JP2021528957A - 抗c5抗体の産生方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月28日に出願された米国仮特許出願第62/691,428号および2019年2月28日に出願された米国仮特許出願第62/811,710号の利益を主張するものである。上述の仮特許出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
a.抗C5抗体をコードする核酸を含む哺乳動物細胞を細胞培養産生培地中で培養することであって、該培養により、抗C5抗体が該細胞培養産生培地中で産生される、培養することと、
b.回収工程と、
c.プロテインA親和性クロマトグラフィーによる精製と、
d.低pHウイルス不活性化工程と、
e.CEXによる精製と、
f.AEXによる精製と、
g.ウイルス減少濾過工程と、
h.濃縮および透析濾過工程と、を含む。
a.抗C5抗体をコードする核酸を含む哺乳動物細胞を細胞培養産生培地中で培養することであって、該培養により、抗C5抗体が該細胞培養産生培地中で産生される、培養することと、
b.回収工程と、
c.プロテインA親和性クロマトグラフィーによる精製と、
d.低pHウイルス不活性化工程と、
e.CEXによる精製と、
f.AEXによる精製と、
g.ウイルス減少濾過工程と、
h.濃縮および透析濾過工程と、を含む。
a.通常の稼働範囲(NOR)では30〜60分および立証された許容範囲(PAR)では30〜75分のバッチ前の殺菌保持時間、
b.通常の稼働範囲(NOR)では30〜60分および立証された許容範囲(PAR)では30〜75分のバッチ後の殺菌保持時間、
c.通常の稼働範囲(NOR)では≦100および立証された許容範囲(PAR)では≦100のカラムサイクル、
d.通常の稼働範囲(NOR)では≦7日、立証された許容範囲(PAR)では≦10日の溶出液保持時間(濾過の終了から低pH酸性化の開始まで)、
e.≧70%の工程収率、
f.<50CFU/10mLの溶出液濾過前バイオバーデン
g.<3CFU/10mLの溶出液濾過後バイオバーデン、ならびに/または
h.<5EU/mLの溶出液濾過後エンドトキシン。
a.通常の稼働範囲(NOR)では3.60〜3.70および立証された許容範囲(PAR)では3.55〜3.80の滴定直後の酸性化pH、
b.通常の稼働範囲(NOR)では3.60〜3.75および立証された許容範囲(PAR)では3.55〜3.80の保持時間直後の酸性化pH、
c.通常の稼働範囲(NOR)では60〜120分および立証された許容範囲(PAR)では≧60〜360分の低pHでの保持時間、
d.通常の稼働範囲(NOR)では60〜120分および立証された許容範囲(PAR)では≧60分の0.5/0.2μmの濾過前の中和されたpHでの保持時間、
e.≦7日の濾過された中和産物保持時間(濾過の終了からCEX負荷の終了まで)、
f.通常の稼働範囲(NOR)では、および立証された許容範囲(PAR)では≦7日、
g.≧90%の収率、
h.<50CFU/10mLの中和された濾過前プールバイオバーデン、
i.<3CFU/10mLの中和された濾過後プールバイオバーデン、ならびに/または
j.<5EU/mLの溶出液濾過後エンドトキシン。
a.通常の稼働範囲(NOR)では22〜45g/Lおよび立証された許容範囲(PAR)では15〜50g/Lの負荷容量、
b.通常の稼働範囲(NOR)では15〜25℃および立証された許容範囲(PAR)では13〜27℃の温度、
c.通常の稼働範囲(NOR)では4.90〜5.10および立証された許容範囲(PAR)では4.90〜5.10の溶出緩衝液pH、
d.通常の稼働範囲(NOR)では11.1〜13.6mS/cmおよび立証された許容範囲(PAR)では11.1〜13.6mS/cmの溶出緩衝液導電率、
e.通常の稼働範囲(NOR)では150〜300cm/時および立証された許容範囲(PAR)では120〜330cm/時の溶出流量、
f.通常の稼働範囲(NOR)では≦7日および立証された許容範囲(PAR)では≦10日の溶出液保持時間(溶出液回収の開始からAEX負荷量の調整の終了まで)、
g.通常の稼働範囲(NOR)では≦100および立証された許容範囲(PAR)では≦100のカラムサイクル、
h.<3CFU/10mLの溶出液濾過後バイオバーデン、
i.<5EU/mLの溶出液濾過後エンドトキシン、
j.≧58%の工程収率、ならびに/または
k.2.3〜5.0カラム体積の溶出液体積。
a.通常の稼働範囲(NOR)では7.90〜8.10および立証された許容範囲(PAR)では7.80〜8.20の負荷pH、
b.通常の稼働範囲(NOR)では8.0〜9.0mS/cmおよび立証された許容範囲(PAR)では7.0〜10.0mS/cmの負荷導電率、
c.通常の稼働範囲(NOR)では25〜90g/Lおよび立証された許容範囲(PAR)では25〜100g/Lの負荷容量pH、
d.通常の稼働範囲(NOR)では≦1日、立証された許容範囲(PAR)では≦4日の保持時間(AEX負荷調整からAEX負荷の開始まで)、
e.通常の稼働範囲(NOR)では≦4日および立証された許容範囲(PAR)では≦6日の産物保持時間(AEX負荷調整の終了からUF/DFの終了まで)、
f.通常の稼働範囲(NOR)では≦100および立証された許容範囲(PAR)では≦100のカラムサイクル、
g.<3CFU/10mLの溶出液バイオバーデン(濾過後)、ならびに/または
h.<5EU/mLの溶出液エンドトキシン(濾過後)、および≧67%の収率。
a.通常の稼働範囲(NOR)では21〜32psidおよび立証された許容範囲(PAR)では21〜35psidの負荷およびチェイス中のViresolve Proフィルター差圧、
b.通常の稼働範囲(NOR)では0分および立証された許容範囲(PAR)では≦120分の総休止時間、
c.通常の稼働範囲(NOR)では≦15L/m2および立証された許容範囲(PAR)では≦20L/m2のチェイス体積、
d.使用後の整合性試験に合格すること、
e.通常の稼働範囲(NOR)では3.0〜6.0g/Lおよび立証された許容範囲(PAR)では≦6.7g/Lの負荷濃度、
f.通常の稼働範囲(NOR)では≦700L/m2および立証された許容範囲(PAR)では≦1200L/m2のshield Hプレフィルター負荷、
g.通常の稼働範囲(NOR)では≦700L/m2および立証された許容範囲(PAR)では≦700L/m2のViresolve Proフィルター負荷、
h.通常の稼働範囲(NOR)では≦4日および立証された許容範囲(PAR)では≦6日の産物保持時間(AEX負荷調整の終了からUFDFの終了まで)、
i.<3CFU/10mLのバイオバーデン(前濾過ウイルスフィルター負荷)、
j.<2EU/mLのエンドトキシン(ウイルス濾液)、
k.使用前の整合性試験に合格すること、ならびに/または
l.≦12時間の処理時間(負荷開始から負荷終了まで)、および/または≧90%の工程収率。
a.通常の稼働範囲(NOR)では計算体積の1%以内および立証された許容範囲(PAR)では計算体積の3%以内の希釈、
b.10%(w/v)ポリソルベート80が、通常の稼働範囲(NOR)では0.19〜0.21%(w/v)の希釈UF/DF産物および立証された許容範囲(PAR)では0.17〜0.23%(w/v)の希釈UF/DF産物であること、
c.6.5〜7.5の未製剤化製剤原料pH、
d.9.0〜11.0mg/mLの希釈UF/DF産物濃度、
e.使用前整合性試験に合格すること、
f.通常の稼働範囲(NOR)では100〜500g/m2および立証された許容範囲(PAR)では50〜600g/m2以内の膜負荷量、
g.通常の稼働範囲(NOR)では240〜420LMHおよび立証された許容範囲(PAR)では180〜440LMH以内の供給流束、
h.通常の稼働範囲(NOR)では10〜30psiおよび立証された許容範囲(PAR)では8〜35psi以内の膜間圧力差、
i.通常の稼働範囲(NOR)では15〜25℃および立証された許容範囲(PAR)では12〜30℃以内の圧力、
j.通常の稼働範囲(NOR)では1〜3および立証された許容範囲(PAR)では1〜5以内のフェドバッチ(fed batch)比、
k.通常の稼働範囲(NOR)では13〜17g/Lおよび立証された許容範囲(PAR)では12〜20g/L以内の限外濾過目標の終了時の濃度、
l.通常の稼働範囲(NOR)では5.5〜7.0および立証された許容範囲(PAR)では4.5〜7.0以内の透析当量(diavolume)、
m.通常の稼働範囲(NOR)では≦4日および立証された許容範囲(PAR)では≦6日以内の未製剤化限外濾過および透析濾過未透過液保持、
n.通常の稼働範囲(NOR)では≦7日および立証された許容範囲(PAR)では≦14日以内の産物保持(希釈された限外濾過/透析濾過産物)、
o.≧90%の工程収率、
p.≦11.1時間の処理時間(初期濃縮の開始から透析濾過の終了まで)、
q.初期の75〜125%の使用後のNWP、
r.<10CFU/10mLの希釈された限外濾過/透析濾過の濾過前のプールバイオバーデン、ならびに/または
s.<3CFU/10mLの希釈された限外濾過/透析濾過の濾過後のプールバイオバーデン、および/または<2EU/mLの希釈された限外濾過/透析濾過の濾過後のプールエンドトキシン。
a.40〜60g/Lの初期濃度目標、
b.最終濃度目標(140〜160g/L)(1.07回収係数を含む)、
c.6.0の目標での、4.5〜7.5の透析当量、
d.≦24時間の希釈されていない限外濾過/透析濾過された産物の保持)、
e.≦24時間の希釈された限外濾過/透析濾過された産物の保持)、
f.Millipore Pellicon 3 Ultracel Cスクリーン30kDa MWCOフィルターの使用、
g.≧20L/m2のフラッシュWFI、
h.50mMのNaPO4(pH7.4)、25mMのL−Arg(≧20L/m2)の平衡化、
i.≦600L/m2の膜負荷、
j.360LMHのすべての産物工程の目標供給流量、
k.15psiのすべての産物工程の目標膜間圧力差、
l.供給圧力または≦50psi(増加させることができる)、
m.平衡化と同じ透析濾過緩衝液、
n.供給圧力によって制御できる最終濃度(TMPまたは供給流量ではない)、
o.15〜35℃の温度、
p.≦1×システム保持体積(CSDごとに計算が必要)による回収、
q.DF/平衡化緩衝液による目標の120g/Lへの希釈、
r.0.1919〜0.2393kg/kgの賦形剤添加緩衝液(EAB−50mMのNaPO4(pH7.4)、25mMのL−Arg、30%スクロース0.30%(w/v)、PS 80)を120g/LのUF/DF産物に添加し、最終製剤にすること、
s.最大20サイクルの膜再使用、
t.0.5MのNaOHによる殺菌、
u.0.1MのNaOHとともに保管、
v.>60%の収率(90%を超えると予想される)、
w.≦40L/m2のSHC濾過性120g/L UF/DF産物を表すこと、および
x.≦3045L/m2のSHC濾過性BDSを表すこと。
補体成分C5に結合する抗体(抗C5抗体、例えば、ラブリズマブ)を産生するための方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載の方法は、細胞培養産生培地を遠心分離および/または濾過することを含む回収工程を含み得る。一実施形態では、細胞培養培地は、遠心分離される。別の実施形態では、細胞培養培地は、デプス濾過を通して濾過される。別の実施形態では、細胞培養培地は遠心分離され、かつデプス濾過される。デプスフィルターは、単に媒体の表面上ではなく、媒体全体にわたって粒子を保持するために多孔質濾過媒体を使用するフィルターである。これらのフィルターは、他のタイプのフィルターと比較して、詰まる前に大量の粒子を保持することができるため、濾過される流体が粒子の高負荷を含有する場合に一般的に使用される(Shukla,A.& Kandula,J.,BioPharm International,21:34−45,2008)。
本明細書に記載の方法は、プロテインA親和性クロマトグラフィー工程を含み得る。「プロテインA親和性クロマトグラフィー」は、プロテインAを使用して物質および/または粒子を分離もしくは精製することを指し、プロテインAは概して固相上に固定化される。タンパク質Aは、元々Staphylococcus aureasに見られる40〜60kDの細胞壁タンパク質である。タンパク質A樹脂への抗体の結合は、高度に特異的である。プロテインAは、免疫グロブリンのFc領域に高い親和性で結合する。これは、ヒトIgG1およびIgG2、ならびにマウスIgG2aおよびIgG2bに対して高い親和性で結合する。プロテインAは、ヒトIgM、IgA、およびIgE、ならびにマウスIgG3およびIgG1に中程度の親和性で結合する。CH2/CH3領域を含むタンパク質は、タンパク質Aに可逆的に結合してもよく、またはタンパク質Aに吸着してもよい。
抗体産生中に導入される供給源物質(例えば、細胞株、細胞残渣)およびウイルスは、ウイルス汚染リスクを提示する可能性があり、これは、深刻な臨床的および経済的影響を伴う潜在的な結果をもたらし得る。プロセス中間体の極端なpHへの直接曝露は、バイオ医薬品製造におけるウイルスクリアランスのために使用されてきた。研究は、例えば、親和性クロマトグラフィー後のモノクローナル抗体の低pH処理(例えば、pH3.0〜3.75)が、エンベロープウイルスに対して有効であることを証明している(Brorson,K.et al.,Biotechnol.Bioeng.,82:321−9,2003)。一般に、モノクローナル抗体の製造中の極端なpHへの曝露は、有効かつ堅牢なウイルス減少(例えば、>4.0log10の低減)を提供することができる。したがって、本明細書に記載の方法は、低pHウイルス不活性化工程も含み得る。
本明細書に記載の方法は、CEX工程も含み得る。CEXは、分子をその正味表面電荷に基づいて分離するために使用される、イオン交換クロマトグラフィー(IEX)の形態である。CEXは、より具体的には、負荷電官能基で修飾された樹脂を使用する。これらは、スルホプロピル、スルホエチルおよびスルホイソブチル基などの強酸性リガンド、またはカルボキシル基などの弱酸性リガンドであり得る。CEXは、中性から塩基性の範囲のpI値を有する多くのモノクローナル抗体の精製プロセスに適用されている。ほとんどのヒト化IgG1およびIgG2サブクラスは、CEXのための完璧な候補であり、抗体は、負荷工程中に樹脂に結合し、溶出緩衝液中の導電性の増加またはpHの増加のいずれかを通じて溶出される。DNA、いくつかの宿主細胞タンパク質、浸出プロテインA、およびエンドトキシンなどの最も負に荷電したプロセス関連不純物を、負荷中に除去し、分画を洗浄する。CEXは、脱アミド産物、酸化種およびN末端切断形態、ならびに高分子量種などの標的抗体産物からの抗体変異型を低減するための分離力を提供することができる。
本明細書に記載の方法は、AEX工程も含み得る。AEXは、樹脂に固定化された正荷電基(ジエチルアミノエチル、DEAEもしくはジメチルアミノエチル、DMAEなどの弱い塩基性基、または第四級アミノエチル、Qもしくはトリメチルアンモニウムエチル、TMAEもしくは第四級アミノエチル、QAEなどの強い塩基性基)を使用する。これは、宿主細胞タンパク質、DNA、エンドトキシンおよび浸出プロテインAなどのプロセス関連不純物、二量体/凝集体などの産物関連不純物、内因性レトロウイルス、ならびにパルボウイルス、仮性狂犬病ウイルスなどの外来性ウイルスを除去するための強力なツールである(Curtis,S.et al.,Biotechnol.Bioeng.,84:179−86,2003;Norling,L.et al.,J.Chromatogr.A,1069:79−89,2005;およびZhou,J.et al.,J.Chromatogr.A,1134:66−73,2006)。AEXは、抗体のpIおよび除去される不純物に応じて、貫流モード、または結合および溶出モードのいずれかで使用することができる。ほとんどのヒト化IgG1およびIgG2抗体を含む、7.5を超えるpIを有する抗体に関して、貫流モードは、不純物を除去するためのより良い選択であり得る。貫流モードでは、不純物は樹脂に結合し、対象となる産物が貫流する。樹脂上の結合部位は不純物によってのみ占有されるため、カラム負荷容量はかなり高くすることができる。ほとんどのヒト化IgG4抗体を含む酸性から中性範囲のpIを有する抗体については、結合モードおよび溶出モードを使用して、対象となる産物からプロセス関連および産物関連の不純物を除去することができる。
バイオ医薬品のための多くの精製プロセスは、ウイルス排除のための全体的な戦略の一部としてウイルス減少濾過を使用する(Caballero,S.et al.,Biologicals,42:79−85,2014;およびMarques,B.et al.,Biotechnol.Prog.,25:483−91,2009)。ウイルス減少フィルターは、大型および中型ウイルスの堅牢かつ有効な除去を提供することができる。このようなフィルターはまた、≦20nmの孔径を有する非常に小さいウイルス(例えば、パルボウイルス)を有効に除去することができる。
本明細書に記載の方法は、濃縮および透析濾過工程も含み得る。一実施形態では、前の工程からの物質(例えば、ウイルス濾過工程からのプール)は、限外濾過され、濃縮される。
本明細書に記載の方法は、バルク濾過工程も含み得る。一実施形態では、前の工程から(例えば、限外濾過および透析濾過工程から)の物質をバルク濾過する。
「抗体」という用語は、少なくとも1つの抗原結合部位(例えば、VH/VL領域もしくはFv、またはCDR)を含むポリペプチドを説明する。抗体には、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、イムノアドヘシン、抗体−イムノアドヘシンキメラ、ヒト化、ヒト、キメラ、一本鎖、ラクダ、合成、組換え、ハイブリッド、変異、移植、またはインビトロ生成抗体が挙げられるが、これらに限定されない、既知の形態の抗体が含まれる。抗体は、完全長抗体または抗体断片であり得る。抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、またはキメラ抗体であり得る。抗体はまた、Fab、Fab’2、ScFv、SMIP、アフィボディ(登録商標)、ナノボディ、または単一ドメイン抗体であり得る。抗体はまた、以下のアイソタイプのいずれかであり得る:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、IgE、またはそれらのキメラバージョンがある。抗体は、天然に存在する抗体またはタンパク質操作技術によって(例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによって)変更された抗体であり得る。抗体は、例えば、抗体の特性(例えば、機能特性)を変化させる1つ以上の変異型アミノ酸(天然に存在する抗体と比較して)を含むことができる。そのような改変の多くは、例えば、患者における抗体に対する半減期、エフェクター機能、および/または免疫応答に影響を与える当該技術分野で既知である。抗体という用語はまた、少なくとも1つの抗体由来抗原結合部位を含む人工または操作されたポリペプチド構築物も含む。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)起源の3A5−50D6細胞を含有するワーキングセルバンク(WCB)のバイアルを解凍し、産生バイオリアクターに接種する前に、振盪フラスコ、ロッカーバイオリアクター、およびシード増殖バイオリアクターを使用して一連の細胞培養工程を通して成長培地を使用して培養物を徐々に増殖させた。細胞培養工程の完了時に、細胞および細胞残渣を、一連のデプスフィルターによって除去した。精製の前に、0.5/0.2μmのフィルターを通して、清澄化収集物を濾過した。
このセクションでは、ラブリズマブ製剤原料の製造のための細胞培養および一次回収(採取)プロセスについて説明する。細胞培養および採取プロセスは、図1に要約され、図2〜4にさらに詳述される3つの別個の工程(接種材料増殖、産生バイオリアクター中の細胞培養、および一次回収)を含む。
接種材料増殖プロセス工程の目的は、2,000L産生バイオリアクターに接種するのに十分な細胞質量にWCBを増殖させるであった。接種材料増殖工程中の培養条件の温度を36.5℃の設定値に維持した。図2は、接種材料増殖製造プロセスのプロセスフローおよび主要プロセスパラメータ(KPP)ならびに主要プロセス属性(KPA)を概説している。表1は、接種材料増殖についてのKPPおよびKPAを含む。
この工程の目的は、ラブリズマブ抗体を産生することであった。図3は、産生バイオリアクターにおける細胞培養プロセスのための、プロセス制御(IPC)およびKPAにおけるプロセスフローおよび重要なプロセスパラメータ(CPP)ならびにKPPを概説する。
一次回収工程は、細胞培養ブロス中のラブリズマブ抗体を細胞および細胞残渣から分離する。デプス濾過トレインをフラッシュし、使用前に平衡化した。細胞培養ブロスを濾過し、連続する2段階のデプス濾過トレインを通してチェイスした後、連続する2つの0.5/0.2μmのフィルターを通して、ジャケット付きの2,000Lの単回使用混合バイオプロセス容器に濾過した。
精製プロセスは、直交精製工程を使用して清澄化された収集物からプロセスおよび産物に関連する不純物を除去し、続いて濃縮して原薬(BDS)に製剤化することによってラブリズマブを精製するように設計された。図5は、ラブリズマブ精製プロセスの概要を提供する。全精製プロセス中の温度を周囲温度に維持した。
この工程の目的は、ラブリズマブ抗体の一次捕捉であった。プロテインAクロマトグラフィーは、樹脂がラブリズマブのFC部分に選択的に結合し、不純物が負荷されたカラムを流れることを可能にする親和性クロマトグラフィー工程である。次いで、結合した産物を、溶出緩衝液でpHを減少させることによって樹脂から溶出させる。この工程に使用した緩衝液を、表6に列挙する。
この工程の目的は、低pH処理によってプロセス流中の潜在的なエンベロープウイルスを不活性化することであった。プロテインAプールを、1Mの酢酸で、3.60〜3.70のpH範囲まで処理した。pH調整後、プールを第2の容器に移し、保持中に混合することなく、周囲温度で最短60分間インキュベートした。インキュベーションの完了時に、インキュベーション後にpHが3.60〜3.75以内であるように再度測定した。保持後、1Mのトリスを使用してpHをpH5.0に上昇させ、保持中に混合することなく最短60分間周囲温度でインキュベートして、その後、濾過によって除去される一貫した沈殿物形成を可能にした。中和されたウイルス不活性化物質を予め濾過し、次いで0.5/0.2μmで濾過し、工程6の開始まで周囲温度で保管した。
この工程の目的は、プロセス流から高分子量の不純物、ならびに他のプロセス関連不純物および潜在的なウイルスを除去することである。ウイルス不活性化工程からのプロセス内物質を、産物がPOROS HS50 CEX樹脂に結合するクロマトグラフィーカラムを使用して精製した。次いで、結合した産物を、溶出緩衝液でイオン強度を増加させることによって樹脂から溶出させた。この工程は通常、1サイクルで操作された。
この工程の目的は、プロセス流から高分子量の不純物、ならびに他のプロセス関連不純物および潜在的なウイルスをさらに除去することであった。調整したCEX溶出液を、POROS HQ50アニオン交換樹脂で負荷され、貫流モードで動作させたクロマトグラフィーカラムを使用してさらに精製した。工程は通常、1サイクルで動作される。
この工程の目的は、サイズに基づいて、潜在的なウイルスまたはウイルス様粒子をプロセス流から除去することであった。ウイルス減少は、Viresolve Pro Shield Hプレフィルターを通したAEX貫流濾液の濾過、続いてViresolve Proフィルター(20nm)を通した濾過によって達成された。
このUF/DF工程の目的は、プロセス流をその指定濃度に濃縮し、プロセス緩衝液を製剤緩衝液(10mMのリン酸ナトリウム(pH7.0)、150mMの塩化ナトリウム)と交換し、ポリソルベート80を添加することによって製剤を完成させることであった。
工程9からの製剤化BDSを0.5/0.2μmフィルターを通してバイオプロセスバッグに濾過した。UF/DF後および負荷後のタンパク質質量に基づいて、期待される収率パーセントは≧90%であった。負荷が完了したら、最終フィルターはフィルター整合性試験に合格している必要がある。再処理が必要と判断された場合、産物を同一のUF/DF保持容器にプールし、産物を一度BDSに再処理することができた。バイオバーデン過剰作用限界のために再処理は行われなかった。表22はIPCおよび受入れ基準を要約し、表23は製剤原料負荷工程についてのKPAを要約する。
ラブリズマブ製剤原料は、100Lの使い捨てバッグに10mg/mLの濃度で無菌的に負荷された液体産物として供給される。医薬品の製造は、単一の0.22μmのバイオバーデン減少フィルターを介して、配合容器内に製剤原料をプールすることから開始する。プーリングプロセスが完了すると、製剤原料を滅菌濾過し、自動負荷機(負荷ライン1)を使用して滅菌された脱パイロジェンバイアルに無菌的に負荷する。次いで、無菌的に負荷されたバイアルに栓をして、キャップをかける。ラブリズマブ医薬品製造プロセスにおいて許容される再処理工程または手順は存在しない。ラブリズマブ医薬品の製造プロセスおよび制御の流れ図を図6に記載する。
湿潤部品調製の活動は、ISO 8(グレードD、クラス100,000)分類エリアで行われた。部品のオートクレーブ処理を含む乾燥部品調製の活動は、ISO 7(グレードC、クラス10,000)分類エリアで行われた。調製の後、滅菌包装された成分を、ISO 6(グレードB、クラス1,000)分類エリアで保管した。
製剤原料を2〜8℃の保管場所から取り出し、プーリングルーム(ISO 7、グレードC、クラス10,000)に移した。最大2つの製剤原料バッチを、検証された最大バッチサイズまで単一の医薬品バッチにプールすることができた。
滅菌濾過は、(ISO 7、グレードC、クラス10,000)分類エリアの閉鎖システム下で行った。負荷を開始する準備ができたら、濾過前バイオバーデンおよびエンドトキシン試験のために、プールされた製剤原料の試料を容器から採取した。
負荷プロセスで使用したすべての産物接触機器は使い捨てであった。滅菌濾過された製剤原料を、自動負荷機(グレードBの部屋のグレードA RABS LAF)を使用して滅菌された脱パイロジェンバイアルに無菌的に負荷した。各バイアルを、重量に基づいて32.00±0.96gに負荷した(1.008g=1.00mL)。次いで、負荷機械によって負荷バイアルにストッパーを無菌的に挿入した。負荷工程を通して負荷重量の100%のプロセス内モニタリングを行い、バイアル負荷重量が効果的にモニタリングおよび制御されたことを確認した。負荷重量限界の外側にバイアルが見出された場合、バイアルは却下された。
負荷および栓付バイアルを、ISO 5(グレードA、クラス100)環境でキャッピングするためにキャッピング機械に搬送した。バイアルはキャッピング機から出て、ISO 8(グレードD、クラス100,000)環境に入った。バイアルは、インクジェットプリンターによってシールに印刷されたバッチ番号を有した。負荷、密封、および符号化バイアルをポリプロピレンボックスに負荷した。キャッピング工程についてのプロセスパラメータおよびプロセス内制御を、表28に提示した。
ラブリズマブ医薬品を2〜8℃で保管した。医薬品のラベルの付いていないバイアルを二次容器に梱包し、包装およびラベル貼付のために温度制御条件下で輸送した。
バイアルは、専用の生産室で完全に自動化されたラベル貼付機を使用してラベルを貼付した。二次包装の前に、ラベル、カートン、および添付文書(PI)を検査した。ラベル添付されていないバイアルを2〜8℃の保管場所から取り出し、ラベル貼付および二次包装プロセスの残部を周囲温度に温めた。
ラブリズマブは、栓付き30mLのバイアル中の10mMのリン酸ナトリウム、150mMの塩化ナトリウム、0.02%(w/v)のポリソルベート80中に10mg/mLの濃度で含有する静脈内投与のための滅菌水溶液として供給される。
限外濾過/透析濾過(UF/DF)は、生体分子の分離および精製のための迅速かつ効率的な方法である。下流処理の過程における高濃度のモノクローナル抗体中間溶液の産生において、UFは製造規模における業界標準である。UF/DFは、10mLから数千リットルの体積の範囲のサンプル溶液を濃縮および脱塩するために使用することができる。
使用前の膜の整合性試験;
膜負荷(g/m2);
供給流量(LMH);
TMP(psi);
温度(C);
フェドバッチ比
初期濃度目標(40〜60g/L);
最終濃度目標(140〜160g/L);
透析当量(4.5〜7.5);
未希釈UF/DF産物保持(≦24時間);および
希釈UF/DF産物保持(≦24時間)。
フィルターMillipore Pellicon 3 Ultracel Cスクリーン30kDa MWCO
フラッシュ:WFI≦20L/m2;
平衡化:50mMのNaPO4(pH7.4)、25mMのL−Arg(≧20L/m2);
膜負荷:≦600L/m2;
初期濃度:40〜60g/L;
供給流量(すべての産物工程):目標360LMH;
膜間圧力差(すべての産物工程):目標15psi;
供給圧力:≦50psi(増加させ得る);
DF緩衝液:平衡化と同じ;
透析当量:4.5〜7.5(目標6.0)
最終濃度を140〜160g/Lにする(1.07回収因子を含む);
最終濃度は、供給圧力(TMPまたは供給流量ではない)によって制御され得る。
温度:15〜35℃
≦1×システム保持体積(CSDごとに計算が必要)による回収;
DF/平衡化緩衝液による目標の120g/Lへの希釈、
0.1919〜0.2393kg/kgの賦形剤添加緩衝液(EAB−50mMのNaPO4(pH7.4)、25mMのL−Arg、30%スクロース0.30%(w/v)、PS 80)を120g/LのUF/DF産物に添加し、最終製剤にすること、
膜の再利用:最大20サイクル
殺菌:0.5MのNaOH;
保管:0.1MのNaOH;
収率:>60%(90%を超えると予想される);
SHC濾過性120g/L UF/DF産物の表現:≦40L/m2;および
SHC濾過性BDSの表現:≦3045L/m2(産物の損失を最小限に抑えるために「適切なサイズ」フィルターを使用されたい)。
Claims (36)
- 抗C5抗体の産生方法であって、前記方法が、
a.細胞培養産生培地中で前記抗C5抗体をコードする核酸を含む哺乳動物細胞を培養することであって、前記培養により、前記抗C5抗体が前記細胞培養産生培地中で産生される、培養することと、
b.回収工程、プロテインA親和性クロマトグラフィーによる精製、低pHウイルス不活性化工程、カチオン交換クロマトグラフィーによる精製、アニオン交換クロマトグラフィーによる精製、ウイルス減少濾過工程、ならびに濃縮および透析濾過工程からなる群から選択される2つ以上の工程を行うことと、を含み、
前記抗C5抗体が、配列番号19、18、および3にそれぞれ記載のCDR1、CDR2、およびCDR3重鎖配列、ならびに配列番号4、5、および6にそれぞれ記載のCDR1、CDR2、およびCDR3軽鎖配列を含む、方法。 - 抗C5抗体の産生方法であって、前記方法が、
a.前記抗C5抗体をコードする核酸を含む哺乳動物細胞を細胞培養産生培地中で培養することであって、前記培養により、前記抗C5抗体が前記細胞培養産生培地中で産生される、培養することと、
b.回収工程と、
c.プロテインA親和性クロマトグラフィーによる精製と、
d.低pHウイルス不活性化工程と、
e.カチオン交換クロマトグラフィーによる精製と、
f.アニオン交換クロマトグラフィーによる精製と、
g.ウイルス減少濾過工程と、
h.濃縮および透析濾過工程と、を含む、方法。 - 前記抗C5抗体が、配列番号12に記載の重鎖可変領域と、配列番号8に記載の軽鎖可変領域と、を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗C5抗体が、配列番号13に記載の重鎖定常領域をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号14に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドと、を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体が、pH7.4および25℃で、0.1nM≦KD≦1nMの範囲である親和性解離定数(KD)でヒトC5に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体が、pH6.0および25℃で、KD≧10nMでヒトC5に結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体が、ラブリズマブである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記回収工程が、細胞培養産生培地をデプスフィルターを通して濾過することを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デプスフィルターが、2段階のデプス濾過トレインである、請求項9に記載の方法。
- 前記回収工程の処理条件が、
a.通常の稼働範囲では≦100L/m2および立証された許容範囲では≦100L/m2のD0HCデプスフィルター負荷、
b.通常の稼働範囲では≦200L/m2および立証された許容範囲では≦200L/m2のA1HCデプスフィルター負荷、
c.通常の稼働範囲では≦800L/m2および立証された許容範囲では≦800L/m2の0.5/0.2μmフィルター負荷、
d.通常の稼働範囲では18〜37℃および立証された許容範囲では15〜37℃の収集物負荷温度、
e.通常の稼働範囲では20〜25L/m2および立証された許容範囲では0〜30L/m2の緩衝液チェイス体積、
f.通常の稼働範囲では≦10日および立証された許容範囲では≦16日の清澄化収集物保持時間、
g.≧70%の収率、
h.<3.3時間の総濾過時間、
i.<3CFU/10mLのバイオバーデン、ならびに/または
j.<5EU/mLのエンドトキシン、のうちの1つ以上を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記プロテインA親和性クロマトグラフィーが、MabSelect SuReプロテインA親和性クロマトグラフィーである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MabSelect SuReプロテインA親和性クロマトグラフィーが、
a.殺菌のための0.1Nの水酸化ナトリウム、
b.平衡化および負荷後洗浄1のための、7.6のpHの20mMのトリスおよび65mMの塩化ナトリウム、
c.負荷後洗浄2のための、6.0のpHの50mMのリン酸ナトリウム、100mMの塩化ナトリウム、および300mMのアルギニン塩酸塩、
d.負荷後洗浄3のための、7.6のpHの20mMのトリスおよび65mMの塩化ナトリウム、
e.溶出のための3.75のpHの25mMの酢酸ナトリウム、
f.ストリッピングのための100mMの酢酸、
g.フラッシングのための注射用水(WFI)、ならびに/または
h.保管のための20%のエタノール、からなる群から選択される1つ以上の緩衝液を含む、請求項12に記載の方法。 - 前記プロテインA親和性クロマトグラフィーの処理条件が、
a.通常の稼働範囲では30〜60分および立証された許容範囲では30〜75分のバッチ前の殺菌保持時間、
b.通常の稼働範囲では30〜60分および立証された許容範囲では30〜75分のバッチ後の殺菌保持時間、
c.通常の稼働範囲では≦100および立証された許容範囲では≦100のカラムサイクル、
d.通常の稼働範囲では≦7日および立証された許容範囲では≦10日の溶出液保持時間、
e.≧70%の工程収率、
f.<50CFU/10mLの溶出液濾過前バイオバーデン、
g.<3CFU/10mLの溶出液濾過後バイオバーデン、ならびに/または
h.<5EU/mLの溶出液濾過後エンドトキシン、のうちの1つ以上を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 前記低pHウイルス不活性化工程が、前記プロテインA親和性クロマトグラフィー精製工程からの溶出プールを低pH条件に供することを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低pHが、3.60〜3.70の範囲内である、請求項15に記載の方法。
- 前記方法が、酢酸で前記溶出プールを処理することを含む、請求項15または16に記載の方法。
- 前記低pHウイルス不活性化工程の処理条件が、
a.通常の稼働範囲では3.60〜3.70および立証された許容範囲では3.55〜3.80の滴定直後の酸性化pH、
b.通常の稼働範囲では3.60〜3.75および立証された許容範囲では3.55〜3.80の保持時間直後の酸性化pH、
c.通常の稼働範囲では60〜120分および立証された許容範囲では≧60〜360分の低pHでの保持時間、
d.通常の稼働範囲では60〜120分および立証された許容範囲では≧60分の0.5/0.2μmの濾過前の中和されたpHでの保持時間、
e.通常の稼働範囲では≦7日および立証された許容範囲では≦7日の濾過された中和産物保持時間、
f.≧90%の収率、
g.<50CFU/10mLの中和された濾過前プールバイオバーデン、
h.<3CFU/10mLの中和された濾過後プールバイオバーデン、ならびに/または
i.<5EU/mLの中和された濾過後プールエンドトキシン、のうちの1つ以上を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。 - 前記低pHウイルス不活性化工程からの中和濾液が、カチオン交換カラム上に負荷される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン交換カラムが、POROS HS50カチオン交換カラムである、請求項19に記載の方法。
- 前記カチオン交換工程が、
a.平衡化および負荷後洗浄1のための、5.0のpHの50mMの酢酸ナトリウム、
b.負荷後洗浄2のための、4.9のpHの50mMの酢酸ナトリウムおよび60mMの塩化ナトリウム、
c.溶出のための、5.0のpHの50mMの酢酸ナトリウム、90mMのアルギニン塩酸塩、および30mMの塩化ナトリウム、
d.ストリッピングのための、2.0Mの塩化ナトリウム、
e.殺菌のための1.0Nの水酸化ナトリウム、ならびに/または
f.保管のための0.1Nの水酸化ナトリウム、からなる群から選択される1つ以上の緩衝液を使用することを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。 - 前記カチオン交換工程の処理条件が、
a.通常の稼働範囲では22〜45g/Lおよび立証された許容範囲では15〜50g/Lの負荷容量、
b.通常の稼働範囲では15〜25℃および立証された許容範囲では13〜27℃の温度、
c.通常の稼働範囲では4.90〜5.10および立証された許容範囲では4.90〜5.10の溶出緩衝液pH、
d.通常の稼働範囲では11.1〜13.6mS/cmおよび立証された許容範囲では11.1〜13.6mS/cmの溶出緩衝液導電率、
e.通常の稼働範囲では150〜300cm/時および立証された許容範囲では120〜330cm/時の溶出流量、
f.通常の稼働範囲では≦7日および立証された許容範囲では≦10日の溶出液保持時間、
g.通常の稼働範囲では≦100および立証された許容範囲では≦100のカラムサイクル、
h.<3CFU/10mLの溶出液濾過後バイオバーデン、
i.<5EU/mLの溶出液濾過後エンドトキシン、
j.≧58%の工程収率、ならびに/または
k.2.3〜5.0カラム体積の溶出液体積、のうちの1つ以上を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 前記カチオン交換工程からの前記プールされた溶出液が、9.0のpHの100mMのトリス、180mMのアルギニン、および注射用水を用いて、8.00のpHおよび8.5mS/cmの導電率に調整される、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン交換工程からの前記調整されプールされた溶出液が、前記調整から24時間以内にアニオン交換カラムに負荷される、請求項23に記載の方法。
- 前記アニオン交換工程が、
a.負荷pH調整のための、9.0のpHの100mMのトリスおよび180mMのアルギニン、
b.負荷導電率調整およびフラッシュのための、注射用水、
c.状態調節のための、2Mの塩化ナトリウム、
d.平衡化および負荷後チェイスのための、7.6のpHの20mMのトリスおよび65mMの塩化ナトリウム、
e.負荷後溶出ストリッピングのための、2Mの塩化ナトリウム、
f.殺菌のための1.0Nの水酸化ナトリウム、ならびに/または
g.保管のための0.1Nの水酸化ナトリウム、からなる群から選択される1つ以上の緩衝液を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。 - 前記アニオン交換工程の処理条件が、
a.通常の稼働範囲では7.90〜8.10および立証された許容範囲では7.80〜8.20の負荷pH、
b.通常の稼働範囲では8.0〜9.0mS/cmおよび立証された許容範囲では7.0〜10.0mS/cmの負荷導電率、
c.通常の稼働範囲では25〜90g/Lおよび立証された許容範囲では25〜100g/Lの負荷容量pH、
d.通常の稼働範囲では≦1日、立証された許容範囲では≦4日の保持時間(アニオン交換負荷調整からアニオン交換負荷の開始まで)、
e.通常の稼働範囲では≦4日および立証された許容範囲では≦6日の産物保持時間(アニオン交換負荷調整の終了から限外濾過/透析濾過の終了まで)、
f.通常の稼働範囲では≦100および立証された許容範囲では≦100のカラムサイクル、
g.<3CFU/10mLの濾過後溶出液バイオバーデン、ならびに/または
h.<5EU/mLの濾過後溶出液エンドトキシン濃度、ならびに
i.≧67%の産物の収率、のうちの1つ以上を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。 - 前記アニオン交換工程からの貫流濾液が、ウイルスまたはウイルス様粒子を除去するために濾過される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス濾過工程が、注射用水によるプレフラッシュ、および/または平衡化、ならびに20mMのトリス(pH7.6)および65mMの塩化ナトリウムを使用した負荷後チェイスを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記ウイルス濾過工程の処理条件が、
a.通常の稼働範囲では21〜32psidおよび立証された許容範囲では21〜35psidの負荷およびチェイス中のViresolve(登録商標)Proフィルター差圧、
b.通常の稼働範囲では0分および立証された許容範囲では≦120分の負荷およびチェイス中の総休止時間、
c.通常の稼働範囲では≦15L/m2および立証された許容範囲では≦20L/m2のチェイス体積、
d.使用後の整合性試験に合格すること、
e.通常の稼働範囲では3.0〜6.0g/Lおよび立証された許容範囲では≦6.7g/Lの負荷濃度、
f.通常の稼働範囲では≦700L/m2および立証された許容範囲では≦1200L/m2のViresolve(登録商標)Pro Shield Hプレフィルター負荷、
g.通常の稼働範囲では≦700L/m2および立証された許容範囲では≦700L/m2のViresolve(登録商標)Proフィルター負荷、
h.通常の稼働範囲では≦4日および立証された許容範囲では≦6日の産物保持時間(アニオン交換負荷調整の終了から限外濾過/透析濾過の終了まで)、
i.<3CFU/10mLの濾過前バイオバーデン、
j.<2EU/mLのエンドトキシン濃度(ウイルス濾液)、
k.使用前の整合性試験に合格すること、ならびに/または
l.≦12時間の処理時間(負荷開始から負荷終了まで)、ならびに/または
m.≧90%の工程収率、のうちの1つ以上を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ウイルス濾過工程からのプールが、濃縮され、透析濾過される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス濾過工程からのプールが、
a.30kDa分子量カットオフ限外濾過膜を使用して、限外濾過され、55g/Lに濃縮され、
b.6透析濾過体積で、7.0のpHで10mMのリン酸ナトリウムおよび150mMの塩化ナトリウムを含む製剤緩衝液中に透析濾過され、
c.産物濃度を測定し、10.0g/Lの産物濃度まで希釈される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。 - 前記希釈産物が、0.5/0.2μm濾過され、ポリソルベート80が、0.02%(w/v)ポリソルベート80の最終濃度を達成するために希釈産物プールに添加される、請求項31に記載の方法。
- 前記限外濾過および透析濾過工程が、
a.フラッシュとしての注射用水、
b.殺菌のための0.5Mの水酸化ナトリウム、
c.平衡化、透析濾過、チェイスおよびプール希釈のための、7.0のpHの10mMのリン酸ナトリウムおよび150mMの塩化ナトリウム、
d.保管のための、0.1Mの水酸化ナトリウム、ならびに/または
e.賦形剤用の10%(w/v)のポリソルベート80、からなる群から選択される1つ以上の緩衝液の使用を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。 - 前記限外濾過および透析濾過工程の処理条件が、
a.通常の稼働範囲では計算体積の1%以内および立証された許容範囲では計算体積の3%以内の希釈、
b.10%(w/v)ポリソルベート80が、通常の稼働範囲では0.19〜0.21%(w/v)の希釈限外濾過/透析濾過産物および立証された許容範囲では0.17〜0.23%(w/v)の希釈限外濾過/透析濾過産物であること、
c.6.5〜7.5の未製剤化製剤原料pH、
d.9.0〜11.0mg/mLの希釈限外濾過/透析濾過産物濃度、
e.使用前整合性試験に合格すること、
f.通常の稼働範囲では100〜500g/m2および立証された許容範囲では50〜600g/m2の膜負荷量、
g.通常の稼働範囲では240〜420LMHおよび立証された許容範囲では180〜440LMHの供給流束、
h.通常の稼働範囲では10〜30psiおよび立証された許容範囲では8〜35psi以内の膜間圧力差、
i.通常の稼働範囲では15〜25℃および立証された許容範囲では12〜30℃の圧力、
j.通常の稼働範囲では1〜3および立証された許容範囲では1〜5のフェドバッチ(fed batch)比、
k.通常の稼働範囲では13〜17g/Lおよび立証された許容範囲では12〜20g/Lの限外濾過目標の終了時の濃度、
l.通常の稼働範囲では5.5〜7.0および立証された許容範囲では4.5〜7.0の透析当量(diavolume)、
m.通常の稼働範囲では≦4日および立証された許容範囲では≦6日の未製剤化限外濾過および透析濾過未透過液保持、
n.通常の稼働範囲では≦7日および立証された許容範囲では≦14日の希釈限外濾過/透析濾過産物保持、
o.≧90%の工程収率、
p.≦11.1時間の初期濃縮の開始から透析濾過の終了までの処理時間、
q.初期の75〜125%の使用後の正規化水透過性(NWP)流束、
r.<10CFU/10mLの希釈された限外濾過/透析濾過の濾過前のプールバイオバーデン、ならびに
s.<3CFU/10mLの希釈された限外濾過/透析濾過の濾過後のプールバイオバーデン、および/または<2EU/mLの希釈された限外濾過/透析濾過の濾過後のプールエンドトキシン濃度、のうちの1つ以上を含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。 - 前記限外濾過および透析濾過工程の処理条件が、
a.40〜60g/Lの初期濃度目標、
b.最終濃度目標(140〜160g/L)(1.07回収係数を含む)、
c.6.0の目標での、4.5〜7.5の透析当量、
d.≦24時間の希釈されていない限外濾過/透析濾過された産物の保持、
e.≦24時間の希釈された限外濾過/透析濾過された産物の保持、
f.Millipore Pellicon 3 Ultracel Cスクリーン30kDa MWCOフィルターの使用、
g.≧20L/m2のフラッシュWFI、
h.50mMのNaPO4(pH7.4)、25mMのL−Arg(≧20L/m2)の平衡化、
i.≦600L/m2の膜負荷、
j.360LMHのすべての産物工程の目標供給流量、
k.15psiのすべての産物工程の目標膜間圧力差、
l.供給圧力または≦50psi(増加させることができる)、
m.平衡化と同じ透析濾過緩衝液、
n.供給圧力によって制御できる最終濃度(TMPまたは供給流量ではない)、
o.15〜35℃の温度、
p.≦1×システム保持体積(CSDごとに計算が必要)による回収、
q.DF/平衡化緩衝液による目標の120g/Lへの希釈、
r.0.1919〜0.2393kg/kgの賦形剤添加緩衝液(EAB−50mMのNaPO4(pH7.4)、25mMのL−Arg、30%スクロース0.30%(w/v)、PS 80)を120g/LのUF/DF産物に添加し、最終製剤にすること、
s.最大20サイクルの膜再使用、
t.0.5MのNaOHによる殺菌、
u.0.1MのNaOHとともに保管、
v.>60%の収率(90%を超えると予想される)、
w.≦40L/m2のSHC濾過性120g/L UF/DF産物を表すこと、ならびに
x.≦3045L/m2のSHC濾過性BDSを表すこと、のうちの1つ以上を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。 - 前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
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