JP2021534183A - 免疫応答を刺激するための方法及び組成物 - Google Patents

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Abstract

対象に投与するための組成物であって、液性応答を誘導、増強、又は増進するためにワクチンとプリナブリンをアジュバントと共に、又はアジュバント無しで含む前記組成物が開示される。ワクチンとプリナブリンを投与することによる治療方法が開示される。ワクチンとプリナブリンを対象に投与することによる、この対象においてワクチンへの免疫応答を増強する方法も開示される。このワクチンとプリナブリンは同時又は別々に投与可能である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１８年８月１６日に出願された米国特許仮出願第６２／７６５０９９号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に援用する。
技術分野
本開示はワクチンとチューブリン結合剤を含む組成物、及びワクチンとチューブリン結合剤を使用する治療方法に関する。
ヒト免疫系は、体調不良や病気からヒトの体を守るように共同して作用する、重複する機能を有する多種多様な細胞を含む。免疫系の細胞は複数の複雑な機能を有し、且つ、相互に連携した関係を有する。生物の感染に対する宿主の防御に重要な役割を果たす免疫系の重要な構成要素は液性抗体応答である。
抗体は免疫グロブリンとしても知られており、抗体の産生を刺激する外来性粒子に対する特異性を有するタンパク質分子である。免疫グロブリン（Ｉｇ）は２対のポリペプチド鎖から構成される構造的に関連するタンパク質の種類である。両鎖とも抗原結合に寄与し、且つ、Ｉｇ分子ごとに非常に変化に富む領域を有する。免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）は抗原への初めての曝露に応答して現れる幾つかの抗体の型のうちの１つである。
免疫グロブリンは抗体分泌細胞に起源を有する。抗体分泌細胞の前駆細胞はＢリンパ球であり、これは「Ｂ細胞」としても知られている。Ｂ細胞は細胞表面上での発現に特化した免疫グロブリン（Ｉｇ）分子を細胞表面受容体として担持する。新しく分化したＢ細胞は初めのうちはＩｇＭクラスの表面Ｉｇだけを発現する。Ｂ細胞の表面上に他の免疫グロブリンアイソタイプが出現することがＢ細胞の成熟と関係している。Ｂ細胞を活性化する様々な方法が存在し、それらには抗原／膜（ｍ）ＩｇによるｍＩｇ分子の架橋（架橋依存的Ｂ細胞活性化）、Ｔ細胞（ヘルパーＴ細胞又は例えばＣＤ４０リガンドなどのヘルパーＴ細胞結合分子）との直接的接触、又はマイトジェンとの接触が挙げられる。このような接触では抗原がＢ細胞の細胞表面Ｉｇによって認識されるエピトープを提供する。
幾つかの実施形態は、ワクチンとチューブリン結合剤を含む、対象に投与するための組成物に関する。幾つかの実施形態は、ワクチンとプリナブリンを含む、対象に投与するための組成物に関する。
幾つかの実施形態は、治療方法であって、ワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は、治療方法であって、ワクチンとプリナブリンを前記対象に投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は、ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法であって、ワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含み、前記チューブリン結合剤を含まずに前記ワクチンのみを前記対象に投与することにより誘導される免疫応答と比較して前記ワクチンに対する免疫応答が増強される前記方法に関する。幾つかの実施形態は、ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法であって、ワクチンとプリナブリンを前記対象に投与することを含み、プリナブリンを含まずに前記ワクチンのみを前記対象に投与することにより誘導される免疫応答と比較して前記ワクチンに対する免疫応答が増強さ
れる前記方法に関する。
幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量のチューブリン結合剤とワクチンを投与することを含む、リンパ球の細胞増殖を誘導する方法に関する。幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量のプリナブリンとワクチンを投与することを含む、リンパ球の細胞増殖を誘導する方法に関する。
幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量のチューブリン結合剤とワクチンを投与することを含む、Ｂ細胞の増殖を誘導する方法に関する。幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量のプリナブリンとワクチンを投与することを含む、Ｂ細胞の増殖を誘導する方法に関する。
幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量のチューブリン結合剤とワクチンを投与することを含む、１種類以上の免疫グロブリンの産生を誘導する方法に関する。幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量のプリナブリンとワクチンを投与することを含む、１種類以上の免疫グロブリンの産生を誘導する方法に関する。幾つかの実施形態では前記免疫グロブリンはＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥからなる群より選択される。
幾つかの実施形態は、感染症又は癌に関連する抗原又は免疫原とチューブリン結合剤を含む、対象に投与するための組成物に関する。幾つかの実施形態は、感染症又は癌に関連する抗原又は免疫原とプリナブリンを含む、対象に投与するための組成物に関する。
幾つかの実施形態は、治療方法であって、感染症又は癌に関連する抗原又は免疫原とチューブリン結合剤前記対象に投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は、治療方法であって、感染症又は癌に関連する抗原又は免疫原とプリナブリンを前記対象に投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は、抗原又は免疫原提示細胞ベースワクチンとチューブリン結合剤を含む、対象に投与するための組成物に関する。幾つかの実施形態は、抗原又は免疫原提示細胞ベースワクチンとプリナブリンを含む、対象に投与するための組成物に関する。
幾つかの実施形態は、治療方法であって、抗原又は免疫原提示細胞ベースワクチンを含むワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は、治療方法であって、抗原又は免疫原提示細胞ベースワクチンを含むワクチンとプリナブリンを前記対象に投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は、樹状細胞ベースワクチンとチューブリン結合剤を含む、対象に投与するための組成物に関する。幾つかの実施形態は、樹状細胞ベースワクチンとプリナブリンを含む、対象に投与するための組成物に関する。
幾つかの実施形態は、治療方法であって、樹状細胞ベースワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は、治療方法であって、樹状細胞ベースワクチンとプリナブリンを前記対象に投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は、Ｂ細胞ベースワクチンとチューブリン結合剤を含む、対象に投与するための組成物に関する。幾つかの実施形態は、Ｂ細胞ベースワクチンとプリナブリンを含む、対象に投与するための組成物に関する。
幾つかの実施形態は、治療方法であって、Ｂ細胞ベースワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は、治療方法であって、Ｂ細胞ベースワクチンとプリナブリンを前記対象に投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態は、免疫応答を増強する方法であって、ワクチンとチューブリン結合剤を投与することを含み、ワクチン投与後に前記チューブリン結合剤を投与する前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記チューブリン結合剤はプリナブリンである。
幾つかの実施形態は、治療方法であって、ワクチンとチューブリン結合剤を投与することを含み、ワクチン投与後に前記チューブリン結合剤を投与する前記方法に関する。
図１は実施例２の中で説明される試験において例示されるオボアルブミン免疫に対するＢ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。５群、すなわち第１亜群（図１Ａ）、第２亜群（図１Ｂ）、第３亜群（図１Ｃ）、第４亜群（図１Ｄ）、第５亜群（図１Ｅ）の実施例２の試験期間におけるマウスの平均体重の変化を示す図である。 図１Ａの続きである。 図１Ｂの続きである。 図１Ｃの続きである。 図１Ｄの続きである。 図２は実施例２の中で説明される試験において例示されるオボアルブミン免疫に対するＢ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例２の試験の第１日と第６２日の間のマウスの平均体重の変化を示す図である。エラーバーは標準偏差を示している。 図３は実施例２の中で説明される試験において例示されるオボアルブミン免疫に対するＢ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例２の試験の免疫から３０日目（図３Ａ、図３Ｃ、及び図３Ｅ）と６２日目（図３Ｂ、図３Ｄ、及び図３Ｆ）における個々のマウスの血清オボアルブミンＩｇＧ１レベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。図３Ｅ〜３Ｆに示される第３５０１番、第３５０２番、第３５０３番、第３５０４番、及び第３５０５番の動物は１５ｍｇ／ｋｇの用量を代わりに受けた。 図３Ａの続きである。 図３Ｂの続きである。 図３Ｃの続きである。 図３Ｄの続きである。 図３Ｅの続きである。 図４は実施例２の中で説明される試験において例示されるオボアルブミン免疫に対するＢ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例２の試験の第３０日（図４Ａ、図４Ｃ、図４Ｅ、図４Ｇ、及び図４Ｉ）及び第６２日（図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、及び図４Ｊ）における第１〜５亜群の血清オボアルブミンＩｇＧ１レベルを示す図である。免疫後の特定の時点の１日、すなわち免疫後１時間（図４Ａ〜４Ｂ）、３日目（図４Ｃ〜４Ｄ）、６日目（図４Ｅ〜４Ｆ）、１４日目（図４Ｇ〜４Ｈ）、及び２８日目（図４Ｉ〜４Ｊ）に１日２回（ＢＩＤ）の頻度でプリナブリンを投与した。「＊」及び「＊＊」という記号は対応するベヒクル群と比較したｐ＜０．０５とｐ＜０．０１をそれぞれ示している。エラーバーは標準偏差を示している。 図４Ａの続きである。 図４Ｂの続きである。 図４Ｃの続きである。 図４Ｄの続きである。 図４Ｅの続きである。 図４Ｆの続きである。 図４Ｇの続きである。 図４Ｈの続きである。 図４Ｉの続きである。 図５は実施例３Ａの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。試験群第Ａ１群において分化時にプリナブリンで処理された樹状細胞のＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞ソーティング）プロファイルを示す図である。 図６は実施例３Ａの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。試験群第Ａ２群において成熟時にプリナブリンで処理された樹状細胞のＦＡＣＳプロファイルを示す図である。 図７は実施例３Ａの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例３Ａの中で説明される試験のＭＬＲ（混合リンパ球反応）におけるＩＬ−２分泌に対する被験物品の効果を示す図である。図７では試験群第Ａ１〜Ａ３群のデータを組み合わせてプロットした。 図８は実施例３Ａの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例３Ａの試験のＭＬＲにおけるＩＦＮ−γ分泌に対する被験物品の効果を示す図である。図８では試験群第Ａ１〜Ａ３群のデータを組み合わせてプロットした。 図９は実施例３Ｂの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。試験群第Ｂ１群において分化時にプリナブリンで処理された樹状細胞のＦＡＣＳプロファイルを示す図である。 図１０は実施例３Ｂの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。試験群第Ｂ２群において成熟時にプリナブリンで処理された樹状細胞のＦＡＣＳプロファイルを示す図である。 図１１は実施例３Ｂの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例３Ｂの試験のＭＬＲにおけるＩＬ−２分泌に対する被験物品の効果を示す図である。図１１では試験群第Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３群のデータを組み合わせて平均値（ｍｅａｎ）±ＳＥＭとしてプロットした。 図１２は実施例３Ｂの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例３Ｂの中で説明される試験のＭＬＲにおけるＩＦＮ−γ分泌に対する被験物品の効果を示す図である。図１２では試験群第Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３群のデータを組み合わせて平均値（ｍｅａｎ）±ＳＥＭとしてプロットした。 図１３は実施例３Ｃの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例３Ｃの試験のＭＬＲアッセイにおけるＩＬ−２分泌に対する被験物品の効果を示す図である。図１３ではデータを平均値（ｍｅａｎ）±ＳＥＭとしてプロットした。 １４は実施例３Ｃの中で説明される試験において例示されるＣＤ１４＋樹状細胞によって誘導されるＣＤ４＋Ｔ細胞応答へのチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）の増強効果を示している。実施例３Ｃの試験のＭＬＲアッセイにおけるＩＦＮ−γ分泌に対する被験物品の効果を示す図である。図１４ではデータを平均値（ｍｅａｎ）±ＳＥＭとしてプロットした。
免疫系には細胞性免疫と液性免疫が包含される。細胞性免疫には細胞と事象のネットワークが含まれる。液性免疫にはＢ細胞と抗体が含まれる。Ｂ細胞が形質細胞に形質転換するとこれらの形質細胞は抗体を発現及び分泌する。その後、分泌されたこれらの抗体は感染細胞又は腫瘍細胞の表面上に存在する抗原に結合できる。その結果、これらの感染細胞又は腫瘍細胞には抗体によるタグが付く。抗体が感染細胞又は腫瘍細胞に結合すると結合したこの抗体を介してこれらの感染細胞又は腫瘍細胞の殺傷が起こる。
プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−｛［５−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝−２，５−ピペラジンジオンは天然化合物フェニルアヒスチンの合成類似体である。プリナブリンは、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第７０６４２０１号明細書及び第７９１９４９７号明細書中で詳細に説明される方法と手順に従って容易に調製可能である。
プリナブリンはＢ細胞の活性化、Ｂ細胞の増殖と成熟の誘導、さらには提示された抗原に対して特異的な免疫グロブリン（例えばＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）抗体の産生と分泌の（専門の形質細胞を介した）誘導に有効であり得る。
幾つかの実施形態は対象の治療又は免疫応答の増強のための１種類以上のワクチンとチューブリン結合剤の併用に関する。幾つかの実施形態は対象の治療又は免疫応答の増強のための１種類以上のワクチンとプリナブリンの併用に関する。
ワクチンとプリナブリンなどのチューブリン結合剤の投与は免疫応答の強度、速度、及び期間を増加することができ、且つ／又は抗体応答開始までの時間を短くすることができる。この免疫応答は液性免疫応答であり得る。ワクチンのみの投与と比較すると、このワクチンとプリナブリンの組合せは抗体産生Ｂ細胞の数を増やすこともでき、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥなどの中和抗体が産生される速度を上昇させることもでき、抗体が生成される期間を延長することもでき、且つ／又は開始までの時間を短くすることもできる。したがって、ワクチンとプリナブリンを使用することによってこのワクチン中の抗原を発現する病原性及び／又は免疫原性の標的に対する防御をさらに刺激することができる。加えて、プリナブリンと共にワクチンを使用することによって問題になっている抗原への再曝露時にクローンの増殖と記憶を促進し、且つ、より迅速／急速で、より強く、そしてより長期にわたる液性応答を引き起こす可能性がある。ワクチンとプリナブリンのこの組合せは相乗的効果を生み出し、且つ、ワクチンの単独使用よりも大きな利益を達成することができ、この組合せであればより少ない用量のワクチンを使用して防御抗体力価を達成することも可能になる。
前記ワクチンにより誘導される免疫応答を増進するためにチューブリン結合剤が使用される場合、投与のタイミングが重要であり得る。予期せぬことに、ワクチンの投与後、具体的には抗原提示細胞の接触によりＴ細胞などのリンパ球が活性化したとき、又は活性化したすぐ後にプリナブリンなどのチューブリン結合剤を投与することによってリンパ球の増大又は増殖を大いに向上させることができ、且つ、ワクチンの前、又はワクチンと同時に前記チューブリン結合剤を投与したときよりも強力な免疫応答を促進することができる。リンパ球細胞の活性化中又は活性化のすぐ後にチューブリン結合剤を添加することによって、ワクチン投与前にこのチューブリン結合剤を添加するときよりも効果的にＴ細胞の増殖を向上させることができ、したがって免疫応答が増強され、且つ、前記ワクチン中の
抗原を発現する免疫原性標的に対する防御がより良好になる。
定義
本明細書で使用される「対象」はヒト又は非ヒト哺乳類、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、又は鳥類、例えばニワトリを意味し、同様に他のあらゆる脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。
「哺乳類」という用語はその通常の生物学的な意味で使用される。したがって、具体的には、限定されないが、サル（チンパンジー、類人猿、猿）及びヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモット等がこの用語に含まれる。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」は疾患又は病気の症状のうちの１つ以上をある程度軽減するため、又はその発症の可能性を低下させるために有効な治療薬の量のことであり、その用語には疾患又は病気を治癒することが含まれる。「治癒」は疾患又は病気の症状が除去されることを意味するが、治癒が得られた後でも（広範囲の組織損傷などの）特定の長期的又は恒久的な効果が存在してもよい。
本明細書で使用される「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は化合物又は医薬組成物を予防目的及び／又は治療目的で対象に投与することをいう。「予防的治療」という用語は、未だ疾患又は病気の症状を示していないが特定の疾患又は病気になりやすい、そうでなければそのリスクがある対象を治療してその患者がその疾患又は病気を発症する可能性を低下させることをいう。「治療処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は既に疾患又は病気になっている対象に治療を行うことをいう。
「免疫応答の誘導及び／又は増強」という用語は本方法により動物の免疫系のいずれかの応答を引き起こすこと、及び／又は増強することを意味する。「免疫応答」は免疫系のいずれかの応答、例えば、細胞介在性（すなわち細胞傷害性Ｔリンパ球介在性）応答又は液性（すなわち抗体介在性）応答のどちらかとして定義される。これらの免疫応答は、限定されないが、抗体アッセイ（例えばＥＬＩＳＡアッセイ）、抗原特異的細胞傷害アッセイ、サイトカイン産生（例えばＥＬＩＳＰＯＴアッセイ）等を含む当業者によく知られている多数のインビボアッセイ又はインビトロアッセイによって評価可能である。
「リンパ部位」という用語はリンパ系と関連する身体の部位を意味し、リンパ器官、リンパ組織、リンパ細胞、リンパ節、又はリンパ腺、例えば脾臓、胸腺、扁桃、パイエル板、骨髄、リンパ球、胸管、並びに体のリンパ節の全てがこの用語に含まれる。
「免疫グロブリン」又は「Ｉｇ」という用語は、形質細胞により産生されるタンパク質又は抗体であって、免疫系によって抗原を中和するために使用されるものを指す。ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥという５クラスのヒト抗体が存在する。幾つかの免疫グロブリン、例えばＩｇＧ、ＩｇＤ、及びＩｇＥは４本の糖タンパク質鎖から構成される単量体と呼ばれる「Ｙ」形の巨大分子である。抗体のクラスによって変化する高分子量を有する２本の同一の重鎖が存在する。加えて、カッパ又はガンマという２種類のうちの１種類の２本の同一の軽鎖が存在する。抗体のＦｃ部分の生物活性には補体経路を活性化する能力（ＩｇＧ及びＩｇＭ）、食細胞に結合する能力（ＩｇＧ、ＩｇＡ）、又は肥満細胞及び好塩基球に結合する能力（ＩｇＥ）が抗体のクラスに応じて挙げられる。免疫グロブリンの幾つかのクラスはさらに複雑である。例えば、ＩｇＭは５量体であり、Ｆｃ部分で接続されている５本の「Ｙ」様分子から構成されており、分泌性ＩｇＡは２本の「Ｙ」様分子から構成される２量体である。
本明細書で使用する場合、以下に一般的な薬学の略語を定義する。
ＡＰＩ 活性医薬成分
ＢＣＧ カルメット・ゲラン桿菌
ＢＩＤ １日２回（「ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ」）
ＣＦＡ 完全フロイントアジュバント
ＣＴＧ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ
Ｄ５Ｗ ５％デキストロース水溶液
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ｇ グラム
Ｇ ゲージ
ｈｒ 時間
ＨＲＰ ホースラディッシュペルオキシダーゼ
ＩＦＮ−γ インターフェロンγ
ＩｇＥ 免疫グロブリンＥ
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩＬ−２ インターロイキン２
ＩＰ 腹腔内
ｋＤａ キロダルトン
Ｌ リットル
ｍｇ マイクログラム
ＭＬＲ 混合リンパ球反応
Ｎ／Ａ 適用不可
ＯＶＡ オボアルブミン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＧ プロピレングリコール
ＲＰＭ 毎分回転数
ＳＣ 皮下
ＳＯＰｓ 標準作業手順書
ＴＭＢ テトラメチルベンジジン
ｖ／ｖ 体積／体積
μＬ マイクロリットル
ワクチン、医薬組成物、及び投与
幾つかの実施形態は、ワクチンとチューブリン結合剤を含む、対象に投与するための組成物に関する。幾つかの実施形態は、ワクチンとプリナブリンを含む、対象に投与するための組成物に関する。幾つかの実施形態ではこの組成物はアジュバントを含まない。幾つかの実施形態ではこの組成物は液性応答を誘導、増強、又は増進するためにアジュバントをさらに含む。
幾つかの実施形態では前記ワクチンは市販のワクチンであってよい。幾つかの実施形態では市販のワクチンは少なくとも１種類の追加のアジュバント、例えばミョウバンを含んでよい。
幾つかの実施形態では前記ワクチンは、コレラ、デング熱、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型菌感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳、ポリオ、狂犬病、破傷風、結核、腸チフス、及び黄熱からなる群より選択される１種類以上の疾患に対するワクチンから選択される。
幾つかの実施形態では前記ワクチンは、ヘモフィルスｂ型菌結合型ワクチン（破傷風トキソイド結合体）、沈降破傷風トキソイド及び弱毒化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳ワクチン；沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳ワクチン；沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド；四価インフルエンザワクチン；高用量インフルエンザワクチン；四価インフルエンザワクチン；皮内投与型四価インフルエンザワクチン；狂犬病ワクチン（ヒト二倍体細胞）；不活化ポリオウイルスワクチン；髄膜炎菌（グループＡ、グループＣ、グループＹ、及びグループＷ−１３５）多糖体ジフテリアトキソイド結合型ワクチン；沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳並びに不活化ポリオウイルス並びにヘモフィルスｂ型菌結合型（破傷風トキソイド結合体）ワクチン；沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳並びに不活化ポリオウイルスワクチン；沈降破傷風及びジフテリアトキソイド；腸チフスＶｉ多糖体ワクチン；黄熱ワクチン；米国薬局方（ＵＳＰ）狂犬病加熱処理済み（ＨＴ）狂犬病免疫グロブリン（ヒト）；マントゥー精製ツベルクリンタンパク質誘導体；及び黄熱ワクチンからなる群より選択され得る。
前記ワクチンを調製するために使用される抗原又は免疫原は多種多様な起源に由来してよい。例えば、適切な抗原又は免疫原には感染性因子（例えば、細菌性因子、真菌性因子、原生動物性因子、寄生生物性因子、又はウイルス性因子）、感染性因子由来産物、例えばタンパク質、ペプチド、核酸、多糖、糖タンパク質、糖脂質、抗原又は抗原性調製物、変性疾患抗原、アトピー疾患抗原、自己免疫疾患抗原、同種抗原、異種抗原、代謝疾患酵素又は酵素産物、組換え産生タンパク質又はペプチド、キメラ融合タンパク質、及び／又は小分子が含まれてもよい。
適切な抗原又は免疫原は細胞全体、又は精製若しくは部分的に精製された抗原若しくは抗原性調製物の形であってよい。適切な抗原又は免疫原は改変されずに、ガレノス形態で、又は例えばマイクロスフィア、リポソーム、ナノスフィア、及び当業者に知られている他の抗原送達系などのベヒクル若しくは担体と組み合わせて使用されてよい。
前記ワクチンは天然起源から調製又は誘導される抗原、又は組換え技術により生産される抗原に基づいてよい。
感染症ワクチン
幾つかの実施形態では前記ワクチンは感染症に対するワクチンであってよい。幾つかの実施形態では感染症向けの前記ワクチンは、微生物構造体（細胞壁、莢膜、鞭毛、線毛、ウイルスカプシド、エンベロープ関連糖タンパク質）、微生物毒素（アレルゲン、すなわち埃、花粉、毛、食物、鱗屑、蜂毒、薬品、及びアレルギー反応を引き起こす他の因子）、外来性の組織及び細胞（移植及び輸血由来）、及び体が「正常な自分」として認識できないその体自身の細胞（癌細胞、感染細胞、自己免疫疾患に関与する細胞）から選択される抗原又は免疫原を含む。
１つの実施形態では前記抗原又は免疫原は感染性因子、又は感染性因子の産物であってよい。１つの実施形態では前記抗原又は免疫原は不活化された感染性因子、例えば殺滅処理を受けたか、そうでなければ弱毒化された感染性因子を含む。別の実施形態では前記抗原又は免疫原は生きている感染性因子を含む。
１つの実施形態では前記感染性因子（又は感染性因子産物）はウイルス、例えば、限定されないが、ポックスウイルス（例えば、ワクシニアウイルス）、天然痘ウイルス、マールブルグウイルス、フラビウイルス（例えば黄熱ウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス）、インフルエンザウイルス（又はＦタンパク質及びＧタンパク質などの抗原、若しくはそれらの派生物、例えば、Ａ型インフルエンザ、又はそ
の精製タンパク質若しくは組換えタンパク質、例えばＨＡタンパク質、ＮＰタンパク質、ＮＡタンパク質、又はＭタンパク質、又はそれらの混合物）、パラインフルエンザウイルス（例えば、センダイウイルス）、呼吸器多核体ウイルス、麻疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（又は例えばｔａｔ、ｎｅｆ、ｇｐ１２０、若しくはｇｐ１６０などの抗原）、ヒトパピローマウイルス（又はＨＰＶ６、１１、１６、１８などの抗原）、水痘・帯状疱疹ウイルス（又はｇｐＩ、ｇｐＩＩ、及びＩＥ６３などの抗原）、単純ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルスＩ、単純ヘルペスウイルスＩＩ、又は抗原、例えばｇＤ若しくはその派生物又はＨＳＶ１若しくはＨＳＶ２のＩＣＰ２７などの最初期タンパク質等）、サイトメガロウイルス（又はｇＢ若しくはその派生物などの抗原）、エプスタイン・バールウイルス（又はｇｐ３５０若しくはその派生物などの抗原）、ＪＣウイルス、ラブドウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、おたふくかぜウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイルス、風疹ウイルス、トガウイルス、オルトミクソウイルス、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ハンタウイルス、フニンビリオン、フィロウイルス（例えば、エボラウイルス）、コクサッキーウイルス、馬脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、アルファウイルス（例えば、チクングニヤウイルス、シンドビスウイルス）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（又はそれらの抗原、例えばＢ型肝炎表面抗原又はその派生物）、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、又はＥ型肝炎ウイルスであってよい。
１つの実施形態では前記感染性因子は細菌である。本発明のワクチン及び／又は方法に使用するために適切な細菌（又は細菌由来の産物）の非限定的な例には淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）及び髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）を含むナイセリア属の種（又は例えば莢膜多糖類及びそれらの複合体、トランスフェリン結合タンパク質、ラクトフェリン結合タンパク質、ＰｉｌＣ、アドヘシンなどの抗原）；ヘモフィルス属の種、例えばヘモフィルス・インフルエンザ；ストレプトコッカス・ピオゲネス（又は例えばＭタンパク質若しくはそれらの断片、Ｃ５Ａプロテアーゼ、リポタイコ酸などの抗原）、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・ミュータンス；ヘモフィルス・デュクレー；ブランハメラ・カタラーリスとしても知られるモラクセラ・カタラーリスを含むモラクセラ属の種（又は例えば高分子量及び低分子量アドヘシン及びインベイシンなどの抗原）；百日咳菌（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（又は例えばパータクチン、百日咳毒素若しくはその派生物、繊維状ヘマグルチニン、アデニル酸シクラーゼ、線毛などの抗原）、パラ百日咳菌（Ｂ．ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、及び気管支敗血症菌（Ｂ．ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）を含むボルデテラ属の種；結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（又は例えばＥＳＡＴ６、抗原８５Ａ、抗原８５Ｂ、若しくは抗原８５Ｃなどの抗原）、マイコバクテリウム・ボビス、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・パラツベルクローシス、マイコバクテリウム・スメグマチスを含むマイコバクテリウム属の種；レジオネラ・ニューモフィラを含むレジオネラ属の種；腸管毒性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｃ Ｅ．ｃｏｌｉ）（又は例えば定着因子、易熱性毒素若しくはその派生物、耐熱性毒素若しくはその派生物などの抗原）、腸管出血性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒａｇｉｃ Ｅ．ｃｏｌｉ）、腸病原性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｅ．ｃｏｌｉ）（又は例えば志賀毒素様毒素若しくはその派生物などの抗原）を含むエスケリキア属の種；コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａ）（又は例えばコレラ毒素若しくはその派生物などの抗原）を含むビブリオ属の種；シゲラ・ソネイ、赤痢菌（Ｓ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリを含むシゲラ属の種；エルシニア・エンテロコリチカ（又は例えばＹｏｐタンパク質などの抗原）、エルシニア・ペスティス、エルシニア・シュードツベルクローシスを含むエルシニア属の種；カンピロバクター・ジェジュニ（又は例えば毒素、アドヘシン及びインバシンなどの抗原）及びカンピロバクター・コリを含むカンピロバクター属の種；チフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・コレレスイス、サルモネラ・エンテリティディス、ネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、及びサ
ルモネラ・ディスエンテリエを含むサルモネラ属の種；リステリア・モノサイトゲネスを含むリステリア属の種；ヘリコバクター・ピロリ（例えばウレアーゼ、カタラーゼ、空胞化毒素）を含むヘリコバクター属の種；緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むシュードモナス属の種；黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）を含むスタフィロコッカス属の種；プロテウス属の種、例えばプロテウス・ミラビリス；エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウムを含むエンテロコッカス属の種；破傷風菌（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）（又は例えば破傷風毒素及びその派生物などの抗原）、ボツリヌス菌（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（又は例えばボツリヌス毒素及びその派生物などの抗原）、ディフィシル菌（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）（又は例えばクロストリジウム毒素Ａ又はＢ及びそれらの派生物などの抗原）、及びウェルシュ菌を含むクロストリジウム属の種；炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（又は例えばボツリヌス毒素及びその派生物などの抗原）、セレウス菌（Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ）、バチルス・シルクランス、及びバチルス・メガテリウムを含むバチルス属の種；コリネバクテリウム・ジフテリアエ（又は例えばジフテリア毒素及びその派生物などの抗原）を含むコリネバクテリウム属の種；ボレリア・ブルグドルフェリ（例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、ＤｂｐＡ、ＤｂｐＢ）、ボレリア・ガリニ（又は例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、ＤｂｐＡ、ＤｂｐＢなどの抗原）、ボレリア・アフゼリ（例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、ＤｂｐＡ、ＤｂｐＢ）、ボレリア・アンデルソニー（又は例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、ＤｂｐＡ、ＤｂｐＢなどの抗原）、ボレリア・ヘルムシーを含むボレリア属の種；エーリキア・エクイ及びヒト顆粒球性エーリキア症の因子を含むエーリキア属の種；リケッチア・リケッチイを含むリケッチア属の種；クラミジア・トラコマチス（又は例えばＭＯＭＰ、ヘパリン結合タンパク質などの抗原）、クラミジア・ニューモニエ（例えばＭＯＭＰ、ヘパリン結合タンパク質）、クラミジア・シタッシを含むクラミジア属の種；レプトスピラ・インテロガンスを含むレプトスピラ属の種；ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ニューモニエなどのストレプトコッカス属の種；トレポネーマ・パリダム（又は例えば希少外膜タンパク質などの抗原）、トレポネーマ・デンティコラ、及びトレポネーマ・ハイオジセンテリアを含むトレポネーマ属の種が挙げられる。
１つの実施形態では前記感染性因子は寄生生物、又は寄生生物由来産物である。本発明のワクチン及び／又は方法に使用するために適切な寄生生物（又は寄生生物由来の産物）の非限定的な例には熱帯熱マラリア原虫を含むプラスモジウム属の種；トキソプラズマ・ゴンディ（又は例えばＳＡＧ２、ＳＡＧ３、Ｔｇ３４などの抗原）を含むトキソプラズマ属の種；エントアメーバ・ヒストリチカを含むエントアメーバ属の種；ネズミバベシア（Ｂ．ｍｉｃｒｏｔｉ）を含むバベシア属の種；クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）を含むトリパノソーマ属の種；ランブル鞭毛虫（Ｇ．ｌａｍｂｌｉａ）を含むジラルジア属の種；森林型熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）を含むリーシュマニア属の種；ニューモシチス・カリニを含むニューモシチス属の種；膣トリコモナス（Ｔ．ｖａｇｉｎａｌｉｓ）を含むトリコモナス属の種；及びマンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）を含むシストソーマ属の種が挙げられる。
別の実施形態では前記感染性因子は真菌、又は真菌由来産物である。本発明のワクチン及び／又は方法に使用するために適切な真菌（又は真菌由来の産物）には、限定されないが、カンジダ・アルビカンス及びカンジダ・パラプローシスを含むカンジダ属の種；クリプトコッカス・ネオフォルマンスを含むクリプトコッカス属の種；アスペルギルス・フミガーツス及びアスペルギルス・ニガー、フザリウム属の種、トリコフィトン属の種、アブシジア属の種、例えばアブシジア・コリムビフェラ、アジェロミセス属の種、例えばアジェロミセス・カプスラールス、アルトデルマ属の種、例えばアルトデルマ・ヘンハミエ、ブラストミセス属の種、例えばブラストミセス・デルマチチジス、クラドフィアロフォラ属の種、例えばクラドフィアロフォラ・カリオニー、コクシジオイデス属の種、例えばコ
クシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の種、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス、クニンガメラ属の種、エピデルモフィトン属の種、例えばエピデルモフィトン・フロッコースム、エクソフィアラ属の種、例えばエクソフィアラ・デルマチチジス、フィロバジエラ属の種、例えばフィロバジエラ・ネオフォルマンス、フォンセカ属の種、例えばフォンセカ・ペドロソイ、フザリウム属の種、例えばフザリウム・ソラニ、ゲオトリクム属の種、例えばゲオトリクム・カンジドゥム、ヒストプラスマ属の種、例えばヒストプラスマ・カプスラーツム、ホルタエア属の種、例えばホルタエア・ウェルネッキー、イサタケンキア属の種、例えばイサタケンキア・オリエンタリス、マズレラ属の種、例えばマズレラ・グリサエ、マラセジア属の種、例えばマラセジア・フルフール、ミクロスポラム属の種、例えばミクロスポラム・カニス、ムコール属の種、例えばムコール・サーシネロイデス、ネクトリア属の種、例えばネクトリア・ヘマトコッカ、ペシロマイセス属の種、例えばペシロマイセス・バリオティ、パラコクシジオイデス属の種、例えばパラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、ペニシリウム属の種、例えばペニシリウム・マルネッフェイ、ピチア属の種、例えばピチア・ギリエルモンディ、ニューモシスチス属の種、例えばニューモシスチス・カリニ、シュードアレシェリア属の種、例えばシュードアレシェリア・ボイジイ、リゾプス属の種、例えばリゾプス・オリーゼ、ロドトルラ属の種、例えばロドトルラ・ルブラ、スケドスポリウム属の種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、シゾフィラム属の種、例えばシゾフィラム・コムーネ、スポロトリクス属の種、例えばスポロトリクス・シェンキ、トリコフィトン属の種、例えばトリコフィトン・ビオラセウム、及びトリコスポロン属の種、例えばトリコスポロン・ムコイデスが挙げられる。
別の実施形態では前記感染性因子は原生動物、又は原生動物由来産物である。本発明のワクチン及び／又は方法に使用するために適切な原生動物（又は原生動物由来の産物）には、限定されないが、原生生物（単細胞又は多細胞）、例えば、熱帯熱マラリア原虫、及び蠕虫、例えば条虫、線虫、及び吸虫が挙げられる。
１つの実施形態では本発明のワクチン及び方法に使用するために適切な抗原又は免疫原はタンパク質又はペプチド、リポタンパク質、脂質、炭水化物、核酸、酵素、構造タンパク質、分泌タンパク質、細胞表面受容体、及びサイトカイン、例えば、ＴＮＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１、又はＩＬ−６などの同種抗原（自己抗原）である。１つの実施形態ではこの自己抗原はコレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）、アルツハイマー病関連Αβタンパク質、病理型Αβタンパク質をプロセッシングするタンパク質分解酵素、例えば、βセクレターゼ、アテローム性硬化症関連ＬＤＬ、又はＨＩＶ−Ｉの共受容体、例えばＣＣＲ５である。１つの実施形態では前記アテローム性硬化症関連ＬＤＬは酸化されているか、又は最小限に改変されている。
癌ワクチン
幾つかの実施形態では前記ワクチンは癌ワクチンであってよい。この癌ワクチンは免疫応答を活性化することが可能な抗原又は免疫原を含んでよい。この癌ワクチンにはいずれかのＤＮＡ損傷剤が含まれてもよい。ワクチンの単独使用と比較すると、プリナブリンの癌ワクチンとの併用投与はこのワクチン中の抗原又は免疫原を発現する病原性及び／又は免疫原性の標的に対するより良好な防御をより迅速／急速に、且つ／又はより強力に、且つ／又はより長期にわたって刺激することができる。プリナブリンなどのチューブリン結合剤は癌ワクチンと併用されるとより効果的な免疫応答を引き起こして癌細胞の増殖を遅らせるか停止し、腫瘍の収縮を引き起こし、癌の再発を防止し、又他の治療方法により殺されなかった癌細胞を除去することができる。
前記ＤＮＡ損傷剤には細胞内でＤＮＡ損傷の原因となり得る外因性起源の因子、又は細胞内で内因性ＤＮＡ損傷の修復を阻害し得る外因性起源の因子が挙げられる。幾つかの実
施形態では前記ＤＮＡ損傷剤は抗原提示を増加させ、且つ、癌細胞に対する免疫応答を促進することができる。幾つかの実施形態では前記ＤＮＡ損傷剤には化学療法及び／又は放射線療法が含まれ得る。幾つかの実施形態では前記ＤＮＡ損傷剤にはアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド及びイホスファミド）、プラチナ系化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、メトトレキサート、及びペメトレキセド）、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン及びエピルビシン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、エトポシド）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばイリノテカン及びトポテカン）、放射線類似作用剤（例えばブレオマイシン）及び他の抗有糸***剤（例えばドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビン）が含まれ得る。本明細書に記載される前記ＤＮＡ損傷剤は、免疫系が認識でき、且つ、それに対する免疫応答を開始できる新規の外因性エピトープを癌細胞中に作製することができ、そうしてワクチンとして機能し、抗癌免疫応答を引き起こすことができる。プリナブリンなどのチューブリン結合剤はＤＮＡ損傷剤などの癌ワクチンと併用されると抗腫瘍免疫応答の強化を引き起こし、且つ、より効果的な癌細胞の殺傷を引き起こすことができる。
幾つかの実施形態では癌ワクチンは患者自身の腫瘍細胞から作製されてもよい（すなわち、特定の患者の腫瘍に特有の特徴に対する免疫応答を開始するように癌ワクチンがカスタマイズされている）。幾つかの実施形態では癌ワクチンはある特定の種類の腫瘍によって産生される物質（抗原又は免疫原）から作製されてもよい（すなわち、その抗原又は免疫原を産生する腫瘍を有するあらゆる患者で免疫応答が癌ワクチンによって開始される）。
幾つかの実施形態では前記癌ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、又はＢ細胞中に実質的に負荷されている癌抗原又は癌免疫原を含む。初めてＦＤＡにより認可された癌治療ワクチンであるシプロイセル−Ｔは患者の血液から樹状細胞と呼ばれる一種の抗原提示細胞（ＡＰＣ）である免疫系細胞を単離することにより作製されている。これらの細胞はワクチン製造業者に送られ、そこでこれらの細胞はＰＡＰ−ＧＭ−ＣＳＦと呼ばれるタンパク質と共に実験室で培養される。このタンパク質は、免疫系を刺激し、且つ、抗原提示を増強する顆粒球マクロファージコロニー刺激因子と呼ばれるタンパク質に結合したＰＡＰから構成される。
樹状細胞（ＤＣ）、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、又はＢ細胞に癌抗原を負荷するために幾つかの戦略が使用されてきた。すなわち（１）合成ペプチド又は精製タンパク質をＤＣ、ＡＰＣ、又はＢ細胞の表面にパルス（ｐｕｌｓｅ）することができる。（２）特定の遺伝子産物を発現させるためのプラスミドＤＮＡ、ＲＮＡ、又はウイルスを用いてＤＣ、ＡＰＣ、又はＢ細胞を改変することができる。（３）腫瘍溶解液、腫瘍ＲＮＡ、腫瘍細胞溶解液、及びオートファゴソームをＡＰＣ又は未成熟ＤＣ若しくはＢ細胞と混合してＡＰＣ又はＤＣに複数のペプチドをプロセッシング及び提示させることができる。（４）ＰＥＧ又は電気穿孔法によりＤＣ又はＡＰＣ又はＢ細胞を腫瘍細胞全体と融合させることができる。
幾つかの実施形態では前記癌ワクチンはＡＰＣベースワクチンである。幾つかの実施形態では前記癌ワクチンはＤＣベースワクチンである。幾つかの実施形態では前記癌ワクチンはＢ細胞ベースワクチンである。幾つかの実施形態では前記癌ワクチンはチェックポイント阻害剤を含まない。
癌ワクチンの幾つかの例にはシプロイセル−Ｔ、トラスツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、アレムツズマブ、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、例えばアドトラスツズマブ・エムタンシン、ブレンツキシマブ・ベドチン；ブリナツモマブ、デニロイキンジフチトク
ス、又はタリモジーン・ラハーパレプベックが挙げられるがこれらに限定されない。
１つの実施形態では前記癌ワクチンは腫瘍関連抗原である「自己」抗原を含んでよい。
幾つかの実施形態では前記癌ワクチンと前記チューブリン結合剤（例えばプリナブリン）は液性応答を誘導、増強、又は増進するためのアジュバントを含まずに投与される。幾つかの実施形態では前記癌ワクチンと前記チューブリン結合剤（例えばプリナブリン）は液性応答を誘導、増強、又は増進するためのアジュバントと共に投与される。
本発明のワクチン及び方法に使用するために適切な抗原又は免疫原はどんな起源から得られたものでもよい。例えば、本発明の前記ワクチンの製剤に使用される感染性因子は、限定されないが、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）を含む商業的供給源から入手可能である。幾つかの実施形態では前記感染性因子はビスホスホネート及び薬学的に許容可能な担体と混合される前に細胞培養で、且つ／又は動物中に通過される。他の実施形態では適切な抗原又は免疫原は未精製物（又は細胞溶解物）、部分精製物（例えば細胞溶解物が除去されている）、又は精製物である。他の実施形態では適切な抗原は組換え技術により調製される。
１つの実施形態では適切な抗原又は免疫原は市販のワクチン（例えばミョウバンを含む市販のワクチン）の中に存在する。１つの実施形態では本明細書に記載される前記組成物及び方法に使用されるこの市販のワクチンは例えば米国食品医薬品局、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、日本厚生省（ＭＨＷ）、オーストラリア医薬品行政局、国家食品医薬品局（ＳＦＤＡ）（中国）、及びカナダ保健局などの規制当局により認可されている。
本明細書に記載される前記組成物及び方法に使用するのに適切な商業的に適切なワクチンには、例えば、ヒトへの投与及び獣医分野での投与に適切なワクチンが挙げられる。
本発明のワクチン及び方法に使用される市販のワクチンの例には、限定されないが、以下に記載される表Ａ内のワクチンが挙げられる。
Figure 2021534183
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本発明のワクチン及び方法に使用するために適切なそのほかの市販のワクチンはｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＢｉｏｌｏｇｉｃｓＢｌｏｏｄＶａｃｃｉｎｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍ等で見いだしてもよい。
幾つかの実施形態では前記チューブリン結合剤は自然免疫又は液性免疫の増進因子として機能する。幾つかの実施形態ではプリナブリンは自然免疫又は液性免疫の増進因子として機能する。
幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を
含む。
幾つかの実施形態では前記組成物は非経口投与される。幾つかの実施形態では前記組成物は皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、又は鼻腔内投与される。
幾つかの実施形態では前記組成物は液体形状又は固体形状である。
幾つかの実施形態では前記対象はヒトである。幾つかの実施形態では前記対象は動物である。幾つかの実施形態では前記対象は哺乳類である。
チューブリン結合剤（ＴＢＡ）
幾つかの実施形態では前記チューブリン結合剤は、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン（ＶＢＬ）、ビノレルビン（ＶＲＬ）、ビンクリスチン（ＶＣＲ）、及びビンデシン（ＶＤＳ）等）、クリプトフィシン、ドラスタチン、タキサン（ドセタキセル、カバジタキセル、及びパクリタキセル等）、エポチロン、ディスコデルモリド、シクロストレプチン、ラウリマリド、タッカロノリド、ペロルシド、ヘミアステリン、コンブレタスタチン（コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）等）、コルヒチン、及び２−メトキシエストラジオール（２−ＭＥ）、及びそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和化合物、互変異性体、又は立体異性体、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記チューブリン結合剤はプリナブリンである。幾つかの実施形態では前記チューブリン結合剤は、プリナブリン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ−４、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、及びビンクリスチンからなる群より選択される。
幾つかの実施形態では前記チューブリン結合剤の量は前記ワクチンに対する前記対象の免疫応答性を刺激又は増強するために有効な量である。幾つかの実施形態ではプリナブリンの量は前記ワクチンに対する前記対象の免疫応答性を刺激又は増強するために有効な量である。
上で説明したワクチンとチューブリン結合剤（例えばプリナブリン）は医薬組成物に製剤されてよい。全体を参照により本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ社（２００５年）に開示される技法など、標準的な医薬製剤技術が用いられる。したがって、幾つかの実施形態には（ａ）安全で治療に有効な量の本明細書に記載されるワクチン、（ｂ）安全で治療に有効な量の前記チューブリン結合剤（例えばプリナブリン）、及び（ｃ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む医薬組成物が含まれる。
「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語にはありとあらゆる溶媒、分散媒体、被覆剤、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質に適したこのような媒体及び薬剤の使用は当技術分野においてよく知られている。どの従来の媒体又は薬剤も、有効成分と適合しない場合を除き、治療用組成物の中で使用されることが考えられている。加えて、当技術分野において一般的に使用されるアジュバントなど、様々なアジュバントも含まれてよい。医薬組成物に様々な成分を含める上での考慮事項は、例えば、全体を参照により本明細書に援用するＧｉｌｍａｎら（編）、（１９９０年）、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社に説明されている。
薬学的に許容可能な担体又はそれらの成分として働き得る物質の幾つかの例はラクトー
ス、デキストロース、グルコース、及びショ糖などの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固形滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤；錠剤化剤、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；パイロジェン非含有水；等張生理食塩水；及びリン酸緩衝溶液である。
前記対象化合物と併せて使用される薬学的に許容可能な担体の選択は、基本的にその化合物が投与される方式によって決定される。
投与
本明細書に記載される前記組成物は単位投与剤形で提供されることが好ましい。本明細書において使用される場合、「単位投与剤形」は適正医療行為基準に従って動物対象、好ましくは哺乳類対象への投与に適切な化合物の量を単回用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）として含む組成物である。しかしながら、単回投与剤形又は単位投与剤形の調製はその剤形が一日に一回、又は一治療過程に一回の頻度で投与されることを意味しない。このような剤形は一日に一回、二回、三回、又はそれ以上の頻度で投与されることが考えられており、一定の期間（例えば約３０分間から約２〜６時間）にわたって点滴として投与されても連続点滴として投与されてもよく、一回の投与を具体的に除外するわけではないが、治療過程の間に一回より多い頻度で投与されてもよい。当業者は製剤によって治療の全過程が具体的に企図されるのではなく、そのような決定は製剤分野の当業者よりも治療分野の当業者に任されていることを理解する。
上で説明された組成物は様々な投与経路、例えば経口投与経路、経鼻投与経路、直腸投与経路、（経皮を含む）局所投与経路、眼内投与経路、脳内投与経路、頭蓋内投与経路、髄腔内投与経路、動脈内投与経路、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、又は他の非経口投与経路に向けた様々な適切な形状のうちのいずれかの形状であってよい。当業者は経口投与用組成物及び経鼻投与用組成物には吸入により投与され、且つ、利用可能な方法を用いて製造される組成物が含まれることを理解する。当技術分野においてよく知られている様々な薬学的に許容可能な担体が所望の特定の投与経路に応じて使用されてよい。薬学的に許容可能な担体には例えば固体又は液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、及びカプセル化剤が挙げられる。前記化合物の阻害活性を実質的に妨げない任意に薬学的活性物質が含まれてもよい。前記化合物と併用される担体の量は、前記化合物の単位用量あたりの投与のための実用的な量を提供するために充分な量である。本明細書に記載される前記方法の中の剤形を形成する技術と組成物は、全て参照により本明細書に援用する以下の参考文献、すなわちＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、第９章及び第１０章（Ｂａｎｋｅｒ及びＲｈｏｄｅｓ編、２００２年）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら著、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９年）、及びＡｎｓｅｌ著、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ第８版（２００４年）に記載されている。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉剤などの固形剤形を含む様々な経口投与剤形が使用可能である。錠剤は圧縮錠剤、粉薬錠剤、腸溶性錠剤、糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、又は多重圧縮錠剤であってよく、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤、及び溶融剤を含有してもよい。液体経口投与剤形は水剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成された液剤及び／又は懸濁剤、並びに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性製剤を含み、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘
味料、溶融剤、着色剤、及び着香剤を含有してもよい。
経口投与向けの単位投与剤形の調製に適切な薬学的に許容可能な担体は当技術分野においてよく知られている。錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチン、及びショ糖などの結合剤；デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクなどの滑沢剤のような従来の薬学的に適合する補助剤を含むことが典型的である。二酸化ケイ素などの滑剤を使用して粉末混合物の流動性を改善することが可能である。外観のために着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ色素を添加することが可能である。甘味料及び着香剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバーはチュアブル錠剤にとって有用な補助剤である。カプセル剤は上で開示された１種類以上の固形希釈剤を含むことが典型的である。担体成分の選択は味、費用、及び貯蔵安定性のような重要ではない二次的な考慮事項に左右され、当業者は容易に選択できる。
経口投与用組成物は液剤、乳剤、懸濁剤等も含む。このような組成物の調製に適切な薬学的に許容可能な担体は当技術分野においてよく知られている。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤向けの典型的な担体成分にはエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体ショ糖、ソルビトール、及び水が挙げられる。懸濁剤についてはメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが典型的な懸濁化剤に挙げられ、レシチン及びポリソルベート８０が典型的な湿潤剤に挙げられ、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが典型的な保存剤に挙げられる。経口投与用液体組成物は上で開示された甘味料、着香剤、及び着色料などの１種類以上の成分を含有してもよい。
このような組成物は従来の方法によって被覆されてもよく、ｐＨ依存性被覆剤又は時間依存性被覆剤で被覆されることが典型的であり、それにより対象化合物が所望の局所投与部位の近傍の胃腸管で、又は所望の作用の期間延長のために様々な時間で放出される。このような剤形は、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテート・フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット被覆剤、ワックス、及びシェラックのうちの１つ以上を含むことが典型的である。
本明細書に記載される組成物は場合によっては他の活性薬品を含んでもよい。
対象化合物の全身送達を達成するための他の組成物には舌下投与剤形、バッカル投与剤形、及び経鼻投与剤形が挙げられる。このような組成物はショ糖、ソルビトール及びマンニトールなどの可溶性充填剤物質、並びにアカシア、マイクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１つ以上を含むことが典型的である。上で開示された滑剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤、及び着香剤も含まれてよい。
本明細書において開示される前記医薬組成物に使用されてもよい保存剤には塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるがこれらに限定されない。有用な界面活性剤はツイーン８０等である。同様に様々な有用なベヒクルが本明細書において開示される前記眼科用製剤に使用されてもよい。これらのベヒクルにはポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が挙げられるがこれらに限定されない。
等張性調節剤が必要に応じて、又は都合により添加されてもよい。それらの調節剤には塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は他のあらゆる適切な眼科的に許容可能な等張性調節剤が挙げられるがこれらに限定されない。
生じる製剤が眼科的に許容可能である限り、様々な緩衝剤及びｐＨ調節のための手段を使用してもよい。多くの組成物にとってｐＨは４と９の間である。したがって、緩衝剤には酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸又は塩基を使用して必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調節してもよい。
前記眼科用製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤を代わりに、又は併せて使用してもよい。
静脈内投与のために本明細書に記載される前記組成物は生理食塩水又はデキストロース溶液などの薬学的に許容可能な希釈剤の中に溶解又は分散されてもよい。所望のｐＨを達成するために、限定されないが、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸を含む適切な賦形剤が含まれてよい。様々な実施形態においてこの最終組成物のｐＨは２〜８の範囲であり、又は４〜７の範囲であることが好ましい。抗酸化賦形剤には亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオ尿素、及びＥＤＴＡが含まれてもよい。この最終静脈内投与用組成物に見られる適切な賦形剤の他の非限定的な例にはリン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びにデキストロース、マンニトール、及びデキストランなどの炭水化物が挙げられる。その他の許容可能な賦形剤は、両方とも全体を参照により本明細書に援用するＰｏｗｅｌｌら著、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ誌、１９９８年、第５２巻、２３８〜３１１頁、及びＮｅｍａら著、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ誌、２０１１年、第６５巻、２８７〜３３２頁に記載されている。静細菌液剤又は静真菌液剤を達成するために、限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含む抗微生物剤が含まれてもよい。
静脈内投与用の前記組成物は、投与直前に滅菌水、生理食塩水、又はデキストロース水溶液などの適切な希釈剤を使用して再構成される１つ以上の固形物の形で医療提供者に提供されてもよい。他の実施形態では前記組成物は直ぐに非経口投与できる液剤として提供される。さらに他の実施形態では前記組成物は投与前にさらに希釈される液剤として提供される。本明細書に記載される化合物と別の薬剤の組合せ物を投与することを含む実施形態ではその組合せ物は混合物として医療提供者に提供されてもよく、又は医療提供者が投与前にそれらの２種類の薬剤を混合してもよく、又はそれらの２種類の薬剤が別々に投与されてもよい。
幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約０．０１〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜０．２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜０．３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜０．４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜０．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜０．６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜０．７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜０．８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜０．９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜２ｍｇ／
ｍ２の範囲内、約０．０１〜３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．０１〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜０．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜０．６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜０．７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜０．８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜０．９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜４０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．１〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜０．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜０．６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜０．７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜０．８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜０．９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜４０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．２５〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜４０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約０．５〜５０ｍｇ／ｍ２の
範囲内、約１．５〜２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜４０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１．５〜４０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜４０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３．５〜６．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３．５〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約３．５〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜１７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約４〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜７ｍ
ｇ／ｍ２の範囲内、約５〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約６〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７．５〜１２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７．５〜１３．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７．５〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１３ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１３．７５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１４ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１６ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１７ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１８ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜１９ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜２５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜２７．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１１．５〜１５．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１２．５〜１４．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約７．５〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約８．５〜３２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約９．５〜１５．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１５．５〜２４．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約５〜３５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約１７．５〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２２．５〜３２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２５〜３５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２５．５〜２４．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２７．５〜３２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲内、約２．５〜２２．５ｍｇ／ｍ２の範囲内、又は約９．５〜２１．５ｍｇ／ｍ２の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約０．０１ｍｇ／ｍ２、約０．０２ｍｇ／ｍ２、約
０．０３ｍｇ／ｍ２、約０．０５ｍｇ／ｍ２、約０．０７ｍｇ／ｍ２、約０．１ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２、約０．７５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２、約２ｍｇ／ｍ２、約２．５ｍｇ／ｍ２、約３ｍｇ／ｍ２、約３．５ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２、約４．５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約５．５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約６．５ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約７．５ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約８．５ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約９．５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１０．５ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１１．５ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１２．５ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、約１３．５ｍｇ／ｍ２、約１４ｍｇ／ｍ２、約１４．５ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１５．５ｍｇ／ｍ２、約１６ｍｇ／ｍ２、約１６．５ｍｇ／ｍ２、約１７ｍｇ／ｍ２、約１７．５ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、約１８．５ｍｇ／ｍ２、約１９ｍｇ／ｍ２、約１９．５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約２０．５ｍｇ／ｍ２、約２１ｍｇ／ｍ２、約２１．５ｍｇ／ｍ２、約２２ｍｇ／ｍ２、約２２．５ｍｇ／ｍ２、約２３ｍｇ／ｍ２、約２３．５ｍｇ／ｍ２、約２４ｍｇ／ｍ２、約２４．５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約２５．５ｍｇ／ｍ２、約２６ｍｇ／ｍ２、約２６．５ｍｇ／ｍ２、約２７ｍｇ／ｍ２、約２７．５ｍｇ／ｍ２、約２８ｍｇ／ｍ２、約２８．５ｍｇ／ｍ２、約２９ｍｇ／ｍ２、約２９．５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３０．５ｍｇ／ｍ２、約３１ｍｇ／ｍ２、約３２ｍｇ／ｍ２、約３３ｍｇ／ｍ２、約３４ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約３６ｍｇ／ｍ２、約３７ｍｇ／ｍ２、約３８ｍｇ／ｍ２、約３９ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約０．０１ｍｇ／ｍ２未満、約０．０２ｍｇ／ｍ２未満、約０．０３ｍｇ／ｍ２未満、約０．０５ｍｇ／ｍ２未満、約０．０７ｍｇ／ｍ２未満、約０．１ｍｇ／ｍ２未満、約０．２５ｍｇ／ｍ２未満、約０．５ｍｇ／ｍ２未満、約０．７５ｍｇ／ｍ２未満、約１ｍｇ／ｍ２未満、約１．５ｍｇ／ｍ２未満、約２ｍｇ／ｍ２未満、約２．５ｍｇ／ｍ２未満、約３ｍｇ／ｍ２未満、約３．５ｍｇ／ｍ２未満、約４ｍｇ／ｍ２未満、約４．５ｍｇ／ｍ２未満、約５ｍｇ／ｍ２未満、約５．５ｍｇ／ｍ２未満、約６ｍｇ／ｍ２未満、約６．５ｍｇ／ｍ２未満、約７ｍｇ／ｍ２未満、約７．５ｍｇ／ｍ２未満、約８ｍｇ／ｍ２未満、約８．５ｍｇ／ｍ２未満、約９ｍｇ／ｍ２未満、約９．５ｍｇ／ｍ２未満、約１０ｍｇ／ｍ２未満、約１０．５ｍｇ／ｍ２未満、約１１ｍｇ／ｍ２未満、約１１．５ｍｇ／ｍ２未満、約１２ｍｇ／ｍ２未満、約１２．５ｍｇ／ｍ２未満、約１３ｍｇ／ｍ２未満、約１３．５ｍｇ／ｍ２未満、約１４ｍｇ／ｍ２未満、約１４．５ｍｇ／ｍ２未満、約１５ｍｇ／ｍ２未満、約１５．５ｍｇ／ｍ２未満、約１６ｍｇ／ｍ２未満、約１６．５ｍｇ／ｍ２未満、約１７ｍｇ／ｍ２未満、約１７．５ｍｇ／ｍ２未満、約１８ｍｇ／ｍ２未満、約１８．５ｍｇ／ｍ２未満、約１９ｍｇ／ｍ２未満、約１９．５ｍｇ／ｍ２未満、約２０ｍｇ／ｍ２未満、約２０．５ｍｇ／ｍ２未満、約２１ｍｇ／ｍ２未満、約２１．５ｍｇ／ｍ２未満、約２２ｍｇ／ｍ２未満、約２２．５ｍｇ／ｍ２未満、約２３ｍｇ／ｍ２未満、約２３．５ｍｇ／ｍ２未満、約２４ｍｇ／ｍ２未満、約２４．５ｍｇ／ｍ２未満、約２５ｍｇ／ｍ２未満、約２５．５ｍｇ／ｍ２未満、約２６ｍｇ／ｍ２未満、約２６．５ｍｇ／ｍ２未満、約２７ｍｇ／ｍ２未満、約２７．５ｍｇ／ｍ２未満、約２８ｍｇ／ｍ２未満、約２８．５ｍｇ／ｍ２未満、約２９ｍｇ／ｍ２未満、約２９．５ｍｇ／ｍ２未満、約３０ｍｇ／ｍ２未満、約３０．５ｍｇ／ｍ２未満、約３１ｍｇ／ｍ２未満、約３２ｍｇ／ｍ２未満、約３３ｍｇ／ｍ２未満、約３４ｍｇ／ｍ２未満、約３５ｍｇ／ｍ２未満、約３６ｍｇ／ｍ２未満、約３７ｍｇ／ｍ２未満、約３８ｍｇ／ｍ２未満、約３９ｍｇ／ｍ２未満、約４０ｍｇ／ｍ２未満の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して約０．０１ｍｇ／ｍ２超、約０．０２ｍｇ／ｍ２超、約０．０３ｍｇ／ｍ２超、約０．０５ｍｇ／ｍ２超、約０．０７ｍｇ／ｍ２超、約０．１ｍｇ／ｍ２超、約０．２５ｍｇ／ｍ２超、約０．５ｍｇ／ｍ２超、約０．７５ｍｇ／ｍ２超、約１ｍｇ／ｍ２超、約１．５ｍｇ／ｍ２超、約２ｍｇ／ｍ２超、約２．５ｍｇ／ｍ２超、約３ｍｇ／ｍ２超、約３．５ｍｇ／ｍ２超、約４ｍｇ／ｍ２超、約４．５ｍｇ／ｍ２超、約５ｍｇ／ｍ２超、約５．５ｍｇ／ｍ２超、約６ｍｇ／ｍ２超、約６．５ｍｇ／ｍ２超、約７ｍｇ／ｍ２超、約７．５ｍｇ／ｍ２超、約８ｍｇ／ｍ２超、
約８．５ｍｇ／ｍ２超、約９ｍｇ／ｍ２超、約９．５ｍｇ／ｍ２超、約１０ｍｇ／ｍ２超、約１０．５ｍｇ／ｍ２超、約１１ｍｇ／ｍ２超、約１１．５ｍｇ／ｍ２超、約１２ｍｇ／ｍ２超、約１２．５ｍｇ／ｍ２超、約１３ｍｇ／ｍ２超、約１３．５ｍｇ／ｍ２超、約１４ｍｇ／ｍ２超、約１４．５ｍｇ／ｍ２超、約１５ｍｇ／ｍ２超、約１５．５ｍｇ／ｍ２超、約１６ｍｇ／ｍ２超、約１６．５ｍｇ／ｍ２超、約１７ｍｇ／ｍ２超、約１７．５ｍｇ／ｍ２超、約１８ｍｇ／ｍ２超、約１８．５ｍｇ／ｍ２超、約１９ｍｇ／ｍ２超、約１９．５ｍｇ／ｍ２超、約２０ｍｇ／ｍ２超、約２０．５ｍｇ／ｍ２超、約２１ｍｇ／ｍ２超、約２１．５ｍｇ／ｍ２超、約２２ｍｇ／ｍ２超、約２２．５ｍｇ／ｍ２超、約２３ｍｇ／ｍ２超、約２３．５ｍｇ／ｍ２超、約２４ｍｇ／ｍ２超、約２４．５ｍｇ／ｍ２超、約２５ｍｇ／ｍ２超、約２５．５ｍｇ／ｍ２超、約２６ｍｇ／ｍ２超、約２６．５ｍｇ／ｍ２超、約２７ｍｇ／ｍ２超、約２７．５ｍｇ／ｍ２超、約２８ｍｇ／ｍ２超、約２８．５ｍｇ／ｍ２超、約２９ｍｇ／ｍ２超、約２９．５ｍｇ／ｍ２超、約３０ｍｇ／ｍ２超、約３０．５ｍｇ／ｍ２超、約３１ｍｇ／ｍ２超、約３２ｍｇ／ｍ２超、約３３ｍｇ／ｍ２超、約３４ｍｇ／ｍ２超、約３５ｍｇ／ｍ２超、約３６ｍｇ／ｍ２超、約３７ｍｇ／ｍ２超、約３８ｍｇ／ｍ２超、約３９ｍｇ／ｍ２超、約４０ｍｇ／ｍ２超、約４１ｍｇ／ｍ２超、約４２ｍｇ／ｍ２超、約４３ｍｇ／ｍ２超、約４４ｍｇ／ｍ２超、約４５ｍｇ／ｍ２超、約４６ｍｇ／ｍ２超、約４７ｍｇ／ｍ２超、約４８ｍｇ／ｍ２超、約４９ｍｇ／ｍ２超、約５０ｍｇ／ｍ２超の用量で投与される。
幾つかの実施形態では前記プリナブリンの用量は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３ｍｇ〜約１０ｍｇ、約３ｍｇ〜約２５ｍｇ、約３ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、又は約４０ｍｇ〜約６０ｍｇである。幾つかの実施形態では投与される前記プリナブリンは約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、又は約２７ｍｇ〜約４５ｍｇである。幾つかの実施形態では投与される前記プリナブリンは約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約９ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１６ｍｇ、約５ｍｇ〜約１８ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２２ｍｇ、約５ｍｇ〜約２４ｍｇ、約５ｍｇ〜約２６ｍｇ、約５ｍｇ〜約２８ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３２ｍｇ、約５ｍｇ〜約３４ｍｇ、約５ｍｇ〜約３６ｍｇ、約５ｍｇ〜約３８ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４２ｍｇ、約５ｍｇ〜約４４ｍｇ、約５ｍｇ〜約４６ｍｇ、約５ｍｇ〜約４８ｍ
ｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５ｍｇ〜約５４ｍｇ、約５ｍｇ〜約５６ｍｇ、約５ｍｇ〜約５８ｍｇ、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約７ｍｇ〜約７．７ｍｇ、約７ｍｇ〜約９ｍｇ、約７ｍｇ〜約１０ｍｇ、約７ｍｇ〜約１２ｍｇ、約７ｍｇ〜約１４ｍｇ、約７ｍｇ〜約１５ｍｇ、約７ｍｇ〜約１６ｍｇ、約７ｍｇ〜約１８ｍｇ、約７ｍｇ〜約２０ｍｇ、約７ｍｇ〜約２２ｍｇ、約７ｍｇ〜約２４ｍｇ、約７ｍｇ〜約２６ｍｇ、約７ｍｇ〜約２８ｍｇ、約７ｍｇ〜約３０ｍｇ、約７ｍｇ〜約３２ｍｇ、約７ｍｇ〜約３４ｍｇ、約７ｍｇ〜約３６ｍｇ、約７ｍｇ〜約３８ｍｇ、約７ｍｇ〜約４０ｍｇ、約７ｍｇ〜約４２ｍｇ、約７ｍｇ〜約４４ｍｇ、約７ｍｇ〜約４６ｍｇ、約７ｍｇ〜約４８ｍｇ、約７ｍｇ〜約５０ｍｇ、約７ｍｇ〜約５２ｍｇ、約７ｍｇ〜約５４ｍｇ、約７ｍｇ〜約５６ｍｇ、約７ｍｇ〜約５８ｍｇ、約７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約９ｍｇ〜約１０ｍｇ、約９ｍｇ〜約１２ｍｇ、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、約９ｍｇ〜約１５ｍｇ、約９ｍｇ〜約１６ｍｇ、約９ｍｇ〜約１８ｍｇ、約９ｍｇ〜約２０ｍｇ、約９ｍｇ〜約２２ｍｇ、約９ｍｇ〜約２４ｍｇ、約９ｍｇ〜約２６ｍｇ、約９ｍｇ〜約２８ｍｇ、約９ｍｇ〜約３０ｍｇ、約９ｍｇ〜約３２ｍｇ、約９ｍｇ〜約３４ｍｇ、約９ｍｇ〜約３６ｍｇ、約９ｍｇ〜約３８ｍｇ、約９ｍｇ〜約４０ｍｇ、約９ｍｇ〜約４２ｍｇ、約９ｍｇ〜約４４ｍｇ、約９ｍｇ〜約４６ｍｇ、約９ｍｇ〜約４８ｍｇ、約９ｍｇ〜約５０ｍｇ、約９ｍｇ〜約５２ｍｇ、約９ｍｇ〜約５４ｍｇ、約９ｍｇ〜約５６ｍｇ、約９ｍｇ〜約５８ｍｇ、約９ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２２ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２４ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４２ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４４ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５２ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５４ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２２ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２４ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２６ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３２ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３６ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４２ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４４ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４６ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５２ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５４ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５６ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２４ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２８ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３２ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３４ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３８ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４４ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４
８ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２２ｍｇ〜約２４ｍｇ、約２２ｍｇ〜約２６ｍｇ、約２２ｍｇ〜約２８ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３２ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３４ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３６ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３８ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４２ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４４ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４６ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４８ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５２ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５４ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５６ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５８ｍｇ、約２２ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２６ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２８ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３２ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３４ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３６ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３８ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４２ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４４ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４６ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４８ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５２ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５４ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５６ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５８ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約２８ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３２ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３４ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３６ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３８ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４２ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４４ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４６ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４８ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５２ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５４ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５６ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５８ｍｇ、約２７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３２ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３４ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３６ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３８ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４４ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４６ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４８ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３３ｍｇ〜約３４ｍｇ、約３３ｍｇ〜約３６ｍｇ、約３３ｍｇ〜約３８ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４２ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４４ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４６ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４８ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５２ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５４ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５６ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５８ｍｇ、約３３ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３６ｍｇ〜約３８ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４２ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４４ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４６ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４８ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５２ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５４ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５６ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５８ｍｇ、約３６ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４４ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４６ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４８ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４３ｍｇ〜約４６ｍｇ、約４３ｍｇ〜約４８ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５２ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５４ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５６ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５８ｍｇ、約４２ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約４８ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５２ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５４ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５６ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５８ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５２ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５４ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５６ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５８ｍｇ、約４８ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５２ｍｇ〜約５４ｍｇ、約５２ｍｇ〜約５６ｍｇ、約５２ｍｇ〜約５８ｍｇ、又は約５２ｍｇ〜約６０ｍｇである。幾つかの実施形態では前記プリナブリンの用量は約０．１ｍｇ超、約０．３ｍｇ超、約０．５ｍｇ超、約０．７５ｍｇ超、約１ｍｇ超、約１．２５ｍｇ超、約１．５ｍｇ超、約１．７５ｍｇ超、約２ｍｇ超、約２．５ｍｇ超、約３ｍｇ超、約３．５ｍｇ超、約４ｍｇ超、約５ｍｇ超、約１０ｍｇ超、約１２．５ｍｇ超、約１３．５ｍｇ超、約１５ｍｇ超、約１７．５ｍｇ超、約２０ｍｇ超、約２２．５ｍｇ超、約２５ｍｇ超、約２７ｍｇ超、約３０ｍｇ超、約４０ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約６０ｍｇ超、約７０ｍｇ超、約８０ｍｇ超、約９０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、又は約２００ｍｇ超である。幾つかの実施形態では前記プリナ
ブリンの用量は約０．５ｍｇ未満、約０．７５ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約１．２５ｍｇ未満、約１．５ｍｇ未満、約１．７５ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約３．５ｍｇ未満、約４ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１２．５ｍｇ未満、約１３．５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１７．５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約２２．５ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２７ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満である。
本明細書において開示される前記組成物の投与は、同等の働きをするとして許容されるいずれの投与方法によって行ってもよく、限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経腟、直腸、又は眼内によって行ってもよい。好ましい実施形態の対象である適応症の治療では経口投与と非経口投与が通常である。
治療方法
幾つかの実施形態は、治療方法であって、ワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態は、治療方法であって、ワクチンとプリナブリンを前記対象に投与することを含む前記方法に関する。
幾つかの実施形態では前記ワクチンは感染症ワクチンである。幾つかの実施形態では前記ワクチンは癌ワクチンである。
幾つかの実施形態は、ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法であって、ワクチンと前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）を前記対象に投与することを含み、前記対象に前記ワクチンのみを投与することにより生じる免疫反応と比較して前記ワクチンに対する免疫応答が増強される前記方法に関する。
幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量の前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）とワクチンを投与することを含む、リンパ球の細胞増殖を誘導する方法に関する。
幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量の前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）とワクチンを投与することを含む、Ｂ細胞の増殖を誘導する方法に関する。
幾つかの実施形態は、必要とする対象に有効量の前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）とワクチンを投与することを含む、免疫グロブリンの産生を誘導する方法に関する。幾つかの実施形態ではこの免疫グロブリンはＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥからなる群より選択される。
幾つかの実施形態は、癌治療での免疫応答を増強する方法であって、癌ワクチンと前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）を前記対象に投与することを含み、前記ワクチンのみを前記対象に投与することにより誘導される免疫応答と比較して前記癌ワクチンに対する免疫応答が増強される前記方法に関する。
前記ワクチンと前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）は別々に投与されてよく（例えば、前記対象にプリナブリンが投与される前、又は投与された後に前記ワクチンが投与され得る）、又は単一の製剤として投与されてもよい（例えば、前記ワクチンがプリナブリンと同時に投与され得る）。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記方法は前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）と前記ワクチンを同時に投与することを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記方法は前記ワクチンを投与する前、又は投与した後に前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）を投与することを含む。
幾つかの実施形態は、免疫応答を増強する方法であって、ワクチンを対象に投与し、このワクチンの投与後にチューブリン結合剤をこの対象に投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態ではこのチューブリン結合剤はプリナブリンであり得る。幾つかの実施形態ではこのチューブリン結合剤は、ビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ドラスタチン、タキサン、エポチロン、ディスコデルモリド、シクロストレプチン、ラウリマリド、タッカロノリド、ペロルシド、ヘミアステリン、コンブレタスタチン、コルヒチン、及び２メトキシエストラジオールからなる群より選択され得る。
幾つかの実施形態では前記チューブリン結合剤（例えばプリナブリン）はワクチン投与から少なくとも３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１５時間後、１８時間後、２０時間後、２４時間後、３６時間後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、又は１０日後に投与される。幾つかの実施形態では前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）はワクチン投与から１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、７日以内、８日以内、９日以内、１０日以内、１２日以内、１５日以内、又は２０日以内に投与される。幾つかの実施形態では前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）はワクチン投与後の１時間〜１日、１時間〜２日、１時間〜３日、１時間〜４日、１時間〜〜５日、１時間〜６日、１時間〜７日、１時間〜８日、１時間〜９日、１時間〜１０日、１日〜２日、１日〜３日、１日〜４日、１日〜５日、１日〜６日、１日〜７日、１日〜８日、１日〜９日、１日〜１０日、２日〜３日、２日〜４日、２日〜５日、２日〜６日、２日〜７日、２日〜８日、２日〜９日、２日〜１０日、３日〜４日、３日〜５日、３日〜６日、３日〜７日、３日〜８日、３日〜９日、３日〜１０日、４日〜５日、４日〜６日、４日〜７日、４日〜８日、４日〜９日、４日〜１０日、５日〜６日、５日〜８日、５日〜１０日の間に投与される。
幾つかの実施形態は前記チューブリン剤（例えばプリナブリン）と前記ワクチンを混合することを含む、本明細書に記載される前記組成物を調製する方法に関する。
実施例１．ＢＣＧ療法時のＢ細胞活性化がプリナブリンにより増強される
膀胱内に注入されるＢＣＧの用量を増加させることを可能にするために、膀胱の高グレード非筋層浸潤性尿路上皮癌に対する膀胱内ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）療法の導入期におけるプリナブリンの使用について評価するための試験を実施する。プリナブリンは免疫担当細胞に対するＢＣＧ抗原の提示を促進し、そうしてＢＣＧの免疫治療能力が増強される。ＢＣＧの投与は活性化Ｂリンパ球による抗ＢＣＧ抗体（ＩｇＭ及びＩｇＧ）の産生を誘導することが示された。プリナブリンの投与によりＢＣＧ特異的Ｂリンパ球活性化が増強される。プリナブリンの添加はＢＣＧの効力を向上させる可能性があり、この添加によってより良好な治療応答が促進され、一方で必要であればＢＣＧ用量を増加させてもよい。
膀胱の高グレード非筋層浸潤性尿路上皮癌に対する２倍量のカルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）誘導療法を用いたプリナブリンの第Ｉ相／第ＩＩ相試験：安全性及び非劣性試験を実施する。
第Ｉ相試験の主な目的は、２倍量（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｓｅ）のＢＣＧと組み合わせた場合のプリナブリンの最大耐量を膀胱の高グレード移行上皮癌の患者において決定することである。第ＩＩ相試験の主な目的は、３か月の時点において少なくとも５０％の奏効率（腫瘍が見られず、且つ、細胞診陰性）を達成することにより２倍量のＢＣＧと組み合わせた場合のプリナブリンの最大耐量が非劣性であることを証明することである。
幾つかの副次的な目的には適度なフォローアップ間隔でのこの治療の効力（１年の時点でのＲＦＳ及びＰＦＳ）の評価、並びに治療期間と１年までのフォローアップ期間中の対象のクオリティ・オブ・ライフ、膀胱の炎症と疼痛、及び全体的健康状態の変化の評価が挙げられる。
幾つかの相関的／探索的目的にはＢＣＧ注入とプリナブリンの静脈内注入を含む治療期間中の抗ＢＣＧ−ＩｇＭレベルと抗ＢＣＧ−ＩｇＧレベルのタイムコースと規模、及び開始時期の決定、並びにＢＣＧ注入とプリナブリンの静脈内注入による治療時の尿サイトカイン（ＩＮＦ−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦ−α）産生の探索が挙げられる。
これは、膀胱の高グレード非筋層非浸潤性尿路上皮癌の患者における用量増加部分（第Ｉ相）と１群有効性試験（第ＩＩ相）を含む非盲検第Ｉ相／第ＩＩ相試験である。
第Ｉ相：プリナブリンの最大耐量（ＭＴＤ）決定
適格性のある患者が２倍量のＢＣＧの注入と組み合わせて５ｍｇ／ｍ２〜３０ｍｇ／ｍ２までの４用量漸増群のうちの１つの用量のプリナブリンを静脈内経路で受けた。この相ではプリナブリンとＢＣＧの補助療法の毒性とＭＴＤが決定される。各群には少なくとも３人の患者が登録され、２倍量のＢＣＧと共に５ｍｇ／ｍ２のプリナブリンから開始される。最初の試験薬品投与から最初の２１日間の安全性データを吟味した後に一連の患者群においてプリナブリンの用量を増加させる。このＭＴＤ量は、３人のうちの０人の患者又は６人のうちの２人未満の患者がどんな用量制限毒性（ＤＬＴ）も経験していない群の最も高い用量として決定される。このＭＴＤは第ＩＩ相試験の用量になり、第ＩＩ相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）とも呼ばれる。
第ＩＩ相：有効性試験
上記の第Ｉ相から選択されたプリナブリン用量を第ＩＩ相に適用する。前記ＭＴＤ量を受けている第Ｉ相の患者を第ＩＩ相に組み入れる。これらの患者は腫瘍の再発（主要有効性エンドポイント）について評価され、それは２倍量ＢＣＧ及びプリナブリン療法の６週間の導入期の後に続く３か月目の時点において診察室での膀胱鏡検査と尿細胞診陽性時に腫瘍の証拠として規定される。有効性評価には２つの評価が存在し、奏功を示している患者が１８人中１１人以下、又は３６人中２６人以下の場合に試験を停止し、この治療は充分に有効ではないと考える。この試験の最小の目標奏効率は３か月の時点での５０％奏効率（療法導入後に腫瘍が見られず、且つ、尿細胞診陰性）であり、望ましい奏効率は３か月の時点で７０％である。５０％より低い奏効率は許容できないと考える。第Ｉ相／第ＩＩ相試験の両方に必要な個体の総数は５４人又はそれ未満であり、それは毒性及び奏功の評価に依存する。
第Ｉ相では第Ｉ相の主要エンドポイントは有害事象／重篤な有害事象（ＡＥ／ＳＡＥ）の発生率と重篤度及び有害事象（ＡＥ）に起因する治療中断回数である。第ＩＩ相では主要エンドポイントは療法導入後３か月の時点におけるＲＦＳ（無再発生存、すなわち腫瘍が見られず、且つ、尿細胞診陰性であること）である。
副次的エンドポイントには第ＩＩ相における１年の時点でのＲＦＳ（無再発生存、すなわち腫瘍が見られず、且つ、尿細胞診陰性であること）、第ＩＩ相における１年の時点でのＰＦＳ（無憎悪生存、すなわち将来のＴＵＲ時に腫瘍ステージが上昇していないこと）、第Ｉ相及び第ＩＩ相におけるアメリカ泌尿器学会症状インデックス（ＡＵＡ ＩＰＳＳ）を用いて評価されるクオリティ・オブ・ライフの変化［時間フレーム：ベースラインから治療開始後６週間目、及び３か月目、及び１２か月目までの変化］、第Ｉ相及び第ＩＩ
相におけるクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）質問票を用いて評価されるクオリティ・オブ・ライフの変化［時間フレーム：ベースラインから治療開始後６週間目、及び３か月目、及び１２か月目までの変化］、第Ｉ相及び第ＩＩ相におけるオリーリ（Ｏ’Ｌｅａｒｙ）・サン（Ｓａｎｔ）インデックスを用いて評価される膀胱の炎症と疼痛の変化［時間フレーム：ベースラインから治療開始後６週間目、及び３か月目、及び１２か月目までの変化］、第Ｉ相及び第ＩＩ相における膀胱癌治療機能評価（ＦＡＣＴ−ＢＬ）を用いて評価される全体的健康状態の変化［時間フレーム：ベースラインから治療開始後６週間目、及び３か月目、及び１２か月目までの変化］が挙げられる。
相関的／探索的エンドポイントには第Ｉ相及び第ＩＩ相における抗ＢＣＧ−ＩｇＭレベルと抗ＢＣＧ−ＩｇＧレベル（タイター）の経時的変化、第Ｉ相及び第ＩＩ相における尿サイトカイン（ＩＮＦ−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＴＮＦ−α）レベルの経時的変化が挙げられる。
第Ｉ相にはプリナブリンの最大耐量（ＭＴＤ）決定試験が含まれる。この相はプリナブリンとＢＣＧの補助療法の毒性とＭＴＤを決定するための用量漸増試験である。
第ＩＩ相には有効性試験の確立が含まれる。上記の第Ｉ相から選択されたプリナブリン用量を第ＩＩ相に適用する。最適用量を受けている第Ｉ相の患者を第ＩＩ相に組み入れる。これらの患者は腫瘍の再発（主要有効性エンドポイント）について評価され、それは２倍量ＢＣＧ及びプリナブリン療法の６週間の導入期の後に続く３か月目の時点において診察室での膀胱鏡検査と尿細胞診陽性時に腫瘍の証拠として規定される。
第Ｉ相の投与計画
投与計画は標準的なＢＣＧ誘導療法の治療計画に従う。すなわち、最初のＴＵＲ後の２週間の休止時期（この期間中に病理学の結果も利用可能になる）の後に適格性のある患者は６週間の週に一回の２倍量のＢＣＧとプリナブリンの投与を開始する。その後、これらの患者は最初の膀胱内ＢＣＧ処置から３か月（又は最後の２倍量ＢＣＧ＋プリナブリン処置から６週間）の時点で（膀胱鏡検査及び尿細胞診による）腫瘍再発の評価のために再来する。
Figure 2021534183
Figure 2021534183
 Ｅ＝次の用量レベルへの上昇、Ｓ＝現在の用量レベルでの留置、Ｄ＝１段低い用量レベルへの低下、Ｕ＝現在の用量レベルに戻ることがない１段低い用量レベルへの低下。計画された第Ｉ相部分の試験への登録の終了時にこの安全性データを徹底的に吟味する。第ＩＩ相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定し、第ＩＩ相部分を開始する。
第Ｉ相の用量増加
第Ｉ相は３〜６人の患者を含む３群を有することができ、第１群では５ｍｇ／ｍ２の用量のプリナブリン＋２倍量ＢＣＧから投与が開始される。３人の患者のうちの１人が用量制限毒性（グレード２を超える副作用）を経験している場合ではさらに３人の対象を加える。第１群において３人のうちの０人、又は６人のうちの２人未満の患者が用量制限毒性（グレード２を超える）を経験している場合に次の群（第２群）で用量を増加する。３人のうちの０人の患者又は６人のうちの２人未満の患者しか毒性を経験していない最も高用量の群としてＭＴＤ量を決定する。最低用量（５ｍｇ／ｍ２）のプリナブリンで１段だけＢＣＧの用量を下げることが許される。例えば、１３．５ｍｇ／ｍ２のプリナブリンの２倍量のＢＣＧとの組合せが毒性のために次の第Ｉ相段階に進めない場合、この試験の第Ｉ相部分の別の段階で１３．５ｍｇ／ｍ２のプリナブリンと単回用量のＢＣＧを調査し続ける代わりに５ｍｇ／ｍ２のプリナブリンの２倍量のＢＣＧとの組合せがこの試験の第ＩＩ相に進む。最大で２４人の患者がこの試験の第Ｉ相部分を完了することが必要とされる。第ＩＩ相試験には最適用量（ＭＴＤ又はそれ未満のどちらか）を使用し、その最適用量を受けた患者がこの試験の第ＩＩ相部分に含まれる。
最初のプリナブリンと２倍量のＢＣＧの投与後の２１日間に各患者について用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価する。あらゆる疑わしい、又は確認されたＤＬＴを直ぐに（２４時間以内に）治験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）に報告すべきである。ＤＬＴはＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従って格付けされる以下の処理関連有害事象（ＡＥ）又は検査異常によって定義される：基礎疾患に無関係のグレード４の貧血症；臨床的に重大な出血を伴うグレード３の血小板減少症又は７日を超えて続く、且つ／又は血小板輸血を必要とするグレード４の血小板減少症；７日を超えて続くグレード４の好中球減少症；以下に記載される例外を除くグレード３以下の非造血系有害事象（ＡＥ）；最適の予防処置及び治療処置にもかかわらず４８時間を超えて続くグレード３以上の吐き気、嘔吐、下痢、又は電解質失調；グレード３以上の過敏症反応（適切な臨床管理により最初に現れてから６時間以内に解決しない場合）；試験薬物関連有害事象（ＡＥ）からの回復に続く２１日を超える治療の遅れ。
薬品投与
計算された用量（ｍｇ）のプリナブリン（バイアル瓶中に４ｍｇ／ｍＬの濃度）を５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）中に希釈し、インラインフィルターを使用して末梢又は
中心静脈内投与する。希釈から４時間以内にこの希釈用量を使用する。プリナブリンは（貯蔵中、希釈前、希釈中、及び希釈後に）常に光から防護される。シリンジとしてプリナブリン医薬製品をＤ５Ｗバッグへ移すためには１０ｍＬを超える容量のＰＶＣフリー遮光性黄褐色シリンジが示唆される。ＰＶＣフリー遮光性黄褐色シリンジが利用できない場合、光への曝露が最小限になることを確実にされたい。プリナブリンのバイアル瓶から黄褐色のカバーで覆われたＤ５Ｗバッグへの移動時間は最小限にされ、１分間を超えない必要がある。試験調剤マニュアル中に調剤についての指示を見出すことができる。プリナブリン用量はベースラインＢＳＡに基づいて計算されるべきである。ＢＳＡが後にベースラインから±１０％を超えて変化する場合、その後の用量の計算のために新しいＢＳＡ値を使用するべきである。プリナブリンの用量は０．１ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２などの用量範囲内にあってよい。
ＢＣＧ処置
ＢＣＧ処置は実施医療機関の基準に従い、その場合にＢＣＧは尿道カテーテルを介して送達されることになる。
用量選択
２倍量のＢＣＧを使用することの理論的根拠は、ＢＣＧが高い用量で、且つ／又は長期で使用されるほど高い有効性を筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）の患者で有することを示す複数の研究に基づいている。しかしながら、用量の増加によってＢＣＧの毒性度も上昇するため、より高い用量の投与は付随する毒性のために制限される。プリナブリンの使用、ＢＣＧ処置関連の炎症、及び関連の副作用は軽減可能であり、したがってより高い用量でのＢＣＧの投与が可能になる。
５０ｍｌの保存剤非含有生理食塩水の中に懸濁された２本のバイアル瓶のＢＣＧが本試験の我々の用量になる。無菌操作技術を用い、且つ、ＦＤＡ認可標識及び使用情報に従ってＢＣＧ懸濁液の調製を完了する。
患者にはあらゆる発熱又はインフルエンザ様の症状を治療責任医師に直ぐに報告することが求められ、注入が繰り返されるにつれ強さが増すあらゆる全身症状、又は２〜３日を超えて続く局所的症状（排尿の頻度、切迫度、灼熱感）を報告することも同様に求められる。患者が持続性の発熱を発症している場合、又はＢＣＧ感染と一致する急性発熱性疾患を経験している場合、ＢＣＧ処置を中断でき、患者を直ぐに診察し、患者に全身感染症の治療を行える。
ＢＣＧの全身拡散のモニタリング
全身性ＢＣＧ感染症の早期発見を確実にするため、対象を全身感染症の症状についてモニターする。ＢＣＧ処置の各サイクルの間に対象が経験しているかもしれない症状について質問するために処置第１週〜第６週の２日目〜４日目（処置日を１日目とする）にこれらの対象に電話をかける。加えて、各患者に体温計と日誌長を渡し、ＢＣＧ処置（第１週〜第６週）を通して毎朝と毎晩に口内温度を記録し、且つ、患者が経験しているかもしれない他のあらゆる症状を記録するように求める。
用量投与のタイミング
ＢＣＧ処置を６週間のサイクルの第１日に開始して実施するべきである。ＢＣＧ処置を７日毎に第２週、第３週、第４週、第５週、及び第６週に反復する。管理上の理由から（７日目の）スケジュールされた日付の１日前か１日後にＢＣＧ処置が実施されてもよい。全ての試験処置は外来で、且つ、医療機関の基準に従って実施される。
処置計画
週に一回の膀胱内２倍量ＢＣＧ投与及び静脈内プリナブリン投与を含む６週間のサイクルを試験処置として実施する。２．４ｍ２を超える体表面積（ＢＳＡ）を有する患者については２．４ｍ２という最大ＢＳＡをプリナブリンについて用いて投与量を計算すべきである。ＢＣＧ投与は以下の通りである。それぞれ５×１０８のＣＦＵを有する２本のバイアル瓶のＴＩＣＥ株を５０ｃｃの通常生理食塩水中に懸濁し、そうして２倍量の強度を達成する（通常の完全用量のＢＣＧは５×１０８のＣＦＵを有する１本のバイアル瓶のＴＩＣＥ株を５０ｃｃの正常生理食塩水に懸濁したものである）。
実施例２．オボアルブミン免疫に対するＢ細胞の応答がプリナブリンにより増強される
免疫に対するＢ細胞応答の増進へのプリナブリンの効果を評価するための試験を実施した。外因性タンパク質であるオボアルブミン（ＯＶＡ）を含む完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）のエマルジョンを使用してそれぞれプリナブリン濃度が異なる試料（０．０１ｍｇ〜３０ｍｇまでの範囲のプリナブリン用量）とプリナブリンが添加されていない対照を調製した。ＣＦＡ＋ＯＶＡエマルジョン±プリナブリンの皮下注射、及び／又はミョウバン＋ＯＶＡアジュバント±プリナブリンの腹腔内注射により正常な健常マウス（プリナブリン用量群あたりｎ＝５のマウス）を免疫した。ＯＶＡに結合する血清中ＩｇＧの濃度を評価するための血清を採取するため、本実施例において以下に議論する異なる時点において採血をこれらの動物に実施した。プリナブリンを使用して免疫されたマウスは、プリナブリンを使用せずにＣＦＡ＋ＯＶＡ又はミョウバン＋ＯＶＡ（ミョウバンアジュバント中に乳化されたＯＶＡ）を使用して免疫されたマウスよりも高濃度の抗ＯＶＡ−ＩｇＧを示し、これにより免疫に対するＢ細胞応答がプリナブリンによって増進され得ることが示された。
完全フロイントアジュバント中のオボアルブミンエマルジョンの薬剤調合
１本のガラスバイアル瓶中の１０ｍｇの粉末と１本のガラスバイアル瓶中の１０ｍＬの生理的滅菌エンドトキシン非含有水、及び１本のガラスバイアル瓶中の１０ｍＬのＣＦＡを含むＥｎｄｏＦｉｔ（商標）オボアルブミンキット（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、米国）を良好な状態で受け取り、第１日まで２〜８℃で貯蔵した。使用前にこの滅菌エンドトキシン非含有生理食塩水溶液を室温にした。ＢＳＬ２キャビネットの内側で１０ｍｇのＯＶＡを含むバイアル瓶の中に５ｍＬの滅菌水を添加し、穏やかに撹拌して均一な２ｍｇ／ｍＬのＯＶＡ溶液を得た。２．５ｍＬのＣＦＡに２．５ｍＬのＯＶＡ溶液を添加し、この混合物を２本の接続された１０ｍＬの容量の撹拌用シリンジの中で激しく混合することにより乳化して１ｍｇ／ｍＬのＯＶＡ／ＣＦＡエマルジョンを調製した。この器具を砕氷中に５分間にわたって静置することによりこの乳化状態を冷却して維持し、その後でさらに２回にわたって混合と冷却を繰り返した。このエマルジョンが放散しないことを確認するために一滴を水に加えることによりこのエマルジョンの安定性を検査した。このエマルジョンを５本の１ｍＬの注射用シリンジに移し、免疫まで砕氷上で保冷した。調製から４時間以内に使用するために動物の免疫中に追加の２．５ｍＬのＯＶＡ溶液と２．５ｍＬのＣＦＡを使用してこの乳化過程を反復した。
Figure 2021534183
 ＊プリナブリンの最初の１５ｍＬ／ｋｇでの投与後に３匹のマウスが死んだ後でプリナブリンの投与用量を１０ｍＬ／ｋｇまで下げた。
ベヒクル対照の薬剤調合
投与日毎にマイクロピペットを使用して黄褐色のバイアル瓶に２８４μＬのツイーン８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、Ｓｉｇｍａ、米国）を添加することによりベヒクル（対照）を調製し、そして１分間にわたってボルテックス混合した。その後、１，０２０μＬのプロピレングリコールをこの黄褐色のバイアル瓶に添加し、１５分間にわたってボルテックス混合し、続いて水浴中で３０分間の超音波処理を行った。最後に２，６９６μＬの５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）をこの溶液に添加し、そして３分間にわたってボルテックス混合して７．１％（体積／体積）ツイーン８０、２５．５％（体積／体積）プロピレングリコール、及び６７．４％（体積／体積）Ｄ５Ｗから構成される４ｍＬのベヒクル溶液とした。
被験物品の薬剤調合
投与日毎に０．７５ｍｇ／ｍＬのプリナブリン溶液（Ｐｌｉｎ−Ａ）を調製した。プリナブリン粉末（３ｍｇ）を室温で秤量して別の遮光性の黄褐色のバイアル瓶の中に入れた。マイクロピペットを使用して２８４μＬのツイーン８０をこの黄褐色のバイアル瓶に添加し、そして１分間にわたってボルテックス混合した。１，０２０μＬのプロピレングリコールをこの黄褐色のバイアル瓶に添加し、そして１５分間にわたってボルテックス混合し、その後で水浴中で３０分間にわたって超音波処理した。最後に２，６９６μＬの５％デキストロース水溶液をこの溶液に添加し、そして３分間にわたってボルテックス混合して４ｍＬの０．７５ｍｇ／ｍＬプリナブリン溶液とした。投与日毎に１．０ｍｇ／ｍＬのプリナブリン溶液（Ｐｌｉｎ−Ｂ）を調製した。プリナブリン粉末（３ｍｇ）を室温で秤量して別の遮光性の黄褐色のバイアル瓶の中に入れた。マイクロピペットを使用して２１
３μＬのツイーン８０をこの黄褐色のバイアル瓶に添加し、そして１分間にわたってボルテックス混合した。７６５μＬのプロピレングリコールをこの黄褐色のバイアル瓶に添加し、そして１５分間にわたってボルテックス混合し、その後で水浴中で３０分間にわたって超音波処理した。最後に２，０２２μＬの５％デキストロース水溶液をこの溶液に添加し、そして３分間にわたってボルテックス混合して３ｍＬの１．０ｍｇ／ｍＬプリナブリン溶液とした。
実施例２の試験の製剤を本明細書中下記の表３にまとめている。使用しなかった製剤済み被験物品（溶液）は将来のプリナブリン濃度分析のために−８０℃で貯蔵された。
抗オボアルブミンアッセイ
マウス抗ＯＶＡ−ＩｇＧ１ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、米国）を購入して本アッセイを実施した。第３０日の血清試料を１対２，０００、１対６，０００、及び１対２０，０００の希釈率でアッセイした。第６２日の血清試料を１対２，０００及び１対２０，０００の希釈率でアッセイした。
アッセイ試薬と標準品の調製
全ての試薬を使用前に室温にした。１本のバイアル瓶の免疫アッセイ緩衝液Ｂ濃縮物（１０×）の中身を９０ｍＬの水で希釈することによりアッセイ緩衝液を調製した。沈殿しているかもしれないあらゆる塩を取り出すためにこのバイアル瓶をリンスした。２，０００ｍＬの洗浄緩衝液を調製するために５ｍＬの洗浄緩衝液濃縮物と１ｍＬのポリソルベート２０を脱イオン水に加えることにより洗浄緩衝液を調製した。２００ｎｇ／ｍＬのストック溶液を作製するために１ｍＬのアッセイ緩衝液を使用して再構成することにより標準品を調製し、これを１５分間にわたって穏やかに混合した。検量線について２００ｎｇ／ｍＬのストックは最も高い濃度であり、アッセイ緩衝液はゼロ標準品、すなわち０ｎｇ／ｍｌであった。段階希釈を行うためにチューブに１番から８番までのラベルをし、２番から８番までのチューブに２５０μＬのアッセイ緩衝液を添加した。５００μＬのストック溶液（２００ｎｇ／ｍＬ）を１番チューブに添加した。ピペットを使用して１番チューブから２５０μＬの溶液を２番チューブに移して加え、穏やかに混合した。次に２番チューブから２５０μＬの溶液を取り出して３番チューブに加えた。３番チューブを穏やかに混合した。この処理を４番〜８番のチューブについて繰り返した。
血清試料の調製
血清試料を−８０℃の冷凍庫から取り出し、氷上で１時間にわたって融解した。第３０日の血清試料を１：２，０００、１：６，０００、及び１：２０，０００の希釈率でアッセイし、第６２日の血清試料をアッセイ緩衝液による１：２，０００及び１：２０，０００の希釈率でアッセイした。
代表的なアッセイ手順
１００μＬの標準品試料、対照試料、又は希釈試料を所定のＥＬＩＳＡプレートマップに従ってそれぞれの試料ウェルに添加した。これらのプレートを粘着ストリップで覆い、水平回転マイクロプレートシェーカー上で２時間にわたって室温でインキュベートした。２時間にわたってインキュベートした後にウェルを４００μＬの洗浄緩衝液で４回にわたって洗浄した。最後の洗浄の後に残っている洗浄緩衝液をデカンテーションにより除去した。その後、これらのプレートを逆さまにして清潔なペーパータオルで水分を拭き取らせた。各ウェルに１００μＬのヤギ抗マウスＩｇＧ１−ＨＲＰ複合体を添加した。これらのプレートを新しい粘着ストリップで覆い、水平回転マイクロプレートシェーカー上でさらに１時間にわたって室温でインキュベートした。１時間にわたってインキュベートした後にウェルを４００μＬの洗浄緩衝液で４回にわたって洗浄し、その後で１００μＬのＴＭＢ基質溶液を各ウェルに添加した。プレートを遮光しながら室温で３０分間にわたってイ
ンキュベートした。３０分間にわたってインキュベートした後に１００μＬの停止溶液を各ウェルに添加した。４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３Ｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して３０分以内に各ウェルの光学密度を決定した。
動物実験の構成
種及び株
マウス、Ｃ５７ＢＬ６
性別及び数
メス、２５匹／群、３群、５匹の予備（合計８０匹のマウス）。
年齢
マウスは到着時に約５週齢であった。マウスは２０１８年９月４日（±３日）に生まれた。
体重
マウスの体重は第１日に１５．３０〜１９．７０ｇの範囲であった。
供給源
ジャクソン・ラボラトリーからマウスを購入した。
識別
耳のタグでマウス個体を識別した。ＩＡＣＵＣプロトコル番号、供給業者、種／株、性別、群の呼称、及び個々の動物実験番号を明示するケージカードを各ケージに添付した。
脱落個体及び予備個体
脱落個体、又は免疫の前にこの試験で使用された予備個体は存在しなかった。
試験系の正当性証明と動物数
連続的な採血に下位動物として歴史的に使用されてきたことに基づいてＣ５７ＢＬ６マウスを本試験に選択した。要求される動物の数は科学的な理論上の根拠、法的規制、及び統計上の考慮事項に基づいた。本試験に使用された動物の数は意思決定用に解釈可能なデータを生み出すために必要な最小限の数であった。一般的に３〜１５個体／群という群サイズが被験物品に関連する効果を適切に策定された試験で検出するためには充分であることが規制当局により指摘されている。５試験亜群のそれぞれについて３群、１群当たり５個体という被験物品の評価に適切な群サイズがスポンサーにより決定された。
生きている動物が関わる動物飼育方法と動物実験方法の全てが国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）により認定された動物実験施設において実施された。動物の管理と世話の基準は米国農務省（ＵＳＤＡ）の動物福祉法（米国連邦規則集（ＣＦＲ）第９巻、第１部、第２部、及び第３部）、実験動物の管理と使用に関する指針（第８版、２０１１年改編、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ社、ワシントンＤＣ、２０１１年）及び本研究施設の標準作業手順書（ＳＯＰ）に見られるものであった。
飼育
試験期間を通して吸収性敷材を敷いたポリカーボネート製のケージの中にケージ当たり２〜５匹の割合でマウスをペア飼育した。これらのケージは実験動物の管理と使用に関する指針の中に示されている基準に適合した。
エンリッチメント
本研究施設のＳＯＰに従うエンリッチメント物品（巣材、ハウジング材）がマウスに与えられた。
順化
本研究施設への到着後少なくとも３日間にわたってマウスを順化させた。
獣医医療
本試験の生存動物期にわたって担当獣医師が待機した。
温度
環境制御を設定して温度を１８℃〜２９℃±３℃に維持した。
湿度
環境制御をできるだけ厳密にモニターして３０％〜７０％±５％の湿度範囲を維持した。
光
光源は、試料採取及び試験実施に必要な時を除いて１２時間／１２時間の明暗サイクルの照明であった。
併用投薬
本試験では併用投薬は無かった。
餌
Ｅｎｖｉｇｏ社のＴｅｋｌａｄげっ歯類飼料２０１８Ｃ（ロット番号：０５２１２０１８；有効期限：２０１８年１１月２１日）をマウスに与えた。
水
マウスには都市水道水を自由に飲水させた。この水は再充填可能な水用のボトルを介して提供された。本試験の結果に否定的な影響を与えるようなレベルの物は存在しないことを確認するために検査室に供給されている都市水道水（米国カリフォルニア州サンディエゴ、サンディエゴ市水道局）を本研究施設のＳＯＰに従って汚染混入物質について定期的に分析した。
汚染混入についての声明
餌、水、又は敷材の中の未知の混入汚染物質が本試験の被験物品の邪魔をすることが予期された。
衛生管理
室内及び装備の衛生管理手順は本研究施設の適切なＳＯＰ、及び実験動物の管理と使用に関する指針に記載されている指針に従って実施された。スタッフは呼吸マスクと適切な個人用保護具を装着した。
病気の動物、死にかけている動物、又は死んでいるのが見つかった動物の処理
病気のマウス又は死にかけているマウスを安楽死させる決定は、担当獣医師及びスポンサーの試験監理者又は可能な場合はそれらの被指名人と協力する可能性はあるが、試験責任者の責任であった。アメリカ獣医師会動物安楽死指針２０１３年版（Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．誌、第２１８巻：６６９〜６９６頁、２０１３年）に準
拠して安楽死の方法を用いた。死んでいること、又は死にかけていることがわかったマウスは試験責任者の要請を受けて大まかに剖検され、本研究施設のＳＯＰに従って処分された。
安楽死
組織の採取の前にイソフルラン吸入によりマウスに麻酔をした。反射ピンチング法を用いて確認されるような深麻酔が生じるまで２〜５％のイソフルランにマウスを曝露した。試料採取計画の一部として解剖しないで心臓に挿入した２５Ｇの注射針とシリンジを使用してマウスから血を失血させた。この採血と頸椎脱臼が死体の解剖の前に死亡したことを確かにする二次的な方法として働いた。
投与スケジュール
Figure 2021534183
 ＊第３−ＩＩ群、第３−ＩＩＩ群、第３−ＩＶ群、及び第３−Ｖ群でのプリナブリン投与は第３−Ｉ群での最初の用量投与後の３匹のマウスの死亡後に１５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇに減らされた。
†各試験群においてＣＦＡ中の１００μｇの用量のＯＶＡ乳化物を第１日にマウス当たり１００μＬの量で皮下注射により投与した。
試験期間
本試験の生存期部分は順化期間を含まずに６２日であった。
ランダム化
免疫当日に公式にマウスを体重により無作為に処理群に分けた。
絶食
本試験ではマウスを絶食させなかった。
免疫投与
７５匹のマウス全てが本試験の第１日（２０１８年１０月１７日）に皮下投与により動物当たり１００μＬの割合でＣＦＡ中の１００μｇの用量のＯＶＡ乳化物を受けた。この皮下投与は動物の背面上の投与であり、２５Ｇの注射針を使用して行われた。このＯＶＡ／ＣＦＡ乳化物は投与と投与の間には氷上で保持され、調製毎に４時間以内に使用された。
被験物品の投与
以下の表４に示されているように１回の投与当たり１０μＬ／ｇ又は１５μＬ／ｇの割合で被験物質を２６Ｇの注射針により各動物に腹腔内投与した。免疫当日（２０１８年１０月１７日）と比べた投与日も表４に示されている。
免疫及び被験物質の投与の正当性証明
免疫を誘導するためにＣＦＡ中ＯＶＡを使用する注射を皮下経路（ＳＣ）で実施した。被験物品（例えばプリナブリン）はスポンサーの要請に従って腹腔内投与により投与された。被験物質は以前の研究で良好な薬物動態を腹腔内経路で有することが示されているため、この経路をこの被験物質の送達のために使用した。この被験物質を３時間間隔で１日に２回（ＢＩＤ）送達して患者内で見られる薬物動態をさらに好適にモデル化した（血漿消失半減期はマウスにおいて約１．５〜２時間であり、ヒトにおいて約５〜６時間である）。
観察、測定、及び標本
身体検査
有資格試験検査員が薬剤投与の前に一般的な身体検査を実施した。この一般的検査には皮膚、運動性、尿道口、行動、及び外部刺激に対する反応の評価が含まれるがこれらに限定されない。身体検査は２０１９年１０月１１日に行われた。試験でのランダム化の前では全ての動物が正常であり、健康であるように見えた。
瀕死状態／罹患状態
死亡／瀕死状態を全ての動物を平日では一日に二回（朝晩）、及び週末又は休日では一日に一回観察した。
詳細な臨床観察
本試験では計画的な詳細な臨床観察は行われなかった。臨時の臨床試験は、訓練を受けた人員によって何らかの理由で毎日の瀕死状態／罹患状態のチェック時に印を付けられたマウスに対して行われた。
体重
体重を週に一度測定した。本試験のいずれかの動物が処理される日には本試験の全てのマウスの体重を測定した。
食物消費
本試験では食物消費を記録しなかった。
血液試料採取
第１日（免疫前）、第８日、及び第３０日に１回の採取当たり１００μＬの割合で顎下
静脈又は後眼窩静脈のどちらかより全血試料を凝固促進チューブ中に採取した。第６２日の採取終了時には心臓穿刺により最大限度の量の全血を凝固促進チューブ中に採取した。全ての血液試料を室温で凝固させ、外界温度（約２０〜２５℃）において１０〜１５分間にわたって３，０００ＲＰＭで遠心分離し、そして血清上清を各血清試料用の清潔なクライオバイアル中に移した。分析の準備が整うまで血清上清を−８０℃（±１２℃）で凍結貯蔵した。
抗ＯＶＡ−ＩｇＧ抗体の測定
ＥＬＩＳＡによりマウスＯＶＡ特異的抗体を測定した。第３０日の試料採取後、その後で第６２日の試料採取後に市販のＥＬＩＳＡキット（カタログ番号５００８３０、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ定量的ＥＬＩＳＡ）を使用して抗ＯＶＡ−ＩｇＧ１を測定した。
安楽死、組織採取、及び早期死亡／臨時殺処理
最後の亜群の最後の処理投与から４８時間以内に予備の動物を安楽死させた。全ての生き残っている動物を第６２日の終了時血液採取のために安楽死させた。病気の兆候又は瀕死状態／罹患状態を文書に残した。試験責任者が試験監理者と協議して死にかけているマウスに安楽死が必要なことを決定した。ＡＶＭＡ動物安楽死指針２０１３年版に準拠して安楽死の方法を用いた。死んでいること、又は死にかけていることがわかったマウスは試験責任者の要請を受けて処分された。
結果
臨時の臨床観察／死亡状態のチェック
１５ｍｇ／ｋｇの用量を投与された第Ｉ亜群第３群の３匹の動物（動物番号：３５０１、３５０３、３５０５）では被験物品の投与後１日以内に活動低下、不規則な呼吸、脱水症状、及び接触時の体の冷たさをはじめとした臨床観察結果が見られた。試験期間中に見られた３匹の動物の死がプリナブリン処理に関連する可能性があるという点でその後のプリナブリン用量を低くした。残りの第ＩＩ〜Ｖ亜群の第３群の動物には１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した（上の表３〜４において「＊」として示される）。本実施例において以下で説明する実験観察結果はこの低下した用量（１０ｍｇ／ｋｇ）のマウスに焦点を当てた。
体重の結果
ＣＦＡ中オボアルブミンを使用する第１日の免疫の後に３用量群（０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇ；３時間間隔で１日に２回腹腔内投与）について図１Ｂ〜１Ｆに示される平均体重が評価された。これらの用量群を５亜群（１〜５）に分け、それぞれに被験物品を第１日（免疫から１時間後；図１Ａの１０ｍｇ／ｋｇ群は存在しない）、第３日、第６日、第１４日、又は第２８日に投与した。図１Ａ〜１Ｆに示されるように、被験物品の投与を原因とする体重の傾向は存在しなかった。図２は第１〜３群とそれらの亜群における第１日と第６２日の間の平均体重の（上の表４において説明されるような）変化を示している。図１〜２に示されるように、被験物品の投与を原因とする体重の傾向は存在しなかった。第１日の免疫の後に全ての群で平均体重がわずかに減少したが、全般的に全ての体重が第１日と第６２日の間に増加した。
血清抗ＯＶＡ−ＩｇＧ抗体レベルの結果
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のオボアルブミン（ＯＶＡ）を使用するマウスの皮下免疫後にオボアルブミンＩｇＧ１濃度について第３０日と第６２日に血清を評価した。マウス血清中のＯＶＡ−ＩｇＧ１の濃度をＥＬＩＳＡキットにより検出した。第３０日の血清中のＯＶＡ−ＩｇＧ１の濃度を１：２，０００、１：６，０００、及び１：２
０，０００の希釈率のデータから平均した（標準的な範囲の外にあるデータを除外した）。第６２日の血清中のＯＶＡ−ＩｇＧ１の濃度は１：２０，０００の希釈率の結果のみに由来した。図３Ａ〜３Ｆにおいてベヒクル群では第３０日と第６２日にそれぞれ血清ＯＶＡ−ＩｇＧ１レベルの著しい違いが見られた。個々の亜群において、第３０日と第６２日の両方の試料で５亜群のうちの４亜群（図４Ｃ〜４Ｊ）において７．５ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの用量のプリナブリンが抑制効果を抗ＯＶＡ抗体に対して示した。免疫から１時間後にプリナブリンが投与された第１亜群では統計学的有意性に達することはなかったが、プリナブリンにより第３０日のＯＶＡ−ＩｇＧ１の産生が用量依存的に増加した（図４Ａ）。第１亜群ではプリナブリンにより７．５ｍｇ／ｋｇの用量で第６２日のＯＶＡ−ＩｇＧ１産生が有意に増加した（図４Ｂ）。図３〜４に示されるように、オボアルブミン免疫から１時間後にプリナブリンが投与されると抗ＯＶＡ応答が増加する傾向があり、これは７．５ｍｇ／ｋｇの用量での腹腔内ＢＩＤ（３時間間隔）では免疫後第６２日において有意性に達した。この群は本試験のあらゆる群のうちで最も高い平均抗ＯＶＡ−ＩｇＧ１濃度を有した。免疫から３日後、６日後、１４日後、又は２８日後にプリナブリンが一日にＢＩＤで投与される場合、抗ＯＶＡ−ＩｇＧ１濃度はプリナブリン処理により有意に低下し、又は低下する傾向があった。
実施例３．チューブリン結合剤は樹状細胞により誘発されるＴ細胞応答を増強する
ヒト末梢ＣＤ１４陽性単球をヒトドナーから収集し、その後でＣＤ１４＋樹状細胞（ＤＣ）に分化及び成熟させた。ヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞を別のヒトドナーから別に収集した。収集したＣＤ４＋Ｔ細胞を混合リンパ球反応（ＭＬＲ）においてＣＤ１４＋ＤＣと混合した。本実施例ではＣＤ１４＋ＤＣのＣＤ４＋Ｔ細胞との混合による単球分化工程、樹状細胞成熟工程、及びＴ細胞活性化工程のそれぞれにチューブリン結合剤を添加した。
使用した試薬と装置
Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９６ウェル透明平底ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、米国）、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９６ウェル透明丸底ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、米国）、Ｎｕｎｃ（商標）ＥａｓＹＦｌａｓｋ（商標）２５ｃｍ２細胞培養フラスコ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、米国）、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社、米国）、ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社、米国）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、米国）、ＡＣＣＵＳＰＩＮ（商標）システム−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、米国）、ＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、米国）、ＩＬ−２ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、米国）、ＬＳカラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社、米国）、ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社、米国）、ＣＤ１４マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社、米国）、ＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）樹状細胞培養キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、米国）、ＦＡＣＳ緩衝液：ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー２１０４−００１０Ａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、米国）、ＣＯ２ウォータージャケットインキュベーター（ＳＡＮＹＯ社、日本）、Ｃｈｏｎｇｇｕａｎｇ ＸＤＳ−１Ｂ倒立顕微鏡（Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｇｕａｎｇｄｉａｎ社、中国）、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（登録商標）遠心分離機（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、米国）、及びＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ９６ウェルマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社、米国）。
ドナーからのヒトＰＢＭＣの単離
以下の工程（１ａ）〜（１ｄ）に従ってヒト全血から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。（１ａ）ピペット操作によりＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７を滅菌５０ｍＬ遠心管に分注し、そして血液とフィコールの接触面をかき乱さないように同量の全血をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７の上に注意深く上層した。（１ｂ）その後、この遠心管を４
００×ｇで３０分間にわたって遠心分離にかけた。上部の血漿層を吸引し、そして（ＰＢＭＣを含有する）白色半透明中間層を新しい滅菌遠心管に注意深く移した。（１ｃ）得られた単核細胞を無血清ＲＰＭＩ１６４０培地で２〜３回にわたって洗浄し、この遠心管を２５０×ｇで１０分間にわたって遠心分離にかけた。（１ｄ）ＰＢＭＣ細胞ペレットをＲＰＭＩ１６４０培地中に再懸濁した。
ＰＢＭＣからのＣＤ１４＋単球の単離
本試験の第１日に上の（１ａ）〜（１ｄ）に従ってヒトドナーからＰＢＭＣ細胞を得た。その後、以下の工程（２ａ）〜（２ｋ）に従って同日（第１日）にこれらのＰＢＭＣから単球を単離した。（２ａ）前記ＰＢＭＣ細胞の数を決定した。（２ｂ）この細胞懸濁液を３００×ｇで１０分間にわたって遠心分離にかけ、そして上清を完全に吸引した。（２ｃ）１０７全細胞当たり８０μＬのＦＡＣＳ緩衝液中に細胞ペレットを再懸濁した。（２ｄ）１０７全細胞当たり、２０μＬのＣＤ１４マイクロビーズを添加した。（２ｅ）よく混合し、冷蔵庫（２〜８℃）の中で１５分間にわたってインキュベートした。（２ｆ）１０７細胞当たり１〜２ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加してこれらの細胞を洗浄し、そして１５００ｒｐｍで１０分間にわたって遠心分離にかけた。（２ｇ）これらの細胞を５００μＬのＦＡＣＳ緩衝液の中に最大で１０８細胞の割合で再懸濁した。（２ｈ）適切なＭＡＣＳセパレーターの磁場の中にこのカラムを設置した。（２ｉ）３ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液でリンスすることでこのカラムの準備を整えた。（２ｊ）前記細胞懸濁液をこのカラム上に注いだ。通過した未標識細胞を収集し、そして前記カラムを３回とも３ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。未標識細胞画分である全流出液を収集した。ＦＡＣＳ緩衝液を３回添加することにより洗浄工程を実施した。カラムの貯液槽が空になったときにのみ新しい緩衝液を添加した。（２ｋ）その後、前記セパレーターから前記カラムを取り外し、適切な収集チューブの上に設置した。５ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液をピペット操作によりこのカラムの上に分注した。このカラムにピストン棒をしっかりと押し込むことにより直ぐに磁気標識細胞を流し出した。この画分がＣＤ１４陽性単球である。
単球のＣＤ１４＋樹状細胞への分化
（２ｋ）から得られたＣＤ１４陽性単球を以下の工程（２ｌ）〜（２ｐ）に従って分化させて樹状細胞（ＤＣ）にした。（２ｌ）５×１０６細胞を５ｍＬのＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）ＤＣ分化培地に再懸濁し、よく混合した。その後、５ｍＬの前記細胞懸濁液をＴ−２５ｃｍ２フラスコに添加し、そしてこれらの細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で３日にわたって培養した。（２ｍ）一方、並行して前記単球を６ウェルプレートのウェルの中で３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、及び０μＭのプリナブリンでそれぞれ処理し、そして３日にわたって培養した。（２ｎ）第４日にピペット操作により前記Ｔ−２５ｃｍ２フラスコから培地を取り除き、その培地を１４ｍＬ遠心管に加えた。５ｍＬの新しいＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）ＤＣ分化培地を前記培養フラスコに直ぐに添加した。（２ｏ）培地と細胞（工程（２ｎ）に由来）を含む前記１４ｍＬチューブを３００×ｇで１０分間にわたって遠心分離にかけた。上清を除去及び処分した。細胞を少量（すなわち、５０μＬ又は最大で元の体積の１０％）の新しいＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）ＤＣ分化培地に再懸濁し、そして接着していなかった細胞、又は接着が緩かった細胞を無駄にしないようにするために前記培養フラスコに戻した。その後、これらの細胞を３７℃で２日間にわたって培養した。（２ｐ）また、第４日に前記６ウェルプレートから前記ＤＣ用の９０％の分化培地を取り除き、そして９０％の新しい分化培地を添加した。これらの細胞を上の（２ｍ）において説明したように３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、及び０μＭのプリナブリンで処理した（試験群第１群）。さらに２日間の培養の後にＣＤ４０、ＣＤ８０、ＭＨＣＩＩ、及びＣＤ８６に対するＦＡＣＳにより樹状細胞成熟を評価した。残りの細胞は処理されず、ＭＬＲアッセイのための以下の工程（４ａ）〜（４ｄ）に移行した。
ＣＤ１４＋樹状細胞の成熟
上の工程（２ｐ）に由来する分化した樹状細胞を以下の工程（２ｑ）〜（２ｒ）に従って成熟させた。（２ｑ）第６日にＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）樹状細胞成熟用サプリメントを１対１００の希釈率で前記培養フラスコに直接添加した。例えば、５０μＬ成熟用サプリメントを約５ｍＬの培養培地に添加した。その後、この培養フラスコを穏やかに旋回させて混合した。この時点では培地を変えなかった。（２ｒ）これとは別に上の工程（２ｏ）に由来する分化したＤＣの一部を６ウェルプレートのウェルの中で３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、及び０μＭのプリナブリンでそれぞれ処理した（試験群第２群）。成熟マーカーＣＤ４０、ＣＤ８０、ＭＨＣＩＩ、及びＣＤ８６についてのＦＡＣＳ評価のためにこれらの全ての樹状細胞を２日間にわたって培養した。残りの細胞はＭＬＲアッセイのための以下の工程（４ａ）〜（４ｄ）に移行した。
別のドナーのＰＢＭＣからのヒトＣＤ４＋Ｔ細胞の単離
上の（１ａ）〜（１ｄ）に従って別のヒトドナーからＰＢＭＣ細胞を得た。その後、以下の工程（３ａ）〜（３ｋ）に従ってこれらのＰＢＭＣからＣＤ４＋Ｔ細胞を単離した。（３ａ）前記ＰＢＭＣ細胞の数を決定した。（３ｂ）この細胞懸濁液を３００×ｇで１０分間にわたって遠心分離にかけた。その後、上清を完全に吸引した。（３ｃ）１０７全細胞当たり４０μＬのＦＡＣＳ緩衝液中に細胞ペレットを再懸濁した。（３ｄ）１０７全細胞当たり１０μＬのＣＤ４＋Ｔ細胞ビオチン結合抗体カクテルを添加した。（３ｅ）この混合物をよく混合し、そして冷蔵庫（２〜８℃）の中で５分間にわたってインキュベートした。（３ｆ）１０７全細胞当たり３０μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、そして１０７全細胞当たり２０μＬのＣＤ４＋Ｔ細胞マイクロビーズカクテルを添加した。（３ｇ）この混合物をよく混合し、そして冷蔵庫（２〜８℃）の中で１０分間にわたってインキュベートした。（３ｈ）適切なＭＡＣＳセパレーターの磁場の中にカラムを設置する。（３ｉ）３ｍＬの緩衝液でリンスすることでこのカラムの準備を整える。（３ｊ）前記細胞懸濁液をこのカラム上に注いだ。濃縮されたＣＤ４＋Ｔ細胞である未標識細胞を含有する通過画分を収集した。（３ｋ）前記カラムを３ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した。濃縮されたＣＤ４＋Ｔ細胞である通過未標識細胞を収集し、そして上の工程（３ｊ）に由来する流出液と混合した。
ＭＬＲアッセイによる同種Ｔ細胞活性化の評価
以下の工程（４ａ）〜（４ｄ）に従って同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを実施した。（４ａ）表７〜９のうちの１つに従って被験物品（例えばプリナブリン及び他のチューブリン結合剤）をそれぞれＲＰＭＩ１６４０培地に希釈し、その後で適切なウェルに５０μＬ／ウェルの割合で添加した。各条件について重複して実験を行った。（４ｂ）上の（３ｋ）から得られたＣＤ４＋Ｔ細胞の濃度を１×１０６／ｍＬに調節し、９６ウェルプレートの個々のウェルに１×１０５／ウェルの割合で１００μＬのＣＤ４＋Ｔ細胞を添加した。（４ｃ）２ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより上の（２ｑ）〜（２ｒ）から得られたＤＣ細胞が解離するようにし、これらの細胞を収集し、そして１５００ｒｐｍで５分間にわたって遠心分離にかけた。これらのＤＣ細胞の濃度を２×１０５／ｍＬに調節し、５０μＬのこれらのＤＣ細胞を前記ウェルの各々に添加（１×１０４／ウェル）してＴ細胞と樹状細胞を１０：１の比率にした。（４ｄ）前記プレートを３７℃で５日間にわたってインキュベートした。
（４ｅ）第１３日にＥＬＩＳＡによるＩＬ−２及びＩＦＮ−γの検出のために前記細胞上清を収集した。
代表的な実験タイムラインを表５に示し、実施例３の各試験の３試験群を表６に説明する。
Figure 2021534183
Figure 2021534183
実施例３Ａ
実施例３の上記の工程（１ａ）〜（１ｄ）に従って第１ドナーからヒトＰＢＭＣを単離した。実施例３の上記の工程（２ａ）〜（２ｋ）に従ってこれらのＰＢＭＣからヒトＣＤ１４＋単球を単離し、工程（２ｌ）〜（２ｐ）に従ってこれらを分化させてヒトＣＤ１４＋樹状細胞にし、その後で工程（２ｑ）〜（２ｒ）に従って成熟させた。実施例３の上記の工程（１ａ）〜（１ｄ）に従って第２ドナーからヒトＰＢＭＣを単離し、そして工程（３ａ）〜（３ｋ）に従ってさらに単離してヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を得た。実施例３の上記の工程（４ａ）〜（４ｄ）に従ってＭＬＲを実施した。表７に試験した薬剤であるプリナブリン、ニボルマブ、及びＩｇＧ対照（及びそれらの濃度）がまとめられている。実施例３の上記の工程（４ｅ）に従うＩＬ−２及びＩＦＮ−γのＥＬＩＳＡ測定のために細胞上清を収集した。
Figure 2021534183
３試験群は、表６中の上記の第Ａ１群（ＤＣ分化の工程（２ｍ）においてチューブリン結合剤で処理された）、第Ａ２群（ＤＣ成熟の工程（２ｒ）においてチューブリン結合剤で処理された）、及び第Ａ３群（ＣＤ４＋Ｔ細胞をＣＤ１４＋樹状細胞と混合したときである工程（４ａ）においてチューブリン結合剤で処理された）であった。
結果
図８に示されているようにＩＦＮ−γ分泌に対するチューブリン結合剤処理の顕著な効果は観察されなかった。
細胞がＣＤ１４細胞からの分化時（図５、右上）又はＤＣ成熟時（図６、右上）に処理されたときにプリナブリンによりＤＣにおけるＣＤ８６発現が上昇し、認識可能なＭＨＣＩＩ発現、ＣＤ８０発現、及びＣＤ４０発現の上昇は観察されなかった。
図７は、ＤＣ成熟（のみ）時に（１μＭ又は３μＭの）プリナブリンでＤＣが処理されたときのＭＬＲアッセイにおけるＤＣ上のＣＤ８６発現の上昇と併せてＩＬ２分泌の増加を示している。図７は、ＤＣ分化時に同じ濃度のプリナブリンを使用してＣＤ１４＋単球が処理されたときのＩＬ２分泌の減少を示している。図７は、成熟ＤＣをＣＤ４ Ｔ細胞と混合した時点でプリナブリン処理（１００ｎＭ以上）が開始されたときのＭＬＲにおけるニボルマブ（２ｍｇ／ｍｌ）のときの誘導よりも高いＩＬ２分泌誘導の顕著な上昇も示している。
実施例３Ｂ
実施例３の上記の工程（１ａ）〜（１ｄ）に従って第１ドナーからヒトＰＢＭＣを単離した。実施例３の上記の工程（２ａ）〜（２ｋ）に従ってこれらのＰＢＭＣからヒトＣＤ１４＋単球を単離し、工程（２ｌ）〜（２ｐ）に従ってこれらを分化させてヒトＣＤ１４＋樹状細胞にし、その後で工程（２ｑ）〜（２ｒ）に従って成熟させた。実施例３の上記の工程（１ａ）〜（１ｄ）に従って第２ドナーからヒトＰＢＭＣを単離し、そして工程（３ａ）〜（３ｋ）に従ってさらに単離してヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を得た。実施例３の上記の工程（４ａ）〜（４ｄ）に従ってＭＬＲを実施した。表８に試験した薬剤であるプリナブリン、抗ＰＤ−１、ＩｇＧ対照、ドセタキセル、及びコルヒチン（及びそれらの濃度）がまとめられている。実施例３の上記の工程（４ｅ）に従うＩＬ−２及びＩＦＮ−γのＥＬＩＳＡ測定のために細胞上清を収集した。
Figure 2021534183
３試験群は、表６の上記の第Ｂ１群（ＤＣ分化の工程（２ｍ）においてチューブリン結合剤で処理された）、第Ｂ２群（ＤＣ成熟の工程（２ｒ）においてチューブリン結合剤で処理された）、及び第Ｂ３群（ＣＤ４＋Ｔ細胞をＣＤ１４＋樹状細胞と混合したときである工程（４ａ）においてチューブリン結合剤で処理された）であった。
結果
図９〜１０はそれぞれ試験群第Ｂ１群及び第Ｂ２群のＦＡＣＳの結果を示しており、図１１〜１２はそれぞれＭＬＲにおけるＩＬ−２産生とＩＦＮ−γ産生に対する被験物品の効果を示している。
実施例３Ｃ
実施例３の上記の工程（１ａ）〜（１ｄ）に従って第１ドナーからヒトＰＢＭＣを単離した。実施例３の上記の工程（２ａ）〜（２ｋ）に従ってこれらのＰＢＭＣからヒトＣＤ１４＋単球を単離し、工程（２ｌ）、（２ｎ）、及び（２ｏ）に従ってこれらを分化させてヒトＣＤ１４＋樹状細胞にし、その後で工程（２ｑ）に従って成熟させた。実施例３Ｃの試験では工程（２ｍ）、（２ｐ）、及び（２ｒ）をスキップした。実施例３の上記の工程（１ａ）〜（１ｄ）に従って第２ドナーからヒトＰＢＭＣを単離し、そして工程（３ａ）〜（３ｋ）に従ってさらに単離してヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を得た。実施例３の上記の工程（４ａ）〜（４ｄ）に従ってＭＬＲを実施した。表９に試験した薬剤であるプリナブリン、ニボルマブ、ＩｇＧ対照、ファスジル、及びコルヒチン（及びそれらの濃度）がまとめられている。実施例３の上記の工程（４ｅ）に従うＩＬ−２及びＩＦＮ−γのＥＬＩＳＡ測定のために細胞上清を収集した。
Figure 2021534183
結果
図１３と図１４はそれぞれＭＬＲにおけるＩＬ−２産生とＩＦＮ−γ産生に対する被験物品の効果を例示している。
本開示のある特定の実施形態は本明細書の末尾に提示されている特許請求項、又は後日に提示される他の特許請求に包含される。その他の実施形態は以下の番号を付した実施形態一式の中に包含される。
実施形態１
ワクチンとチューブリン結合剤を含む、対象に投与される組成物。
実施形態２
前記ワクチンが感染症ワクチン、癌ワクチン、又はそれらの組合せを含む、実施形態１に記載の組成物。
実施形態３
前記ワクチンが、コレラ、デング熱、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型菌（Ｈｉｂ）感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳（ａＰ）、ポリオ、狂犬病、破傷風、結核（ＴＢ）、腸チフス、及び黄熱（ＹＦ）、及びそれらの組合せからなる群より選択される１種類以上の感染症に対するもので
ある、実施形態１又は２に記載の組成物。
実施形態４
前記ワクチンが、
ジフテリア及び破傷風（ＤＴ）ワクチン、
ジフテリア、破傷風、及び百日咳（ＤＴａＰ）ワクチン、
破傷風及びジフテリア（Ｔｄ）ワクチン、
破傷風、ジフテリア、及び百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチン、
ヘモフィルス・インフルエンザｂ型菌（Ｈｉｂ）結合型ワクチン、
インフルエンザ（ｆｌｕ）ワクチン、
狂犬病ワクチン、
ポリオウイルスワクチン、例えば不活化ポリオウイルスワクチン（ＩＰＶ）、
髄膜炎菌結合型ワクチン、
腸チフスワクチン、
結核（ＴＢ）ワクチン、及び
黄熱（ＹＦ）ワクチン、及び
それらの組合せ、例えばＤＴａＰ−ＩＰＶ混合ワクチン及びＤＴａＰ−ＩＰＶ／Ｈｉｂ混合ワクチン
からなる群より選択される感染症ワクチンである、実施形態１〜３のいずれかに記載の組成物。
実施形態５
前記ワクチンが、
ヘモフィルスｂ型菌結合型ワクチン（破傷風トキソイド結合体）、例えばＡｃｔＨＩＢ（登録商標）ワクチン又はＨｉｂｅｒｉｘ（登録商標）ワクチン、
沈降破傷風トキソイド及び弱毒化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳ワクチン、例えばＡｄａｃｅｌ（登録商標）ワクチン、
沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳ワクチン、例えばＤＡＰＴＡＣＥＬ（登録商標）ワクチン、
沈降ジフテリア及び破傷風トキソイドワクチン、
インフルエンザワクチン、例えばＦｌｕｂｌｏｋ（登録商標）四価ワクチン、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）四価ワクチン、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）高用量三価ワクチン、又はＦｌｕｚｏｎｅ（登録商標）皮内投与型四価ワクチン、
ヒト二倍体細胞狂犬病ワクチン（ＨＤＣＶ）、例えばＩｍｏｖａｘ（登録商標）ワクチン、
加熱処理済みヒト狂犬病免疫グロブリン（ＨＲＩＧ）、例えばＩｍｏｇａｍ（登録商標）ワクチン、
不活化ポリオウイルスワクチン（ＩＰＶ）、例えばＩＰＯＬ（登録商標）ワクチン、
髄膜炎菌多糖体ジフテリアトキソイド結合型ワクチン、例えばジフテリアトキソイド担体含有四価ＡＣＹＷ−１３５ Ｍｅｎａｃｔｒａ（登録商標）ワクチン、
沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳並びに不活化ポリオウイルス並びにヘモフィルスｂ型菌結合型（破傷風トキソイドへの結合）ワクチン、例えばＰｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）ワクチン、
沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳並びに不活化ポリオウイルスワクチン、例えばＱｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）ワクチン、
沈降破傷風及びジフテリアトキソイド、例えばＴｅｎｉｖａｃ（商標）ワクチン、
腸チフスＶｉ多糖体ワクチン、例えばＴｙｐｈｉｍ Ｖｉ（登録商標）ワクチン、
精製ツベルクリンタンパク質誘導体、例えばＴＵＢＥＲＳＯＬ（登録商標）ワクチン、及び
黄熱ワクチン、例えばＹＦ−ＶＡＸ（登録商標）ワクチン又はＦ−ＶＡＸ（登録商標）ワクチン
からなる群より選択される、実施形態１〜４のいずれかに記載の組成物。
実施形態６
前記ワクチンが癌ワクチンを含む、実施形態１又は２に記載の組成物。
実施形態７
前記癌ワクチンが抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベースワクチンを含む、実施形態６に記載の組成物。
実施形態８
前記癌ワクチンが樹状細胞（ＤＣ）ベースワクチンを含む、実施形態６又は７に記載の組成物。
実施形態９
前記癌ワクチンがＢ細胞ベースワクチンを含む、実施形態６〜８のいずれかに記載の組成物。
実施形態１０
前記癌ワクチンがＤＮＡ損傷剤を含む、実施形態６〜９のいずれかに記載の組成物。
実施形態１１
前記チューブリン結合剤が自然免疫又は液性免疫の誘導因子、増強因子、又は増進因子として機能する、実施形態１〜１０のいずれかに記載の組成物。
実施形態１２
前記チューブリン結合剤が前記ワクチンに対する前記対象の免疫応答性を刺激又は増強するために有効な量で存在する、実施形態１〜１１のいずれかに記載の組成物。
実施形態１３
チューブリン結合剤がプリナブリンである、実施形態１〜１２のいずれかに記載の組成物。
実施形態１４
薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、実施形態１〜１３のいずれかに記載の組成物。
実施形態１５
前記組成物が液体形状又は固体形状である、実施形態１〜１４のいずれかに記載の組成物。
実施形態１６
前記組成物が非経口投与される、実施形態１〜１５のいずれかに記載の組成物。
実施形態１７
前記組成物が筋肉内投与される、実施形態１〜１５のいずれかに記載の組成物。
実施形態１８
前記対象がヒトである、実施形態１〜１７のいずれかに記載の組成物。
実施形態１９
実施形態１〜１８のいずれかに記載の組成物を前記対象に投与することを含む、対象の疾患、障害、又は症状に対する治療又は免疫を行う方法。
実施形態２０
ワクチンを前記対象に投与すること、及び
チューブリン結合剤を前記対象に投与すること
を含む、対象の疾患、障害、又は症状に対する治療又は免疫を行う方法。
実施形態２１
前記疾患、障害、又は症状が感染症、癌、若しくは免疫疾患、又はそれらの組合せである、実施形態１９又は２０に記載の方法。
実施形態２２
ワクチンを前記対象に投与すること、及び
前記ワクチンのみを投与することにより誘導される免疫応答と比較して前記ワクチンに対する免疫応答を増強するために充分な量のチューブリン結合剤を前記対象に投与すること
を含む、ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法。
実施形態２３
前記免疫応答の増強がリンパ球の細胞増殖の誘導を含み、前記リンパ球細胞がＴ細胞又はＢ細胞である、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４
前記リンパ球細胞がＴ細胞である、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５
前記リンパ球細胞がＣＤ４＋リンパ球細胞である、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２６
前記免疫応答の増強がＢ細胞の増殖と分化の誘導を含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２７
前記免疫応答の増強が免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）抗体の産生の誘導、又は免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）抗体の産生の誘導、又はそれらの組合せを含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２８
前記ワクチンが癌ワクチン又は感染症ワクチンである、実施形態２０〜２７のいずれかに記載の方法。
実施形態２９
前記ワクチンが、コレラ、デング熱、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型菌感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳、ポリオ、狂犬病、破傷風、結核、腸チフス、黄熱、狂犬病、及び結核からなる群より選択される１種類以上の疾患に対するワクチンから選択される、実施形態２０〜２８のいずれかに記載の方法。
実施形態３０
前記チューブリン結合剤と前記ワクチンを同時に投与することを含む、実施形態２０〜２９のいずれかに記載の方法。
実施形態３１
前記ワクチンの投与前又は投与後に前記チューブリン結合剤を投与することを含む、実施形態２０〜３０のいずれかに記載の方法。
実施形態３２
前記チューブリン結合剤がプリナブリンである、実施形態２０〜３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３３
前記ワクチンの投与から少なくとも約１日後に前記プリナブリンを投与する、実施形態２０〜３３のいずれかに記載の方法。
実施形態３４
前記ワクチンの投与から約２日後と約６日後との間の時間に前記プリナブリンを投与する、実施形態２０〜３３のいずれかに記載の方法。
実施形態３５
前記プリナブリンが体重に対して１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で投与される、実施形態２０〜３４のいずれかに記載の方法。
実施形態３６
前記プリナブリンが約３時間を空けて一日に二回投与される、実施形態３５に記載の方法。

Claims (35)

  1. ワクチンとチューブリン結合剤を含む、対象に投与される組成物。
  2. 前記ワクチンが、コレラ、デング熱、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型菌感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳、ポリオ、狂犬病、破傷風、結核、腸チフス、及び黄熱からなる群より選択される１種類以上の疾患に対するワクチンから選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ワクチンが、ＡｃｔＨＩＢ（登録商標）ヘモフィルスｂ型菌結合型ワクチン（破傷風トキソイド結合体）；Ａｄａｃｅｌ（登録商標）沈降破傷風トキソイド及び弱毒化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳ワクチン；ＤＡＰＴＡＣＥＬ（登録商標）沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳ワクチン；ジフテリア及び破傷風トキソイド；Ｆｌｕｂｌｏｋ（登録商標）、四価インフルエンザワクチン；Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）高用量インフルエンザワクチン；Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）四価インフルエンザワクチン；Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）皮内投与型四価インフルエンザワクチン；Ｉｍｏｖａｘ（登録商標）狂犬病狂犬病ワクチン（ヒト二倍体細胞）；ＩＰＯＬ（登録商標）不活化ポリオウイルスワクチン；Ｍｅｎａｃｔｒａ（登録商標）髄膜炎菌（グループＡ、グループＣ、グループＹ、及びグループＷ−１３５）多糖体ジフテリアトキソイド結合型ワクチン；Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳並びに不活化ポリオウイルス並びにヘモフィルスｂ型菌結合型（破傷風トキソイド結合体）ワクチン；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ（登録商標）沈降ジフテリア及び破傷風トキソイド並びに無細胞性百日咳並びに不活化ポリオウイルスワクチン；ＴＥＮＩＶＡＣ（商標）沈降破傷風及びジフテリアトキソイド；Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ（登録商標）腸チフスＶｉ多糖体ワクチン；ＹＦ−ＶＡＸ（登録商標）黄熱ワクチン；Ｉｍｏｇａｍ（登録商標）米国薬局方（ＵＳＰ）狂犬病加熱処理済み（ＨＴ）狂犬病免疫グロブリン（ヒト）；ＴＵＢＥＲＳＯＬ（登録商標）（マントゥー精製ツベルクリンタンパク質誘導体）；及びＦ−ＶＡＸ（登録商標）（黄熱ワクチン）からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記チューブリン結合剤が自然免疫又は液性免疫の誘導因子、増強因子、又は増進因子として機能する、請求項１又は２に記載の組成物。
  5. 前記ワクチンが感染症に対するワクチンである、請求項１、２、又は４に記載の組成物。
  6. 前記ワクチンが癌ワクチンである、請求項１、２、又は４に記載の組成物。
  7. 前記癌ワクチンが抗原提示細胞ベースワクチンを含む、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記癌ワクチンが樹状細胞ベースワクチンを含む、請求項６に記載の組成物。
  9. 前記癌ワクチンがＢ細胞ベースワクチンを含む、請求項６に記載の組成物。
  10. 前記癌ワクチンがＤＮＡ損傷剤を含む、請求項６に記載の組成物。
  11. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記組成物が非経口投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記組成物が筋肉内投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記組成物が液体形状又は固体形状である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記対象がヒトである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記チューブリン結合剤の量が前記ワクチンに対する前記対象の免疫応答性を刺激又は増強するために有効である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. チューブリン結合剤がプリナブリンである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. ワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含む、治療方法。
  19. ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法であって、ワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含み、前記対象に前記ワクチンのみを投与することにより生じる免疫反応と比較して前記ワクチンに対する免疫応答が増強される、方法。
  20. 必要とする対象に有効量のチューブリン結合剤とワクチンを投与することを含む、リンパ球の細胞増殖を誘導する方法。
  21. 必要とする対象に有効量のチューブリン結合剤とワクチンを投与することを含む、Ｂ細胞の増殖を誘導する方法。
  22. 必要とする対象に有効量のチューブリン結合剤とワクチンを投与することを含む、ＩｇＭとＩｇＧの産生を誘導する方法。
  23. 癌ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法であって、癌ワクチンとチューブリン結合剤を前記対象に投与することを含み、前記対象に前記癌ワクチンのみを投与することにより生じる免疫反応と比較して前記ワクチンに対する免疫応答が増強される、方法。
  24. 前記ワクチンが、コレラ、デング熱、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型菌感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳、ポリオ、狂犬病、破傷風、結核、腸チフス、黄熱、狂犬病、及び結核菌からなる群より選択される１種類以上の疾患に対するワクチンから選択される、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記チューブリン結合剤と前記ワクチンを同時に投与することを含む、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ワクチンの投与前又は投与後に前記チューブリン結合剤を投与することを含む、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. チューブリン結合剤と前記ワクチンを組み合わせることを含む、請求項１に記載の組成物の調製方法。
  28. ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法であって、
    ワクチンを前記対象に投与すること、及び
    ワクチンの投与後にチューブリン結合剤を前記対象に投与すること
    を含み、前記対象に前記ワクチンのみを投与することにより生じる免疫反応と比較して前記ワクチンに対する免疫応答が増強される、方法。
  29. ワクチンを前記対象に投与すること、及び
    ワクチンの投与後にチューブリン結合剤を前記対象に投与すること
    を含む、リンパ球の細胞増殖を誘導する方法。
  30. ワクチンを前記対象に投与すること、及び
    ワクチンの投与後にチューブリン結合剤を前記対象に投与すること
    を含む、Ｔ細胞の増殖を誘導する方法。
  31. 癌ワクチンに対する対象の免疫応答を増強する方法であって、
    癌ワクチンを前記対象に投与すること、及び
    ワクチンの投与後にチューブリン結合剤を前記対象に投与すること
    を含み、前記対象に前記癌ワクチンのみを投与することにより生じる免疫反応と比較して前記ワクチンに対する免疫応答が増強される、方法。
  32. ワクチンを前記対象に投与すること、及び
    ワクチンの投与後にチューブリン結合剤を前記対象に投与すること
    を含む、免疫の方法。
  33. 前記チューブリン結合剤がプリナブリンである、請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記ワクチンの投与から少なくとも約１日後に前記プリナブリンを投与する、請求項１８〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記ワクチンの投与から約２日後と約６日後との間の時間に前記プリナブリンを投与する、請求項１８〜３４のいずれか一項に記載の方法。
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