JP2021529001A - レーベル遺伝性視神経症を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月9日に出願されたPCT出願第PCT/CN2018/095023号、2018年9月4日に出願されたPCT出願第PCT/CN2018/103937号、2018年6月29日に両方とも出願された中国出願第CN201810703168.7号及び第CN201810702492.7号、2018年11月2日に出願されたPCT出願第PCT/CN2018/113799号、2018年10月22日に出願された中国出願第CN201811230856.2号、2018年11月30日に出願されたPCT出願第PCT/CN2018/118662号、2018年10月19日に出願された中国出願第CN201811221305.X号、2019年1月4日に出願されたPCT出願第PCT/CN2019/070461号、2018年8月20日に出願された中国出願第CN201810948193.1号の利益を主張するものであり、参照によりこれらの全体を本明細書に援用する。
本出願は、EFS−Webを通じてASCII形式で提出された配列表を含み、これをもって参照によりその全体を援用する。上記ASCIIコピーは、2019年6月30日に作成されたものであるが、名前が207298476_1.txtであり、サイズが304,914バイトである。
本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願を参照により本明細書に、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願を参照により援用すると具体的かつ個別に示したかのように援用する。
特に規定されない限り、本明細書中で使用する全ての科学技術用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似する、または等価である任意の方法及び材料を本明細書中の製剤または単位用量の実施または試験に用いることができるが、ここではいくつかの方法及び材料を記載する。特に言及されない限り、本明細書中で使用または企図される技術は標準的な技法である。材料、方法及び例は例示的なものであるにすぎず、限定するものではない。
表1は、本明細書に開示される全ての核酸及びポリペプチド配列を開示する。第1列は、各配列の配列番号を示す。第2列は核酸またはポリペプチド構築物を表記する。例えば、構築物COX10−ND6−3’UTRは、(核酸配列間にリンカーを有さずに5’から3’に向かって、COX10(配列番号1)、ND6(配列番号9)及び3’UTR(配列番号13)の核酸配列を組み合わせた核酸である。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、ヒト及び他のいくつかの霊長類種に感染する小型のウイルスである。本明細書に開示される組成物は、第一に、アデノ随伴ウイルス(AAV)ゲノムまたはその派生体を含む。
本明細書ではまた、NADH脱水素酵素サブユニット4(ND4)、NADH脱水素酵素サブユニット1(ND1)及びNADH脱水素酵素サブユニット6(ND6)ポリペプチドまたはその変異体をコードするポリヌクレオチド配列を含む組換え核酸配列も開示する。
本発明のベクターは、開示される導入遺伝子の試験管内または生体内での発現を可能にするエレメントも含む。よって、ベクターは、典型的には、ND4、ND6もしくはND1導入遺伝子またはそれらの変異体をコードするポリヌクレオチド配列に機能可能に連結されたプロモーター配列を含む。
本発明のベクターは、遺伝子療法のためのベクターを提供するための当技術分野で知られている標準的手段によって作製され得る。したがって、十分に確立された公知のトランスフェクション、パッケージング及び精製方法を用いて好適なベクター作製物を作製することができる。
上に述べたとおり、本発明者らは、驚くべきことに、LHONの根底にある細胞機能不全に対処するために本発明のベクターが使用され得ることを実証した。詳しくは、彼らは、ベクターの使用によってLHONに関連する欠損症を矯正することができることを示した。これは、疾患の変性プロセスを治療、阻止、緩和または予防することができる手段を提供する。
本発明のベクターは医薬組成物に製剤化され得る。これらの組成物は、ベクターに加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定化剤または当業者によく知られている他の材料を含み得る。そのような材料は無毒でなければならず、有効成分の有効性を妨害するものであってはならない。担体または他の材料の厳密な性質は、投与経路に応じて、つまり本明細書では網膜、網膜下または硝子体内への直接注射に応じて当業者によって判定され得る。
本明細書に記載の方法に使用するのに適する試料は、対象からの核酸試料であり得る。本明細書中で使用される「核酸試料」には、RNAもしくはDNA、またはそれらの組合せが含まれ得る。別の実施形態では、「ポリペプチド試料」(例えば、ペプチドもしくはタンパク質、またはそれらからの断片)を使用して、遺伝子変異体の結果であるアミノ酸変化が起きたという情報を確認することができる。核酸及びポリペプチドは、血液、唾液、尿、口腔内壁の粘膜擦過物、去痰薬、血清、涙液、皮膚、組織または毛髪を含むがこれらに限定されない1つ以上の試料から抽出され得る。核酸試料は、核酸情報を得るためにアッセイされ得る。本明細書中で使用される「核酸情報」には、核酸配列自体、核酸配列における遺伝子変異体の存在/非存在、核酸配列に応じて変動する物理特性(例えばTm)、及び核酸の量(例えばmRNAコピー数)が含まれる。「核酸」は、DNA、RNA、人工ヌクレオチドを含むDNA、または人工ヌクレオチドを含むRNAのいずれか1つを意味する。本明細書中で使用する場合、「精製核酸」には、cDNA、ゲノム核酸の断片、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて生成された核酸、ゲノム核酸の制限酵素処理によって形成された核酸、組換え核酸、及び化学合成核酸分子が含まれる。「組換え」核酸分子としては、状況が違えば別個であったはずの2つの配列セグメントを例えば化学合成によって、または遺伝子工学技術による単離核酸セグメントの操作によって人工的に組み合わせることによって作られた核酸分子が挙げられる。本明細書中で使用する場合、「ポリペプチド」にはタンパク質、タンパク質の断片、及びペプチドが、天然供給源から単離されたか、組換え技術によって製造されたか、または化学的に合成されたかにかかわらず含まれる。ポリペプチドは、1つ以上の修飾、例えば、翻訳後修飾(例えば、グリコシル化、リン酸化など)または他の任意の修飾(例えばペグ化など)を有し得る。ポリペプチドは、1つ以上の天然に存在しないアミノ酸(例えば、側鎖修飾を有するアミノ酸など)を含有し得る。
本明細書に記載の核酸及びポリペプチドは本開示の方法及びキットに使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸及びポリペプチドに特異的に結合するアプタマーが本開示の方法及びキットに使用され得る。本明細書中で使用する場合、核酸にはデオキシリボヌクレオチド(DNA)またはリボヌクレオチド(RNA)が、単体であるかポリマー中にあるかにかかわらず、天然に存在するか天然に存在しないかにかかわらず、二本鎖であるか一本鎖であるかにかかわらず、例えば被翻訳遺伝子をコードするか例えば調節領域またはその任意の断片、誘導体、模倣体もしくは相補体をコードしないかにかかわらず含まれ得る。いくつかの実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸配列、ゲノム配列、相補的DNA(cDNA)、アンチセンス核酸、DNA領域、プローブ、プライマー、遺伝子、調節領域、イントロン、エクソン、オープンリーディングフレーム、結合部位、標的核酸及び対立遺伝子特異的核酸を含み得る。
本開示のさらに別の態様は、本開示の薬剤または薬剤の合剤を含む医薬組成物のための製剤、投与経路及び有効用量に関する。そのような医薬組成物は、上記の症状(例えばLHON)を治療するために使用され得る。
1.1 プラスミド作製
12羽のウサギを2つの群:rAAV2−ND4、及びrAAV2最適化ND4に分けた。毛様体扁平部で角膜縁の3mm外側から穿刺して硝子体腔内にウイルス溶液(1×1010vg/0.05mL)を注入した。硝子体内注射後に細隙灯検査及び眼底撮影検査を用いて眼を調べた。注射は30日間とした。各群においてRT−PCR検出及びイムノブロッティングをそれぞれ行った。
トランスフェクトされたrAAV2−ND4及びrAAV2最適化ND4ウサギ視神経細胞からのRNAを、TRIZOL全RNA抽出キットを使用して抽出した。抽出されたRNAの逆転写によってcDNA鋳型を合成した。
β−アクチン−S:CGAGATCGTGCGGGACAT(配列番号85)、
β−アクチン−A:CAGGAAGGAGGGCTGGAAC(配列番号86)、
ND4−S:CTGCCTACGACAAACAGAC(配列番号87)、
ND4−A:AGTGCGTTCGTAGTTTGAG(配列番号88)。
rAAV2最適化ND4及びrAAV2−ND4をトランスフェクトされたそれぞれのウサギ神経細胞からND4タンパク質を精製した。10%ポリアクリルアミドゲル電気泳動の後、免疫検出のためにポリフッ化ビニリデン膜(Bio−Rad,HER−hercules,CA,USA)に転写した。β−アクチンを内部標準遺伝子として使用した。フィルム片を自動画像解析機(Li−Cor、Lincoln,NE,USA)で観察し、同試料の対応光学濃度値を得るべく積分正規化法によるタンパク質バンドの積分光学濃度を用いて解析した。統計解析ソフトウェアSPSS19.0をデータ解析のために用いた。
手術から1、3、7及び30日目にウサギの両群に細隙灯検査及び眼圧測定を実施した。全てのウサギにおいて、明らかな異常、結膜充血、分泌物または眼内炎は認められず、眼圧は上昇しなかった。
患者の2つの群を試験した:1)対照群として、2011年〜2012年に9名の患者の片眼に1×1010vg/0.05mLのrAAV2−ND4の硝子体内注射を行い、2)実験群として、2017年〜2018年1月に20名の患者の片眼に1×1010vg/0.05mLのrAAV2最適化ND4の硝子体内注射を行った。統計解析SPSS19.0を用いて臨床試験の結果を解析した。
実施例1〜6の組換え核酸(opt_COX10−opt_ND4−3’UTR、配列番号31)中のCOX10及び3’UTR配列をそれぞれ、別のミトコンドリア標的配列であるOPA1(配列番号5)、及び別の3’UTR配列である3’UTR*(配列番号14)で置き換えて新たな組換え核酸OPA1−opt_ND4−3’UTR*(配列番号74)を生成した。
核酸opt_COX10*−opt_ND4*−3’UTR(配列番号47)を使用して実施例1〜6と同様の実験方法に従った。実施例1と同様の手順に従って、蛍光タンパク質EGFPで標識されたウイルスを、rAAV2−ND4−EGFP、及びrAAV2−opt_ND4*−EGFPとして作製した。
β−アクチン−S:CGAGATCGTGCGGGACAT(配列番号85)、
β−アクチン−A:CAGGAAGGAGGGCTGGAAC(配列番号86)、
ND4−S:GCCAACAGCAACTACGAGC(配列番号107)、
ND4−A:TGATGTTGCTCCAGCTGAAG(配列番号108)。
(5’から3’に向かって)COX10(配列番号1)、ND6(配列番号9)及び3’UTR(配列番号13)の組合せである核酸COX10−ND6−3’UTR(配列番号21)を使用して実施例1〜6と同様の実験方法に従った。
ND6−F:ATGATGTATGCTTTGTTTCTG(配列番号89)、
ND6−R:CTAATTCCCCCGAGCAATCTC(配列番号90)。
β−アクチン−S:CGAGATCGTGCGGGACAT(配列番号85)、
β−アクチン−A:CAGGAAGGAGGGCTGGAAC(配列番号86)、
ND6−S:AGTGTGGGTTTAGTAATG(配列番号91)、
ND4−A:TGCCTCAGGATACTCCTC(配列番号92)。
(5’から3’に向かって)opt_COX10*(配列番号3)、opt_ND6(配列番号10)及び3’UTR(配列番号13)の組合せである核酸opt_COX10*−opt_ND6−3’UTR(配列番号51)を使用して実施例1〜6と同様の実験方法に従った。
β−アクチン−F:CTCCATCCTGGCCTCGCTGT(配列番号93)、
β−アクチン−R:GCTGTCACCTTCACCGTTCC(配列番号94)、
ND6−F:GGGTTTTCTTCTAAGCCTTCTCC(配列番号95)、
ND6−R:CCATCATACTCTTTCACCCACAG(配列番号96)、
opt_ND6−F:CGCCTGCTGACCGGCTGCGT(配列番号97)、
opt_ND6−R:CCAGGCCTCGGGGTACTCCT(配列番号98)。
(5’から3’に向かって)COX10(配列番号1)とND1(配列番号11)と3’UTR(配列番号13)との組合せであるCOX10−ND1−3’UTR(配列番号25)、rAAV2−ND1;ならびに(5’から3’に向かって)opt_COX10*(配列番号3)とopt_ND1(配列番号12)と3’UTR(配列番号13)との組合せであるopt_COX10*−opt_ND1−3’UTR(配列番号55)、rAAV2−opt_ND1を使用して、実施例1〜6と同様の実験方法に従った。
ND1−F:ATGGCCGCATCTCCGCACACT(配列番号99)、
ND1−R:TTAGGTTTGAGGGGGAATGCT(配列番号100)。
ND1−F:AACCTCAACCTAGGCCTCCTA(配列番号101)、
ND1−R:TGGCAGGAGTAACCAGAGGTG(配列番号102)。
ND1−F:AGGAGGCTCTGTCTGGTATCTTG(配列番号103)、
ND1−R:TTTTAGGGGCTCTTTGGTGAA(配列番号104)、
opt_ND1−F:GCCGCCTGCTGACCGGCTGCGT(配列番号105)、
opt_ND1−R:TGATGTACAGGGTGATGGTGCTGG(配列番号106)。
配列番号15〜84に示される他の融合タンパク質を使用して実施例1〜6と同様の実験方法に従うことができる。そして、同様の結果が得られることが予想される。
AAV2ウイルス試料を使用して種々のAAV製剤をスクリーニングした。種々のAAV製剤の安定性を、StepOnePlusリアルタイムPCRシステムを使用して評価した。凍結/解凍サイクル条件下での各製剤のウイルス力価を測定した。
Claims (139)
- 組換え核酸であって、
ミトコンドリア指向性配列;
配列番号7、8、10及び12からなる群から選択される配列と少なくとも99%同一である配列を含むミトコンドリアタンパク質コード配列;ならびに
3’UTR核酸配列
を含む、前記組換え核酸。 - 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号129〜159からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一であるペプチド配列を含むポリペプチドをコードする、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号2に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号3に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号4に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号5に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号7または配列番号8に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号10に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号12に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、配列番号111〜125からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、配列番号13または配列番号14に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記組換え核酸が、
配列番号17〜20、23〜24、27〜28、31〜34、37〜38、41〜42、45〜48、51〜52、55〜56、59〜62、65〜66、69〜70、73〜76、79〜80、及び83〜84
からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項1に記載の組換え核酸。 - 組換え核酸であって、
配列番号2、3、4及び5からなる群から選択される配列と少なくとも90%同一である配列を含むミトコンドリア指向性配列;
ミトコンドリアタンパク質コード配列であってミトコンドリアタンパク質を含むポリペプチドをコードする前記ミトコンドリアタンパク質コード配列;ならびに
3’UTR核酸配列
を含む、前記組換え核酸。 - 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号2に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号3に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜14のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号4に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号5に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜16のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質が、NADH脱水素酵素4(ND4)、NADH脱水素酵素6(ND6)、NADH脱水素酵素1(ND1)及びそれらの変異体からなる群から選択される、請求項13〜17のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質がNADH脱水素酵素4(ND4)またはその変異体を含む、請求項18に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質が、配列番号160に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一であるペプチド配列を含む、請求項13〜19のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号6、7または8に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜20のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質がNADH脱水素酵素6(ND6)またはその変異体を含む、請求項18に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質が、配列番号161に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜22のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号9または配列番号10に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜23のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質がNADH脱水素酵素1(ND1)またはその変異体を含む、請求項13〜24のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質が、配列番号162に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜25のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号11または配列番号12に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜26のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が前記ミトコンドリア指向性配列の3’に位置する、請求項13〜27のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、
hsACO2、hsATP5B、hsAK2、hsALDH2、hsCOX10、hsUQCRFS1、hsNDUFV1、hsNDUFV2、hsSOD2、hsCOX6c、hsIRP1、hsMRPS12、hsATP5J2、rnSOD2及びhsOXA1L
からなる群から選択される配列を含む、請求項13〜28のいずれか1項に記載の組換え核酸。 - 前記3’UTR核酸配列が、配列番号111〜125からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜29のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、配列番号13または配列番号14に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜29のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が前記3’UTR核酸配列の5’に位置する、請求項13〜31のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が前記ミトコンドリア指向性配列の3’に位置する、請求項13〜32のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記組換え核酸が、配列番号29〜84からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項13〜33のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 組換え核酸であって、
ミトコンドリア指向性配列;
配列番号7、8、10及び12からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含むミトコンドリアタンパク質コード配列;ならびに
3’UTR核酸配列
を含む、前記組換え核酸。 - 前記ミトコンドリア指向性配列が、
hsCOX10、hsCOX8、scRPM2、lcSirt5、tbNDUS7、ncQCR2、hsATP5G2、hsLACTB、spilv1、gmCOX2、crATP6、hsOPA1、hsSDHD、hsADCK3、osP0644B06.24−2、Neurospora crassa ATP9(ncATP9)、hsGHITM、hsNDUFAB1、hsATP5G3、crATP6_hsADCK3、ncATP9_ncATP9、zmLOC100282174、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_ncATP9、zmLOC100282174_hsADCK3_crATP6_hsATP5G3、zmLOC100282174_hsADCK3_hsATP5G3、ncATP9_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6_hsATP5G3、crATP6_hsADCK3_zmLOC100282174_hsATP5G3、hsADCK3_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_GNFP_ncATP9、及びncATP9_zmLOC100282174_spilv1_lcSirt5_osP0644B06.24−2_hsATP5G2_ncATP9
からなる群から選択されるポリペプチドをコードする配列を含む、請求項35に記載の組換え核酸。 - 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号129〜159からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一であるペプチド配列を含むポリペプチドをコードする、請求項35〜36のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号2または配列番号3に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜37のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号4に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜38のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号5に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜39のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号7または配列番号8に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜40のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号10に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜41のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号12に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜42のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が前記ミトコンドリア指向性配列の3’に位置する、請求項35〜43のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、
hsACO2、hsATP5B、hsAK2、hsALDH2、hsCOX10、hsUQCRFS1、hsNDUFV1、hsNDUFV2、hsSOD2、hsCOX6c、hsIRP1、hsMRPS12、hsATP5J2、rnSOD2及びhsOXA1L
からなる群から選択される配列を含む、請求項35〜44のいずれか1項に記載の組換え核酸。 - 前記3’UTR核酸配列が、配列番号111〜125からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜45のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、配列番号13または配列番号14に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜46のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が前記3’UTR核酸配列の5’に位置する、請求項35〜47のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が前記ミトコンドリア指向性配列の3’に位置する、請求項35〜48のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記組換え核酸が、
配列番号17〜20、23〜24、27〜28、31〜34、37〜38、41〜42、45〜48、51〜52、55〜56、59〜62、65〜66、69〜70、73〜76、79〜80、及び83〜84
からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項35〜49のいずれか1項に記載の組換え核酸。 - 組換え核酸であって、
配列番号2、3及び4からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一であるミトコンドリア指向性配列
を含む、前記組換え核酸。 - 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号2に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号3に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜52のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号4に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜53のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- ミトコンドリアタンパク質コード配列をさらに含み、前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、ミトコンドリアタンパク質を含むポリペプチドをコードする、請求項51〜54のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質が、NADH脱水素酵素4(ND4)、NADH脱水素酵素6(ND6)、NADH脱水素酵素1(ND1)及びそれらの変異体からなる群から選択される、請求項51〜55のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質がNADH脱水素酵素4(ND4)またはその変異体を含む、請求項51〜56のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質が、配列番号160に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一であるペプチド配列を含む、請求項51〜57のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号6、7または8に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜58のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質がNADH脱水素酵素6(ND6)またはその変異体を含む、請求項51〜59のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質が、配列番号161に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜60のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号9または配列番号10に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜61のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質がNADH脱水素酵素1(ND1)またはその変異体を含む、請求項51〜62のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質が、配列番号162に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜63のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号11または配列番号12に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜64のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 3’UTR核酸配列をさらに含む、請求項51〜65のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が前記ミトコンドリア指向性配列の3’に位置する、請求項51〜66のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、
hsACO2、hsATP5B、hsAK2、hsALDH2、hsCOX10、hsUQCRFS1、hsNDUFV1、hsNDUFV2、hsSOD2、hsCOX6c、hsIRP1、hsMRPS12、hsATP5J2、rnSOD2及びhsOXA1L
からなる群から選択される配列を含む、請求項51〜67のいずれか1項に記載の組換え核酸。 - 前記3’UTR核酸配列が、配列番号111〜125からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜68のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、配列番号13または配列番号14に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜69のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が前記3’UTR核酸配列の5’に位置する、請求項51〜70のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が前記ミトコンドリア指向性配列の3’に位置する、請求項51〜71のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記組換え核酸が、配列番号29〜70からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項51〜72のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 組換え核酸であって、ミトコンドリアタンパク質コード配列を含み、前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、ミトコンドリアタンパク質を含むポリペプチドをコードし、前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、
配列番号7、8、10及び12からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列
を含む、前記組換え核酸。 - ミトコンドリア指向性配列をさらに含む、請求項74に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、
hsCOX10、hsCOX8、scRPM2、lcSirt5、tbNDUS7、ncQCR2、hsATP5G2、hsLACTB、spilv1、gmCOX2、crATP6、hsOPA1、hsSDHD、hsADCK3、osP0644B06.24−2、Neurospora crassa ATP9(ncATP9)、hsGHITM、hsNDUFAB1、hsATP5G3、crATP6_hsADCK3、ncATP9_ncATP9、zmLOC100282174、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_ncATP9、zmLOC100282174_hsADCK3_crATP6_hsATP5G3、zmLOC100282174_hsADCK3_hsATP5G3、ncATP9_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6_hsATP5G3、crATP6_hsADCK3_zmLOC100282174_hsATP5G3、hsADCK3_zmLOC100282174、hsADCK3_zmLOC100282174_crATP6、ncATP9_zmLOC100282174_spilv1_GNFP_ncATP9、及びncATP9_zmLOC100282174_spilv1_lcSirt5_osP0644B06.24−2_hsATP5G2_ncATP9
からなる群から選択されるポリペプチドをコードする配列を含む、請求項74〜75のいずれか1項に記載の組換え核酸。 - 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号129〜159からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一であるペプチド配列を含むポリペプチドをコードする、請求項74〜76のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号2に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜77のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号3に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜78のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号4に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜79のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が、配列番号5に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜80のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号7または配列番号8に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜81のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号10に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜80のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリアタンパク質コード配列が、配列番号12に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜83のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 3’UTR核酸配列をさらに含む、請求項74〜84のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が前記ミトコンドリア指向性配列の3’に位置する、請求項74〜85のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、
hsACO2、hsATP5B、hsAK2、hsALDH2、hsCOX10、hsUQCRFS1、hsNDUFV1、hsNDUFV2、hsSOD2、hsCOX6c、hsIRP1、hsMRPS12、hsATP5J2、rnSOD2及びhsOXA1L
からなる群から選択される配列を含む、請求項74〜86のいずれか1項に記載の組換え核酸。 - 前記3’UTR核酸配列が、配列番号111〜125からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜87のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記3’UTR核酸配列が、配列番号13または配列番号14に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜88のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が前記3’UTR核酸配列の5’に位置する、請求項74〜89のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ミトコンドリア指向性配列が前記ミトコンドリア指向性配列の3’に位置する、請求項74〜90のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記組換え核酸が、
配列番号17〜20、23〜24、27〜28、31〜34、37〜38、41〜42、45〜48、51〜52、55〜56、59〜62、65〜66、69〜70、73〜76、79〜80、及び83〜84
からなる群から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含む、請求項74〜91のいずれか1項に記載の組換え核酸。 - 請求項1〜92のいずれか1項に記載の前記組換え核酸を含む、ウイルスベクター。
- 前記ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターである、請求項93に記載のウイルスベクター。
- 前記AAVベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15及びAAV16ベクターからなる群から選択される、請求項94に記載のウイルスベクター。
- 前記AAVベクターが組換えAAV(rAAV)ベクターである、請求項93〜95のいずれか1項に記載のウイルスベクター。
- 前記rAAVベクターがrAAV2ベクターである、請求項96に記載のウイルスベクター。
- 請求項1〜92のいずれか1項に記載の前記組換え核酸を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)を含む、医薬組成物。
- 請求項98に記載の医薬組成物であって、その薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前記医薬組成物。
- 医薬組成物であって、請求項93〜97のいずれか1項に記載の前記ウイルスベクターと、その薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記ウイルスベクターが、請求項1〜92のいずれか1項に記載の前記組換え核酸を含むものである、前記医薬組成物。
- 医薬組成物であって、
請求項1〜92のいずれか1項に記載の組換え核酸を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)
を含み、前記組換え核酸が、配列番号15に示される配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%同一である配列を含むものであり、さらに、
薬学的に許容される賦形剤
を含む、前記医薬組成物。 - 前記薬学的に許容される賦形剤が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、α,α−トレハロース二水和物(α,α−trehalose dehydrate)、L−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、ポリソルベート20、NaCl、NaH2PO4、Na2HPO4、KH2PO4、K2HPO4、ポロキサマー188またはそれらの任意の組合せを含む、請求項98〜101のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、α,α−トレハロース二水和物(α,α−trehalose dehydrate)、L−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、ポリソルベート20、NaCl、NaH2PO4、Na2HPO4、KH2PO4、K2HPO4、ポロキサマー188及びそれらの任意の組合せから選択される、請求項98〜102のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤がポロキサマー188を含む、請求項102に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が0.0001〜0.01%のポロキサマー188を含む、請求項104に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が0.001%のポロキサマー188を含む、請求項105に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が1つ以上の塩をさらに含む、請求項98〜106のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の塩が、NaCl、NaH2PO4、Na2HPO4及びKH2PO4を含む、請求項107に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の塩が、80mMのNaCl、5mMのNaH2PO4、40mMのNa2HPO4、及び5mMのKH2PO4を含む、請求項107に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHが6〜8である、請求項98〜109のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHが7.2〜7.4である、請求項110に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHが7.3である、請求項111に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のウイルス力価が少なくとも1.0×1010vg/mLである、請求項98〜112のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のウイルス力価が少なくとも5.0×1010vg/mLである、請求項113に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物を5回の凍結/解凍サイクルに供したとき、前記医薬組成物が前記5回の凍結/解凍サイクルの前のウイルス力価と比較して少なくとも60%、70%、80%または90%のウイルス力価を保持している、請求項98〜114のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、レーベル遺伝性視神経症患者に投与された場合に、前記組換え核酸を含まない同等の医薬組成物に比べてより高い平均視力回復を生じさせる、請求項98〜115のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、レーベル遺伝性視神経症患者に投与された場合に、配列番号15に示される組換え核酸を含む同等の医薬組成物に比べてより高い平均視力回復を生じさせる、請求項98〜116のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 眼障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項98〜117のいずれか1項に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記眼障害がレーベル遺伝性視神経症(LHON)である、請求項118に記載の方法。
- 前記医薬組成物を前記患者の片眼または両眼に投与することを含む、請求項118または請求項119に記載の方法。
- 前記医薬組成物が眼内または硝子体内注射によって投与される、請求項118〜120のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が硝子体内注射によって投与される、請求項121に記載の方法。
- 約0.01〜0.1mLの前記医薬組成物が硝子体内注射によって投与される、請求項122に記載の方法。
- 約0.05mLの前記医薬組成物が硝子体内注射によって投与される、請求項123に記載の方法。
- メチルプレドニゾロンを前記患者に投与することをさらに含む、請求項118〜124のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メチルプレドニゾロンが前記医薬組成物の前記硝子体内注射の前に投与される、請求項125に記載の方法。
- 前記メチルプレドニゾロンが経口投与される、請求項125〜126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メチルプレドニゾロンが前記医薬組成物の前記硝子体内注射の前に少なくとも1、2、3、4、5、6または7日間にわたって毎日投与される、請求項125〜127のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メチルプレドニゾロンが毎日投与される、請求項125〜128のいずれか1項に記載の方法。
- 約32mg/60kgのメチルプレドニゾロンの1日投薬量が投与される、請求項125〜129のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メチルプレドニゾロンが前記医薬組成物の前記硝子体内注射の後に投与される、請求項125〜130のいずれか1項に記載の方法。
- クレアチンリン酸ナトリウムを前記患者に投与することをさらに含む、請求項125〜131のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クレアチンリン酸ナトリウムが静脈内投与される、請求項132に記載の方法。
- 前記メチルプレドニゾロンが静脈内または経口投与される、請求項125〜133のいずれか1項に記載の方法。
- メチルプレドニゾロンを少なくとも1日間にわたって静脈内投与し、その後、メチルプレドニゾロンを少なくとも1週間にわたって経口投与すること
を含む、請求項125〜134のいずれか1項に記載の方法。 - メチルプレドニゾロンを約3日間にわたって静脈内投与し、その後、メチルプレドニゾロンを少なくとも約6週間にわたって経口投与すること
を含む、請求項135に記載の方法。 - 前記メチルプレドニゾロンが約80mg/60kgの1日用量で静脈内投与される、請求項125〜136のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を前記投与することが、前記組換え核酸を含まない同等の医薬組成物に比べてより高い平均視力回復を生じさせる、請求項125〜137のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を前記投与することが、配列番号15に示される組換え核酸を含む同等の医薬組成物に比べてより高い平均視力回復を生じさせる、請求項125〜138のいずれか1項に記載の方法。
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