JP2021527636A - Ｅａａｔ２活性化因子およびその使用方法 - Google Patents

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Abstract

興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）を活性化する化合物ならびにグルタミン酸興奮毒性と関連する疾患、障害および症状を処置または予防するためにこれらの化合物を使用する方法が開示されている。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月４日に出願された米国仮出願第６２／６８０，４１８号および２０１８年６月４日に出願された米国仮出願第６２／６８０，４２３号の恩典を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府が資金を拠出した研究または開発に関する記述
本発明は、国立衛生研究所の一部門である、国立老化研究所によって授与された助成金第Ｕ０１ＡＧ０５４４４４号に基づく政府支援によって行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本願は、一般的には、興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）の発現を増加させる化合物ならびにグルタミン酸興奮毒性と関連する疾患、障害および症状を処置または予防するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な神経伝達物質であり、認知、記憶および学習を含む正常な脳機能にとって不可欠である。しかしながら、グルタミン酸の細胞外濃度は、神経細胞の損傷または死を引き起こすグルタミン酸受容体の過剰刺激を回避するために興奮毒性レベル（約１μＭ）を下回るように保たれなければならない（Ｓｈｅｌｄｏｎ ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００７，５１，３３３）。興奮毒性は、虚血性脳卒中、てんかんおよび外傷などの複数の急性神経症状、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性成人発症性神経変性障害（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００３，１２，２５１９；Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２，１７２７；Ｈａｚｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００７ ５０，９４１；Ｓｅｉｆｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０１０，６３，２１２；Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１０，１１３，９７８）およびうつと関連付けられてきた興奮毒性を抑制するための１つの潜在的アプローチは、グルタミン酸の再取り込みを強化することである。ＥＡＡＴ２は主要なグルタミン酸輸送体であり、シナプスからグルタミン酸を除去するように機能する（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，２９６，１２９）。ＥＡＡＴ２タンパク質発現および機能の増加は、不十分なグルタミン酸再取り込みを抑制し、その結果、神経細胞の損傷を低減するための手段を提供することができる。
本明細書においては、式Ｉ
Figure 2021527636
 式Ｉ
式中
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａは、６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々が、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＡ基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
各ＲＡおよびＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、Ａは、非置換であることができるまたは１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲＡ基によって置換されることができるフェニルであり得る。他の実施形態において、Ａは、非置換であることができるまたは１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲＡ基によって置換されることができる５〜１０員のヘテロアリールであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていない５〜６員のヘテロアリールであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていないピリジルであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていない２−ピリジルおよび置換されていない３−ピリジルからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態において、ＹはＯであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つはＮである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ３であり、Ｘ３はＣＲ４である。他の実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、存在する場合、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、存在する場合、Ｈである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩ
Figure 2021527636
 式ＩＩ
式中
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ
Figure 2021527636
 式ＩＩＡ
式中
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＢ
Figure 2021527636
 式ＩＩＢ
式中
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2021527636
 式ＩＩＩ
式中
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＡ
Figure 2021527636
 式ＩＩＩＡ
式中
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＢ
Figure 2021527636
 式ＩＩＩＢ
式中
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ（ＣＨ３））ｎＲ５およびー（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２））ｎＲ５からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。ある実施形態において、Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。ある実施形態において、Ｒ５は、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、ＲＣおよびＲＤは、存在する場合、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され得；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、各ＲＢは、存在する場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＮＲｃＲｄからなる群から独立に選択され得る。ある実施形態において、各ＲＢは、存在する場合、Ｃ１〜３アルキルおよびＮ（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群から独立に選択され得る。
いくつかの実施形態において、ｎは、０、１または２であり得る。
本明細書に記載されている化合物と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物も本明細書において提供される。
グルタミン酸興奮毒性を処置または予防することを必要とする被験体において、グルタミン酸興奮毒性を処置または予防するための方法も本明細書において提供される。これらの方法は、有効量の本明細書において提供される化合物を被験体に投与することを含むことができる。
ＥＡＡＴ２タンパク質発現を増加させることを必要とする細胞または被験体において、ＥＡＡＴ２タンパク質発現を増加させるための方法が本明細書においてさらに提供される。これらの方法は、有効量の本明細書において提供される化合物を細胞に接触させることまたは被験体に投与することを含むことができる。
ＮＲＦ２経路を活性化させることを必要とする細胞または被験体において、ＮＲＦ２経路を活性化させるための方法が本明細書においてさらに提供される。これらの方法は、有効量の本明細書において提供される化合物を細胞に接触させることまたは被験体に投与することを含むことができる。
虚血性脳卒中、てんかんまたは鈍的外傷、擦過傷、裂離、切り傷、断裂、穿刺、穿通、手術による外傷、医原性外傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷を含む外傷もしくはこれらの任意の組み合わせを含む外傷；軽度認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、本態性振戦もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む慢性神経変性障害；統合失調症、双極性障害もしくは自閉症を含む精神障害；片頭痛、顎関節症、神経障害性疼痛、内臓痛もしくは複合性局所疼痛症候群を含む疼痛性障害；アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖もしくはニコチン嗜癖を含む嗜癖；または神経膠芽腫を含む癌；または不安症、抑うつ障害、境界性パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自殺行動、摂食障害、心的外傷後ストレス症候群、湾岸戦争病および強迫性障害を含む気分障害からなる群から選択される疾患または障害を処置することを必要とする被験体において、前記疾患または障害を処置するための方法も本明細書において提供される。これらの方法は、有効量の本明細書において提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を被験体に投与することを含むことができる。
図１Ａは、化合物１００の結晶構造を示す。 図１Ｂは、化合物１０１の結晶構造を示す。 図２Ａ〜２Ｃは、化合物１００が、野生型マウス中でＥＡＡＴ２発現を増加させ、シナプスの可塑性を強化することを示す。マウスを４０ｍｇ／ｋｇの（または図示されているとおりの）化合物で処置し、処置の２４時間後に（または記載されているとおりに）、グリオソーム調製のために前脳を採取した。図２Ａ：ウェスタンブロットは、ＥＡＡＴ２タンパク質レベルの用量依存性増加を示す。図２Ｂ：処置後４時間（１．５４±０．１３）および２４時間（１．９８±０．１９）での、化合物処置に応答したＥＡＡＴ２タンパク質発現の時間依存的倍数増加。ＥＡＡＴ２発現時間経過の定量（フロチリンに対して標準化された；ｎ＝４／群）。データは、平均±平均値の標準誤差として表され、チューキー事後検定とともに片側分散分析を用いて分析した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。図２Ｃ：化合物処置は、海馬中のＣＡ３−ＣＡ１ ＬＴＰを増強する。マウスをビヒクルまたは化合物で７日間処置し、ＬＴＰ記録のために、急性海馬切片を収集した。化合物で処置された動物（１０個のスライス、４匹の動物）は、対照動物（１１個のスライス、４匹の動物）と比較して、ＣＡ３求心性Θバースト刺激（ＴＢＳ）後に、増加したＣＡ１フィールド電位応答を示す。データは、平均±平均値の標準誤差として表され、ボンフェローニ事後検定とともに片側分散分析を用いて分析した。統計的有意性は、＊＊＊ｐ＜０．００１として表した。 図３は、化合物１００での処置に応答した、ビーグル犬の脳内でのＥＡＡＴ２タンパク質発現の時間依存性増加を示す（ｎ＝３／群）。 図４Ａ〜４Ｇは、中度の疾患段階にあるｒＴｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０マウス中での化合物１００の有効性を例示する。図４Ａ〜４Ｄは、行動バッテリーの結果を示す（それぞれ、ｎ＝２７／２７／２３／２７）。化合物処置は、オープンフィールドでの運動亢進（図４Ａ）、Ｙ迷路での短期記憶（図４Ｂ）、新規物体認識での再認記憶（図４Ｃ）およびＴ迷路での認知（図４Ｄ）を正常化した。図４Ｅに示されているように、ｒＴｇ４５１０の海馬シナプス後膜肥厚中でのＰＳＤ−９５発現が著しく低下し（それぞれ、ｎ＝５／５／４／４）、シナプスの喪失を示している。ｒＴｇ４５１０マウスでの化合物１００処置は、シナプスの完全性を回復した。図４Ｆに示されているように、海馬の未精製膜調製物（それぞれ、ｎ＝５／５／４／４）は、ｒＴｇ４５１０ビヒクル群での増加したＥＡＡＴ２を明らかにし、これは化合物処置によって部分的に標準化された。図４Ｇは、海馬の小領域の代表的な免疫組織化学画像を示す（ｎ＝４匹の動物／群；３切片／動物以上の平均）。細胞の核をＤＡＰＩによって染色した。定量（右）は、ＭＣ１を除き（ｒＴｇ４５１０ビヒクルと比較）、対照ビヒクルと比べたパーセント変化である（破線）。対照群は、差を示さなかった。ＮｅｕＮ免疫染色は、ｒＴｇ４５１０マウスのＣＡ１およびＤＧ中での著しい神経変性を実証し、これは、化合物処置によって抑制された。化合物処置は、ＣＡ３シナプスの完全性（シナプトフィジン）を維持し、ｒＴｇ４５１０マウスのＣＡ１中での神経原線維濃縮体蓄積（ＭＣ１）を著しく低下させた。最後に、両方のｒＴｇ４５１０群中で、ＧＦＡＰ免疫反応性が著しく増加されたが、化合物処置は神経膠症を低下させた。スケールバー＝１００μｍ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図５Ａ〜５Ｉは、重度の疾患段階にあるｒＴｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０マウス中での化合物１００の有効性の有効性を例示する。図５Ａ〜５Ｅは、行動バッテリーの結果を示す（それぞれ、ｎ＝３４／２１／２８／３２）。長期化合物処置は、ｒＴｇ４５１０マウスにおける、Ｙ迷路での改善された認知（図５Ｂ）、新規物体認識での再認記憶（図５Ｃ）およびバーンズ迷路での空間迷路（図５Ｄ、図５Ｅ）を維持しながら、動揺様行動の発達を抑制し続けた（図５Ａ）。図５Ｆに示されているように、ｒＴｇ４５１０海馬シナプス後膜肥厚中でのＰＳＤ−９５の喪失は頑強であった（ｎ＝８／群）；化合物処置は、シナプス変性を著しく低下させ続けた。図５Ｇおよび５Ｈは、ＰＦＣ三者間シナプスの完全性を示す（ｎ＝４／群）。４ヶ月での海馬と同様に、ｒＴｇ４５１０ ＰＦＣシナプス後膜肥厚は、増加した未精製膜ＥＡＡＴ２発現（図５Ｇ）および減少したＰＳＤ−９５発現（図５Ｈ）を示す。化合物１００処置は、両表現型を部分的に正常化した。図５Ｉは、海馬の代表的な免疫組織化学画像を示す（ｎ＝４／群）。細胞の核をＤＡＰＩによって染色した。定量（右）は、対照ビヒクルと比べたパーセント変化である（破線）。（ＮｅｕＮによって査定された）神経変性が、ｒＴｇ４５１０ビヒクルマウスのＣＡ１およびＤＧ中で観察されたが、化合物処置は神経細胞の喪失を著しく低下させた。シナプスの完全性（シナプトフィジン）に対して、類似のパターンが観察された。ｒＴｇ４５１０マウスは、ＣＡ１中で増加したＧＦＡＰおよびＩｂａ１を示し、これは、化合物処置によって低減され、部分的に正常化された。スケールバー＝１００μｍ。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図６Ａ〜６Ｅは、化合物１００が、ｒＴｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０マウス中での疾患の進行を修正することを例示する。ｒＴｇ４５１０化合物処置マウスのコホートにおいて、処置を終結し（停止）、３０日後に、行動分析（それぞれ、ｎ＝９／９／６／４）、組織収集および長期増強（ＬＴＰ）を行った。オープンフィールドでの運動亢進（図６Ａ）および新規物体認識での認知機能（図６Ｂ）は、ｒＴｇ４５１０ビヒクル群と比べて、ｒＴｇ４５１０処置停止群中で正常化された状態を保った。図６Ｃに示されているように、ｒＴｇ４５１０マウスの海馬シナプス後膜肥厚中でのＰＳＤ−９５タンパク質発現は、ビヒクル群と比較して、処置停止群において依然として著しくより高い状態を保ち続けた。図６Ｄおよび６Ｅは、シェファー側枝経路に沿ったＣＡ３−ＣＡ１回路中の海馬の機能的接続性を示す（それぞれ、ｎ＝４／１１；４／１７、３／１０；４／１４および２／９）。図６Ｄは、マウスの５つの群全てに対する入力／出力曲線を示す。全てのｒＴｇ４５１０マウスが、対照と比較して、低下したシナプス強度を示す。しかしながら、化合物の停止および継続群の両方が、ｒＴｇ４５１０ビヒクルマウスと比べて、強化されたシナプス強度を示す。図６Ｅは、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスが著しく低下したＬＴＰを示したのに対して、化合物処置停止および継続群は対照ビヒクルマウスと区別できないＬＴＰを示したことを示す。注目すべきことに、化合物処置された対照は、対照ビヒクルと比べて、著しく増加されたＬＴＰを示した。ＴＢＳ、Θバースト刺激。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図７Ａ〜７Ｃは、ｒＴｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０マウスにおいて、化合物１００がｐＴａｕを低下させ、ＧＳＫ３βを阻害することを示す。図７Ａおよび７Ｂは、全可溶化液（ＴＣＬ）中およびサルコシル不溶性（Ｐ３）画分中のリン酸化されたタウに対する化合物処置の効果を例示する（ｎ＝４／群）。破線は、ｒＴｇ４５１０ビヒクル群中での発現を表す。図７Ａに示されているように、長期化合物１００処置は、タウのリン酸化された形態（ＡＴ８およびＰＨＦ１）形態ならびに確認特異的な（ＭＣ１）形態を低下させた。Ｐ３画分中の全タウの極めて著しい低下およびホスホ−タウ発現のその後の低下が存在した。図７Ｂに示されているように、化合物の単回投薬は、タウリン酸化を著しく低下させた。図７Ｃに示されているように、化合物１００での処置は、ｒＴｇ４５１０マウス中で、ＧＳＫ３βのＳｅｒ９でのリン酸化を、処置の１時間以内におよそ２倍、著しく増加させた（ｎ＝４／群）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図８Ａ〜８Ｈは、化合物１００が湾岸戦争病（ＧＷＩ）のマウスモデルにおける、気分（図５Ａ〜５Ｅ）および認知（図５Ｆ〜５Ｇ）障害の発生を抑制することを示す（ｎ＝１５〜１８／群）。 図９Ａ〜９Ｈは、化合物１００が、湾岸戦争病のマウスモデルにおいて、症候が存在する場合に、気分（図５Ａ〜５Ｅ）および認知（図５Ｆ〜５Ｈ）障害を改善することを示す（ｎ＝１５〜１８／群）。 図１０Ａ〜１０Ｂは、表記用量での化合物１０１による毎日の処置の７日後または２８日後における、マウス脳中でのＥＡＡＴ２タンパク質発現の用量依存的増加を示す。各群に対してｎ＝６。図１０Ｃは、化合物１０１処置が、用量依存的な様式で、海馬中のＣＡ３−ＣＡ１長期増強（ＬＴＰ）を強化することを示す。各群に対して、８〜１２のスライス、４匹の動物。
本明細書において提供される化合物は、ＥＡＡＴ２を活性化するのに有用であり得、したがって、細胞外グルタミン酸レベルを低下させ、これにより、細胞および組織中のグルタミン酸興奮毒性を低下させる方法において有用であり得、これらの化合物をグルタミン酸興奮毒性と関連する症状（例えば、虚血性脳卒中、てんかんおよび外傷などの急性神経症状ならびにアルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性成人発症型神経変性障害）を処置または予防する上で治療的に有用とする。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、うつ病を処置または予防する上で治療的に有用であり得る。
定義
別段の定義が為されていなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明において使用するために方法および材料が本明細書に記載されているが、本分野において公知の他の適切な方法および材料も使用することができる。これらの材料、方法および実施例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書に言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよびその他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。抵触が生じる場合には、定義を含む本明細書が優越する。
本明細書中の様々な箇所において、二価の連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を必要とする場合には、その基に対して列記されたマーカッシュ変数は連結基であると理解される。
ｎが整数である「ｎ員の」という用語は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分中の環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
本明細書において使用される「必要に応じて置換された」という用語は、置換されていないかまたは置換されていることを意味する。本明細書において使用される「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられていることを意味する。ある原子での置換は原子価によって制約されることが理解されるべきである。
定義を通じて、「Ｃｎ〜ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ｎおよびｍは整数であり、炭素の数を示す。例として、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６などが挙げられる。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わされて使用され、ｎ〜ｍ個の炭素を有する直鎖または分岐であり得る飽和炭化水素基を表す。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどのより高級な相同体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子または１〜２個の炭素原子を含有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルケニル」は、１またはそれより多くの二重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を表す。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個または２〜３個の炭素原子を含有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキニル」は、１またはそれより多くの三重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を表す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個または２〜３個の炭素原子を含有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキレン」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わされて使用され、ｎ〜ｍ個の炭素を有する二価のアルキル連結基を表す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は、２〜６個、２〜４個、２〜３個、１〜６個、１〜４個または１〜２個の炭素原子を含有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わされて使用され、式−Ｏ−アルキルの基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を表す。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を表し、ここで、各アルキル基は独立にｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立に、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を表す。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を表し、ここで、各アルキル基は独立にｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立に、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「アミノカルボニルアミノ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わされて使用され、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を表す。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を表し、ここで、各アルキル基は独立にｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立に、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「チオ」という用語は、式−ＳＨの基を表す。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの基を表し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を表す。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わされて使用され、（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）単環式または多環式であり得る芳香族炭化水素基を表す。「Ｃｎ〜ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を表す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子または６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、置換されたまたは置換されていないフェニルである。
本明細書において使用される「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を表す。
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わされて使用され、Ｃ（Ｏ）とも記述され得るーＣ（＝Ｏ）−基を表す。
本明細書において使用される「ジ（Ｃｎ〜ｍ−アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２の基を表し、ここで、２つのアルキル基はそれぞれ、独立にｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立に、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を表し、ここで、２つのアルキル基はそれぞれ、独立にｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立に、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。いくつかの実施形態において、ハロはＦ、ＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態において、ハロはＦまたはＣｌである。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍハロアルコキシ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を表す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基はフッ素化されているのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わされて使用され、同一であり得るまたは異なり得る１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を表し、ここで、「ｓ」はアルキル基中の炭素原子の数であり、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフッ素化されているのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、環化されたアルキルおよび／またはアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を表す。シクロアルキル基には、（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）単環式または多環式の基およびスピロ環が含まれ得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９または１０個の環形成炭素（Ｃ３〜１０）を有することができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））によって必要に応じて置換されることができる。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはアダマンチルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、６〜１０個の環形成炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキルはアダマンチルである。シクロアルキル環に縮合された（すなわち、シクロアルキル環と結合を共有する）１またはそれより多くの芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体などもシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を通じて付着されることができる。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を表す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分中の任意の環形成ＮはＮ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子ならびに窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子ならびに窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。５員のヘテロアリール環は、５つの環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１またはそれより多くの（例えば、１、２または３個の）環原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。６員のヘテロアリール環は、６つの環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１またはそれより多くの（例えば、１、２または３個の）環原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれより多くの環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式または多環式複素環を表す。単環式の４員、５員、６員および７員のヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキルに含まれる。ヘテロシクロアルキル基には、スピロ環も含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソオキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンザザペン（ｂｅｎｚａｚａｐｅｎｅ）などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２など）によって必要に応じて置換されることができる。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を通じて付着されることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は０〜２個の二重結合を含有する。シクロアルキル環に縮合された（すなわち、シクロアルキル環と結合を共有する）１またはそれより多くの芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンのベンゾまたはチエニル誘導体などもヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を通じて付着されることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、１または２個のヘテロ原子が窒素、酸素または硫黄から独立に選択される４〜１０、４〜７または４〜６個の環原子を有し、および１またはそれより多くの酸化された環員を有する。
ある場所において、定義または実施形態は、特異的な環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を表す。別段の指示がなければ、これらの環は、原子の原子価を超えない限り、任意の環員に付着されることができる。例えば、アゼチジン環は環の任意の位置に付着され得るのに対して、ピリジン−３−イル環は３位において付着される。
本明細書において使用される「化合物」という用語には、図示されている構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体が含まれるものとする。１つの特定の互変異性体形態として名前または構造によって本明細書において特定される化合物は、別段の明記がなければ、その他の互変異性形態を含むことが意図される。
本明細書において提供される化合物は、互変異性形態も含む。互変異性形態は、同時に起こるプロトン転位とともに、単結合を隣接する二重結合と交換することによって生じる。互変異性形態には、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン付加状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対およびプロトンが複素環系の２またはそれより多い位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈおよび３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドールならびに１Ｈ−２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡状態であり得、または適切な置換によって１つの形態へ立体的に固定され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、１またはそれより多くの不斉中心を含有することができ、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、単一の鏡像異性体、個別のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物（例えば、Ｒ−）および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、（＋）（右旋性）形態、（−）（左旋性）形態、これらのラセミ混合物およびこれらのその他の混合物を含む）として生じることができる。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在することができる。これらの化合物の全てのこのような異性体形態の他、その混合物が本記載中に明示的に含まれる。本明細書に記載されている化合物は、特定の結合について結合の回転が制約されている結合も含有することができまたはさらに含有することができ、例えば、制約は、環または二重結合（例えば、炭素−炭素結合、アミド結合などの炭素−窒素結合）の存在から生じる。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体および回転異性体が、本記載中に明示的に含まれる。別段の言及または記載がなければ、化合物の化学的表記は、その化合物の全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。
光学的異性体は、当業者に公知の標準的な手順によって、純粋な形態で取得することができ、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照し、これらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている化合物は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない、当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができる全ての可能な位置異性体およびそれらの混合物を含むことも理解される。
特に定義されていなければ、本明細書において提供される化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も含むことができる。同位体は、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。別段の記載がなければ、原子が同位体または放射性同位体（例えば、重水素、［１１Ｃ］、［１８Ｆ］として表記されている場合、その原子は、その同位体または放射性同位体の自然の存在量より少なくとも多い量でその同位体または放射性同位体を含むことが理解される。例えば、原子が「Ｄ」または「重水素」と表記されている場合、その位置は、０．０１５％である重水素の自然の存在量より少なくとも３０００倍の存在量で重水素を有する（すなわち、少なくとも４５％の重水素の組み込み）ことが理解される。
全ての化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩は、水および溶媒などの他の物質とともに見出すことができ（例えば、水和物および溶媒和物）、または単離されることができる。
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒または酸付加塩などの塩形態の形成に影響を与えるために、酸または塩基の添加を伴うことができる。
酸の例は、無機酸または有機酸であり得、強酸および弱酸が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および硝酸が挙げられる。いくつかの弱酸としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムが挙げられる。いくつかの強塩基の例としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられるが、これらに限定されず、アルコキシドとしては、メチル、エチルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられ；金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ；金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられ；金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換されたアミドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物またはそれらの塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」によって、その中で化合物が形成または検出された環境から、化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本明細書において提供される化合物が濃縮された組成物が含まれ得る。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも９９重量％の本明細書において提供される化合物またはそれらの塩を含有する組成物が含まれ得る。化合物およびその塩を単離するための方法は、本分野において日常的である。
本明細書において使用される「周囲温度」および「室温」または「ｒｔ」という表現は本分野において理解されており、概ね反応がその中で実施されている部屋の温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度である温度、例えば、反応温度を一般に表す。
「薬学的に許容され得る」という用語は、本明細書において、合理的な便益／リスク比と相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答またはその他の問題もしくは合併症なしに、健全な医学的判断の範疇でヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物および／または剤形を表すために使用される。
本出願は、本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。本明細書において使用される「薬学的に許容され得る塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている開示された化合物の誘導体を表す。薬学的に許容され得る塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本出願の薬学的に許容され得る塩には、例えば、無毒の無機酸または有機酸から形成された親化合物の慣用の無毒な塩が含まれる。本出願の薬学的に許容され得る塩は、慣用の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中でまたは２つの混合物中で、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができ、一般的には、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出される。塩形態を調製するための慣用の方法は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２に記載されている。
ＥＡＡＴ２活性化因子
本明細書においては、式Ｉ
Figure 2021527636
 式Ｉ
式中
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａは、６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々が、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＡ基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
各ＲＡおよびＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、Ａは、非置換であることができるまたは１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲＡ基によって置換されることができるフェニルであり得る。他の実施形態において、Ａは、非置換であることができるまたは１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲＡ基によって置換されることができる５〜１０員のヘテロアリールであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていない５〜６員のヘテロアリールであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていないピリジルであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていない２−ピリジルおよび置換されていない３−ピリジルからなる群から選択され得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていない２−ピリジルであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていない３−ピリジルであり得る。
いくつかの実施形態において、ＹはＯであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つはＮである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ３であり、Ｘ３はＣＲ４である。他の実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、存在する場合、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、存在する場合、Ｈである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩ
Figure 2021527636
 式ＩＩ
式中
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ
Figure 2021527636
 式ＩＩＡ
式中
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＢ
Figure 2021527636
 式ＩＩＢ
式中
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2021527636
 式ＩＩＩ
式中
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＡ
Figure 2021527636
 式ＩＩＩＡ
式中
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＢ
Figure 2021527636
 式ＩＩＩＢ
式中
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ（ＣＨ３））ｎＲ５およびー（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２））ｎＲ５からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ（ＣＨ３））ｎＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２））ｎＲ５である。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。ある実施形態において、Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。ある実施形態において、Ｒ５は、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ベンゾイミダゾリルおよびキノリニルからなる群から選択され得、ここで、前記フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ベンゾイミダゾリルおよびキノリニルは、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され得、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１またはそれより多くのハロゲン（例えば、フッ素）によって必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基であり得る。ある実施形態において、Ｒ５は、トリフルオロメチル基であり得る。
いくつかの実施形態において、ＲＣおよびＲＤは、存在する場合、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され得；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、各ＲＢは、存在する場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＮＲｃＲｄからなる群から独立に選択され得る。ある実施形態において、各ＲＢは、存在する場合、Ｃ１〜３アルキルおよびＮ（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群から独立に選択され得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下に示されている基の１つではない。
Figure 2021527636
特定の実施形態において、化合物は、以下の式
Figure 2021527636
 式中
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＮＲＣＲＤであり；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
特定の実施形態において、化合物は、以下の式
Figure 2021527636
 式中
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＮＲＣＲＤであり；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
特定の実施形態において、化合物は、以下の式
Figure 2021527636
 式中
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＮＲＣＲＤであり；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
特定の実施形態において、化合物は、以下の式
Figure 2021527636
 式中
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＮＲＣＲＤであり；
ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である；
によって定義される化合物
または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシドが提供される。
化合物の例が、以下に示されている。
Figure 2021527636
Figure 2021527636
Figure 2021527636
Figure 2021527636
Figure 2021527636
Figure 2021527636
Figure 2021527636
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Figure 2021527636
Figure 2021527636
Figure 2021527636
Figure 2021527636
合成
本明細書に記載されている化合物は、本分野において公知の合成法を用いて調製することができる。例として、本明細書に記載されている代表的なＥＡＡＴ２活性化因子は、スキーム１に示されているように、光延反応を用いて調製することができる。
スキーム１
Figure 2021527636
記載されている過程は、本明細書において提供される化合物が合成され得る唯一の手段ではないこと、本明細書において提供される化合物を合成する上で、幅広い合成有機反応を利用できる可能性があることが当業者によって理解されるであろう。当業者は、適切な合成経路をどのようにして選択し、実施するかを知っている。出発材料、中間体および生成物の適切な合成方法は、以下のような参照文献を含む、文献を参照することによって特定され得る。Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）ａｎｄ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ，２００１−２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１）。
本明細書に記載されている化合物を調製するための反応は、有機化学の当業者によって容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度）で、出発材料（反応物質）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または１つより多い溶媒の混合物中で実施することができる。具体的な反応工程に応じて、具体的な反応工程に対する適切な溶媒は当業者によって選択され得る。
本明細書に記載されている化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴うことができる。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。
反応は、本分野において公知の任意の適切な方法にしたがってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法により、当業者によって精製することができる。
使用方法
グルタミン酸興奮毒性と関連する障害の処置を必要とする被験体における、グルタミン酸興奮毒性と関連する障害の処置のための方法も提供される。多数のこのような障害が本分野において公知であり、当業者によって容易に特定することができる。いくつかの実施形態において、これらの方法には、グルタミン酸興奮毒性を処置または予防することを必要とする被験体においてグルタミン酸興奮毒性を処置または予防するための方法であって、治療的有効量の本明細書において提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を被験体に投与することを含む方法が含まれる。本明細書において使用される「被験体」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物を表す。例えば、「被験体」という用語には、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、被験体はヒトである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法には、インビトロ方法、例えば、試料（例えば、細胞または組織）を本明細書において提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩と接触させることが含まれ得る。
いくつかの実施形態においては、障害は、虚血性脳卒中、てんかん、低血糖、低酸素症または外傷などの急性神経症状である（例えば、、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６ Ｏｃｔ １２；３６（４１）：１０５２９−１０５４４；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４ Ｍａｒ；１２４（３）：１２５５−６７；およびＮｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００６ Ａｐｒ；４８（５）：３９４−４０３を参照）。
いくつかの実施形態において、障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性障害である（例えば、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ．” Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ．２０１１ Ａｐｒ ２２ ［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｂｂ．２０１１．０４．０１３］；Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｑｉｎ，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．１５（１１）：１３８２−４０２（２０１０）；Ｋａｕｌ ａｎｄ Ｌｉｐｔｏｎ，Ｃｕｒｒ ＨＩＶ Ｒｅｓ．４（３）：３０７−１８（２００６）；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２２６（１０）：２４８４−９３（２０１１）；Ｓｈｅｌｄｏｎ ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ．５１（６−７）：３３３−５５（２００７）；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００３，１２，２５１９；Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１７２７（２００７）；Ｈａｚｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．５０：９４１（２００７）；Ｓｅｉｆｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．６３：２１２（２０１０）；Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１１３：９７８（２０１０）；Ｏｌｎｅｙ，“Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ．” Ｉｎ：ＭｃＧｅｅｒ Ｅ，Ｏｌｎｅｙ Ｊ，ＭｃＧｅｅｒ Ｐ，ｅｄｓ．Ｋａｉｎｉｃ Ａｃｉｄ ａｓ ａ Ｔｏｏｌ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ；１９７８：９５−１２１；Ｏｌｎｅｙ，ＡＰＭＩＳ Ｓｕｐｐｌ ４０：１０３−１１２（２０１０）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１５ Ｍａｒ ９；２１２（３）：３１９−３２；Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ．２０１５ Ｊｕｌ；３６（７）：２２６０−７１；Ｎｅｕｒａｌ．Ｐｌａｓｔ．２０１６；２０１６：８９４１３２７；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２００８ Ｓｅｐ ５；３（９）：ｅ３１４９；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４ Ｍａｒ；１２４（３）：１２５５−６７；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１２ Ｍａｙ；１２１（４）：６２９−３８；ａｎｄ Ｃｕｒｒ．ＨＩＶ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊｕｌ；１０（５）：３９２−４０６を参照）。
いくつかの実施形態において、障害はうつ病である（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｈｙｃｈｉａｔｒｙ，６７（１１）：１００７−１００９（２０１０）を参照）。
いくつかの実施形態において、グルタミン酸興奮毒性は、環境毒素、例えば、トリブチルスズ（Ｎａｋａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．（Ｊａｎｕａｒｙ ２００６）８９（１）：２３５−２４２）、鉛およびドーモイ酸の結果であり得る。
いくつかの実施形態において、過剰なグルタミン酸は、片頭痛、線維筋痛症、顎関節症、神経障害性疼痛、内臓痛または複合性局所疼痛症候群を含む慢性疼痛障害と関連する（例えば、Ｃｈｉｚｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，２３（１−３）：１６９−７６（２００２）；Ｄｅｓｃａｌｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．４０（３）：２５３−９．Ｅｐｕｂ ２００９ Ｏｃｔ １１（２００９）；Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．４０（３）：２６０−８８（２００９）；Ｙｏｇｅｓｗａａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．１３（８）：９２５−４３（２００９）；Ｖａｒｇａｓ，Ｃｕｒｒ Ｐａｉｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐ．１３（１）：６４−６（２００９）；Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６；７５：２４５−７１；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１４ Ｄｅｃ；１３１（６）：７１２−３０；Ｅｕｒａｓｉａｎ Ｊ Ｍｅｄ．２０１１ Ｄｅｃ；４３（３）：１８２−５；およびＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０１０；１１４（４）：３４７−５３を参照）。
グルタミン酸恒常性の破壊は、嗜癖障害と関連する。物質乱用が嗜癖へと発達するにつれて、神経化学はドーパミンベースから主としてグルタミン酸ベースへとシフトする。したがって、アルコールおよびコカイン嗜癖を含む薬物嗜癖および依存に罹患する被験体も、本明細書に記載されている方法を用いて処置することができる。例えば、Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ２３（１−３）：１４７−５２（２００２）；Ｒｅｉｓｓｎｅｒ ａｎｄ Ｋａｌｉｖａｓ，Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０ Ｓｅｐ；２１（５−６）：５１４−２２（２０１０）；Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３６（１）：２７４−９３（２０１１）；Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６ Ｍａｒ ２２；６（１）：３１−４２；ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ．Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１５；１４（６）：７４５−５６；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ．２０１４ Ｄｅｃ；２０（６）：６１０−２２；およびＢｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０ Ｓｅｐ；２１（５−６）：５１４−２２を参照。
グルタミン酸は、統合失調症、双極性障害および自閉症を含むいくつかの精神障害においても役割を果たすことも示されている、（例えば、Ｃｕｒｒ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３ Ｊｕｌ；６（２）：６６−７３；Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｍａｙ ５；６８２（１−３）：１−１１；Ｉｒａｎ Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５ Ｗｉｎｔｅｒ；９（１）：９９−１０２；Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ．２００５ Ｄｅｃ；１２（６）：９７５−８４を参照。本明細書に記載されている方法および化合物は、統合失調症、双極性障害および自閉症などの精神障害を有する被験体を処置するために使用することができる。
グルタミン酸は、不良な予後を伴う神経膠芽腫中の壊死を含むいくつかの癌において役割を果たすことも示されている。例えば、Ｎｏｃｈ ａｎｄ Ｋｈａｌｉｌｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．８（１９）：１７９１−７（２００９）を参照。したがって、本明細書に記載されている化合物および組成物は、癌、例えば、神経膠芽腫および神経膠腫などの脳癌を有する被験体を処置するために使用することができる。
グルタミン酸は、様々な気分障害、例えば、大うつ病性障害（Ｏｗｅｎ，Ｄｒｕｇｓ ｔｏｄａｙ，２０１２，４８（７）：４６９−７８）、不安症（例えば、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｄｉｓ Ｔｒｅａｔ．２０１３；９：１１０１−１２を参照）、抑うつ障害（例えば、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６ Ｏｃｔ ２６；Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７ Ｊａｎ １５；６１（２）：２５０−２；およびＢｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７ Ｊａｎ １５；６１（２）：１３７−８を参照）、境界性パーソナリティ障害（例えば、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｊａｎ；４１（２）：４１０−８を参照）、注意欠陥多動障害（例えば、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｊａｎ；４１（２）：４１０−８；およびＷｏｒｌｄ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６ Ｄｅｃ １５：１−９を参照）、自殺行動（例えば、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６ Ｏｃｔ ２７を参照）、摂食障害（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１１；１７（１４）：１３９６−４０９を参照）、心的外傷後ストレス症候群（例えば、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２０１６ Ｄｅｃ １を参照）、湾岸戦争病（例えば、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１１ Ｏｃｔ；１１９（２）：３０３−１３を参照）および強迫性障害（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１１ Ｄｅｃ；１３２（３）：３１４−３３２を参照）を調節する上で役割を果たすことが示されている。
グルタミン酸興奮毒性と関連する障害の存在は、グルタミン酸とグルタミンを合わせた（ｇｌｘ）ピークを観察するための０．５Ｔでの分光法を含む、本分野で公知の方法を用いて診断または判定することができる（例えば、Ｐｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ １９９７；３７：６１５−６１８；Ｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２２：１８１３−１８２４（２００１）を参照）。例えば、本明細書に記載されているように、グルタミン酸興奮毒性と関連することが知られている障害の存在を診断するために、その他の公知の臨床的診断法も使用することができる。
いくつかの実施形態において、グルタミン酸興奮毒性（およびその後の神経損傷）は、環境毒素、例えば、トリブチルスズ（Ｎａｋａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．（Ｊａｎｕａｒｙ ２００６）８９（１）：２３５−２４２）、鉛およびドーモイ酸の結果であり得る。このような毒素に曝露したまたは曝露するであろう被験体は、グルタミン酸興奮毒性と関連する障害を有すると考えることができ、本明細書に記載されている方法を用いて処置することができる。いくつかの実施形態において、グルタミン酸興奮毒性を引き起こすまたはグルタミン酸興奮毒性に寄与することが知られた環境毒素に曝露された被験体は、グルタミン酸興奮毒性と関連する障害のリスクを抑制または軽減するために、臨床的（神経学的）症候の開始前に本明細書に記載されている方法を用いて処置することができる。
いくつかの実施形態において、虚血性脳卒中、てんかん、外傷、慢性神経変性障害、精神障害、疼痛障害、嗜癖、癌、気分障害またはうつ病からなる群から選択される疾患または障害を処置することを必要とする被験体において、前記疾患または障害を処置するための方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物を被験体に投与することを含む方法も提供される。
いくつかの実施形態において、虚血性脳卒中、てんかん、外傷、慢性神経変性障害、精神障害、疼痛障害、嗜癖、癌またはうつ病からなる群から選択される疾患または障害を処置することを必要とする被験体において、前記疾患または障害を処置するための方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物を被験体に投与することを含む方法も提供される。
外傷の例としては、鈍的外傷、擦過傷、裂離、切り傷、断裂、穿刺、穿通、外科的外傷、医原性外傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、慢性神経変性障害は、軽度認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、本態性振戦および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、精神障害は、統合失調症、双極性障害および自閉症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、疼痛障害は、片頭痛、顎関節症、神経障害性疼痛、内臓痛または複合性局所疼痛症候群からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、嗜癖は、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖およびニコチン嗜癖からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、嗜癖は、アルコール嗜癖およびコカイン嗜癖からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、癌は、脳癌、神経膠芽腫および神経膠腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、癌は神経膠腫である。
いくつかの実施形態において、気分障害は、不安症、抑うつ障害、境界性パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自殺行動、摂食障害、心的外傷後ストレス症候群、湾岸戦争病および強迫性障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、うつ病は大うつ病性障害を含む。いくつかの実施形態において、うつ病は大うつ病性障害である。
いくつかの実施形態において、虚血性脳卒中、てんかん、外傷、または軽度認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、本態性振戦もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む慢性神経変性障害、統合失調症、双極性障害および自閉症を含む精神障害、片頭痛、顎関節症、神経障害性疼痛、内臓痛もしくは複合性局所疼痛症候群を含む疼痛性障害；アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖およびニコチン嗜癖を含む嗜癖；または神経膠芽腫を含む癌；またはうつ病からなる群から選択される疾患または障害を処置することを必要とする被験体において、前記疾患または障害を処置するための方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物を被験体に投与することを含む、方法も提供される。
ＥＡＡＴ２タンパク質発現を増加させることを必要とする細胞または被験体中においてＥＥＡＴ２タンパク質発現を増加させるための方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物を細胞に接触させまたは被験体に投与することを含む、方法も提供される。
ＮＲＦ２経路を活性化させることを必要とする細胞または被験体中においてＮＲＦ２経路を活性化させるための方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物を細胞に接触させまたは被験体に投与することを含む、方法も提供される。
本明細書において使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家によって、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められている生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または薬剤の量を表す。本明細書において提供される化合物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。有効用量は、投与の経路の他、他の因子との併用の可能性に応じても変動するであろう。
本明細書において使用される「処置する」とは、グルタミン酸興奮毒性と関連する障害の少なくとも１つの症候を軽減することを意味する。しばしば、グルタミン酸興奮毒性は、神経細胞死をもたらし、したがって、処置は、神経細胞死の速度または量の低下をもたらすことができる。
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法は、１またはそれより多くのさらなる治療剤を被験体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、１またはそれより多くのさらなる治療剤のそれぞれは、ステロイド、抗アレルギー剤、麻酔剤（例えば、外科的手順と組み合わせて使用するために）、免疫抑制剤、抗菌剤、抗炎症剤および化学療法剤からなる群から独立に選択される。
ステロイドの例としては、コルチゾン、デキサメタゾン、ハイドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
麻酔剤の例としては、リドカイン、プロカインおよびロピバカインなどの局所麻酔剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫抑制剤の例としては、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキサートおよびタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。
抗菌剤の例としては、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシンおよびストレプトマイシン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリンおよびアンピシリン）およびマクロライド（例えば、エリスロマイシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
抗炎症剤の例としては、アスピリン、サリチル酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストールを加えたジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカン（ｐｉｒｏｘｉｃａｎ）、ロフェコキシブ、サルサラート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチンナトリウムおよびバルデコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミドおよびメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどのＤＮＡ損傷剤が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、以下の因子の１またはそれより多くが本明細書において提供される化合物と併用され得、非限定的なリストとして提示される：細胞***阻害剤、シスプラチン、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、イマチニブメシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブサルファン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸、オキサリプラチン、フォリン酸、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸エステル（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストラクトン、メゲストロール酢酸エステル（ａｃｅｔａｔｅ）、メチルテストステロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ａｃｅｔａｔｅ）、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ポルフィマー、アービタックス、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、アレムツズマブ、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、トリアピン、トリミドックス、アミドクス、ベンダムスチンおよびオファツムマブ。
薬学的組成物
医薬品として使用される場合、本明細書において提供される化合物は、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、本明細書または他の文書に記載されているとおりに調製することができ、局所または全身処置が所望されるかどうかに、および処置されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、上皮、点眼ならびに鼻内、膣および直腸送達を含む粘膜へ、を含む）、肺（例えば、噴霧器によってなど、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によって；気管内または鼻内）、経口または非経口であり得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内もしくは注射もしくは注入；または頭蓋内、（例えば、くも膜下腔内または脳室内、投与）が挙げられる。非経口投与は、単回大量瞬時投与の形態とすることができ、または、例えば、継続的灌流ポンプによってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩は、非経口投与に適している。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、経口投与に適している。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、局所投与に適している。
局所投与用の薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体および粉末が含まれ得るが、これらに限定されない。慣用の薬学的担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要であり得、または望ましいことがあり得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、非経口投与に適している。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、経口投与に適している。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、局所投与に適している。
１またはそれより多くの薬学的に許容され得る担体（例えば賦形剤）と組み合わせて、本明細書において提供される化合物を活性成分として含有する薬学的組成物も提供される。本明細書において提供される薬学的組成物を作製する際には、活性成分は、通例、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えば、カプセル、サシェ、紙もしくはその他の容器の形態でこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料とすることができる。したがって、組成物は、例えば、錠剤、丸薬、散剤、トローチ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中に）、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液および無菌の梱包された散剤の形態とすることができる。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤；甘味剤；着香剤またはこれらの組み合わせをさらに含むことができるが、これらに限定されない。
活性化合物は、幅広い投薬範囲にわたって有効であり得、一般に有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき症状、選択された投与の経路、投与される実際の化合物、個別の被験体の年齢、体重および応答、被験体の症候の重度など、関連する状況にしたがって、通常、医師によって決定されることが理解されるであろう。
本明細書において提供される組成物は、２日に１回など、１日に１回またはそれより多く〜週に１回またはそれより多く投与することができる。当業者は、疾患または障害の重度、以前の処置、被験体の全般的な健康および／または年齢ならびに存在するその他の疾患を含むがこれらに限定されないある種の要因が、被験体を効果的に処置するために必要とされる投薬量およびタイミングに影響を及ぼすことができることを理解するであろう。さらに、治療的有効量の本明細書に記載されている化合物での被験体の処置には、単独の処置または一連の処置が含まれ得る。
本明細書において提供される化合物の投薬量、毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物中での標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。有害な副作用を示す化合物を使用することができるが、感染していない細胞への潜在的な損傷を最小限に抑え、これにより、副作用を軽減するために、罹患した組織の部位へこのような化合物を標的化する送達系を設計するために注意を払うべきである。
具体的な実施例を通じて、本発明をより詳しく記載する。以下の実施例は例示を目的として与えられており、いかなる形態においても本発明を限定することは意図されない。当業者は、本質的に同じ結果を与えるために変更または改変することができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
化合物の調製
化合物１００の合成：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
フラスコに、トリフェニルホスフィン（１．８３ｇ、７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボイレート（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｚａｄｉｃａｒｂｏｙｌａｔｅ）（１．２１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に固体を溶解した。別のフラスコに６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．４２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を固体に加えた。２０分後に、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチルアザジカルボイレート溶液を、６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンのスラリーに滴加した。室温で３時間後、反応を濃縮し、トルエン（３５ｍＬ）中に再構成し、次いで、再び濃縮した。粗製物を酢酸エチル（３５ｍＬ）中に再構成し、フィルタにかけ、次いで、１．７ｍＬの、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを直ちにろ液に加えた。１５分間、０℃で、スラリーを撹拌し、−７８℃で短時間冷却し、次いで、減圧濾過によって固体を集めた。エタノール：酢酸エチル溶液で固体を再結晶化し、次いで、フィルタにかけて、２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、３４％）の一塩酸塩を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ １Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ），７．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ １Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ １Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２４５．１
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの一塩酸塩の試料をエタノール：酢酸エチルから再結晶し、Ｘ線分析が図１Ａに示されているとおりの構造を確認した。
化合物１０１の合成：２−（２−（メチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．１ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬフラスコ中に入れ、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解した。撹拌された溶液に、２−メチルアミノエタノール（２．７９ｍＬ）を滴加した。室温で４時間の撹拌後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、減圧下で混合物を濃縮した。クロマトグラフィーＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３（９５／４／１／）溶媒系によって、残留物を精製して、薄いオレンジ色の油（４．９ｇ）を得た。油を酢酸エチル（約２５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、エーテル中の２Ｍ ＨＣｌ（１２．５ｍＬ）を用いて塩を生成した。固体を減圧濾過によって収集して、生成物を白色粉末（４．６ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．２５（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ １Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ １Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ １Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２３１
２−（２−（メチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの一塩酸塩の試料を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶し、Ｘ線分析が図１Ｂに示されているとおりの構造を確認した。
化合物１００（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）と同じように、以下の化合物を調製した。
化合物１８１：２−イソペンチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。［Ｍ＋１］＋＝２４４
化合物１２６：２−（２−モルホリノエチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１１．４７（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ １．２ ａｎｄ ６．２Ｈｚ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６１（ｔ，２Ｈ，５．２Ｈｚ），３．９６（ｄ，２Ｈ，９．２Ｈｚ），３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．１７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２８７
化合物１９８：６−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６ ａｎｄ ７．８Ｈｚ），７．６２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２ ａｎｄ ７．６Ｈｚ）７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２ ａｎｄ ５Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。［Ｍ＋１］＋＝２７９
化合物１４５：６−（ピリジン−２−イル）−２−（チアゾル−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９．４Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２ ａｎｄ ２．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．７４（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２７１
化合物１９９：２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６ ａｎｄ ７．８Ｈｚ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
化合物１６６：２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ １．２ ａｎｄ ６．２Ｈｚ），７．５１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５９
化合物１４６：２−（オキサゾル−２−イルメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ９．４Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５５
化合物１７２：２−（２−メトキシエチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２３２
化合物１０５：２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２ ａｎｄ ６．２Ｈｚ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，４Ｈ）。
化合物１１０：２−（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３０７
化合物１０２：２−（２−アミノエチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ８．６９−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。［Ｍ＋１］＋＝２１７
化合物２００：６−（６−アジドピリジン−２−イル）−２−（２−（メチル（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＭｅＯＤ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ ａｎｄ ９．２Ｈｚ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４７−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０１（ｓ，６Ｈ）。
化合物１３３：２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２８５
化合物２０１：２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２６８
化合物２０２の合成：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−チオン
Figure 2021527636
工程１：ピリジン（３ｍＬ）中の２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、五硫化リン（１８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で、１８時間加熱した。混合物を蒸発させ、１Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）の間に分配し、ジクロロメタン中の２０％ＩＰＡで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物、２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−チオンを黄色の固体（８７ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，６Ｈ）。
化合物１９５の合成：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
工程１．フラスコに水酸化カリウム（０．０７４ｍｏｌ）を充填した。固体を水に溶解し、次いで、アセチルピリジン（０．０１６６ｍｏｌ）を直ちに加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで、ピルビン酸を直ちに加えた（０．０２４７５ｍｏｌ）。３時間の撹拌後、さらなるピルビン酸を加えた（０．０２４７５ｍｏｌ）。３時間後、１２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを２に調整した。水溶液を、１０ｍＬの、ジクロロメタン溶液中の２０％イソプロパノールで１０回抽出し（合計１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。メタノール中の２Ｍアンモニアで、この油を処理し、濃縮し、次いで、酢酸エチルで粉砕して（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、油状の固体を得た。固体を減圧下で乾燥させて、オレンジ色の粉末として、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタノエートを得（２．２ｇ、６３％）、次の工程で使用した。
工程２．フラスコに、未精製の固体２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタノエート（０．０１０５ｍｏｌ）を充填した。粉末を水中に溶解し、次いで、酢酸（０．０５ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．０２１ｍｏｌ）を直ちに加えた。８０℃で２日間撹拌した後、反応を０℃に冷却し、生成物を減圧濾過によって集めて、黄褐色の固体として、４−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得（８００ｍｇ、２６％）、次の工程で使用した。
工程３．バイアルに、トリフェニルホスフィン（０．７５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｍｍｏｌ）を充填した。固体を、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の４−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｏｌｏａｍｉｎｅ）（０．４５ｍｏｌ）を直ちに加えた。１時間の撹拌後、減圧下で反応を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１％ＮＨ３）溶媒系を用いて、２０ｇシリカゲルカラム上で精製した。所望の生成物が、５〜９％メタノールで溶出した。画分を濃縮して、黄色の油を得た。油を酢酸エチル中に溶解し、次いで、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を用いて酸性にした。得られた塩を減圧濾過によって集めて、白色の固体として表題化合物を得た（１６８ｍｇ、５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２ ａｎｄ ６．２Ｈｚ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５７−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５９
化合物１９６の合成：Ｎ，Ｎ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
工程１．フラスコに炭酸カリウム（８．８ｍｍｏｌ）を充填した。固体を水に溶解し、次いで、１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（４．４ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで、グリオキシル酸を直ちに加えた（４．４ｍｍｏｌ）。一晩撹拌した後、酢酸（１７．６ｍｍｏｌ）で反応を酸性にし、次いで、ヒドラジン一水和物を一度に加えた（８．８ｍｍｏｌ）。２日ごとに２ｍＬの酢酸をさらに加えながら、反応を６日間撹拌した。反応を減圧下で部分的に濃縮し、次いで、ジクロロメタン中の２０％イソプロパノールで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、５−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを固体（８００ｍｇ）として得た。
工程２．フラスコに、トリフェニルホスフィン（８．６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｍｍｏｌ）および５−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４．３ｍｍｏｌ）を充填した。固体をジクロロメタン中に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（ｅｔｈａｎｏｌｏａｍｉｎｅ）（５．２ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。４時間後に、反応を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に再構成し、次いで、ジエチルエーテル中の１当量の２Ｍ ＨＣＬで酸性にした。減圧濾過によって、得られた塩を集めた。３Ｍ ＨＣｌ（８．２ｍｍｏｌ）中に塩を溶解し、９０℃で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、次いで、固体ＮａＯＨを加えた（１３．７ｍｍｏｌ）。ＤＣＭ中の２０％イソプロパノールの溶液で水溶液を抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン：メタノール溶媒系を用いるＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の生成物が、１０％メタノールで溶出した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、酢酸エチル中に再構成し、次いで、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌの１当量を用いて、塩酸塩を生成させた。減圧濾過によって塩を集めて、黄褐色の固体（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．２１（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５９
化合物１１８の合成：２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
Figure 2021527636
工程１．（上記代表的な手順により、グリコール酸メチルを用いて調製された）２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸メチル（５．８ｍｍｏｌ）を、水およびＴＨＦの１：１溶液中に溶解した。次いで、１５ｍＬの３Ｍ ＮａＯＨを濁った懸濁液に加え、室温で撹拌した。１．５時間後に、黄褐色のスラリーを部分的に濃縮し、次いで、酢酸エチルで３回、ＤＣＭで１回洗浄した。水層をｐＨ１に調整し、次いで、ジクロロメタン中のイソプロパノールの２０％溶液で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、オレンジ−白色の固体として２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸を得た（４００ｍｇ、３０％）。
工程２．２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸（０．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（１．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３ｍｍｏｌ）をバイアルの中に入れ、ＤＭＦ中に溶解した。アニリン（１．３ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。反応を２日間撹拌し、次いで、水でクエンチした。得られたスラリーをフィルタにかけて、白色固体として表題化合物を得た（８３ｍｇ、３１％）。Ｍ＋１＝３０７．３
化合物１１８（２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド）と同じように、以下の化合物を調製した。
化合物１２０：２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３５−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）。
化合物２０３：Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．９４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，ｄ＝８Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８．２Ｈｚ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。［Ｍ＋１］＋＝３９４
化合物１２１：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．２ ａｎｄ ５Ｈｚ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）。
化合物１１４：Ｎ−メチル−２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６４−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
化合物１１５：２−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６４−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ）。
化合物１２３：Ｎ−メチル−３−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８２−２．７８（ｍ，５Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５９
化合物１２４：３−（６−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）プロパンアミド
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，２Ｈ）。
化合物２０４の合成：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
工程１．６−ブロモピリダジン−３（２ｈ）−オン（０．５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５５ｍｍｏｌ）をバイアル中に入れ、ジクロロメタン中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．６８４ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。一晩撹拌した後、反応を濃縮した。ジクロロメタン：メタノール溶媒系を用いるＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の生成物が、８％メタノールで溶出した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、白色固体として６−ブロモ−２−（２−ジメチルアミノ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た（６０ｍｇ、４２％）。
工程２．６−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．２４４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）をバイアルの中に入れ、アルゴンで脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）を加え、バイアルをもう一回アルゴンで脱気した。アセトニトリル／水（１５％水）中に固体を溶解した。反応を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール溶媒系を用いるＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製物を精製した。所望の生成物が、１％メタノールで溶出した。画分を濃縮して、透明な油を得た。酢酸エチル中にこの油を再構成し、次いで、ジエチルエーテル中の１当量の２Ｍ ＨＣｌを用いて、塩を生成した。フィルタにかけることによって塩を集めて、表題の白色粉末を得た（２１ｍｇ、３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５１−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２４４
化合物２０４（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩）と同じように、以下の化合物を調製した：
化合物２０５：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＭｅＯＤ）：δ７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２ ａｎｄ ７．８Ｈｚ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．６７−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）。
化合物２０６：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ ａｎｄ ７．６Ｈｚ），７．４５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ ａｎｄ ７．６Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。［Ｍ＋１］＋＝２７４
化合物２０７：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（３−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．４８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ ａｎｄ ７．６Ｈｚ），４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。［Ｍ＋１］＋＝２７４
化合物２０８：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。［Ｍ＋１］＋＝２７４
化合物２０９の合成：２−（２−（メチルアミノ）エチル）−６−（チアゾル−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
工程１．フラスコに炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を充填した。固体を水の中に溶解し、次いで、２−アセチルチアゾール（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで、グリオキシル酸（３６３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。一晩撹拌した後、酢酸（１ｍＬ）で反応を酸性にし、次いで、ヒドラジン一水和物（０．２５ｍＬ）を一度に加えた。反応を８５℃で６時間加熱し、冷却し、フィルタにかけることによって、固体を集めた。この固体を水で洗浄し、６−（チアゾル−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを次の工程で使用した（４００ｍｇ）。
工程２．フラスコに、トリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および６−（チアゾル−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を充填した。固体をジクロロメタン中に溶解し、次いで、２−メチルアミノエタノール（０．０５４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。４時間後に、反応を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール溶媒系を用いるＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。ジエチルエーテル中の１当量の２Ｍ ＨＣｌを用いて、２−（２−（メチルアミノ）エチル）−６−（チアゾル−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの塩酸塩を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ８．９８（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
化合物２１０の合成：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021527636
工程１．フラスコに炭酸カリウム（１．２ｇ）を充填した。固体を水の中に溶解し、次いで、３−アセチルピリジン（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで、グリオキシル酸（３８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。一晩撹拌した後、酢酸（１ｍＬ）で反応を酸性にし、次いで、ヒドラジン一水和物（０．２５ｍＬ）を一度に加えた。反応を８５℃で６時間加熱し、冷却し、フィルタにかけることによって、固体を集めた。この固体を水で洗浄し、６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを次の工程で使用した。
工程２．フラスコに、トリフェニルホスフィン（７６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を充填した。固体をジクロロメタン中に溶解し、次いで、ジメチルエタノールアミン（０．１７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。３時間後に、反応を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール溶媒系を用いるＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。ジエチルエーテル中の１当量の２Ｍ ＨＣｌを用いて、２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの塩酸塩を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２ ａｎｄ ５．２Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
化合物２１１の合成：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
上記と同じ手順を用いて、但し、４−アセチルピリジンを用いて、２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩を調製した。
Figure 2021527636
 １Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
化合物２１２の合成：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021527636
化合物１００に対するのと同じ手順を用いて、市販の５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−オールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンから化合物２１２を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ），２．２７（ｓ，６Ｈ）。
化合物２１３の合成：１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
化合物１００に対するのと同じ手順を用いて、市販の５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンから化合物２１３を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＤＭＳＯ）：δ８．７２−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２４４
化合物２１４の合成：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021527636
ＤＭＦ中の市販の５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−オール（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．５８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４８時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。さらに、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗浄した。抽出液を乾燥させ、蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール溶媒系を用いるＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテル中の１当量の２Ｍ ＨＣｌを用いて、２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの塩酸塩を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ ４００Ｈｚ（ＭｅＯＤ）：δ７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４７（ｓ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８ ａｎｄ ６Ｈｚ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６８（ｓ，６Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２４５
実施例化合物の生物学的活性の評価
ヒトＥＡＡＴ２ ｍＲＮＡを安定に発現する初代星状膠細胞であるＰＡ−ＥＡＡＴ２細胞中で、化合物を評価した（Ｋｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４：１２５５−６７）。０．０３７５、０．０７５、０．１５、０．３、０．６、１．２５、２．５、５、１０μＭの化合物で２４時間、細胞を処理し、次いで、ウェスタンブロット分析によってＥＡＡＴ２タンパク質レベルを測定するために採集した。下表は、最高活性に到達する表記濃度での、ＤＭＳＯに比したＥＡＡＴ２タンパク質レベルの倍数増加を示す。
Figure 2021527636
Figure 2021527636
Figure 2021527636
ＥＡＡＴ２誘導インビボ研究のために、表記日数の間、１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１００で２〜３月齢の野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを経口処置した（蜂蜜中の化合物の自発的摂取）。次いで、マウスを安楽死させ、ウェスタンブロット分析によってＥＡＡＴ２タンパク質レベルを調べるために脳を採集した。化合物１００に対して得られたデータは、下表１に含まれている。
表１．化合物１００のＥＡＡＴ２誘導活性の要約。
Figure 2021527636
化合物１００はＥＡＡＴ２タンパク質レベルを増加させ、野生型マウスの脳内でのシナプス可塑性を強化する
野生型ＦＶＢ／ＮＪマウス（３〜４月齢）を、１、２．５、５、１０、２０、４０ｍｇ／ｋｇの化合物１００で経口処置した。処置の２４時間後に、マウスを安楽死させ、前脳を採集した。次いで、ウェスタンブロット分析によってＥＡＡＴ２タンパク質レベルを測定するために、グリオソーム（星状膠細胞の突起）を単離した。図２Ａに示されているように、化合物処置は、用量依存的な様式でＥＡＡＴ２発現を誘導した。この誘導は、早くも処置の４時間後に見ることができた（図２Ｂ）。シナプス可塑性に対する増加したＥＡＡＴ２の機能的重要性を決定するために、ビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇの化合物１００で７日間、野生型マウスを処置した。次いで、急性海馬スライスを集め、長期増強（ＬＴＰ）の変化に関して評価した。図２Ｃに示されているように、化合物で処置されたマウス（１０スライス、４匹の動物）のＣＡ１から得たフィールド電位記録は、ビヒクル処置された動物（１１スライス、４匹の動物）と比較して、ＬＴＰ誘導の３０分後までに、ＣＡ３求心路の刺激に対して著しく増加された応答を示した。これらの結果は、化合物処置がＥＡＡＴ２タンパク質レベルを増加させ、海馬中のシナプス可塑性をその後に強化することを示す。
化合物１００は、イヌの脳内ＥＡＡＴ２タンパク質レベルを増加させる
雄のビーグル犬を、２０ｍｇ／ｋｇの化合物１００で経口処置した。処置の０．５、４および２４時間後に、マウスを安楽死させ、ウェスタンブロット分析によってＥＡＡＴ２タンパク質レベルを測定するために脳を採集した。さらに、本発明者らは、７回の毎日の処置後に、ＥＡＡＴ２タンパク質レベルも測定した。図３に示されているように、ＥＡＡＴ２レベルが、時間依存的様式で増加した。
化合物１００は神経変性を抑制し、認知機能を向上させ、シナプス可塑性を強化し、タウ過剰リン酸化を低下させ、アルツハイマー病のタウオパチー（ｔａｕｏｐｔｈｙ）モデルでの疾患進行を遅延させる
ｒＴｇ（ｔａｕＰ３０１Ｌ）４５１０マウスは、進行性加齢性アルツハイマー病（ＡＤ）様病変を発症する。これらのマウスは、約３月齢で、海馬の興奮性亢進を示す。海馬依存性の空間的、短期および長期記憶の欠損は、それぞれ、早くも１、２および４ヶ月に検出することができる。約４ヶ月までに海馬内で、および約５〜６ヶ月までに皮質内で、軽度ないし中度のタウ病変が見られる。約５〜６月齢までに、ｒＴｇ４５１０マウスは海馬錐体路神経細胞の約６０％の喪失を示す。
初期症候段階においてｒＴｇ４５１０マウスでの化合物１００の効果を調べるために、同じ性別分布を有する同腹仔を合致させたマウスを４つの群：対照（野生型）／ビヒクル；対照／化合物；ｒＴｇ４５１０／ビヒクル；およびｒＴｇ４５１０／化合物に分けた（ｎ＝３０〜３５／群）。２ヶ月齢に開始する蜂蜜中の化合物の自発的摂取によって、マウスに、１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物を与えた。４月齢において（中度の疾患段階）、動揺様行動を評価するために、マウスをオープンフィールド試験に供し、次いで、Ｙ迷路、新規物体認識およびＴ迷路試験を含む３つの認知試験に供した。試験者は、処置に関して知らされなかった。行動評価の終了時に、病理学的研究のために、マウスの一部（ｎ＝１０〜１２／群）を安楽死させ、残りのマウスには、処置を与え続けた。８月齢（重度の疾患段階）において、再び、マウスを、オープンフィールド試験および認知試験に供した。行動試験後に、病理学的研究または電気生理学的研究のためにマウスを安楽死させた。
４月齢での行動および病理学的評価の結果が、図４Ａ〜４Ｇに示されている。性別の間で、明らかな差は観察されなかった。オープンフィールドの結果は、化合物処置がｒＴｇ４５１０マウスにおける動揺様行動を完全に軽減することを示した（図４Ａ）。３つの認知試験の全てで、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスは極めて著しい機能障害を示した。重要なことに、化合物処置は、短期記憶（Ｙ迷路；図４Ｂ）、非空間的長期記憶（新規物体認識；図４Ｃ）および空間的学習記憶（Ｔ迷路；図４Ｄ）を著しく改善した。行動学的評価の完了時に、病理学的研究のためにマウスを安楽死させた。シナプスの完全性を評価するために、本発明者らは、海馬から調製されたシナプス後肥厚複合体を単離した。シナプス後肥厚タンパク質であるシナプス後肥厚９５（ＰＳＤ−９５）レベルをウェスタンブロット分析によって測定した。結果は、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスがシナプス後肥厚複合体中の著しく低下されたＰＳＤ−９５レベルを呈することを示し、シナプスの数が減少したことを示唆しており、これは、化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウス中では正常化された（図４Ｅ）。本発明者らは、膜結合されたＥＡＡＴ２を評価するために、未精製細胞膜調製を実施することによって、海馬中のＥＡＡＴ２レベルを調べた。予想外のことに、結果は、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウス中でのＥＡＡＴ２の発現の増加を示し、これは、化合物処置によって部分的に正常化された（図４Ｆ）。さらに、海馬領域の免疫組織化学分析は、ＮｅｕＮ免疫染色によって評価されたところによると、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスはＣＡ１およびＤＧ領域中に重度の神経変性を呈するが、神経細胞の喪失は、化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウス中ではほぼ完全に抑制される（図４Ｇ）ことを明らかにした。さらに、前シナプスマーカーであるシナプトフィジン（シナプスの完全性に対する代理指標）の発現は、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウス中のＣＡ３領域で完全に失われたが、化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウス中では良好に保存された（図４Ｇ）。ＭＣ１免疫染色によって、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスのＣＡ１領域中で検出された神経原線維濃縮体は、化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウス中では著しく低下した（図４Ｇ）。本発明者らは、ＧＦＡＰ（グリア線維酸性タンパク質）免疫染色によって、星状膠細胞の活性化および神経膠症を調べ、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスのＣＡ１領域中でのＧＦＡＰ免疫反応性の顕著な増加を見出し、これは化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウス中で著しく減少した（図４Ｇ）。総合すると、本発明者らは、処置が２月齢で開始すると、ｒＴｇ４５１０マウスが、４月齢において対照マウスとほとんど区別できないほぼ正常な認知および行動を示すことを見出した。これは、化合物１００の非常に優れた有効性を示している。
８月齢での行動および病理学的評価の結果が、図５Ａ〜５Ｉに示されている。オープンフィールド試験によって評価されたところによると、化合物処置によって、動揺様行動がなお正常化されていた（図５Ａ）。認知評価については、化合物１００は、短期記憶低下（Ｙ迷路；図５Ｂ）および非空間的長期記憶低下（新規物体認識；図５Ｃ）をなお著しく抑制した。本発明者らは、空間的学習記憶を評価するために、Ｔ迷路試験の代わりにバーンズ迷路試験を使用した。ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスは、目標の穴を見つけるために著しくより長い時間を要し（図５Ｄ）、迷路の目標クアドラントで費やす時間が著しく短かった（図５Ｅ）。他方、化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウスは、目標の穴を著しく早く見出し（図５Ｄ）、目標クアドラントで費やす時間が長かった（図５Ｅ）。これらの行動研究は、化合物処置が、疾患のこの後期段階での認知機能に対して著しい有益な効果をなお与えることを示した。追跡病理学的研究は、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスが、海馬から調製されたシナプス後肥厚複合体中で極めて著しく低下したＰＳＤ−９５レベルを呈することを示した（図５Ｆ）。化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウスは、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスより、著しくより高いＰＳＤ−９５発現を維持した。４月齢とは異なり、海馬中でのＥＡＡＴ２発現は処置されたｒＴｇ４５１０マウスと処置されていないｒＴｇ４５１０マウス間で差を示さなかった。しかしながら、８ヶ月までに、前頭前皮質は、４月齢において海馬中で観察されたのと同じような、シナプスの病変を呈した。本発明者らは、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスの前頭前皮質中で、ＥＡＡＴ２発現の著しい増加およびＰＳＤ−９５タンパク質の著しい喪失を見出した（図５Ｇ、５Ｈ）。化合物処置は、ＰＳＤ−９５およびＥＡＡＴ２の両方の発現を部分的に正常化した。さらに、海馬領域の免疫組織化学的分析は、ＮｅｕＮ免疫染色によって評価されたところによると、疾患進行のこの段階において、ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスと化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウスの両方がＣＡ１およびＤＧ中で著しい神経変性を呈することを明らかにした。しかしながら、化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウスは、両方の領域中で、著しく低下したレベルの神経変性を示した（図５Ｉ）。さらに、シナプトフィジンの発現は、化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウス中で部分的に保存された（図５Ｉ）。両ｒＴｇ４５１０群は増加したＧＦＡＰ免疫反応性を示すが、化合物処置は、ＣＡ１中でのＧＦＡＰ免疫反応性を著しく低下させた（図５Ｉ）。ビヒクル処置されたｒＴｇ４５１０マウスは、Ｉｂａ１免疫反応性の著しい増加を有した。Ｉｂａ１免疫反応性の増加は、化合物処置されたマウス中で著しくより低かった（図５Ｉ）。総じて、化合物１００は、長期処置後に試験された全ての表現型に対して、疾患を改変するおよび疾患を遅延する利点を与え続ける。
処置の利点がどの程度長く持続できるかを決定するために、８月齢の時点で、化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウスのコホートをビヒクル処置（停止処置）に切り替えた。処置停止の１ヶ月後に、停止処置ｒＴｇ４５１０群を継続処置ｒＴｇ４５１０群、ビヒクルｒＴｇ４５１０群および対照ビヒクル群と比較するために、行動試験、続いて病理学的研究を実施した。驚くべきことに、オープンフィールドでの自発運動活動レベルは、停止処置群において、正常化された状態のままであった（図６Ａ）。新規物体認識結果は、長期記憶は停止処置ｒＴｇ４５１０マウス中で保存されることを示した（図６Ｂ）。両方の行動課題に対して、停止処置群および継続処置群は本質的に同一の成績であった。追跡病理学的研究は、全てのｒＴｇ４５１０群が海馬のシナプス後膜肥厚中のＰＳＤ−９５レベルの著しい低下を呈することを示したが、停止処置群は、ビヒクル群と比して、ＰＳＤ−９５レベルのおよそ２倍という著しい増加を示した（図６Ｃ）。停止処置群でのＰＳＤ−９５の発現レベルは、継続処置群と区別できなかった。これらの結果は、化合物１００が疾患病理を直接改変し、緩和療法剤として作用しないことを示唆した。
さらに、本発明者らは、海馬シナプス回路の完全性を調べるために電気生理学的研究を実施した。本明細者らは、シェファー側枝経路に沿った海馬ＣＡ３−ＣＡ１回路中でのＬＴＰへの変化を分析した。入力／出力曲線を見ることのみによって、全ての３つのｒＴｇ４５１０群がシナプス強度を低下したことが明確であった（図６Ｄ）。しかしながら、ビヒクルｒＴｇ４５１０群は最も大幅にシナプス強度を低下したのに対して、継続処置および停止処置群は中間の低下を示した。ビヒクルｒＴｇ４５１０群は、極めて小さなＬＴＰを示した（図６Ｅ）。停止処置および継続処置ｒＴｇ４５１０群はいずれも、対照ビヒクル群と統計的に区別できない、ビヒクルｒＴｇ４５１０群と比して著しく増強されたＬＴＰを有することが見出された。継続処置および停止処置群はいずれも、神経変性および対照に比して低下したシナプスの完全性を呈したが、いずれも相対的に正常なＬＴＰを形成することができたので、これは驚くべきである。注目すべきことに、化合物処置された対照は、ビヒクル処置された対照と比較して、刺激後に高度に上昇したレベルのＬＴＰを有することが見出され、これらのマウスが強化されたシナプス可塑性を呈することを示唆している。これらの結果は、化合物１００の利益が処置中止から１ヶ月後に維持されることを示す。
図４Ｇに示されているように、本発明者らは、長期化合物処置されたｒＴｇ４５１０マウス中で、低下した神経原線維濃縮体を観察した。したがって、本発明者らは、この化合物がタウの有毒な形態を低下させることができるかどうかを調べた。本発明者らは、４月齢において（処置の２ヶ月後に）採集された、ｒＴｇ４５１０マウスの前脳から調製された全細胞可溶化液（ＴＣＬ）およびサルコシル不溶性画分（Ｐ３）中のタウ発現レベルを、ウェスタンブロット分析によって調べた。タウの異なるリン酸化部位または病理的形態を認識した４つの抗体を使用した。ＰＨＦ１はＳｅｒ３９６およびＳｅｒ４０４を認識し、ＡＴ８はＳｅｒ２０２およびＴｈｒ２０５を認識し、ＭＣ−１は神経原線維濃縮体を認識し、Ｔａｕ５はタウの全て（リン酸化されたおよびリン酸化されていないアイソフォーム）を認識した。結果は、化合物処置されたｒＴｇ４５１０試料（ＴＣＬおよびＰ３画分の両方）において試験されたリン酸化されたタウの全ての形態の発現の強固な減少を示した（図７Ａ）。試験された各抗体に対して、６４ｋＤａ（高リン酸化された）バリアントの非常に著しい低下が存在し、６４ｋＤａバリアントは神経変性と強度に相関することが報告されている。重要なことに、総タウの低下は存在しなかったので、タウの導入遺伝子発現は負の影響を受けず、むしろ、総タウ発現のレベルの僅かな増加が観察され、これは、生存する神経細胞数の増加に起因すると本発明者らは考えた。
次に、本発明者らは、タウリン酸化および沈着のこの低下が化合物１００の直接の効果であったのか、または長期化合物処置に続く代償的変化によるものであったのかを問うた。これを達成するために、ナイーブｒＴｇ４５１０マウスにビヒクルまたは化合物１００の単回投与を与え、２４時間後に、サルコシル単離のために、前脳を収集し、処理した。本発明者らは、単回投与後でさえ、ｐＴａｕ（ＡＴ８およびＰＨＦ１）の著しい減少が存在したが、ＴＣＬ中の総タウ（Ｔａｕ−５）またはタウ凝集体（ＭＣ１）には変化がないことを見出した（図７Ｂ）。さらに顕著なことに、Ｐ３画分中では、タウの全ての形態の極めて明確な低下が存在した（図７Ｂ）。これは、低下したｐＴａｕを媒介する化合物の直接的な効果を示し、化合物がこの効果を媒介するためにキナーゼ／ホスファターゼを活性化／阻害し得ることを示唆した。いずれのキナーゼ／ホスファターゼが関与するかを同定するために、単回投与の１時間後に、ｒＴｇ４５１０マウスから前脳ＴＣＬ試料を収集した。タウを基質として標的とすることが報告されてきたキナーゼのリン酸化（活性化）状態を評価した。試験された全てのキナーゼのうち、ＧＳＫ３βのみが、著しい変化−Ｓｅｒ９におけるリン酸化の２倍の上方制御を示した（図７Ｃ）。このリン酸化の形態は、ＧＳＫ３β活性を阻害する。したがって、ＧＳＫ３βキナーゼの不活化は、化合物処置後に、ｒＴｇ４５１０マウス中で低下したタウリン酸化を媒介し得る。これらの結果は、化合物１００が、キナーゼ活性を修飾することによって、タウ高リン酸化／沈着を低下させることを示す。
要約すると、これらのデータは、化合物１００が、ｒＴｇ４５１０マウス（加齢性アルツハイマー病（ＡＤ）様病変に対するモデル）において著しい有益な効果を示すことを実証する。
化合物１００は、湾岸戦争病のマウスモデルにおいて、不安、うつ病および認知問題を予防し、低減する
湾岸戦争病（ＧＷＩ）は、湾岸戦争で軍務に服した７０万人の軍人のうち約３０％を苦しめている。中枢神経系機能障害は、ＧＷＩの様々な症候のうち最も広く見られる。これらは、不安、うつ病および認知困難から主に構成される。これらの臨床症候は、軍務に就く人々が遭遇する曝露の組み合わせに関連すると広く考えられている。これらには、ピリドスチグミン（抗神経ガス薬物）、ペルメトリン（殺虫剤）およびＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ；虫よけ）への著しい曝露ならびに戦争関連ストレスが含まれる。文献は、これらのＧＷＩ関連化学物質およびストレスへの慢性的な曝露が、記憶および気分障害と関連し得る細胞外グルタミン酸レベルの増加および脳内グルタミン作動系の恒常性不全の増加をもたらすことを示している。
本発明者らは、化合物１００による増加されたグルタミン酸輸送体ＥＡＡＴ２発現はグルタミン酸作動系の恒常性不全を正常化することができ、続いて、認知および気分障害を改善することができるかどうかを調べた。３月齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、３つの群：対照（ＧＷＩなし、ビヒクルあり）、ビヒクルありＧＷＩおよび化合物ありＧＷＩに無作為に分けた。ＧＷＩ群については、マウスはは、ＧＷＩ化学物質および予測できない長期ストレスに毎日６週間曝露された。ＧＷＩ化学物質には、ピリドスチグミン（１．３ｍｇ／ｋｇ）、ペルメトリン（０．１３ｍｇ／ｋｇ）およびＤＥＥＴ（４０ｍｇ／ｋｇ）が含まれる。ストレス付与計画は、毎日の２つの異なるストレッサーへの曝露を含んだ。本研究において使用されたストレッサーには、拘束、ケージ回転、熱ストレス、冷ストレス、捕食者の音、明期中の暗い期間、濡れた寝床、寝床を水と交換、４５°の角度でケージを傾斜およびストロボ点灯が含まれる。マウスには、６週の曝露の開始から始まって、化合物１００（２０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルのいずれかを毎日与えた。曝露後３ヶ月の時点で、気分および認知機能を評価するために、マウスをいくつかの行動試験に供した。これらの試験には、明暗探索、高架式十字迷路、新規環境による摂食抑制、尾懸垂オープンフィールド、新規物体認識およびバーンズ迷路試験が含まれた。
結果は、ＧＷＩ条件付けされたマウスは、不安様およびうつ病様行動を生じ（図８Ａ〜８Ｅ；ＧＷＩ／ビヒクル群）、これらのＧＷＩ条件付けされたマウスでは、認知機能の減少も示す（図８Ｆ〜８Ｈ；ＧＷＩ／ビヒクル群）ことを示した。重要なことに、不安様およびうつ病様行動は、ＧＷＩ化合物処置マウスにおいて著しく低下された（図８Ａ〜８Ｅ）。化合物処置されたマウスは、改善された認知機能も実証した（図８Ｆ〜８Ｈ）。これらの結果は、化合物１００が、ＧＷＩマウスにおける認知および気分障害の発生を抑制することができることを示す。
次に、本発明者らは、処置研究を行った−障害が発生した曝露後５ヶ月の時点で、ＧＷＩマウスを化合物１００（２０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。１ヶ月の処置後、マウスの気分および認知機能は上昇した。結果は、化合物処置が不安様およびうつ病様行動を低下させることを示した（図９Ａ〜９Ｅ）。認知機能も著しく改善された（図９Ｆ−９Ｈ）。これらの結果は、症候が存在する場合に、化合物１００が気分および認知障害を低減させることが可能なことを示している。
化合物１０１はＥＡＡＴ２タンパク質レベルを増加させ、野生型マウスの脳内のシナプス可塑性を強化する
０．０１、０．０３３、０．１、０．３３、１、３．３３、１０、２０、４０、６０および１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１０１で、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２〜３月齢）を、７日または２８日間経口処置した（蜂蜜中の化合物の自発的摂取）。次いで、マウスを安楽死させ、ウェスタンブロット分析によってＥＡＡＴ２タンパク質レベルを調べるために脳を採集した。結果は、ＥＡＡＴ２タンパク質レベルが用量依存的に増加されたことを示した（図１０Ａおよび１０Ｂ）。シナプス可塑性に対する増加したＥＡＡＴ２の機能的重要性を決定するために、ビヒクルまたは０．０３３、０．３３および３．３ｍｇ／ｋｇの化合物１０１で７日間、野生型マウスを処置した。次いで、マウスを安楽死させ、急性海馬スライスを集め、長期増強（ＬＴＰ）の変化に関して評価した。図１０Ｃに示されているように、化合物で処置されたマウスのＣＡ１から得たフィールド電位記録は、ビヒクル処置された動物（各群に対して、８から１２のスライス／４匹の動物）と比較して、ＬＴＰ誘導の３０分後までに、ＣＡ３求心路の刺激に対して著しく増加した応答を示した。これらの結果は、化合物処置がＥＡＡＴ２タンパク質レベルを増加させ、海馬中のシナプス可塑性をその後に強化することを示す。
添付の特許請求の範囲の化合物、組成物および方法は、本明細書に記載されている具体的な化合物、組成物および方法によって範囲が限定されず、これらは、特許請求の範囲の数個の態様の例示であることが意図される。機能的に等しい任意の化合物、組成物および方法が、特許請求の範囲に属することが意図される。本明細書に図示および記載されている化合物、組成物および方法の他に、これらの化合物、組成物および方法の様々な改変が、添付の特許請求の範囲に属することが意図される。さらに、本明細書に開示されている一定の代表的な化合物、成分、組成物および方法工程のみが具体的に記載されているが、具体的に明記されていなくても、化合物、成分、組成物および方法工程の他の組み合わせも、添付の特許請求の範囲に属することが意図される。したがって、工程、要素、成分または構成要素の組み合わせが本明細書または以下において明示的に言及され得るが、明示的に記載されてなくても、工程、要素、成分または構成要素の他の組み合わせが含まれる。
本明細書において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語およびその変形は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語およびその変形と同義的に使用され、開放の非限定的用語である。様々な実施形態を記載するために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語が本明細書において使用されてきたが、本発明のより具体的な実施形態を与えるために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに「から本質的になる」および「からなる」という用語を使用することができ、同じく開示されている。特に記載されている場合を除き、本明細書および特許請求の範囲において使用される形状、寸法などを表す全ての数字は、少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を制限する試みではないことが理解されるべきであり、有効桁の数および通常の丸め法に照らして解釈されるべきである。
別段の定義が為されていなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用されている刊行物および刊行物がそのために引用されている材料は、参照により具体的に組み込まれる。

Claims (34)

  1. 式Ｉによって定義される化合物
    Figure 2021527636
     式Ｉ
    式中
    Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
    Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
    Ａは、６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々が、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＡ基によって必要に応じて置換されており；
    Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
    Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
    各ＲＡおよびＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
    ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
    同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
    各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
    各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
    各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４または５である；
    または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシド。
  2. Ａが、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＡ基によって必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＡ基によって必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａが置換されていない５〜６員のヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ａが置換されていないピリジルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ａが、置換されていない２−ピリジルおよび置換されていない３−ピリジルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. ＹがＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ４である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ４である、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、存在する場合、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、存在する場合、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、式ＩＩ
    Figure 2021527636
     式ＩＩ
    式中
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
    Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
    Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
    各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
    ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
    同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
    各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
    各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
    各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４または５である；
    によって定義される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物
    または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシド。
  14. 前記化合物が、式ＩＩＡ
    Figure 2021527636
     式ＩＩＡ
    式中
    Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
    Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
    各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
    ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
    同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
    各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
    各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
    各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４または５である；
    によって定義される、請求項１３に記載の化合物
    または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシド。
  15. 前記化合物が、式ＩＩＢ
    Figure 2021527636
     式ＩＩＢ
    式中
    Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
    Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
    各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
    ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
    同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
    各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
    各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
    各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４または５である；
    によって定義される、請求項１３に記載の化合物
    または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシド。
  16. 前記化合物が、式ＩＩＩ
    Figure 2021527636
     式ＩＩＩ
    式中
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
    Ｘ３は、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
    Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
    各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
    ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
    同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
    各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
    各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
    各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４または５である；
    によって定義される、請求項１３に記載の化合物
    または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシド。
  17. 前記化合物が、式ＩＩＩＡ
    Figure 2021527636
     式ＩＩＩＡ
    式中
    Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
    Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
    各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
    ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
    同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
    各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
    各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
    各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４または５である；
    によって定義される、請求項１６に記載の化合物
    または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシド。
  18. 前記化合物が、式ＩＩＩＢ
    Figure 2021527636
     式ＩＩＩＢ
    式中
    Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり；
    Ｒ５は、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されており；
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基によって必要に応じて置換されており；
    各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；
    ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ、１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されており；または
    同一のＮ原子に結合された任意のＲＣおよびＲＤは、それらに結合されている前記Ｎ原子とともに、１、２もしくは３つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換された、４〜６員のヘテロシクロアルキル基もしくは５〜６員のヘテロアリール基を形成し；
    各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基でそれぞれ必要に応じて置換されており；
    各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択され；
    各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立に選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４または５である；
    によって定義される、請求項１６に記載の化合物
    または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはＮ−オキシド。
  19. Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ（ＣＨ３））ｎＲ５およびー（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２））ｎＲ５からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ５が、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールが、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ５が、ＯＲＣ、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールが、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ５が、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールが、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ５が、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび５〜６員のヘテロアリールが、それぞれ、１または２の独立に選択されるＲＢ基によって必要に応じて置換されている、請求項２３に記載の化合物。
  25. ＲＣおよびＲＤが、存在する場合、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立に選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員のアリール−Ｃ１〜４アルキレンおよび５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンが、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ６基で必要に応じて置換されている、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 各ＲＢが、存在する場合、Ｃ１〜６アルキルおよびＮＲｃＲｄからなる群から独立に選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 各ＲＢが、存在する場合、Ｃ１〜３アルキルおよびＮ（Ｃ１〜３アルキル）２からなる群から独立に選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ｎが０、１または２である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 前記化合物が、以下
    Figure 2021527636
    Figure 2021527636
    Figure 2021527636
    Figure 2021527636
     から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。
  31. グルタミン酸興奮毒性を処置または予防することを必要とする被験体においてグルタミン酸興奮毒性を処置または予防するための方法であって、有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  32. ＥＡＡＴ２タンパク質発現を増加させることを必要とする細胞または被験体中においてＥＥＡＴ２タンパク質発現を増加させるための方法であって、有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を前記細胞に接触させまたは前記被験体に投与することを含む、方法。
  33. ＮＲＦ２経路を活性化させることを必要とする細胞または被験体中においてＮＲＦ２経路を活性化させるための方法であって、有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を前記細胞に接触させまたは前記被験体に投与することを含む、方法。
  34. 虚血性脳卒中、てんかんまたは鈍的外傷、擦過傷、裂離、切り傷、断裂、穿刺、穿通、手術による外傷、医原性外傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷もしくはこれらの任意の組み合わせを含む外傷；軽度認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、本態性振戦もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む慢性神経変性障害；統合失調症、双極性障害もしくは自閉症を含む精神障害；片頭痛、顎関節症、神経障害性疼痛、内臓痛もしくは複合性局所疼痛症候群を含む疼痛性障害；アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖もしくはニコチン嗜癖を含む嗜癖；または神経膠芽腫を含む癌；または不安症、抑うつ障害、境界性パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自殺行動、摂食障害、心的外傷後ストレス症候群、湾岸戦争病および強迫性障害を含む気分障害からなる群から選択される疾患または障害を処置することを必要とする被験体において、前記疾患または障害を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
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