JP2021527036A - 炭水化物を検出するためおよび/またはシグレック媒介障害を治療するための多量体タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年6月7日に出願された米国仮特許出願第62/681,849号および2018年11月2日に出願された米国仮特許出願第62/755,285号に対する優先権およびそれらの利益を主張し、それらのそれぞれはそれらの全体において参照により本明細書に援用される。
本発明は一般的に、炭水化物、例えばシグレック(Siglec)リガンドを検出するための方法および組成物、ならびにシグレック媒介障害を治療するための方法に関する。
シグレック(シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン)は、シアル酸に結合する細胞表面タンパク質である。シグレックは、シアログリカンに結合する表面受容体のレクチンファミリーを含み、細胞型および分化に依存的な様式で造血系の細胞上に優先的に発現される。シグレックは、アミノ末端が細胞外空間に位置し、カルボキシ末端が細胞質内に位置するI型膜貫通タンパク質である。それぞれのシグレックは、シアル酸に対する結合受容体として働くN末端V-set免疫グロブリン様ドメイン(Igドメイン)を含む。シグレックは、レクチンであり、レクチンドメインが免疫グロブリンフォールドであるためにI型レクチンの群に分類される。全てのシグレックは、結合活性を有さないC2-setドメインが介在することにより、細胞表面から伸長する。シグレックは、これらのC2-setドメインの数が異なる。これらのタンパク質はIgドメインを含むので、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである。
本発明は部分的に、例えば目的の試料中のシグレックリガンドを検出するため、および/またはシグレック媒介障害の治療を必要とする被験体においてシグレック媒介障害を治療するために使用され得る組み換えポリペプチドの発見に基づく。ある態様において、組み換えポリペプチドは、(非共有的および/または共有的に)会合して、シグレックリガンドを検出するためおよび/またはシグレック媒介障害の治療を必要とする被験体においてシグレック媒介障害を治療するために使用される多量体タンパク質(multimeric protein)を生じる。
本発明は、以下の図面を参照してより完全に理解され得る。
本発明は部分的に、例えば目的の試料中のシグレックリガンドを検出するため、および/またはシグレック媒介障害の治療を必要とする被験体においてシグレック媒介障害を治療するために使用され得る組み換えポリペプチドの発見に基づく。ある態様において、組み換えポリペプチドは、(非共有的および/または共有的に)会合して、例えば目的の試料中のシグレックリガンドを検出するため、および/またはシグレック媒介障害の治療を必要とする被験体においてシグレック媒介障害を治療するために使用され得る多量体タンパク質を生じる。
シグレック(シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン)は、シアル酸に結合する細胞表面タンパク質である。シグレックは、シアログリカンに結合する表面受容体のレクチンファミリーを構成し、細胞型および分化に依存的な様式で造血系の細胞上に優先的に発現される。少なくとも14の異なる哺乳動物シグレックがあり、これらは一緒になって、細胞表面受容体-リガンド相互作用に基づいて、多くの異なる機能を提供する。これらの受容体-グリカン相互作用は、特に、細胞接着および細胞シグナル伝達を媒介し得る。シアル酸は遍在的に、典型的に糖タンパク質および脂質の末端位置に発現されるが、非常に特異的な独特のシアログリカン構造のみが、同一性および末端近くの炭水化物部分への結合に依存して、個々のシグレックにより認識される。
本開示は、1つ以上のレクチンドメイン、1つ以上の二量体化ドメインおよび/または1つ以上の三量体化ドメインを含む単離されたポリペプチドを提供する。レクチン、二量体化および/または三量体化ドメイン(1つまたは複数)は、任意の方向で結合(例えば共有結合)されて一緒になり得る。レクチン、二量体化および/または三量体化ドメイン(1つまたは複数)は、直接または間接的に例えばリンカーにより結合されて一緒になり得る。
本明細書で使用する場合、レクチンドメインは、炭水化物に結合し得るアミノ酸の配列をいう。レクチンドメインは、典型的に、レクチンタンパク質(レクチン)に由来する。レクチンは、構造に応じて異なるファミリーに分類され、カルネキシンファミリーレクチン、C型レクチン、P-型レクチン、I-型レクチン(シグレックを含む)、R-型レクチン、ガレクチン、F-ボックスレクチン、フィコリン、キチナーゼ様レクチン、F-型レクチンおよびインテレクチン(intelectin)を含む。本明細書における使用に適したレクチンドメインは、マンノース結合レクチン、例えばコンカナバリンA(ConA)、ヒラマメ(Lentil)レクチン(LCH)およびスノードロップレクチン(GNA);ガラクトース/N-アセチルガラクトサミン結合レクチン、例えばリシンまたはトウゴマ凝集素またはRCE120(RCA)、ラッカセイ凝集素(PNA)、Jacalin (AIL)およびヘアリーベッチ(Hairy vetch)レクチン(VVL);N-アセチルグルコサミン(Acetylaglucosamine)結合レクチン、例えばコムギ胚芽凝集素(WGA);N-アセチルノイラミン酸(acetylaneuraminic acid)結合レクチン、例えばニワトコレクチン(SNA)、イヌエンジュ白血球凝集素(MAL)およびイヌエンジュ血球凝集素(MAH);ならびにフコース結合レクチン、例えばコマツナギ凝集素(UEA)およびヒイロチャワンタケレクチン(AAL)に由来し得る。
本明細書で使用する場合、二量体は、2つの単量体(2つの単量体サブユニット)の複合体をいい、二量体化ドメインは、共有および/または非共有的会合もしくは二量体中の2つの単量体の間の相互作用を媒介するかまたはそうでなければそれらを高めるアミノ酸の配列をいう。したがって、二量体は、第2の二量体化ドメインに優先的に結合する第1の二量体化ドメインを含み得る。二量体は、ホモ二量体であり得、ここで2つの単量体サブユニットは同一であるか、またはヘテロ二量体であり、ここで2つの単量体サブユニットは異なる。同様に、二量体化ドメインは、ホモ二量体化ドメインであり得、ここでホモ二量体化ドメインは同一の第2の二量体化ドメインに優先的に結合するか、またはヘテロ二量体化ドメインであり得、ここでヘテロ二量体化ドメインは異なる第2の二量体化ドメインに優先的に結合する。
本明細書で使用する場合、三量体は、3つの単量体(3つの単量体サブユニット)の複合体をいい、三量体化ドメインは、共有および/または非共有的会合もしくは三量体中の3つの単量体の間の相互作用を媒介するかまたはそうでなければそれらを高めるアミノ酸の配列をいう。したがって、三量体は、第2の三量体化ドメインおよび第3の三量体化ドメインに優先的に結合する第1の三量体化ドメインを含み得る。三量体は、ホモ三量体であり得、ここで3つの単量体サブユニットは同一であるか、またはヘテロ三量体であり、ここで3つの単量体サブユニットは異なる。同様に、三量体化ドメインは、ホモ三量体化ドメインであり得、ここでホモ三量体化ドメインは同一の第2および第3の三量体化ドメインに優先的に結合するか、またはヘテロ三量体化ドメインであり得、ここでヘテロ三量体化ドメインは異なる第2または第3の三量体化ドメインに優先的に結合する。
ある態様において、レクチン、二量体化および/または三量体化ドメインは、直接結合または融合されて一緒になりポリペプチドを形成する。他の態様において、レクチン、二量体化および/または三量体化ドメインは、1つ以上の介在リンカー配列により共有結合されて一緒になり得る。
別の局面において、本発明は、本明細書に開示されるようなポリペプチドを含む多量体タンパク質に関する。ある態様において、多量体タンパク質は、二量体、三量体、七量体または十二量体である。ある態様において、多量体タンパク質は七量体である。ある態様において、多量体タンパク質は、六量体タンパク質を生じるように複合体化される、本明細書に記載されるような6個の別々のポリペプチドを含む。ある態様において、多量体タンパク質は、二量体タンパク質を生じるように、それぞれのポリペプチドのそれぞれの二量体化ドメインを介して二量体化される2つの別々のポリペプチドを含む。
ポリペプチドおよび/または多量体タンパク質、例えば本明細書に開示されるもの、抗体または抗体コンジュゲート、例えば本明細書に開示されるものを作製する方法は当該技術分野で公知である。例えば、レクチンドメイン、二量体化ドメインおよび/または三量体化ドメインをコードするDNA分子は、化学的にまたは組み換えDNA法により合成され得る。例えば、レクチンドメイン、二量体化ドメインおよび/または三量体化ドメインの配列は、適切な合成核酸プライマーを使用して、従来のハイブリダイゼーション技術またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術により合成され得るかまたはライブラリーからクローニングされ得る。目的のレクチンドメイン、二量体化ドメインおよび/または三量体化ドメインをコードする得られたDNA分子を、例えば発現制御配列などの他の適切なヌクレオチド配列にライゲーションして、所望の抗体をコードする従来の遺伝子発現構築物(すなわち発現ベクター)を作製し得る。所定の遺伝子構築物の作製は当該技術分野の通常の技術の範囲内である。
治療的用途のために、ポリペプチドおよび/または多量体タンパク質は、好ましくは薬学的に許容され得る担体と組み合される。用語「薬学的に許容され得る」は、本明細書で使用する場合、正常な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益/リスク比に釣り合って、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した化合物、材料、組成物および/または剤型をいう。
本明細書に開示される組成物および方法を使用して、試料、例えば被験体由来の試料中の炭水化物、例えばシグレックリガンドを検出し得る。炭水化物は、当該技術分野で公知の技術を使用して、目的の被験体由来の組織、体液および/または細胞試料中で検出され得る。例えば、体液試料は、血液、血清または血漿であり得る。例えば、組織試料は腫瘍組織であり得る。例えば、細胞試料は癌細胞試料であり得る。腫瘍組織または試料のいずれかは、当該技術分野で公知の技術、例えばホルマリン固定、パラフィン包埋切片を使用して保存または処理され得る。
本明細書に開示される組成物および方法は、被験体においてシグレック媒介障害を治療するために使用され得る。本明細書で使用する場合、用語「シグレック媒介障害」は、シグレック分子により、例えばシグレック分子とシグレックリガンドの間の相互作用により媒介される、高められるまたはそうでなければ促進される障害をいう。
以下の実施例は単なる説明であり、いかなる方法においても本発明の範囲または内容を限定することは意図しない。
この実施例には、「dragonfly」と称される二量体の四価構築物(図1B参照)、「butterfly」と称される二量体の四価構築物(図1C参照)および「hydra」と称される六量体の六価構築物(図1D参照)を含む種々のシグレック結合構築物の構築、ならびにシアル酸リガンドに選択的に結合するそれらの能力が記載される。該構築物は、ヒトシグレック-7またはシグレック-9いずれか由来のレクチンドメインを含んだ。
この実施例には、シグレック-7およびシグレック-9 hydra構築物の細胞および組織試料における結合活性が記載される。
この実施例には、Z Biotech (Aurora, CO)から入手可能な一連のグリカンアレイに対するシグレック-7およびシグレック-9 hydra構築物の結合活性が記載される。hydra構築物のアレイへの結合は、以下のようにアッセイされた:
(1)アレイをブロッキングバッファ(Z Biotech)で1時間ブロッキングし;
(2)アレイを示されるバッファで2回短く洗浄し(1ウェル当たり100μL);
(3) 示されるバッファ中でシグレック-7およびシグレック-9 hydraを適用して2時間インキュベートし;
(4)アレイを洗浄バッファ(Z Biotech)で洗浄し;
(5)10μg/mlの抗マウスIgG-Cy3(fCy3 AffiniPureヤギ抗マウスIgG(完全IgG)、Fcγ断片特異的)を適用し;
(6)アレイを洗浄バッファ(Z Biotech)で洗浄し;
(7)アレイを532nmの波長でマイクロアレイスキャナーにより走査した。
この実施例には、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)ヒト組織に対するシグレック-7およびシグレック-9 hydra構築物の結合活性が記載される。
(1)FFPE組織ブロックを4〜5μmの厚さに切断し、切片を、正に帯電したキャピラリーギャップガラススライド(Fisher, 22-230-900)にマウントした。使用前にスライドを焼いた(60℃、乾燥加熱)。
(2)組織切片を、有機溶媒(キシレン、100%、4回交換)およびアルコールシリーズ(100%、70%、30%エタノール)を使用して脱パラフィンして、蒸留水まで下げて十分に組織を水和し、シグレック-7 hydra、シグレック-9 hydraまたは他の試薬に適切に結合させた。
(3)組織切片を脱パラフィンした後に抗原回復を行った。Ladner et al. (2000) CANCER RES. 60: 3493-3503に記載されるように、熱供給源として市販のスチーマーを使用して(97℃より高くで20分)、蒸気加熱誘導エピトープ回復(SHIER)溶液を、対になった顕微鏡スライドの間で形成されたキャピラリーギャップに引き込んだ。
(4)TechMate機器プラットフォームおよびMIP ENVプログラム(エピトープをさらに暴露するためのプロテイナーゼKによる酵素消化を含まない)を使用して、表1に概略される一般的な手順に従ってIHCにより試料を試験した。IHCの間に、一次検出試薬の連続検出を使用し、シグレックリガンドについて高レベルの特異性を有した。ホースラディッシュペルオキシダーゼポリマー(HRPポリマー、Agilent Dako, K4001)の存在下、リガンドの部位で、別々の不溶性反応生成物を沈殿させる比色定量色原体(colorimetric chromogen)(DAB; GBI Labs, C09-100)の適用により、シグレック-7 hydraまたはシグレック-9 hydraの位置を最終的に可視化した。ヘマトキシリン(青色染色;QML-SB, 100005)を使用して核を対比染色し、細胞および組織の形態を評価した。
この実施例には、シグレック-7 hydra、シグレック-9 hydraまたはビオチニル化イヌエンジュレクチン(MAL II;カタログ番号B-1265、Vector Labs, Burlingame, CA)による腫瘍マイクロアレイ(TMA)の染色が記載される。
この実施例には、Hydra 3構築物の構築および結合活性が記載される。種々のシグレック-3 hydra (「Hydra 3」)を設計して発現させた。図17は、6個のポリペプチドを含むHydra-3バージョン1.0構築物を示し、それぞれのポリペプチドは、N末端からC末端の方向で、シグレック-3 ECD(円はV-setドメインを示し、楕円はC2-setドメインを示す)、三量体化(フォルドン)ドメイン(ひし形)およびFcドメイン(波線および三角形)を含む。Hydra-3バージョン2.0構築物は、N末端からC末端の方向で、シグレック-3 ECD、Fcドメインおよび三量体化(フォルドン)ドメインを含む。シグレックECDとフォルドンドメインの間に(Gly4Ser)2(配列番号:69)リンカーを含んだ以外はバージョン1.0と同一であるバージョン1.1も作製した。Fcドメインを介した二量体化およびフォルドンドメインによる三量体化により、6個のレクチンドメインを含む六価の構築物が作製された。
この実施例には、Hydra 9の野生型バージョンよりも凝集しないHydra 9二重変異体構築物の作製が示される。
この実施例には、シアリダーゼを用いたHydra構築物の処理により、構築物の安定性および/または回収率(yield recovery)が向上され得ることが示される。
本明細書で言及される特許文献および科学論文のそれぞれの全開示は、全ての目的で参照により援用される。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実現され得る。そのため、前述の態様は、全ての点において本明細書に記載される発明の限定ではなく、例示としてみなされる。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の同等物の意味および範囲に入る全ての変更が本発明に包含されることが意図される。
Claims (91)
- a)レクチンドメイン;
b)三量体化ドメイン;および
c)二量体化ドメイン
を含む、単離されたポリペプチド。 - レクチンドメイン、三量体化ドメインおよび二量体化ドメインが、N末端からC末端の方向で共有結合されて一緒になる、請求項1記載のポリペプチド。
- レクチンドメイン、二量体化ドメインおよび三量体化ドメインが、N末端からC末端の方向で共有結合されて一緒になる、請求項1記載のポリペプチド。
- リンカーをさらに含む、前記請求項いずれか記載のポリペプチド。
- レクチンドメインと三量体化ドメインの間にリンカーをさらに含む、請求項2記載のポリペプチド。
- 二量体化ドメインと三量体化ドメインの間にリンカーをさらに含む、請求項3記載のポリペプチド。
- a)第1のレクチンドメイン;
b)第2のレクチンドメイン;および
c)二量体化ドメイン
を含む、単離されたポリペプチド。 - 第1のレクチンドメインおよび第2のレクチンドメインが同じである、請求項7記載のポリペプチド。
- 第1のレクチンドメイン、第2のレクチンドメインおよび二量体化ドメインが、N末端からC末端の方向で共有結合されて一緒になる、請求項7または8記載のポリペプチド。
- 第1のレクチンドメイン、二量体化ドメインおよび第2のレクチンドメインが、N末端からC末端の方向で共有結合されて一緒になる、請求項7または8記載のポリペプチド。
- レクチンドメインが、シグレックシアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、またはそのバリアントを含む、請求項1〜10いずれか記載のポリペプチド。
- レクチンドメインが、シグレック細胞外ドメイン、またはそのバリアントを含む、請求項11記載のポリペプチド。
- シグレックが哺乳動物シグレックである、請求項11または12記載のポリペプチド。
- シグレックが、ヒト、サル、イヌ、ラットまたはマウスのシグレックである。請求項13記載のポリペプチド。
- シグレックがヒトシグレックである、請求項14記載のポリペプチド。
- シグレックが、シグレック-1、シグレック-2、シグレック-3、シグレック-4、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、シグレック-10、シグレック-11、シグレック-12、シグレック-14およびシグレック-15から選択される、請求項15記載のポリペプチド。
- シグレックが、シグレック-3、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、シグレック-10およびシグレック-11から選択される、請求項16記載のポリペプチド。
- シグレックが、シグレック-3、シグレック-7およびシグレック-9から選択される、請求項17記載のポリペプチド。
- シグレックが、シグレック-7およびシグレック-9から選択される、請求項18記載のポリペプチド。
- レクチンドメインが、配列番号:1、配列番号:2または配列番号:51を含む、請求項19記載のポリペプチド。
- レクチンドメインが、配列番号:1または配列番号:2を含む、請求項20記載のポリペプチド。
- レクチンドメインが、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:52、配列番号:65または配列番号:66を含む、請求項20記載のポリペプチド。
- レクチンドメインが、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:13または配列番号:14を含む、請求項22記載のポリペプチド。
- シグレックがマウスシグレックである、請求項14記載のポリペプチド。
- シグレックが、SigE、SigF、SigGおよびSigFから選択される、請求項24記載のポリペプチド。
- レクチンドメインがC型レクチンドメインを含む、請求項1〜8いずれか記載のポリペプチド。
- C型レクチンが、CLEC1A、CLEC1B、CLEC2A、CLEC2B、CD69(CLEC2C)、CLEC2D、CLEC2L、CLEC3A、CLEC3B、CLEC4A、CLEC4C、CLEC4D、CLEC4E、CLEC4F、CLEC4G、ASGR1(CLEC4H1)、ASGR2(CLEC4H2)、FCER2(CLEC4J)、CD207(CLEC4K)、CD209(CLEC4L)、CLEC4M、CLEC5A、CLEC6A、CLEC7A、OLR1(CLEC8A)、CLEC9A、CLEC10A、CLEC11A、CLEC12A、CLEC12B、CD302(CLEC13A)、LY75(CLEC13B)、PLA2R1(CLEC13C)、MRC1(CLEC13D)、MRC2(CLEC13E)、CLEC14A、CLEC16A、CLEC17A、KLRA1、KLRB1(CLEC5B)、KLRC1、KLRC2、KLRC3、KLRC4、KLRD1、KLRF1(CLEC5C)、KLRG1(CLEC15A)、KLRG2(CLEC15B)およびKLRK1から選択される、請求項26記載のポリペプチド。
- C型レクチンが、CLEC4A、CLEC12AおよびCLEC12Bから選択される、請求項27記載のポリペプチド。
- 三量体化ドメインが天然の三量体化ドメインまたは合成の三量体化ドメインである、請求項1〜6または11〜28のいずれか一項記載のポリペプチド。
- 三量体化ドメインが、T4ファージフィブリチン(fibritin)(フォルドン(foldon))、クラスリン、熱ショック因子1、コラーゲン、血球凝集素、GCN4、GCN4系イソロイシンジッパーおよびコイルドコイルペプチドの三量体化ドメインから選択される、請求項29記載のポリペプチド。
- 三量体化ドメインが、GCN4系イソロイシンジッパーおよびT4ファージフィブリチン(フォルドン)三量体化ドメインから選択される、請求項30記載のポリペプチド。
- 三量体化ドメインがT4ファージフィブリチン(フォルドン)三量体化ドメインである、請求項31記載のポリペプチド。
- 三量体化ドメインが配列番号:5を含む、請求項3記載のポリペプチド。
- 二量体化ドメインが天然の二量体化ドメインまたは合成の二量体化ドメインである、請求項133いずれか記載のポリペプチド。
- 二量体化ドメインが、免疫グロブリンFcドメイン、ロイシンジッパー系、コイルドコイル系およびヘリックス系の二量体化ドメインから選択される、請求項34記載のポリペプチド。
- 二量体化ドメインが免疫グロブリンFcドメインである、請求項35記載のポリペプチド。
- 免疫グロブリンFcドメインがマウスまたはヒトの免疫グロブリンFcドメインである、請求項36記載のポリペプチド。
- 免疫グロブリンFcドメインがマウスIgG2a免疫グロブリンFcドメインである、請求項37記載のポリペプチド。
- 免疫グロブリンFcドメインが配列番号:6を含む、請求項38記載のポリペプチド。
- リンカーが配列番号:69を含む、請求項4〜6または11〜39いずれか一項記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:57または配列番号:67を含む、請求項1〜4または9〜38いずれか一項記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが配列番号:7または配列番号:8を含む、請求項41記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:59または配列番号:60を含む、請求項5〜40いずれか記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11または配列番号:12を含む、請求項43記載のポリペプチド。
- 請求項1〜44いずれか記載のポリペプチドを含む、多量体タンパク質。
- 多量体タンパク質が二量体、三量体、七量体または十二量体である、請求項45記載の多量体タンパク質。
- 多量体タンパク質がヘキサマーである、請求項46記載の多量体タンパク質。
- 六量体タンパク質を生じるように複合体化される6個の別々の請求項1〜6または11〜44いずれか一項記載のポリペプチドを含む、多量体タンパク質。
- 二量体タンパク質を生じるようにそれぞれのポリペプチドのそれぞれの二量体化ドメインを介して二量体化される、2個の別々の請求項5〜42いずれか記載のポリペプチドを含む、多量体タンパク質。
- 表面プラズモン共鳴またはバイオレイヤー干渉法(bio-layer interferometry)により測定される場合に、多量体タンパク質が.01nM〜100nMのKDで炭水化物リガンドに結合する、請求項45〜49いずれか記載の多量体タンパク質。
- KDが10nM以下である、請求項50記載の多量体タンパク質。
- KDが1nM以下である、請求項51記載の多量体タンパク質。
- 炭水化物リガンドがシグレックリガンドである、請求項45〜52いずれか記載の多量体タンパク質。
- シグレックリガンドが、シグレック-1、シグレック-2、シグレック-3、シグレック-4、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、シグレック-10、シグレック-11、シグレック-12、シグレック-14およびシグレック-15リガンドから選択される、請求項53記載の多量体タンパク質。
- シグレックリガンドが、シグレック-3、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、シグレック-10およびシグレック-11リガンドから選択される、請求項54記載の多量体タンパク質。
- シグレックリガンドが、シグレック-3、シグレック-7およびシグレック-9リガンドから選択される、請求項55記載の多量体タンパク質。
- シグレックリガンドが、シグレック-7およびシグレック-9リガンドから選択される、請求項56記載の多量体タンパク質。
- シグレックリガンドが、α2,3結合シアル酸、α2,6結合シアル酸、シアリルルイスX、NeuAcα2-3Galβ1-4Glc、NeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAc、NeuAcα2-3Galβ1-3GlcNAc、NeuAcα2-3Galβ1-3GalNAc、NeuGcα2-3Galβ1-4GlcNAc、NeuGcα2-3Galβ1-3GlcNAc、NeuAcα2-6Galβ1-4Glc、NeuAcα2-6Galβ1-4GlcNAc、NeuAcα2-6GalNAc、Galβ1-3(NeuAcα2-6)GalNAc、NeuGcα2-6Galβ1-4Glc、NeuGcα2-6Galβ1-4GlcNAc、NeuGcα2-6GalNAc、NeuAcα2-8NeuAcα2-3Galβ1-4Glc、NeuAcα2-6Galβ1-4GlcNAc、NeuAcα2-3Galβ1-4[Fucα1-3]GlcNAc、NeuAcα2-6Galβ1-4GlcNAc6S、NeuAcα2-3Galβ1-4GalNAc、NeuAcα2-8NeuAc、NeuAcα2-3GalβSβ1-4GlcNAcα2-3FucおよびNeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAc6Sα2-3Fucから選択される、請求項53〜57いずれか記載の多量体タンパク質。
- シグレックリガンドが、α2,3結合シアル酸、α2,6結合シアル酸およびシアリルルイスXから選択される、請求項58記載の多量体タンパク質。
- 2個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-7シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-7 C2-setドメイン、第2のシグレック-7シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第2のシグレック-7 C2-setドメインおよびFcドメインを含み、2個のポリペプチドが、それらのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。
- 2個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-7シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-7 C2-setドメイン、第2のシグレック-7 C2-setドメイン、Fcドメイン、第2のシグレック-7シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第3のシグレック-7 C2-setドメインおよび第4のシグレック-7 C2-setドメインを含み、2個のポリペプチドが、それらのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。
- 6個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-7シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-7 C2-setドメイン、第2のシグレック-7 C2-setドメイン、T4ファージフィブリチン(フォルドン)三量体化ドメインおよびFcドメインを含み:
a)第1、第2および第3のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
b)第4、第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
c)第1および第2のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
d)第3および第4のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
e)第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。 - 6個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-7シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-7 C2-setドメイン、第2のシグレック-7 C2-setドメイン、FcドメインおよびT4ファージフィブリチン(フォルドン)三量体化ドメインを含み:
a)第1、第2および第3のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
b)第4、第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
c)第1および第2のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
d)第3および第4のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
e)第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。 - 2個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-9シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-9 C2-setドメイン、第1のリンカー、第2のシグレック-9シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第2のシグレック-9 C2-setドメインおよびFcドメインを含み、2個のポリペプチドが、それらのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。
- 2個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-9シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-9 C2-setドメイン、第2のシグレック-9 C2-setドメイン、Fcドメイン、第2のシグレック-9シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第3のシグレック-9 C2-setドメインおよび第4のシグレック-9 C2-setドメインを含み、2個のポリペプチドが、それらのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。
- 6個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-9シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-9 C2-setドメイン、第2のシグレック-9 C2-setドメイン、T4ファージフィブリチン(フォルドン)三量体化ドメインおよびFcドメインを含み:
a)第1、第2および第3のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
b)第4、第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
c)第1および第2のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
d)第3および第4のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
e)第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。 - 6個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-9シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-9 C2-setドメイン、第2のシグレック-9 C2-setドメイン、FcドメインおよびT4ファージフィブリチン(フォルドン)三量体化ドメインを含み:
a)第1、第2および第3のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
b)第4、第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
c)第1および第2のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
d)第3および第4のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
e)第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。 - 2個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-3シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-3 C2-setドメイン、第1のリンカー、第2のシグレック-3シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第2のシグレック-3 C2-setドメインおよびFcドメインを含み、2個のポリペプチドが、それらのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。
- 2個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、第1のシグレック-3シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、第1のシグレック-3 C2-setドメイン、Fcドメイン、第2のシグレック-3シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメインおよび第2のシグレック-3 C2-setドメインを含み、2個のポリペプチドが、それらのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。
- 6個のポリペプチドを含む多量体タンパク質であって、それぞれのポリペプチドが、N末端からC末端の方向で、シグレック-3シアル酸結合V-set免疫グロブリン様ドメイン、シグレック-3 C2-setドメイン、FcドメインおよびT4ファージフィブリチン(フォルドン)三量体化ドメインを含み:
a)第1、第2および第3のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
b)第4、第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれの三量体化ドメインで三量体化され;
c)第1および第2のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
d)第3および第4のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)され;
e)第5および第6のポリペプチドが、それらのそれぞれのFcドメインで二量体化(例えば共有結合)される、多量体タンパク質。 - 多量体タンパク質がシアリダーゼで処理されている、請求項45〜70いずれか記載の多量体タンパク質。
- 多量体タンパク質が、シアリダーゼで処理されていない同様またはそうでなければ同一の多量体タンパク質のシアル酸含有量の50%、40%、30%、20%、10%、5%、4%、3%、2%または1%未満を含む、請求項71記載の多量体タンパク質。
- 請求項45〜72いずれか記載の多量体タンパク質を含む医薬組成物。
- シグレック媒介障害の治療を必要とする被験体においてシグレック媒介障害を治療する方法であって、被験体に、請求項45〜72いずれか記載の多量体タンパク質または請求項73記載の医薬組成物の有効量を投与して、それにより被験体において該障害を治療する工程を含む、方法。
- 試料中の炭水化物を検出する方法であって、
(a)試料中に炭水化物が存在する場合に、試料と、請求項45〜72いずれか記載の多量体タンパク質を、多量体タンパク質が多量体タンパク質-炭水化物複合体を形成する条件下で接触させる工程;および
(b)もしあれば、工程(a)で生じた複合体の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 癌を有する被験体において炭水化物を検出する方法であって、
(a)試料中に炭水化物が存在する場合に、被験体由来の試料と、請求項45〜72いずれか記載の多量体タンパク質を、多量体タンパク質が多量体タンパク質-炭水化物複合体を形成する条件下で接触させる工程;および
(b)もしあれば、工程(a)で生じた複合体の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 炭水化物がシグレックリガンドである、請求項75または76記載の方法。
- シグレック阻害剤による治療に応答する可能性のある癌を有する被験体を同定する方法であって、該方法が:
(a)試料中にシグレックリガンドが存在する場合に、被験体由来の試料と、請求項45〜72いずれか記載の多量体タンパク質を、多量体タンパク質が多量体タンパク質-シグレックリガンド複合体を形成する条件下で接触させる工程;および
(b)もしあれば、工程(a)で生じた複合体の存在を検出する工程
を含み、
複合体の存在が、被験体がシグレック阻害剤による治療に応答することを示す、方法。 - 癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、該方法が、被験体に、シグレック阻害剤の有効量を投与し、それにより被験体において癌を治療する工程を含み、癌が、請求項76記載の方法により、シグレックの1つ以上のリガンドを発現する癌性細胞を含むものとして同定されている、方法。
- シグレックリガンドが、シグレック-3、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、シグレック-10およびシグレック-11リガンドから選択される、請求項77〜79いずれか記載の方法。
- シグレックリガンドが、シグレック-3、シグレック-7およびシグレック-9リガンドから選択される、請求項80記載の方法。
- シグレックリガンドが、シグレック-7およびシグレック-9リガンドから選択される、請求項81記載の方法。
- シグレックリガンドが、α2,3結合シアル酸、α2,6結合シアル酸、シアリルルイスX、NeuAcα2-3Galβ1-4Glc、NeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAc、NeuAcα2-3Galβ1-3GlcNAc、NeuAcα2-3Galβ1-3GalNAc、NeuGcα2-3Galβ1-4GlcNAc、NeuGcα2-3Galβ1-3GlcNAc、NeuAcα2-6Galβ1-4Glc、NeuAcα2-6Galβ1-4GlcNAc、NeuAcα2-6GalNAc、Galβ1-3(NeuAcα2-6)GalNAc、NeuGcα2-6Galβ1-4Glc、NeuGcα2-6Galβ1-4GlcNAc、NeuGcα2-6GalNAc、NeuAcα2-8NeuAcα2-3Galβ1-4Glc、NeuAcα2-6Galβ1-4GlcNAc、NeuAcα2-3Galβ1-4[Fucα1-3]GlcNAc、NeuAcα2-6Galβ1-4GlcNAc6S、NeuAcα2-3Galβ1-4GalNAc、NeuAcα2-8NeuAc、NeuAcα2-3GalβSβ1-4GlcNAcα2-3FucおよびNeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAc6Sα2-3Fucから選択される、請求項80〜82いずれか記載の方法。
- シグレックリガンドが、α2,3結合シアル酸、α2,6結合シアル酸およびシアリルルイスXから選択される、請求項83記載の方法。
- シグレック阻害剤が抗シグレック抗体である、請求項78〜84いずれか記載の方法。
- 抗シグレック抗体が、抗シグレック-3抗体、抗シグレック-5抗体、抗シグレック-6抗体、抗シグレック-7抗体、抗シグレック-8抗体、抗シグレック-9抗体、抗シグレック-10抗体および抗シグレック-11抗体から選択される、請求項85記載の方法。
- 抗シグレック抗体が、抗シグレック-3抗体、抗シグレック-7抗体および抗シグレック-9抗体から選択される、請求項86記載の方法。
- 抗シグレック抗体が抗シグレック-7抗体および抗シグレック-9抗体から選択される、請求項87記載の方法。
- 試料が、組織試料、体液試料または細胞試料から選択される、請求項75〜88いずれか記載の方法。
- 癌が上皮癌である、請求項76〜89いずれか記載の方法。
- 上皮癌が、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、子宮癌、ファローピウス管癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、泌尿器癌、膀胱癌、頭頸部癌、口腔癌および肝臓癌から選択される、請求項90記載の方法。
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