濃厚で半透明の灰色のスラリーになり、内容物が十分に混合されるように撹拌が増やされた。混合物を1.5時間撹拌した後、粗いフリットガラス漏斗(4L、事前にエッチング済)に通して濾過した。濾過が完了するまでに30〜45分かかった。透明な二相の濾液を廃棄した。白色の固体をフィルター上で10分間乾燥させた(ケーキの亀裂が観察された)。固体を洗浄した5Lの3口単層フラスコに戻し、水(1.33L、7.38E+04mmol)再びスラリーにした。スラリーを2時間撹拌し、その後スラリーは透明で均質なヒドロゲルを形成した。溶液をさらに1時間撹拌し、その後すぐに4Lの粗いガラス漏斗(事前にエッチング済)を使用して固体/ゲルを濾過した。固形物をフィルター上で30分間乾燥させた。固体を洗浄した5Lの3口単層フラスコに戻し、アセトン(1.084L、1.48E+04mmol)で再びスラリーにした。白色/灰色のスラリーを1時間撹拌した後、4Lの粗いガラス漏斗(事前にエッチング済)で濾過した。濾過が完了するまで20分かかり、その後漏斗上でさらに1時間乾燥させた。この間、固体を時々かき混ぜて均一な乾燥を確保した。フィルター上で乾燥させた後に、薄白色の粉末が残った。固体を真空下55℃で20時間、ゆっくりと窒素を入れながら乾燥させて、ふわふわした白色の固体を得た(200.3gを回収)。
6−ベンジル5−(tert−ブチル)(S)−3−ベンジル−2−(6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチルフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(I−16)(1.0g、1.292mmol)をジオキサン(8mL)および水(1.5mL)に溶解し、次いでジオキサン中4Mの塩化水素溶液(7mL、28.0mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した(反応の進行はLCMSでモニターした)。次に、反応混合物を凍結し、凍結乾燥し、粗生成物(I−17)を次の反応で直接使用した(定量的収量を想定)。(m/z):[M+H]+ C43H39N5O3の計算値674.31、実測値674.3。
ベンジル(S)−3−ベンジル−2−(6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチルフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート、塩酸塩(I−17)(0.918g、1.292mmol)を、2−プロパノール(15mL)、水中5Mの塩化水素溶液(0.258mL、1.292mmol)、および水(0.25mL)に50℃で溶解し、次いで炭素上10重量%のパラジウム、50%の水(0.138g、0.065mmol)を加えた。次に、反応フラスコを窒素でパージし、水素バルーンを取り付け、反応混合物を50℃で4日間撹拌し、必要に応じて水素バルーンを補充した(反応の進行はLCMSでモニターした)。次に、すべての固体を濾過により除去し、得られた溶液を濃縮した。残渣を1:1のACN/水に溶解し、凍結し、凍結乾燥した。得られた粉末(I−18)を、さらに精製せずに使用した(定量的収量を想定)。(m/z):[M+H]+ C22H21N5O3の計算値404.17、実測値404.2。
4−ブロモ−5−エチル−2−フルオロフェノール(20g、910.32mmol)のACN(250mL)中の溶液に、K2CO3(31.55g、228.3mmol)を加え、続いて臭化ベンジル(13.10mL、109.58mmol)を滴下して加えた。得られた反応混合物を80℃で2時間撹拌した。水層をEtOAcで抽出し(3回)、合わせ、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題中間体を淡黄色の油性液体として得た(25g、収率89%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.48 − 7.30 (m, 5H), 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
前のステップの生成物(12.5g、40.45mmol)のジオキサン(100mL)中の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(15.40g、60.67mmol)およびKOAc(11.9g、121.35mmol)を加えた。反応混合物を窒素で15分間パージし、続いてジクロロメタンとの錯体である[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.65g、2.023mmol)を加えた。得られた反応混合物を撹拌し、110℃で3時間加熱し、セライトに通して濾過し、残渣をEtOAcで洗浄した。濾液を過剰のEtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)と、それに続いてブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これを3〜5%EtOAc:ヘキサンで溶離する(100〜200)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た(9.50g、収率66%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.54 − 7.27 (m, 6H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(50g、178.57mmol)および2−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(76.3g、214.29mmol)のDMF:H2O(480:120mL)中の溶液に、K3PO4(94.64g、446.86mmol)を加えた。反応混合物を窒素で15分間脱気した後、Pd(PPh3)2Cl2触媒(6.26g、8.93mmol)を加え、混合物を再び窒素で5分間脱気し、撹拌し、および100〜110℃で5時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、残渣をEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで希釈し、冷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題中間体を白色固体として得た(65g、収率86%)。(m/z):[M+H]+ C27H27FN2O2の計算値431.21、実測値431.46。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.06 − 7.98 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 − 7.32 (m, 5H), 7.08 (dd, J = 809.6, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.76 − 5.64 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 − 2.02 (m, 3H), 1.80 − 1.71 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
前のステップの生成物(65g、151.16mmol)のメタノール(700mL)中の溶液に、濃HCl(120mL)を加え、得られた溶液を60〜65℃で3時間加熱し、RTに冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して表題中間体を白色固体として得た(52g、99%(粗製))。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 − 7.30 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−1H−インダゾール(56g、161.18mmol)のDMF(400mL)中の溶液に、KOH(36.2g、647.39mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。ヨウ素(82.2g、323.69mmol)のDMF(100mL)中の溶液を0℃でゆっくりと加え、RTで30分間撹拌し、水(3×150mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(3×200mL)、水(400mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題中間体を茶色がかった半固体として得た(64g、収率84%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.49 (s, 1H), 7.57 − 7.32 (m, 7H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 − 6.91 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
前のステップの生成物(60g、127.12mmol)のDCM(700mL)中の氷***液に、p−トルエンスルホン酸(4.84g、25.423mmol)を加え、それに続いて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(17.43mL、190.68mmol)を滴下して加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して表題中間体をオフホワイトの固体として得た(64g、収率91%)。(m/z):[M+H]+ C27H26FIN2O2の計算値557.10、実測値557.30。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.56 − 7.31 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.08 − 3.99 (m, 1H), 3.77 − 3.64 (m, 1H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 − 1.97 (m, 3H), 1.81 − 1.68 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(20g、35.97mmol)のトルエン(150mL)中の溶液に、ヘキサメチル二スズ(9.2mL、43.17mmol)を加えた。反応混合物を窒素で20分間脱気し、それに続いてテトラキス(2.0g、1.80mmol)を加えた後、100℃で2時間撹拌し、RTに冷却し、セライトに通して濾過し、残渣をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、2〜5%EtOAc:ヘキサンで溶離する(中性アルミナでの)カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(17.50g、収率82%)。(m/z):[M+H]+ C30H35FN2O2Snの計算値595.17、593.17、実測値595.49、593.55。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 − 7.29 (m, 6H), 7.13 − 7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 − 5.68 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 − 4.00 (m, 1H), 3.81 − 3.66 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 − 2.00 (m, 2H), 1.87 − 1.59 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.47 (s, 9H).
L−ヒスチジン(50g、322.24mmol)の水(420mL)中の撹拌懸濁液に濃HCl(29mL)を0℃で滴下して加え、続いてホルムアルデヒド(55mL、676.72mmol)を0℃で一度に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した後、75℃で6時間加熱し、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルと一緒に2時間撹拌し、濾過し、IPA:THF(100:300mL)で洗浄して、表題中間体のHCl塩をオフホワイトの固体として得た(75g、収率99%(粗製))。(m/z):[M+H]+ C7H9N3O2の計算値168.07、実測値168.17。
前のステップの生成物(75.0g、312.5mmol)のメタノール(1500mL)中の撹拌溶液に、SOCl2(45.6mL、625mmol)を0℃で滴下し、RTで16時間撹拌した後、還流(70℃)まで1時間加熱した。溶媒を蒸留により除去し、粗生成物をメタノールで、続いてジエチルエーテルでトリチュレートして、表題中間体の粗HCl塩をオフホワイトの固体として得た(80gの粗生成物)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.05 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.44 − 3.21 (m, 2H).
前のステップの生成物(80.0g、314.96mmol)のメタノール(1000mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(282mL、1574mmol)を加え、それに続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(172mL、787.48mmol)を0℃で加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、次に液体のNH3(150mL、水中25%)を加え、反応混合物を再び16時間RTで撹拌し、メタノールを蒸留により除去し、残渣をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、5%MeOH:DCMで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲル)により精製して、表題中間体を得た(41g、収率46%)。(m/z):[M+H]+ C13H19N3O4の計算値282.14、実測値282.21。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 49.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 43.9, 16.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
前のステップの生成物(41.0g、145.9mmol)のTHF(500mL)中の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(66.0g、291.8mmol)を0℃で加え、得られた溶液をRTで4時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を10%チオ硫酸ナトリウム溶液(3×200mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物60g(粗製)を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(m/z):[M+H]+ C13H18IN3O4の計算値408.03、実測値408.31。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.48 (s, 1H), 5.34 − 4.97 (m, 1H), 4.67 − 4.35 (m, 1H), 4.12 − 3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.14 − 2.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
5−(tert−ブチル)6−メチル(S)−2−ヨード−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(40g、0.098mol)のDMF(150mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(35.1mL、0.19mol)を0℃で加えた。反応混合物を10分間撹拌した後、2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルクロリド(19.1mL、0.10mol)を0℃で滴下して加えた。得られた反応混合物をRTで3時間撹拌した。4時間後、冷水を加え、反応混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、20〜35%EtOAc:ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を淡黄色の粘稠性液体(27g)として得た。(m/z):[M+H]+ C19H32IN3O5Siの計算値538.12、実測値538.42。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 5.33 − 5.04 (m, 3H), 4.79 − 4.56 (m, 1H), 4.54 − 4.14 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.31 − 3.16 (m, 1H), 2.97 (t, J = 18.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.92 − 0.74 (m, 2H), −0.03 (s, 9H).
5−(tert−ブチル)6−メチル(S)−2−ヨード−3−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5,6−ジカルボキシレート(17.0g、31.65mmol)のトルエン(500mL)中の撹拌溶液に、6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリメチルスタンニル)−1H−インダゾール(20g、34.82mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージし、Pd(PPh3)4(3.6g、3.16mmol)およびヨウ化銅(1.20g、6.33mmol)を加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Redisep80gカラム、DCMで10分間溶離、その後ヘキサン中15〜20%EtOAcで溶離)で精製して、表題中間体を黄色い固体として得た(15.10g、収率58%)。(m/z):[M+H]+ C46H58FN5O7Siの計算値840.41、実測値840.54。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.43 (s, 1H), 7.54 − 7.33 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 − 5.69 (m, 3H), 5.59 − 5.36 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.97 − 4.80 (m, 1H), 4.12 − 3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 − 3.47 (m, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.21 − 3.05 (m, 1H), 2.74 − 2.34 (m, 4H), 2.25 − 2.07 (m, 2H), 1.94 − 1.65 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.12 − 0.99 (m, 3H), 0.91 − 0.75 (m, 2H), −0.12 (s, 9H).
丸底フラスコに、トルエン(400mL)中の前のステップの生成物(15.0g、17.85mmol)、ベンジルアルコール(46.3mL)およびTi(OEt)4(7.15mL、35.70mmol)を加え、反応混合物を48時間激しく還流させ(140℃)、水で希釈し、でDCM抽出した。懸濁液を濾過し、濾液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Redisep80gカラム、ヘキサン中0〜5%EtOAc)で20分間精製して、過剰のベンジルアルコールを除去し、次いでヘキサン中10〜15%EtOAcで溶離させて表題中間体を得た。1H NMRは構造と一致している。(m/z):[M+H]+ C52H62FN5O7Siの計算値916.44、実測値916.86。
前のステップの生成物(21.0g、22.92mmol)の1:1のIPA:THF(400mL)中の撹拌溶液に、Pd(OH)2(5.0g)を加えた。反応混合物を、水素バルーン下、RTで16時間撹拌し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Redisep80gカラム、ヘキサン中25〜40%EtOAcで溶離)により精製して表題化合物(6.1g、8.29mmol)をオフホワイト固体として得た)。(m/z):[M+H]+ C38H50FN5O7Siの計算値736.35、実測値736.5。1H NMRは構造と一致している。(m/z):[M+H]+ C38H50FN5O7Siの計算値736.35、実測値736.5。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.11 − 5.77 (m, 3H), 5.33 − 5.06 (m, 1H), 4.87 − 4.56 (m, 1H), 4.52 − 4.14 (m, 1H), 3.97 − 3.69 (m, 2H), 3.53 − 3.40 (m, 2H), 3.23 − 3.11 (m, 1H), 3.11 − 2.93 (m, 1H), 2.47 − 2.44 (m, 2H), 2.13 − 1.96 (m, 2H), 1.68 (d, J = 70.9 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 − 0.68 (m, 2H), −0.17 (s, 9H).
本発明の化合物を、以下の生物学的アッセイのうちの1つまたはそれを超えるアッセイにおいて特徴付けた。
4つのLanthaScreen JAK生化学的アッセイのパネル(JAK1、2、3およびTyk2)を、通常のキナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES,pH7.5、0.01%Brij−35、10mM MgCl2および1mM EGTA)に含めた。組換えGSTタグ化JAK酵素およびGFPタグ化STAT1ペプチド基質をLife
Technologiesから入手した。
Tall−1ヒトT細胞株(DSMZ)におけるインターロイキン−2(IL−2)刺激STAT5リン酸化の阻害に対する試験化合物の効力を、AlphaLisaを使用して測定した。IL−2はJAK1/3を介してシグナル伝達するので、このアッセイによりJAK1/3細胞効力の尺度を提供する。
インビトロアッセイの結果
IL−13は喘息の病態生理学の基礎となる重要なサイトカインである(Kudlaczら、Eur.J.Pharmacol,2008,582,154−161)。IL−13は、キナーゼのヤヌスファミリー(JAK)のメンバーを活性化する細胞表面受容体に結合し、それは次にSTAT6をリン酸化し、その後さらなる転写経路を活性化する。記載されるモデルでは、ある用量のIL−13をマウスの肺に局所送達してSTAT6のリン酸化(pSTAT6)を誘導し、次にこれをエンドポイントとして測定した。
胸腺間質性リンホポエチン(TSLP)と、胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)は、喘息の気道に過剰発現し、疾患の重症度と相関している。肺では、アレルゲンやウイルス感染に反応して、TSLPが気管支上皮細胞から放出されることがある。TSLPは、上皮細胞、内皮細胞、好中球、マクロファージ、および肥満細胞をはじめとする幅広い組織および細胞種に見出されるIL−7Rα/TSLPRヘテロ二量体を通してシグナルを伝達する。TSLPがその受容体に結合すると、コンフォメーション変化が誘発され、JAK1とJAK2が活性化されて、STAT3およびSTAT5をはじめとするさまざまな転写因子がリン酸化される。免疫細胞では、これは細胞内イベントのカスケードを引き起こし、細胞増殖、抗アポトーシス、樹状細胞の遊走、ならびにTh2サイトカインおよびケモカインの産生がもたらされる。末梢血単核細胞(PBMC)では、TSLPは、骨髄樹状細胞を活性化してT細胞を誘引および刺激する(化学誘引物質TARCによって媒介されるプロセスである)ことにより、炎症促進作用を示す。
化合物1およびC−1のインビトロ代謝安定性を、ヒト肺S9画分(1μM化合物;1mg/mL S9タンパク質)で評価した。0、15、30、および60分後のサンプルを高分解能LC−MS/MSで親化合物について分析した。ヒト由来の肺S9画分(ロット1410245)を、XenoTech LLC(Lenexa、KS)から購入した。NADPH(シグマ・アルドリッチ、N1630)および3−ホスホアデノシン5−ホスホ硫酸塩(PAPS)(シグマ・アルドリッチ、A1651)は、シグマ・アルドリッチ(ミズーリ州セントルイス)から購入した。アセトニトリルおよび水は、VWR(Radnor、PA)より入手し、HPLCグレードまたはそれ以上であった。ラロキシフェンおよびギ酸はシグマ・アルドリッチ(ミズーリ州セントルイス)から購入した。肺S9のインキュベーションを96ウェルポリプロピレンプレートで37℃の水浴中で行った。肺S9溶液は、1mM NADPH(シグマ−アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス)、3mM塩化マグネシウム(シグマ・アルドリッチ、M1028)を補充した、pH7.4に緩衝したリン酸カリウム100mM(BD Biosciences、Woburn、MA)からなり、100μM PAPS(シグマ−アルドリッチ、ミズーリ州セントルイス)補因子の存在下、最終インキュベーションタンパク質濃度は1mg/mLであった。ラロキシフェン(n=1)および化合物(n=1)の10mM DMSO保存液を緩衝液で希釈し、1μMの基質濃度(0.001% DMSO v/v)になるようにインキュベーションに添加した。インキュベーション体積は、400μLからなり、時間点は、70μLのアリコートを取り出すことにより、0、15、30、および60分に取り、および140μLアセトニトリル(0%ギ酸)に希釈した。すべてのサンプルを5℃で10分間2250gで遠心分離した。遠心分離したサンプルから上清(50μL)を取り出し、内部標準を含むHPLC水100μLに希釈した。サンプルをDionex Ultimate 3000オートサンプラーに流し、Thermo Q−Exactive高分解能質量分析計(Thermo、Waltham、MA)をフルスキャンモードでAtlantis T3カラム3μM−2.1×50mm(Waters Inc.、186003717)と組み合わせて使用して分析した。移動相Aは、水+0.2%ギ酸からなり、移動相Bは、アセトニトリル+0.2%ギ酸からなった。ピーク積分は、Gubbs GMSUソフトウェア(Gubbs Inc.、ジョージア州アルファレッタ)を使用して達成された。各サンプルについて、分析物のピーク面積を内部標準のピーク面積で除算することにより、ピーク面積比を計算した。各インキュベーションについて、各t0での分析物のピーク面積比を100%に設定し、60分のサンプルから得たピーク面積比を対応するt0に対する残留率に変換した。硫酸塩代謝産物形成の判定は、過去の内部データに基づいて、各親化合物のO−硫酸塩代謝物に対応する親イオンチャネルの早期溶出ピークを観察することによって定性的に行われた。アッセイの結果は表4に要約されている(n=2反復)。
BD Biosciencesは、STAT3のリン酸化を検出するために使用される。
試験化合物の血漿および肺濃度ならびにその比率は、以下の方法で決定された。チャールズ・リバー・ラボラトリーズから入手したBALB/cマウスをアッセイに使用した。試験化合物を、0.2mg/mLの濃度でpH4クエン酸緩衝液中の20%プロピレングリコールに個別に配合し、50μLの投与溶液を経口吸引によりマウスの気管に導入した。投与後の様々な時点(一般に0.167、2、6、24時間)に、血液試料を心臓穿刺により取り出し、無傷の肺をマウスから切除した。血液試料を4℃で約12,000rpmで4分間遠心分離(エッペンドルフ遠心分離機、5804R)して血漿を収集した。肺をパッドで乾燥させ、秤量し、滅菌水に1:3に希釈してホモジナイズした。試験化合物の血漿および肺の濃度は、試験マトリックスの標準曲線に構築された分析標準に対するLC−MS解析によって決定された。肺/血漿比は、肺AUC(μg時/g)と血漿AUC(μg時/mL)の比として決定された。このAUCは、時間に対する試験化合物濃度の曲線下面積として慣習的に定義されている。
IL−5媒介性好酸球生存に対する試験化合物の効力は、ヒト全血(AllCells)から単離したヒト好酸球で測定することができる。IL−5はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
EpiAirway組織培養をMattekから入手した(AIR−100)。培養物は喘息ドナーから得られたものであった。細胞培養インサートにおいて、ヒト由来気管/気管支上皮細胞を多孔質膜支持体上で増殖および分化させ、細胞の下の温められた培地と上の気体の試験雰囲気を有する気液界面を可能にした。組織を37℃、5%CO2加湿インキュベーター内の維持培地(Mattek、AIR−100−MM)で培養した。4人のドナーを試験した。0日目に、組織培養物を10μM、1μMおよび/または0.1μMの液体界面の試験化合物で処理した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、シグマ)に希釈して最終濃度0.1%とした。0.1%のDMSOをビヒクル対照として使用した。試験化合物を培養物とともに5%CO2、37℃で1時間インキュベートし、続いて最終濃度100ng/mlのIFNγ(R&D Systems)またはIL−27(R&D Systems)を含有する、予め温めた培地を添加した。組織培養を8日間維持した。培地は2日おきに化合物およびIFNγまたはIL−27を含有する新鮮な培地と交換した。8日目に、組織培養物および上清を分析のために回収した。上清試料を、CXCL10(IP−10)およびCXCL9(MIG)についてluminex分析(EMD Millipore)を使用してアッセイした。データは阻害%+/−標準偏差(±STDV)として表される。パーセント阻害は、ビヒクル処理細胞と比較した、IFNγまたはIL−27誘導性CXCL10またはCXCL9分泌に対する化合物阻害性効力によって決定した。データは4人のドナーの平均である。化合物1は、ビヒクル対照と比較した場合に、IFNγ誘導性CXCL10分泌を100%±1.0(10μMで)、76%±13(1μMで)および18%±22(0.1μMで)阻害できた。化合物1は、ビヒクルと比較した場合に、IFNγ誘導性CXCL9分泌を100%±0.1(10μMで)、93%±6.9(1μMで)および16%±41(0.1μMで)阻害できた。化合物1は、ビヒクル対照と比較した場合に、IL−27誘導性CXCL10分泌を100%±0.0(10μMで)、98%±1.0(1μMで)および25%±26(0.1μMで)阻害できた。化合物1は、ビヒクル対照と比較した場合に、IL−27誘導性CXCL9分泌を100%±0.0(10μMで)、97%±2.0(1μMで)および52%±18(0.1μMで)阻害できた。
インターロイキン−2(IL−2)/抗CD3で刺激したインターフェロンガンマ(IFNγ)の阻害についての試験化合物の効力は、ヒト全血(スタンフォード血液センター)から単離したヒト末梢血単核細胞(PBMC)において測定することができる。IL−2はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
インターロイキン−2(IL−2)/抗CD3で刺激したSTAT5のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力は、フローサイトメトリーを用いてヒト全血(スタンフォード血液センター)から単離したヒト末梢血単核細胞(PBMC)のCD4陽性(CD4+)T細胞において測定することができる。IL−2はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
インターロイキン−4(IL−4)で刺激したSTAT6のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力は、フローサイトメトリーを用いてヒト全血(スタンフォード血液センター)から単離したヒト末梢血単核細胞(PBMC)のCD3陽性(CD3+)T細胞において測定することができる。IL−4はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
アッセイ11のプロトコールに類似したプロトコールを使用して、インターロイケン(interleuken)−6(IL−6)で刺激したSTAT3のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力を決定することができる。Alexa Fluor647結合抗pSTAT3抗体(pY705、Clone4/P、BD Biosciences)を使用してSTAT3リン酸化を検出する。
気道好酸球増加症は、ヒトの喘息の特徴である。Alternaria alternataは、ヒトにおいて喘息を悪化させ得、マウスの肺において好酸球性炎症を誘発する真菌のエアロアレルゲンである。(Havauxら、Clin Exp Immunol.2005 Feb;139(2):179−88)。マウスにおいて、アルテルナリアが肺において組織常在性2型自然リンパ球系細胞を間接的に活性化し、この細胞がJAK依存性サイトカインに応答し(例えば、IL−2およびIL−7)、放出し(例えば、IL−5およびIL−13)、好酸球性炎症を調整することが実証されている(Bartemesら、J Immunol.2012 Feb 1;188(3):1503−13)。
インターフェロンガンマ(IFNγ)で刺激したSTAT1のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力を、フローサイトメトリーを用いてヒト全血(スタンフォード血液センター)から得たCD14陽性(CD14+)単球において測定した。IFNγはJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)で刺激したSTAT5のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力を、フローサイトメトリーを用いてヒト全血(スタンフォード血液センター)から得たCD14陽性(CD14+)単球において測定した。GM−CSFはJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
インターロイキン−12(IL−12)で刺激したSTAT4のリン酸化の阻害についての試験化合物の効力を、フローサイトメトリーを用いてヒト全血(スタンフォード血液センター)から得たCD3陽性(CD3+)T細胞において測定した。IL−12はJAKを通じてシグナルを伝達するので、このアッセイはJAKの細胞効力の尺度を提供する。
混合リンパ球反応アッセイは、移植拒絶を模倣するインビトロアッセイである。あるドナーのT細胞を、別のドナーの同種異系の樹状細胞とともに培養する。この反応は、IFNγ分泌などの細胞性免疫応答を誘導する。
EpiAirway組織培養物をMattekから入手した(AIR−100)。細胞は、Th2介在性喘息(好酸球性)に関連するマトリセルラータンパク質であるペリオスチンと、Th2および非Th2関連喘息の両方で役割を果たす炎症性サイトカインであるインターロイキン−6(IL−6)を自発的に分泌する喘息ドナーに由来した。細胞培養インサートにおいて、ヒト由来気管/気管支上皮細胞を多孔質膜支持体上で増殖および分化させ、細胞の下の温められた培地と上の気体の試験雰囲気を有する気液界面を可能にした。組織を37℃、5%CO2加湿インキュベーター内で維持培地(Mattek、AIR−100−MM)で培養した。4人のドナーを試験した。0日目に、組織培養物を10μM、1μMおよび/または0.1μMの液体界面の試験化合物で処理した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、シグマ)に希釈して最終濃度0.1%とした。0.1%のDMSOをビヒクル対照として使用した。組織培養を8日間維持した。培地は2日おきに化合物を含有する新鮮な培地と交換した。8日目に、上清を分析のために回収した。上清サンプルを、ペリオスチンおよびインターロイキン−6(IL−6)についてluminex分析(EMD Millipore)を使用してアッセイした。データは阻害%+/−標準偏差(±STDV)として表される。パーセント阻害は、ビヒクル処理細胞と比較した、ペリオスチンおよびIL−6の自発的分泌に対する化合物阻害性効力によって決定した。データは3または4人のドナーの平均である。化合物1は、ビヒクル対照と比較した場合に、自発的なペリオスチン分泌を62%±25(10μMで)および40%±28(0.1μMで)阻害できた。化合物1は、ビヒクルと比較した場合に、自発的なIL−6分泌を91%±9.0(10μMで)、70%±33(1μMで)および10%±40(0.1μMで)阻害できた。
ヒトJAK1に結合した化合物C−1の共結晶構造を、2.28Åの分解能で得た。リガンドはATP結合部位に結合することが観察された。ドナー原子とアクセプター原子の間の3.5Åまたはそれ未満の距離に基づいて、7つの特定の水素結合相互作用が特定された。特に、C−1の化合物の環外アミドのカルボニルとJAK1のArg879の側鎖との間に水素結合相互作用が確認された。同様の相互作用は、本発明の化合物についても予想することができる。以前のモデリング研究では、この相互作用は、他のチロシンキナーゼよりもJAK1に選択性を与える方法として提案されていた。なぜなら、他の密接に関連するキナーゼ(TRKA、VEGFR、ABL1など)は、同等の位置にアルギニン残基を持たないからである。結晶構造における水素結合相互作用の観察された結果と、環外アミドを持たないシリーズと比較して改善されたキノーム選択性により、この設計仮説が検証される。
Claims (39)
- R1がエチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- nが0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- nが1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- nが1であり、R2がメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
- 哺乳動物の呼吸器疾患の処置で使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、好酸球性疾患、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、リンパ脈管筋腫症、気管支拡張症、浸潤性肺疾患、薬剤誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症候群、レフレル症候群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、肺移植片対宿主病、および免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- 前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項16に記載の化合物。
- 哺乳動物の肺移植拒絶の処置で使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記肺移植拒絶が、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性拒絶、リンパ球性細気管支炎、および慢性肺同種移植片機能不全からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- 前記肺移植拒絶が急性肺移植拒絶である請求項19に記載の化合物。
- 前記肺移植拒絶が慢性肺同種移植片機能不全である請求項19に記載の化合物。
- 前記肺移植拒絶が、閉塞性細気管支炎、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、および好中球性同種移植片機能不全からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- 哺乳動物の呼吸器疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、好酸球性疾患、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、リンパ脈管筋腫症、気管支拡張症、浸潤性肺疾患、薬剤誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症候群、レフレル症候群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、肺移植片対宿主病、および免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎からなる群から選択される、請求項24に記載の使用。
- 前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項24に記載の使用。
- 哺乳動物の肺移植拒絶の処置のための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記肺移植拒絶が、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性拒絶、リンパ球性細気管支炎、および慢性肺同種移植片機能不全からなる群から選択される、請求項27に記載の使用。
- 前記肺移植拒絶が急性肺移植拒絶である請求項27に記載の使用。
- 前記肺移植拒絶が慢性肺同種移植片機能不全である請求項27に記載の使用。
- 前記肺移植拒絶が、閉塞性細気管支炎、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、および好中球性同種移植片機能不全からなる群から選択される、請求項27に記載の使用。
- 哺乳動物において呼吸器疾患を処置する方法であって、前記方法が、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、特発性肺線維症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、好酸球性疾患、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、リンパ脈管筋腫症、気管支拡張症、浸潤性肺疾患、薬剤誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症候群、レフレル症候群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、肺移植片対宿主病、および免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項32に記載の方法。
- 哺乳動物において肺移植拒絶を処置する方法であって、前記方法が、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記肺移植拒絶が、原発性移植片機能不全、器質化肺炎、急性拒絶、リンパ球性細気管支炎、および慢性肺同種移植片機能不全からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記肺移植拒絶が急性肺移植拒絶である請求項35に記載の方法。
- 前記肺移植拒絶が慢性肺同種移植片機能不全である請求項35に記載の方法。
- 前記肺移植拒絶が、閉塞性細気管支炎、拘束性慢性肺同種移植片機能不全、および好中球性同種移植片機能不全からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
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