JP2021521197A - 新規リン(v)系試薬、その製造方法、および立体選択的有機リン酸(v)化合物の製造における使用 - Google Patents
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- C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Abstract
Description
本出願は、2018年4月13日に提出した米国仮出願番号第62/657,551号、2018年5月7日に提出した米国仮出願番号第62/668,098号、2018年7月13日に提出した米国仮出願番号第62/697,896号、および2018年9月10日に提出した米国仮出願番号第62/729,314号に対する優先権を主張するものである。
a)塩基存在下、式(I)-(IIIe)のいずれか1つの本開示の化合物とヌクレオシドを反応させ;
b)ステップ(a)において形成された化合物を別のヌクレオシドと反応させ、それにより2つのヌクレオシドがカップリングし;および
c)式(I)-(IIIe)のいずれか1つの本開示の化合物を添加する。
いくつかの実施態様において、該方法はさらに、ステップ(b)の後のヌクレオシドの脱保護を含む。その他の実施態様において、該方法はさらに、CDN形成のために前駆体を環化させるため、ステップ(c)の後、別の脱保護のステップを含む。
a)塩基存在下、式(I)-(IIIe)のいずれか1つの本開示の化合物をヌクレオシドと反応させ;
b)ステップ(a)において形成された化合物を別のヌクレオシドと反応させ、それにより2つのヌクレオシドがカップリングし;および
c)式(I)-(IIIe)のいずれか1つの本開示の化合物を添加し;
d)別のヌクレオシドを添加し、それにより成長オリゴヌクレオチドにヌクレオシドをカップリングし;および
e)オリゴヌクレオチドが所望の数のヌクレオチドを有するまでステップ(c)および(d)を繰り返す。
本開示の化合物
本開示の化合物は、酸化状態が(V)のリン(すなわちP(V))を有する含リンヘテロ環である。
ある実施態様において、本開示の化合物は、式(I):
(a)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、残存のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は上記の通り定義され;
ここで
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
mは、0、1または2であり;および
LGは、脱離基である]
で示される化合物である。
(a)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、独立して、水素;直鎖または分枝鎖C1-C3アルキル;アリール;ヘテロアリール;またはC3-C6シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になってC4-C6シクロアルキルを形成する一方、残存のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、独立して、水素;直鎖または分枝鎖C1-C3アルキル;アリール;ヘテロアリール;またはC3-C6シクロアルキルであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3またはR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
X1およびX2は、独立して、O、S、またはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
mは、0、1または2であり;および
LGは、脱離基であり、および式(I)の化合物は、立体化学的な純度が少なくとも90%である。
(a)R1、R3、R5およびR6は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R3、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、R1、R3、R5およびR6は、独立して、(a)で定義され;および
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
mは、0、1または2であり;および
LGは、脱離基である]
で示される化合物である。
(a)R1、R3、R5およびR6は、独立して、水素;直鎖または分枝鎖C1-C3アルキル;ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル;CN;アリール;ヘテロアリール;またはC3-C6シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R3、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になってC4-C6シクロアルキルを形成する一方、R1、R3、R5およびR6は、独立して、(a)で定義され;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
YはO、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
mは、0、1または2であり;および
LGは、脱離基である。
(a)R1およびR3は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1およびR3とそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成し;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;および
LGは、脱離基である]
で示される化合物である。
R2およびR4は、独立して、水素;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルであり;および
RaおよびLGは、上記で定義される)
で示される化合物である。
R2およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
R7は、水素、CD3、OH、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル;直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニル;または直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
nは、0、1、2、3または4であり;および
LGは、脱離基である]
で示される化合物である。
R2およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;および
LGは、脱離基である]
で示される化合物である。
R1、R2、R3、およびR4は、水素であり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;および
LGは、脱離基である]
で示される化合物である。
R1、R2、R3、およびR4は、水素であり;
X1およびX2は、Sであり;
YはSであり;および
LGは、以下の式(LG1):
X3は、-O-、または-S-であり;
R*は、独立して、水素、重水素、-CD3、C1-C6アルキル、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-O-C1-C6アルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-C3-C8シクロアルキル、-O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORb、または-CONRbRbであり;
ここで
RaおよびRbは、上記で定義され;および
tは、0、1、2、3、4、または5である。
別の態様において、本開示は、式(IV)-(VIe)のいずれか1つで示される化合物を提供する。ある実施態様において、本開示の化合物は、式(IV):
(a)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、残存のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、(a)で定義され;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
mは、0、1または2であり;および
Nuは、ヌクレオシドであり;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
式(IV)の化合物は、立体異性体純度が少なくとも90%であるが、但し化合物IVは以下のいずれの化合物:
で示される化合物である。
(a)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、独立して、水素;直鎖または分枝鎖C1-C3アルキル;ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル;CN;アリール;ヘテロアリール;またはC3-C6シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になってC4-C6シクロアルキルを形成する一方、残存のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、(a)で定義され;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
mは、独立して、0、1、または2であり;および
Nuは、ヌクレオシドである。
(a)R1、R3、R5およびR6は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R3、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、残存のR1、R3、R5、およびR6は、(a)で定義され;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
mは、0、1、または2であり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
で示される化合物である。
(a)R1、R3、R5およびR6は、独立して、水素;直鎖または分枝鎖C1-C3アルキル;ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル;CN;アリール;ヘテロアリール;またはC3-C6シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R3、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になってC4-C6シクロアルキルを形成する一方、残存のR1、R3、R5、およびR6は、(a)で定義され;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
YはO、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
mは、0、1または2であり;および
Nuは、ヌクレオシドである。
R2およびR4は、独立して、水素;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル; 1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニル;ハロゲン、-CN、-NO2であり;
ここで
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
のいずれか1つで示される。
R2およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
R7は、水素、CD3、OH、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル;直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニル、または直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
で示される化合物である。
R2およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3またはR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
のいずれか1つで示される化合物である。
ウリジン;5-ヒドロキシウリジン;5-メチルウリジン;5-タウリノメチル-2-チオウリジン;5-タウリノメチルウリジン;ジヒドロウリジン;シュードウリジン;1-メチル-3-(3-アミノ-5-カルボキシプロピル)シュードウリジン;1-メチルシュードウリジン;1-エチル-シュードウリジン;2'-O-メチルウリジン;2'-O-メチルシュードウリジン;2'-O-メチルウリジン;2-チオ-2'-O-メチルウリジン;3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウリジン;3,2'-O-ジメチルウリジン;3-メチル-シュード-ウリジントリホスフェート;4-チオウリジン;5-(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジン;5-(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジンメチルエステル;5,2'-O-ジメチルウリジン;5,6-ジヒドロ-ウリジン;5-アミノメチル-2-チオウリジン;5-カルバモイルメチル-2'-O-メチルウリジン;5-カルバモイルメチルウリジン;5-カルボキシヒドロキシメチルウリジン;5-カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル;5-カルボキシメチルアミノメチル-2'-O-メチルウリジン;5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン;5-カルボキシメチルアミノメチルウリジン;5-カルバモイルメチルウリジントリホスフェート;5-メトキシカルボニルメチル-2'-O-メチルウリジン;5-メトキシカルボニルメチル-2-チオウリジン;5-メトキシカルボニルメチルウリジン;5-メトキシウリジン;5-メチル-2-チオウリジン;5-メチルアミノメチル-2-セレノウリジン;5-メチルアミノメチル-2-チオウリジン;5-メチルアミノメチルウリジン;5-メチルジヒドロウリジン;5-オキシ酢酸-ウリジントリホスフェート;5-オキシ酢酸-メチルエステル-ウリジントリホスフェート;N1-メチル-シュード-ウラシル;N1-エチル-シュード-ウラシル;ウリジン5-オキシ酢酸;ウリジン5-オキシ酢酸メチルエステル;3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)-ウリジントリホスフェート;5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)-2-チオウリジントリホスフェート;5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)-2'-O-メチルウリジントリホスフェート;5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)ウリジントリホスフェート;5-プロピニルウラシル;α-チオ-ウリジン;1(アミノアルキルアミノ-カルボニルエチレニル)-2(チオ)-シュードウラシル;1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)-2,4-(ジチオ)シュードウラシル;1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)-4(チオ)シュードウラシル;1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)-シュードウラシル;1(アミノカルボニルエチレニル)-2(チオ)-シュードウラシル;1(アミノカルボニルエチレニル)-2,4-(ジチオ)シュードウラシル;1(アミノカルボニルエチレニル)-4(チオ)シュードウラシル;1(アミノカルボニルエチレニル)-シュードウラシル;1置換2(チオ)-シュードウラシル;1置換2,4-(ジチオ)シュードウラシル;1置換4(チオ)シュードウラシル;1置換シュードウラシル;1-(アミノアルキルアミノ-カルボニルエチレニル)-2-(チオ)-シュードウラシル;1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)シュードウリジントリホスフェート;1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-エチル-シュード-ウリジントリホスフェート;2(チオ)シュードウラシル;2'デオキシウリジン;2'フルオロウリジン;2-(チオ)ウラシル;2,4-(ジチオ)シュードウラシル;2'メチル、2'アミノ、2'アジド、2'フルオロ-グアノシン;2'-アミノ-2'-デオキシ-ウリジントリホスフェート;2'-アジド-2'-デオキシ-ウリジントリホスフェート;2'-アジド-デオキシウリジントリホスフェート;2'デオキシウリジン;2'フルオロウリジン;2'-デオキシ-2'-a-アミノウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-a-アジドウリジントリホスフェート;2-メチルシュードウリジン;3(3 アミノ-3 カルボキシプロピル)ウラシル;4-(チオ)シュードウラシル;4-チオウラシル;5(1,3-ジアゾール-1-アルキル)ウラシル;5(2-アミノプロピル)ウラシル;5(アミノアルキル)ウラシル;5(ジメチルアミノアルキル)ウラシル;5(グアニジウムアルキル)ウラシル;5(メトキシカルボニルメチル)-2-(チオ)ウラシル;5(メトキシカルボニル-メチル)ウラシル;5(メチル)2(チオ)ウラシル;5(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル;5(メチル)4(チオ)ウラシル;5(メチルアミノメチル)-2(チオ)ウラシル;5(メチルアミノメチル)-2,4(ジチオ)ウラシル;5(メチルアミノメチル)-4(チオ)ウラシル;5(プロピニル)ウラシル;5(トリフルオロメチル)ウラシル;5-(2-アミノプロピル)ウラシル;5-(アルキル)-2-(チオ)シュードウラシル;5-(アルキル)-2,4(ジチオ)シュードウラシル;5-(アルキル)-4(チオ)シュードウラシル;5-(アルキル)シュードウラシル;5-(アルキル)ウラシル;5-(アルキニル)ウラシル;5-(アリルアミノ)ウラシル;5-(シアノアルキル)ウラシル;5-(ジアルキルアミノアルキル)ウラシル;5-(ジメチルアミノアルキル)ウラシル;5-(グアニジウムアルキル)ウラシル;5-(ハロ)ウラシル;5-(l,3-ジアゾール-l-アルキル)ウラシル;5-(メトキシ)ウラシル;5-(メトキシカルボニルメチル)-2-(チオ)ウラシル;5-(メトキシカルボニル-メチル)ウラシル;5-(メチル)2(チオ)ウラシル;5-(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル;5-(メチル)4(チオ)ウラシル;5-(メチル)-2-(チオ)シュードウラシル;5-(メチル)-2,4(ジチオ)シュードウラシル;5-(メチル)-4(チオ)シュードウラシル;5-(メチル)シュードウラシル;5-(メチルアミノメチル)-2(チオ)ウラシル;5-(メチルアミノメチル)-2,4(ジチオ)ウラシル;5-(メチルアミノメチル)-4-(チオ)ウラシル;5-(プロピニル)ウラシル;5-(トリフルオロメチル)ウラシル;5-アミノアリル-ウリジン;5-ブロモ-ウリジン;5-ヨード-ウリジン;5-ウラシル;6-(アゾ)ウラシル;6-アザ-ウリジン;アリルアミノ-ウラシル;アザウラシル;デアザウラシル;N3(メチル)ウラシル;シュード-ウリジントリホスフェート1-2-エタン酸;シュードウラシル;4-チオ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-カルボキシメチル-シュードウリジン;1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン;1-プロピニル-ウリジン;1-タウリノメチル-1-メチル-ウリジン;1-タウリノメチル-4-チオ-ウリジン;1-タウリノメチル-シュードウリジン;2-メトキシ-4-チオ-シュードウリジン;2-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン;2-チオ-1-メチル-シュードウリジン;2-チオ-5-アザ-ウリジン;2-チオ-ジヒドロシュードウリジン;2-チオ-ジヒドロウリジン;2-チオ-シュードウリジン;4-メトキシ-2-チオ-シュードウリジン;4-メトキシ-シュードウリジン;4-チオ-1-メチル-シュードウリジン;4-チオ-シュードウリジン;5-アザ-ウリジン;ジヒドロシュードウリジン;(±)1-(2-ヒドロキシプロピル)シュードウリジントリホスフェート;(2R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)シュードウリジントリホスフェート;(2S)-1-(2-ヒドロキシプロピル)シュードウリジントリホスフェート;(E)-5-(2-ブロモ-ビニル)アザ-ウリジントリホスフェート;(E)-5-(2-ブロモ-ビニル)ウリジントリホスフェート;(Z)-5-(2-ブロモ-ビニル)アザ-ウリジントリホスフェート;(Z)-5-(2-ブロモ-ビニル)ウリジントリホスフェート;1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-シュード-ウリジントリホスフェート;1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)シュードウリジントリホスフェート;1-(2,2-ジエトキシエチル)シュードウリジントリホスフェート;1-(2,4,6-トリメチルベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(2,4,6-トリメチル-ベンジル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(2,4,6-トリメチル-フェニル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(2-アミノ-エチル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(2-ヒドロキシエチル)シュードウリジントリホスフェート;1-(2-メトキシエチル)シュードウリジントリホスフェート;1-(3,4-ビス-トリフルオロメトキシベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(3,4-ジメトキシベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(3-アミノ-プロピル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(3-シクロプロピル-プロパ-2-イニル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-アミノ-4-カルボキシブチル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(4-アミノ-ベンジル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(4-アミノ-ブチル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(4-アミノ-フェニル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(4-アジドベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-ブロモベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-クロロベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-フルオロベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-ヨードベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-メタンスルホニルベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-メトキシベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-メトキシ-ベンジル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(4-メトキシ-フェニル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(4-メチル-ベンジル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(4-ニトロ-ベンジル)シュード-ウリジントリホスフェート;1(4-ニトロ-フェニル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(4-チオメトキシベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(4-トリフルオロメチルベンジル)シュードウリジントリホスフェート;1-(5-アミノ-ペンチル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-(6-アミノ-ヘキシル)シュード-ウリジントリホスフェート;1,6-ジメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-[3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル]シュードウリジントリホスフェート;1-{3-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ]-プロピオニル}シュードウリジントリホスフェート;1-アセチルシュードウリジントリホスフェート;1-アルキル-6-(1-プロピニル)-シュード-ウリジントリホスフェート;1-アルキル-6-(2-プロピニル)-シュード-ウリジントリホスフェート;1-アルキル-6-アリル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-アルキル-6-エチニル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-アルキル-6-ホモアリル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-アルキル-6-ビニル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-アリルシュードウリジントリホスフェート;1-アミノメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-ベンゾイルシュードウリジントリホスフェート;1-ベンジルオキシメチルシュードウリジントリホスフェート;1-ベンジル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-ビオチニル-PEG2-シュードウリジントリホスフェート;1-ビオチニルシュードウリジントリホスフェート;1-ブチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シアノメチルシュードウリジントリホスフェート;1-シクロブチルメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロブチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロヘプチルメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロヘプチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロヘキシルメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロヘキシル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロオクチルメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロオクチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロペンチルメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロペンチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロプロピルメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-シクロプロピル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-ヘキシル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-ホモアリルシュードウリジントリホスフェート;1-ヒドロキシメチルシュードウリジントリホスフェート;1-イソ-プロピル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-Me-2-チオ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-Me-4-チオ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-Me-アルファ-チオ-シュード-ウリジントリホスフェート
;1-メタンスルホニルメチルシュードウリジントリホスフェート;1-メトキシメチルシュードウリジントリホスフェート;1-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-(4-モルホリノ)-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-(4-チオモルホリノ)-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-(置換フェニル)シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-アミノ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-アジド-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-ブロモ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-ブチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-クロロ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-シアノ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-ジメチルアミノ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-エトキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-エチルカルボキシレート-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-エチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-フルオロ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-ホルミル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-ヒドロキシアミノ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-ヒドロキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-ヨード-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-イソ-プロピル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-メトキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-メチルアミノ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-フェニル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-プロピル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-tert-ブチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-トリフルオロメトキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;1-メチル-6-トリフルオロメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-モルホリノメチルシュードウリジントリホスフェート;1-ペンチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-フェニル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-ピバロイルシュードウリジントリホスフェート;1-プロパルギルシュードウリジントリホスフェート;1-プロピル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-プロピニル-シュードウリジン;1-p-トリル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-tert-ブチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-チオメトキシメチルシュードウリジントリホスフェート;1-チオモルホリノメチルシュードウリジントリホスフェート;1-トリフルオロアセチルシュードウリジントリホスフェート;1-トリフルオロメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;1-ビニルシュードウリジントリホスフェート;2,2'-アンヒドロ-ウリジントリホスフェート;2'-ブロモ-デオキシウリジントリホスフェート;2'-F-5-メチル-2'-デオキシウリジントリホスフェート;2'-メトキシ-5-メチル-ウリジントリホスフェート;2'-メトキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;2'-a-エチニルウリジントリホスフェート;2'-a-トリフルオロメチルウリジントリホスフェート;2'-b-エチニルウリジントリホスフェート;2'-b-トリフルオロメチルウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-a-メルカプトウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-a-チオメトキシウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-b-アミノウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-b-アジドウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-b-ブロモウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-b-クロロウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-b-フルオロウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-b-ヨードウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-b-メルカプトウリジントリホスフェート;2'-デオキシ-2'-b-チオメトキシウリジントリホスフェート;2-メトキシ-4-チオ-ウリジン;2-メトキシウリジン;2'-O-メチル-5-(1-プロピニル)ウリジントリホスフェート;3-アルキル-シュード-ウリジントリホスフェート;4'-アジドウリジントリホスフェート;4'-炭素環ウリジントリホスフェート;4'-エチニルウリジントリホスフェート;5-(1-プロピニル)アザ-ウリジントリホスフェート;5-(2-フラニル)ウリジントリホスフェート;5-シアノウリジントリホスフェート;5-ジメチルアミノウリジントリホスフェート;5'-ホモ-ウリジントリホスフェート;5-ヨード-2'-フルオロ-デオキシウリジントリホスフェート;5-フェニルエチニルウリジントリホスフェート;5-トリジュウテロメチル-6-ジュウテロウリジントリホスフェート;5-トリフルオロメチル-ウリジントリホスフェート;5-ビニルアザウリジントリホスフェート;6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-シュード-ウリジントリホスフェート;6-(4-モルホリノ)-シュード-ウリジントリホスフェート;6-(4-チオモルホリノ)-シュード-ウリジントリホスフェート;6-(置換フェニル)-シュード-ウリジントリホスフェート;6-アミノ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-アジド-シュード-ウリジントリホスフェート;6-ブロモ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-ブチル-シュード-ウリジントリホスフェート;6-クロロ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-シアノ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-ジメチルアミノ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-エトキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-エチルカルボキシレート-シュード-ウリジントリホスフェート;6-エチル-シュード-ウリジントリホスフェート;6-フルオロ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-ホルミル-シュード-ウリジントリホスフェート;6-ヒドロキシアミノ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-ヒドロキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-ヨード-シュード-ウリジントリホスフェート;6-イソ-プロピル-シュード-ウリジントリホスフェート;6-メトキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-メチルアミノ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-メチル-シュード-ウリジントリホスフェート;6-フェニル-シュード-ウリジントリホスフェート;6-プロピル-シュード-ウリジントリホスフェート;6-tert-ブチル-シュード-ウリジントリホスフェート;6-トリフルオロメトキシ-シュード-ウリジントリホスフェート;6-トリフルオロメチル-シュード-ウリジントリホスフェート;アルファ-チオ-シュード-ウリジントリホスフェート;シュードウリジン1-(4-メチルベンゼンスルホン酸)トリホスフェート;シュードウリジン1-(4-メチル安息香酸)トリホスフェート;シュードウリジントリホスフェート1-[3-(2-エトキシ)]プロピオン酸;シュードウリジントリホスフェート1-[3-{2-(2-[2-(2-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸;シュードウリジントリホスフェート1-[3-{2-(2-[2-{2(2-エトキシ)-エトキシ}-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸;シュードウリジントリホスフェート1-[3-{2-(2-[2-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸;シュードウリジントリホスフェート1-[3-{2-(2-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸;シュードウリジントリホスフェート1-メチルホスホン酸;シュードウリジントリホスフェート1-メチルホスホン酸ジエチルエステル;シュード-ウリジントリホスフェートN1-3-プロピオン酸;シュード-ウリジントリホスフェートN1-4-ブタン酸;シュード-ウリジントリホスフェートN1-5-ペンタン酸;シュード-ウリジントリホスフェートN1-6-ヘキサン酸;シュード-ウリジントリホスフェートN1-7-ヘプタン酸;シュード-ウリジントリホスフェートN1-メチル-p-安息香酸;シュード-ウリジントリホスフェートN1-p-安息香酸;ワイブトシン;ヒドロキシワイブトシン;イソワイオシン;ペルオキシワイブトシン;未修飾ヒドロキシワイブトシン;4-デメチルワイオシン;2,6-(ジアミノ)プリン;1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル;1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-l-イル;1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル;1,3,5-(トリアザ)-2,6-(ジオキサ)-ナフタレン;2(アミノ)プリン;2,4,5-(トリメチル)フェニル;2'メチル、2'アミノ、2'アジド、2'フルオロ-シチジン;2'メチル、2'アミノ、2'アジド、2'フルオロ-アデニン;2'メチル、2'アミノ、2'アジド、2'フルオロ-ウリジン;2'-アミノ-2'-デオキシリボース;2-アミノ-6-クロロ-プリン;2-アザ-イノシニル;2'-アジド-2'-デオキシリボース;2'フルオロ-2'-デオキシリボース;2'-フルオロ-修飾塩基;2'-O-メチル-リボース;2-オキソ-7-アミノピリドピリミジン-3-イル;2-オキソ-ピリドピリミジン-3-イル;2-ピリジノン;3-ニトロピロール;3-(メチル)-7-(プロピニル)イソカルボスチリリル;3-(メチル)イソカルボスチリリル;4-(フルオロ)-6-(メチル)ベンゾイミダゾール;4-(メチル)ベンゾイミダゾール;4-(メチル)インドリル;4,6-(ジメチル)インドリル;5-ニトロインドール;5-置換ピリミジン;5-(メチル)イソカルボスチリリル;5-ニトロインドール;6-(アザ)ピリミジン;6-(アゾ)チミン;6-(メチル)-7-(アザ)インドリル;6-クロロ-プリン;6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル;7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノチアジン-l-イル;7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル;7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル;7-(アミノアルキルヒドロキシ)-l,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-l-イル;7-(アミノアルキルヒドロキシ)-l,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-l-イル;7-(アザ)インドリル;7-(グアニジウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジンl-イル;7-(グアニジウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノチアジン-l-イル;7-(グアニジウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル;7-(グアニジウムアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル;7-(グアニジウムアルキル-ヒドロキシ)-l,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-l-イル;7-(グアニジウムアルキルヒドロキシ)-l,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-l-イル;7-(プロピニル)イソカルボスチリリル;7-(プロピニル)イソカルボスチリリル、7-デアザ-イノシニル;7-置換1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル;7-置換1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル;9-(メチル)-イミダゾピリジニル;アミノインドリル;アントラセニル;ビス-オルト-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル;ビス-オルト-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル;ジフルオロトリル;ヒポキサンチン;イミダゾピリジニル;イノシニル;イソカルボスチリリル;イソグアノシン;N2-置換プリン;N6-メチル-2-アミノ-プリン;N6-置換プリン;N-アルキル化誘導体;ナフタレニル;ニトロベンゾイミダゾリル;ニトロイミダゾリル;ニトロインダゾリル;ニトロピラゾリル;ネブラリン;O6-置換プリン;O-アルキル化誘導体;オルト-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル;オルト-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル;オキソホルマイシントリホスフェート;パラ-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル;パラ-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル;ペンタセニル;フェナントラセニル;フェニル;ピレニル;ピリドピリミジン-3-イル;2-オキソ-7-アミノ-ピリドピリミジン-3-イル;ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル;ピロロピリミジニル;ピロロピリジニル;スチルベンジル;置換1,2,4-トリアゾール;テトラセニル;ツベルシジン;キサンチン;キサントシン-5'-トリホスフェート;2-チオ-ゼブラリン;5-アザ-2-チオ-ゼブラリン;7-デアザ-2-アミノ-プリン;ピリジン-4-オンリボヌクレオシド;2-アミノ-リボシド-トリホスフェート;ホルマイシンA-トリホスフェート;ホルマイシンB-トリホスフェート;ピロロシントリホスフェート(pyrrolosine triphosphate
);2'-ヒドロキシル-アザ-アデノシントリホスフェート;2'-ヒドロキシル-アザ-シチジントリホスフェート;2'-ヒドロキシル-アザ-ウリジントリホスフェート;2'-ヒドロキシル-アザ-グアノシントリホスフェート;5-(2-カルボメトキシビニル)ウリジントリホスフェート;およびN6-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル)アデノシントリホスフェートが挙げられる。
R1、R2、R3、およびR4は、水素であり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
で示される化合物である。
特に断りが無い限り、(明細書および請求項を含む)本開示において使用される次の用語は、以下に示す定義を持つ。本明細書および添付の請求項で用いられる、単数形の「a」、「an」、および「the」は、文中で明らかに断りが無い限り複数形を含むことに留意されるべきである。特に断りが無い限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、DNA組み換え技術、および薬理学には、従来の方法が用いられる。本開示において、特に断りが無い限り、「or」または「and」は、「および/または」を意味する。さらに、用語「含んでいる(including)」ならびにその他の形態、例えば「含む(include、includes)」、および「含まれる(included)」の使用は限定されない。
別の態様において、本開示は、式(I)-(IIIe)の本開示の化合物の製造方法を提供する。いくつかの実施態様において、本開示の方法は、式(VII):
XおよびYは、独立して、OまたはSであり、および
Phは、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-CN、または-NO2から選択される1つ以上の基で適宜置換されていてもよいフェニルである)
の化合物とエポキシドまたはエピスルフィドとの反応を包含する。
(a)R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、およびR4のいずれかとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキルを形成し;
ここで
Raは、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、OH、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRb;直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニルであるか;または、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルである]
で示される。
R2およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル
ここで
Raは、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、OH、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRb;直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換されてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニルであるか;または直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換されてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;
Rbは、それぞれ存在するとき独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルである]
で示される。
(a)R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、重水素、トリチウム、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニル;ハロゲン、-CN、-NO2;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれかとそれらが接続する炭素が一体になって1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキルを形成し;
ここで
Raは、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、OH、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRb;直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換された直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニル;または直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換された直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3またはR4基に結合する炭素、またはR4またはR5基に結合する炭素のいずれか、または上記の全てがキラルである]
との反応を含む方法により製造され得る。
で示され得る。
別の態様において、本開示は、立体選択的、エナンチオリッチなチオホスフェート系ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドおよびCDNの製造方法を提供する。いくつかの実施態様において、製造方法には、(a)式(I)-(IIIe)のいずれかの化合物をヌクレオシドと反応させ、上記に記載の式(IV)-(VIe)のいずれかの化合物を製造し、(b)ステップ(a)で形成した化合物を別のヌクレオシドと反応させ、それによりヌクレオシド間結合を形成することが含まれる。
a)式(I)-(IIIe)のいずれかの化合物をヌクレオシドと反応させ;
b)ステップ(a)で形成された化合物を別のヌクレオシドと反応させ、それによりヌクレオシド間結合(例えばカップリング)を形成し;
c)式(I)-(IIIe)のいずれかの化合物を添加し;
d)別のヌクレオシドを添加し、それによりそのヌクレオシドと成長オリゴヌクレオチドをカップリングし;および
e)オリゴヌクレオチドが所望の数のヌクレオチドを有するまでステップ(c)および(d)を繰り返す。
別の態様において、本開示は、P(V)系結合を含むペプチド/タンパク質-核酸(例えば、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド)コンジュゲートの製造方法を提供する。いくつかの実施態様において、結合はアキラルである。いくつかの実施態様において、結合は、立体選択的チオホスフェート結合である。いくつかの実施態様において、製造方法は、(a)式(I)-(IIIe)のいずれかの化合物を求核剤と反応させ、(b)ステップ(a)において形成された化合物を別の求核剤と反応させ、それにより立体選択的結合を形成するステップを含む。ある実施態様において、求核剤の1つは、核酸(例えば、3'-ヒドロキシおよび5'-ヒドロキシ)により供給され、別の求核剤は、ペプチドまたはタンパク質(例えば、-NH2、-OH、-SH、-C(O)NH2、-C(O)OHなど)により供給される。
本明細書に記載の方法は、有機リン酸(V)化合物(例えばヌクレオシド間結合)における各リン原子の配置を制御するのに有用である。本明細書に記載の新規試薬は、リン原子におけるキラリティーの具体的な制御を可能にする。例えば、チオホスフェートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドに関する実施態様において、RPまたはSPのいずれかの配置が各合成サイクルにおいて選択され得て、核酸生成物の全体の3次元構造の制御を可能にする。いくつかの実施態様において、RPまたはSP配置の選択が核酸鎖に特定の3次元超構造を与える。
有機リン酸(V)化合物(例えばオリゴヌクレオチド、CDN、ペプチド-オリゴヌクレオチドコンジュゲートなど)における、各リン原子の配置の純度は、従来の分析方法(例えば、以下に限らないが、31P NMR分光法または逆相HPLC)を用いて決定される。本明細書に記載の方法を用いて、ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、80%以上ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、60%以上ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、70%以上ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、85%以上ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、90%以上ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、95%以上ジアステレオマーピュアであり得る。別の実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、98%以上ジアステレオマーピュアであり得る。別の実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、99%以上ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約83%以上、約84%以上、約85%以上、約86%以上、約87%以上、約88%以上、約89%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、または約99%以上ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約60%〜約99.9%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約60%〜約99%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約60%〜約70%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約70%〜約80%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約80%〜約90%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約80%〜約99%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は約85%〜約95%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約90%〜約95%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、核酸の各リン原子は、約95%〜約99%ジアステレオマーピュアであり得る。ある実施態様において、有機リン酸(V)化合物の各リン原子は、約90%〜約99.9%ジアステレオマーピュアであり得る。
リモネン-P(V)試薬の製造
ステップ(1):五硫化二リン(30.0g、132mmol、98wt%)/トルエン(240mL、8mL/g)の混合物に、ペンタフルオロチオフェノール(PFTP)(55g、266.58mmol、97wt%)を21℃で加えた。2分間N2で置換し、反応液を不活性させた。トリエチルアミン(TEA)(39mL、277mmol、99wt%)を0.5時間かけて加えた。反応液の温度は、添加終了後、45℃になった。TEA添加後、反応液は、ほとんど透明の黄色溶液となり、次いで0.5時間以内に徐々に濁った。反応液の温度をゆっくりと(空冷で)0.5時間かけて周囲温度に冷却した。3時間でのサンプルのHPLC分析では、PFTP対生成物の相対面積百分率(「RAP」)は5%未満であることが示された。
ステップ(1):ビス[(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)スルファニル]-スルフィド-チオキソホスファン トリエチルアンモニウム(1.00g、1.68mmol、100wt%)および(1R,3R,6S)-3-イソプロペニル-6-メチル-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.383g、2.52mmol、100wt%)のジクロロメタン(DCM)(5.0mL、5v)溶液を窒素で置換して不活性させた。トリフルオロ酢酸(0.19mL、2.52mmol、100wt%)を21℃で加えた。混合物を次いで35℃で1時間加熱した。サンプルのHPLC分析では、P-SH SM対生成物のRAPは3%未満であることが示された。
リモネンP(V)Bの製造には、トランス-リモネンをシス-リモネンに置き換える以外はリモネンP(V)Aの製造と同じ方法を用いた。リモネンP(V)試薬Bの製造方法フロー図を下記に示す。
(リモネンP(V)試薬を用いた立体選択的ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の形成)
実施例1のリモネンP(V)試薬は、立体選択的にホスホロチオエートヌクレオシド間結合を形成するために用いられる。
P(S)2P(V)試薬の製造
メソッドA
O,O-ビス(4-ニトロフェニル)S-水素ホスホロジチオエート トリエチルアンモニウム塩(4.20mmol)のアセトニトリル(0.10M)溶液に、ジブチルホスフェート(16.8mmol)およびエチレンスルフィド(16.8mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で18時間加熱した。周囲温度に冷却後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルに吸着させた。生成物をジクロロメタン/ヘキサン(3:1)で溶出した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンから再沈殿させ、表題化合物(3.19mmol、76%収率)を白色固体として得た。得られた反応は次のスキームで示され得る:
塩化リン(III)(32.0mmol)およびエタン-1,2-ジチオール(1当量)を室温で混合し、3時間撹拌した。反応完了後、その混合物を蒸留し、2-クロロ-1,3,2-ジチアホスホラン(5.08g、32.0mmol(定量的収量))を得た。
2-クロロ-1,3,2-ジチアホスホラン(32.0mmol)および4-ニトロフェノール(1当量)/MeCN(0.1M)の溶液に、DIPEA(1.0当量)を室温で加えた。混合物を3時間撹拌し、続いてS8/CS2(8.0当量、24wt%)の溶液を加えた。得られた混合物を3時間撹拌した。得られた粗製生成物を2-プロパノール(約5mL/期待生成物(g))から再結晶させ、2-(4-ニトロフェノキシ)-1,3,2-ジチアホスホラン2-スルフィド(6.0g、20.4mmol、65%)を得た。
1,2-エタンジチオール(1.00当量、27.34g、24.35mL、290.2mmol)をPCl3(3.00当量、119.57g、75.97mL、870.70mmol)に室温で加えた(5分)。この混合物を3時間撹拌した(この反応中HClの気泡が見られた)。過剰なPCl3を基本的な蒸留により分離し、この化合物を減圧下で保管した。該化合物は、透明な液体として定量的収量(45.8g)で得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 3.82-3.65 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 42.82, 42.80. 31P NMR(244MHz、CDCl3) δ 167.92
2-クロロ-1,3,2-ジチオホスホラン(1.0当量、22.9g、145.01mmol)/脱酸素化MeCN(229.5mL)を、4-ニトロフェノール(1.0当量、20.17g、145.01mmol)およびDIEA(1.10当量、20.6g、27.8mL、159.5mmol)/乾燥、脱気MeCN(73mL)の撹拌溶液に-40℃で滴下して加えた。1時間同温度で撹拌後、得られた反応混合物を室温に加温し、さらに2時間30分撹拌した。この混合物をNMR(31Pおよび1H)により分析した。この分析の間、中間体2-(4-ニトロフェノキシ)-1,3,2-ジチアホスホラン(3a2)は安定であった。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.03 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.2Hz, 2H), 3.17 (m, 4H). 31P NMR(244MHz、CDCl3) δ 160.56
表題化合物は、メソッドB、およびLG-Hとしてペンタフルオロフェノールを用いて製造した。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 3.89-3.76 (m, 4H). 13C NMR(151MHz、クロロホルム-d) δ 142.05 (m),139.26 (m), 138.04 (m), 125.94 (d, J=14.8Hz), 42.41. 31P NMR(202MHz、クロロホルム-d) δ 127.31(p、J=17.8Hz). HRMS(ESI-TOF) m/z C8H9ClPS4 +の[M+H]+理論値:298.9008、実測値:298.9022
N-(9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(0.50mmol)および2-(4-ニトロフェノキシ)-1,3,2-ジチアホスホラン2-スルフィド(1.00mmol)をアセトニトリル(0.10M)に溶解し、0℃に冷却した。これに、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.00mmol)を加え、得られた反応液を1時間この温度で撹拌した。アセトニトリルを減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルに吸着させた。生成物をジクロロメタン/アセトン(10:1)で溶出し、表題化合物(0.29mmol、58%収率)を白色固体として得た。この反応液は、次のスキームで示され得る。
1-((2S,4S,5R)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.00mmol)およびN-(9-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(((2-スルフィド-1,3,2-ジチアホスホラン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(0.50mmol)を、アセトニトリル(0.10M)に溶解した。これにDBU(1.50mmol)を加え、得られた反応液を1時間撹拌した。アセトニトリルを減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルに吸着させた。生成物をジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶出し、表題化合物(0.34mmol、68%収率)を白色固体として得た。得られた反応液は、次のスキームで示され得る。
1-((2S,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((4,5-ジメチル-2-オキシド-1,3,2-オキサチアホスホラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(化合物3-127)
1-((2S,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((4,5-ジメチル-2-スルフィド-1,3,2-オキサチアホスホラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.26mmol)のアセトニトリル(0.10M)溶液に、セレンジオキシド(0.52mmol)を加えた。得られた反応液を1時間撹拌した。得られた反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧除去し、表題化合物(0.25mmol、96%収率)を白色固体として得た。得られた反応液は、次のスキームで示され得る。
ペプチドが結合したレジンをFmoc-SPPSの基本条件下で調製した。このペプチド(0.010mmol)が結合したレジンに、(2S,3aS,5R,7aS)-7a-メチル-2-((ペルフルオロフェニル)チオ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサチアホスホール2-スルフィド(0.10mmol)、続いてトリエチルアミン(0.10mmol)、DMAP(0.00010mmol)およびアセトニトリル(0.10M)を加えた。これを2時間撹拌した。基本的な洗浄およびレジンからの切断に次いで、濃縮後にリン酸化ペプチドを単離した。
ペプチドが結合したレジンをFmoc-SPPSの基本条件下で調製した。ペプチドが結合したレジン(0.010mmol)に、1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,3aR,5S,7aR)-7a-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-2-スルフィドヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサチアホスホール-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.030mmol)、続いてDBU(0.03mmol)およびアセトニトリル(0.10M)を加えた。これを3時間撹拌した。基本的な洗浄およびレジンからの切断に次いで、濃縮後にリン酸化ペプチドを単離した。
五量体(化合物5-15)の合成
ステップ1:二量体9-iiiの合成
このステップにおいて、三量体9-ivが結合したレジンの製造方法は、出発物質が二量体9-iiiの結合したレジンであること以外は上記ステップ1と同じであり、得られた反応液はシェーカーで12時間撹拌した。
五量体(化合物5-16)の合成
CDN(化合物6-22のアンモニウム塩)の立体選択的合成
ステップ1:CDN前駆体11-iiiの合成
P(S)2試薬を用いた有機チオホスフェートの合成
a. 1-((2R,4S,5R)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-((2-スルフィド-1,3,2-ジチアホスホラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(化合物4-43)
12-i(0.5mmol)および化合物2-1(1.0当量)/MeCN(0.1M)の溶液に、DMAP(1.5当量)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:5 アセトン:DCM)で単離し、化合物4-43(0.16g、54%)を得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 4H), 7.54-7.34 (m, 7H), 6.46 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.61 (d, J=1.2Hz, 4H), 1.10 (s, 10H). 13C NMR(151MHz、CDCl3) δ 163.56, 150.44, 135.76, 135.39, 135.02, 132.85, 131.95, 130.42, 130.27, 128.30, 128.19, 111.80, 85.66, 85.63, 84.55, 79.20, 79.14, 63.90, 41.98, 41.73, 39.44, 39.41, 27.16, 19.54, 12.18. 31P NMR(162MHz、CDCl3) δ 122.41 (h, J=15.9Hz). M+ 635.189;保持時間: 8.173分
P(V)-DMT-T16(全てR)(化合物5-17)の合成
P(V)-T16(全てR)(化合物5-18)の合成
17-mer TAGTCGACTTGGCCAAT(化合物5-18)の合成
デオキシアデノシンの場合:化合物3-128(実施例16に記載)/アセトニトリル;
デオキシ(5-メチル)シトシンの場合:化合物3-129(実施例16に記載)/アセトニトリル;
デオキシグアノシンの場合:化合物3-130(実施例16に記載)/イソブチロニトリル;
デオキシチミジンの場合:化合物3-131(実施例16に記載)/アセトニトリル
をいう。
スチレンオキシド(S)-P(V)試薬(化合物1-13)の合成
スチレンオキシド(R)-P(V)試薬(化合物1-14)の製造
ホスホジエステル生成物の製造
ホスホリルクロライド(0.173g、1.00当量、1.15mmol)/トルエン(3.5mL)の溶液に、3-メルカプト-1-プロパノール(0.100mL、1.15mmol)、続いてトリエチルアミン(0.32mL、2.00当量、2.30mmol)を周囲温度で加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌し、TEA(0.16mL、1.0当量)、続いて4-ニトロフェノール(0.160g、1.00当量、1.15mmol)を加えた。16時間混合後、反応混合物を濾過した。反応容器をトルエン(3mL)で濯ぎ、その溶液でケーキを洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物1-10を白色固体として得た(81mg、25%)。 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.48 (dd, J=8.8, 1.1Hz, 2H), 4.77-4.67 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.13-2.97 (m, 1H), 2.45-2.24 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H). LCMS m/z(M+H)+ 276
3-メルカプト-1-プロパノール(0.500mL、5.75mmol)/トルエン(15mL)の溶液に、ホスホリルクロライド(0.865g、1.00当量、5.75mmol)、続いてTEA(1.78mL、2.20当量、12.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、1時間混合した。TEA(0.89mL、1.1当量)を加え、続いてペンタフルオロチオフェノール(1.15g、1.0当量、5.75mmol)を加えた。得られた混合物を6時間撹拌し、濾過した。この濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物1-11を白色固体(0.23g、13%)として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 4.83-4.60 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H). LCMS m/z(M+H)+ 337
化合物1-10(80mg、1.5当量、0.29mmol)および15-ii(85mg、0.18mmol)のTHF(1.7mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.08mL、3.1当量、0.5mmol)を周囲温度で加えた。16時間撹拌後、得られた反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、15-iiiを白色固体(45mg、41%)として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.67-8.42 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H), 7.47-7.26 (m, 7H), 6.48-6.28 (m, 1H), 5.35-5.12 (m, 1H), 4.59-4.35 (m, 2H), 4.33-4.13 (m, 1H), 4.00-3.77 (m, 2H), 3.07-2.76 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.33-2.05 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J=16.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H). LCMS m/z(M+H)+ 617
化合物1-11(50mg、2当量、0.15mmol)および15-ii(35mg、0.073mmol)のアセトニトリル(0.7mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.022mL、2.0当量、0.15mmol)を0℃で加えた。20分後、得られた反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、15-iiiを白色固体(30mg、66%)として得た。
15-iii(20mg、0.032mmol)および15-iv(31mg、2.0当量、0.065mmol)のTHF(0.6mL)溶液に、カリウムt-ブトキシド/THF(1.0 M、0.11mL、3.5当量)の溶液を周囲温度で加えた。20分後、酢酸(10μL、5当量)を加え、得られた反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物5-14を白色固体(17mg、53%)として得た。 LCMS m/z(M+H)+ 1023
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、DMSO-d6): δ 7.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.64 (dq, J=6.6, 1.2 Hz, 4H), 7.52-7.41 (m, 6H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.18 (t, J=6.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.29 (dq, J=6.0, 3.9 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.19 (ddd, J=13.2, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 1.99 (dt, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H); 13C NMR(151MHz、DMSO-d6): δ 165.26, 154.67, 140.49, 135.15, 134.99, 132.69, 132.38, 130.02, 129.98, 127.98, 93.83, 86.35, 84.68, 69.77, 63.82, 40.51, 26.84, 26.67, 18.81; HRMS(ESI-TOF): C25H32N3O8Si [M+H]+の理論値: 466.2156;実測値: 466.2157
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d): δ 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76-7.54 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, 6H), 6.87 (br s, 2H), 6.50 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.70-5.59 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.48 (dt, J=12.6, 3.2 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.27 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 3H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.07 (s, 9H)
13C NMR(101MHz、クロロホルム-d): δ 155.4, 152.0, 149.3, 144.8, 138.5, 135.6, 135.4, 132.6, 132.2, 128.98, 128.97, 127.9, 119.1, 112.0, 86.4 (d, J=3.4 Hz), 86.0, 84.3, 79.6 (J=8.0 Hz), 65.7, 63.6, 39.6 (d, J=7.3 Hz), 38.8, 33.8, 33.7, 27.8, 27.6, 26.9, 23.4, 22.7, 21.7, 19.2;
31P NMR(162MHz、クロロホルム-d): δ 101.0;
HRMS(ESI-TOF、m/z): HRMS(ESI) [C36H46N5O4PS2Si+H]+の理論値: 736.2571;実測値: 736.2584(1.7 ppm error)
Rf=0.45(25%EtOAc/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
M.P. 181.6℃
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d): δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 6H), 6.50 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.64 (br dd, J=11.4, 5.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.49 (dt, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.91 (d, J=3.3 Hz, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.33 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 7H), 1.07 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、クロロホルム-d): δ 155.5, 152.9, 149.7, 144.7, 138.3, 135.6, 135.4, 132.6, 132.3, 129.95, 129.92, 127.9, 119.8, 112.1, 85.96 (d, J=6.6 Hz), 85.95, 83.8, 79.1 (d, J=7.3 Hz), 65.8, 63.6, 39.7 (d, J=4.4 Hz), 38.8, 33.7, 33.6, 27.8, 27.6, 26.9, 23.3, 22.7, 21.7, 19.2;
31P NMR(162MHz、クロロホルム-d): δ 101.1(s, 1P);
HRMS(ESI-TOF、m/z): HRMS(ESI) [C36H46N5O4PS2Si+H]+の理論値: 736.2571;実測値: 736.2581(1.4 ppm error)
Rf=0.35(25%EtOAc/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d): δ 7.94-7.85 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.54-7.34 (m, 7H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.58-5.46 (m, 2H), 5.05(s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.45 (dt, J=12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 2.74 (ddd, J=14.1, 5.6, 1.8 Hz, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.31-2.09 (m, 3H), 2.04-1.74 (m, 8H), 1.70 (s, 3H), 1.08 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、クロロホルム-d): δ 144.6, 141.4, 135.7, 135.4, 132.8, 131.9, 130.2, 130.0, 128.1, 128.0, 112.2, 94.3, 86.1, 79.1, 65.6, 63.6, 40.3, 38.8, 33.8, 27.8, 27.0, 23.4, 22.6, 21.7, 19.3;
31P NMR(162MHz、クロロホルム-d): δ 101.4;
HRMS(ESI-TOF、m/z): HRMS(ESI) [C35H46N3O5PS2Si+H]+の理論値: 712.2459;実測値: 712.2470(1.6 ppm error)
Rf=0.52(10%MeOH/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d): δ 7.93 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=7.8, 3.9, 1.5Hz, 4H), 7.53-7.34 (m, 7H), 6.45 (dd, J=7.3, 5.8Hz, 1H), 5.60-5.33 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.47 (dt, J=12.6, 3.3Hz, 1H), 4.23 (br d, J=2.5Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 2.73 (ddd, J=14.0, 5.7, 2.5Hz, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.35 (br d, J=11.6Hz, 1H), 2.28-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.08 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、クロロホルム-d): δ 165.1, 155.4, 144.6, 141.1, 135.7, 135.4, 132.8, 132.0, 130.1, 130.0, 128.0 (d, J=10.9Hz, 1C), 112.2, 94.2, 85.7, 85.7 (d, J=6.4Hz, 1C), 78.3 (d, J=7.3Hz, 1C), 65.8, 63.4, 40.4 (d, J=4.5Hz, 1C), 38.8, 33.7 (d, J=9.1Hz, 1C), 27.7 (d, J=15.4Hz, 1C), 27.0, 23.4, 22.7, 21.8, 19.2;
31P NMR(162MHz、クロロホルム-d): δ 101.5;
HRMS(ESI-TOF、m/z): HRMS(ESI) [C35H46N3O5PS2Si+H]+の理論値: 712.2459;実測値: 712.2473(2.0 ppm error)
Rf=0.55(10%MeOH/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d): δ 8.19 (br s, 1H), 7.64-7.75 (m, 4H), 7.38-7.55 (m, 7H), 6.47 (dd, J=9.5, 5.2Hz, 1H), 5.60 (dd, J=11.1, 6.1Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.48 (dt, J=12.4, 3.3Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.92-4.09 (m, 2H), 2.51-2.65 (m, 2H), 2.16 (td, J=13.3, 3.9Hz, 1H), 1.75-2.05 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.57-1.59 (m, 4H), 1.10 (s, 9H)
13C NMR(101MHz、クロロホルム-d): δ 163.4, 150.2, 144.6, 135.6, 135.2, 134.9, 132.8, 131.7, 130.2, 130.1, 128.1, 128.0, 112.2, 111.6, 86.0, 85.9 (d, J=2.9 Hz), 84.4, 79.6 (d, J=7.3 Hz), 65.7, 63.8, 39.2 (d, J=8.0 Hz), 38.8, 33.7, 33.6, 27.8, 27.6, 27.0, 23.4, 22.6, 21.7, 19.4, 11.9;
31P NMR(162MHz、クロロホルム-d): δ 101.49;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C36H47N2O6PS2Si+H]+の理論値: 727.2455;実測値: 727.2478(3.1 ppm error)
Rf=0.41(40%EtOAc/ヘキサン);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d): δ 8.22 (br s, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H), 7.51 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 6H), 6.45 (dd, J=9.3, 5.1Hz, 1H), 5.59 (dd, J=11.4, 5.8Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.50 (dt, J=12.7, 3.3Hz, 1H), 4.24 (d, J=1.5Hz, 1H), 3.97 (d, J=2.0Hz, 2H), 2.57-2.65 (br m, 1H), 2.57 (dd, J=14.0, 5.4Hz, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.14 (td, J=13.3, 3.9Hz, 1H), 1.86-2.02 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.59 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.10 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、クロロホルム-d): δ 163.6, 150.2, 144.6, 135.6, 135.2, 134.9, 132.8, 131.7, 130.2, 130.0, 128.1, 128.0, 112.2, 111.5, 86.0, 85.8 (d, J=7.1 Hz), 84.2, 79.1 (d, J=8.1 Hz), 65.8, 63.9, 39.5 (d, J=4.0 Hz), 38.8, 33.7, 33.6, 27.8, 27.6, 27.0, 23.3, 22.6, 21.7, 19.3, 11.9;
31P NMR(162MHz、クロロホルム-d): δ 101.67;
HRMS(ESI-TOF、m/z): HRMS(ESI) [C36H47N2O6PS2Si+H]+の理論値: 727.2455;実測値: 727.2474(2.6 ppm error)
Rf=0.41(40%EtOAc /ヘキサン);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d): δ 9.90 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.44-7.28 (m, 6H), 6.32 (dd, J=7.7, 6.2Hz, 1H), 5.64 (ddt, J=11.5, 6.0, 2.7Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (dt, J=12.7, 3.1Hz, 1H), 4.28 (q, J=3.4Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.90-2.55 (m, 4H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.04 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、クロロホルム-d): δ 158.4, 157.8, 156.8, 150.0, 145.0, 136.4, 135.5, 135.4, 132.5, 132.3, 129.9, 127.8, 127.8, 120.5, 111.8, 86.0, 85.8, 85.7, 83.4, 79.0, 78.9, 65.8, 63.5, 41.3, 39.0, 39.0, 38.7, 35.2, 33.7, 33.6, 27.7, 27.5, 26.8, 23.3, 22.6, 21.7, 19.1;
31P NMR(162MHz、クロロホルム-d): δ 100.5;
HRMS(ESI-TOF、m/z): HRMS(ESI) [C39H51N6O5PS2Si+H]+の理論値: 807.2942;実測値: 807.2957(1.8 ppm error)
Rf=0.68(100% THF);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d): δ 9.61 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.44-7.32 (m, 6H), 6.32 (dd, J=7.7, 6.2Hz, 1H), 5.64 (ddt, J=11.5, 6.0, 2.7Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.48 (dt, J=12.7, 3.1Hz, 1H), 4.27 (q, J=3.4Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.05 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、クロロホルム-d): δ 158.0, 157.8, 156.8, 150.0, 145.0, 136.2, 135.6, 135.4, 132.6, 132.4, 129.9, 127.8, 127.8, 120.8, 111.8, 85.9, 85.6, 85.5, 83.2, 78.5, 78.5, 65.8, 63.5, 41.3, 39.0, 39.0, 38.8, 35.2, 33.8, 33.7, 27.7, 27.6, 26.9, 23.3, 22.7, 21.7, 19.1;
31P NMR(162MHz、クロロホルム-d): δ 100.9;
HRMS(ESI-TOF、m/z): HRMS(ESI) [C39H51N6O5PS2Si+H]+の理論値: 807.2942;実測値: 807.2957(1.8 ppm error)
Rf=0.68(100%THF);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、アセトン-d6): δ 10.04 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 6H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 4H), 6.38 (dd, J=8.2, 6.1Hz, 1H), 5.58 (ddt, J=10.8, 5.5, 2.4Hz, 1H), 5.02 (q, J=1.5Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.53 (dt, J=12.8, 3.4Hz, 1H), 4.26 (q, J=3.0Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.50 (dd, J=10.6, 3.4Hz, 1H), 3.41 (dd, J=10.6, 3.2Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.35 (ddd, J=13.2, 3.6, 1.8Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.89 (ddt, J=13.9, 10.5, 5.6Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.49 (d, J=1.2Hz, 3H)
13C NMR(151MHz、アセトン): δ 164.11, 159.79, 159.77, 151.20, 146.30, 145.70, 136.45, 136.25, 136.01, 131.00, 130.99, 128.96, 128.79, 127.80, 114.08, 112.18, 111.32, 87.77, 86.78, 85.10, 85.05, 85.04, 80.01, 79.96, 66.91, 64.22, 55.55, 39.77, 39.48, 39.46, 34.47, 34.41, 28.26, 28.15, 23.93, 22.79, 22.06, 12.15
31P NMR(162MHz、アセトン): δ 101.75
HRMS(ESI-TOF、m/z): C41H47N2O8PS2 [M-DMTr+H]+の理論値: 489.1277;実測値: 489.1278
Rf=0.43(5%アセトン/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、アセトン-d6): δ 8.22 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.35 (dd, J=17.8, 2.1Hz, 1H), 5.89-5.74 (m, 2H), 5.02 (q, J=1.5Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.59 (dt, J=12.8, 3.5Hz, 1H), 4.33 (dt, J=6.2, 3.1Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.8, 2.8Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.8, 3.4Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.65 (d, J=5.8Hz, 1H), 2.30 (dtd, J=13.4, 3.3, 1.6Hz, 1H), 2.12 (td, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (d, J=22.5Hz, 6H)
13C NMR(151MHz、アセトン-d6): δ 157.23, 153.94, 150.28, 146.20, 140.03, 120.64, 112.05, 93.35, 92.10, 87.64, 87.42, 86.66, 82.85, 82.79, 73.87, 73.83, 73.78, 73.73, 67.33, 62.14, 39.79, 34.41, 34.35, 28.23, 28.13, 26.35, 23.93, 22.67, 22.09, 18.95, -5.20, -5.30
19F NMR(376MHz、アセトン-d6): δ -202.95
31P NMR(162MHz、アセトン-d6): δ 101.65
HRMS(ESI-TOF、m/z): C26H41FN5O4PS2Si [M+H]+の理論値: 630.2164;実測値: 630.2167;
Rf=0.43(20%アセトン/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.39 (dd, J=14.3, 3.7Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.65-5.49 (m, 2H), 5.06 (q, J=1.4Hz, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.55 (ddd, J=12.8, 3.7, 2.5Hz, 1H), 4.44 (h, J=2.1Hz, 1H), 4.04 (dd, J=11.7, 2.3Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.33 (ddt, J=13.0, 3.8, 1.7Hz, 1H), 2.18 (td, J=13.5, 4.2Hz, 1H), 2.04-1.86 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 0.95 (s, 7H), 0.14 (d, J=8.8Hz, 7H);
13C NMR(151MHz、CDCl3): δ 155.00, 152.90, 149.28, 144.34, 138.10, 119.43, 111.59, 91.66, 91.64, 90.35, 90.33, 85.84, 85.50, 85.29, 82.70, 82.66, 73.80, 73.75, 73.70, 73.66, 65.18, 61.27, 38.41, 33.23, 33.17, 27.33, 27.22, 25.53, 22.92, 22.23, 21.24, 17.99, -5.82, -5.86;
19F NMR(376MHz、CDCl3): δ -204.21;
31P NMR(162MHz、CDCl3): δ 103.12;
HRMS(ESI-TOF、m/z): C26H41FN5O4PS2Si [M+H]+の理論値: 630.2164.;実測値: 630.2165;
Rf=0.43(20%アセトン/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、アセトン-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.57 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 7H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 4H), 6.58 (dd, J=7.7, 6.1Hz, 1H), 5.71 (ddt, J=11.3, 5.7, 2.7Hz, 1H), 5.05 (q, J=1.5Hz, 1H), 4.98 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.58 (dt, J=12.8, 3.4Hz, 1H), 4.39 (td, J=5.0, 2.6Hz, 1H), 3.79 (d, J=2.5Hz, 6H), 3.52-3.35 (m, 3H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.36 (ddq, J=13.8, 3.3, 1.6Hz, 1H), 2.12 (td, J=13.6, 4.5Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)
13C NMR(151MHz、アセトン-d6): δ 159.75, 152.98, 152.70, 151.45, 146.60, 146.05, 143.56, 136.73, 135.21, 133.87, 133.35, 131.13, 131.07, 130.56, 129.54, 129.30, 129.11, 128.74, 127.72, 126.37, 114.06, 112.29, 87.41, 87.01, 85.63, 85.58, 85.56, 80.20, 80.15, 67.03, 64.30, 55.66, 39.95, 38.49, 38.47, 34.72, 34.66, 28.45, 28.34, 24.11, 22.99, 22.24.
31P NMR(162MHz、アセトン): δ 101.42
HRMS(ESI-TOF、m/z): C48H50N5O7PS2 [M+H]+の理論値: 904.2963;実測値: 904.2968;
Rf=0.57(5%アセトン/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 6H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 3.5Hz, 4H), 6.37 (t, J=6.5Hz, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.48 (dt, J=12.7, 3.2Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (dd, J=10.9, 3.3Hz, 1H), 3.46 (dd, J=10.9, 2.8Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=14.4, 5.8, 2.8Hz, 1H), 2.62 (d, J=6.2Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.15 (td, J=13.5, 4.2Hz, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.73 (s, 3H) ppm;
13C NMR(151MHz、CDCl3): δ 162.2, 158.8, 158.8, 144.8, 144.1, 135.3, 135.1, 133.3, 130.2, 130.1, 129.2, 128.2, 127.6, 127.3, 113.5, 113.5, 112.3, 87.3, 87.2, 86.2, 85.8, 85.7, 78.6, 78.6, 66.1, 62.8, 55.4, 55.4, 40.9, 40.9, 39.0, 33.9, 33.8, 27.9, 27.8, 25.7, 23.5, 22.9, 21.9 ppm;
31P NMR(162MHz、CDCl3): δ 102.1 ppm;
HRMS(ESI-TOF): C47H51N3O8PS2 [M+H]+の理論値: 880.2855;実測値: 880.2878;
Rf=0.25(30%EtOAc /ヘキサン);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、アセトン-d6): δ 10.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 4H), 6.26 (dd, J=8.2, 5.8Hz, 1H), 5.55 (ddt, J=11.3, 5.5, 2.6Hz, 1H), 5.00 (q, J=1.4Hz, 1H), 4.93 (dt, J=1.9, 0.9Hz, 1H), 4.50 (dt, J=12.8, 3.4Hz, 1H), 4.25 (td, J=4.6, 2.5Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.44 (dd, J=10.5, 5.1Hz, 1H), 3.34 (dd, J=10.4, 4.2Hz, 1H), 3.15 (ddd, J=14.1, 8.2, 5.9Hz, 1H), 2.72 (ddd, J=14.1, 5.9, 2.6Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 9H), 1.88 (ddt, J=15.0, 13.2, 4.9Hz, 1H), 1.77 (dt, J=1.4, 0.7Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.25-1.17 (m, 8H)
13C NMR(151MHz、アセトン): δ 180.74, 180.67, 171.03, 159.80, 159.79, 155.85, 149.55, 149.24, 146.62, 146.01, 137.95, 136.72, 136.65, 131.14, 131.08, 129.12, 128.75, 127.77, 122.46, 114.06, 112.27, 87.44, 87.12, 85.73, 85.68, 84.65, 80.05, 80.00, 67.12, 64.45, 60.68, 55.65, 39.92, 38.70, 38.67, 36.80, 36.76, 34.73, 34.67, 30.50, 30.34, 30.21, 29.85, 29.70, 28.44, 28.34, 24.07, 22.94, 22.21, 20.98, 19.50, 19.36, 14.65
31P NMR(162MHz、アセトン): δ 100.84
HRMS(ESI) m/z: C45H52N5O8PS2 [M+H]+の理論値: 886.3068;実測値: 886.3066
Rf=0.25(60%EtOAc/ヘキサン(0.1%Et3N含有));UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、アセトン-d6): δ 8.21 (d, J=7.5Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 1H), 5.54 (ddt, J=10.4, 5.6, 2.2Hz, 1H), 5.06 (q, J=1.5Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.57, (dt, J=12.8, 3.4Hz, 1H), 4.26 (td, J=4.5, 2.0Hz, 1H), 3.98 (dd, J=11.1, 5.0Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.2, 4.0Hz, 1H), 3.11 (ddd, J=14.0, 8.3, 5.7Hz, 1H), 2.74 (ddd, J=14.2, 5.9, 2.3Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.37 (ddt, J=13.4, 3.3, 1.7Hz, 1H), 2.13 (td, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 5 H), 1.89 (tdd, J=14.8, 6.0, 4.5Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.17 (d, J=2.7Hz, 1H), 0.12 (s, 6H), 0.08 (d, J=8.0Hz, 1H)
13C NMR(151MHz、アセトン): δ 157.31, 153.89, 150.76, 146.59, 139.92, 112.34, 87.03, 86.70, 85.04, 80.47, 73.55, 67.02, 64.06, 39.98, 39.35, 34.64, 28.36, 26.53, 24.12, 22.99, 22.23, 19.10, -5.04
31P NMR(162MHz、アセトン): δ 100.35
HRMS(ESI) m/z: C26H42N5O4PS2Si [M+H]+の理論値: 612.2258;実測値: 612.2258
Rf=0.31(60%EtOAc/ヘキサン(0.1%Et3N含有));UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(600MHz、アセトン-d6): δ 8.13 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.27 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 4H), 6.67 (s, 2H), 6.44 (dd, J=7.9, 6.1Hz, 1H), 5.65 (ddt, J=11.2, 5.6, 2.6Hz, 1H), 5.03 (q, J=1.5Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.54 (dt, J=12.8, 3.4Hz, 1H), 4.32 (td, J=5.0, 2.5Hz, 1H), 3.77 (d, J=1.5Hz, 6H), 3.47 (dd, J=10.3, 5.2Hz, 1H), 3.39 (dd, J=10.3, 5.0Hz, 1H), 3.32 (ddd, J=14.0, 7.9, 5.9Hz, 1H), 2.72 (ddd, J=14.2, 6.1, 2.7Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.34 (ddq, J=13.4, 3.1, 1.6Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.88 (dddd, J=14.9, 13.5, 6.0, 4.5Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)
13C NMR(151MHz、アセトン-d6): δ 158.73, 158.71, 156.23, 152.72, 149.65, 145.54, 145.06, 139.47, 135.74, 130.11, 130.06, 128.10, 127.70, 126.67, 119.99, 113.01, 111.27, 86.36, 85.94, 84.42, 84.36, 84.24, 79.34, 79.29, 65.97, 63.30, 54.61, 38.91, 37.48, 37.46, 33.68, 33.62, 29.72, 27.40, 27.30, 23.07, 21.95, 21.20
31P NMR(162MHz、アセトン-d6): δ 100.33
HRMS(ESI) m/z: C41H46N5O6PS2 [M+H]+の理論値: 800.2700;実測値: 800.2701
Rf=0.29(20%アセトン/DCM
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.82 (d, J=9.0Hz, 4H), 6.58 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 1H), 5.67 (br dd, J=11.1, 5.4Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.79 (s, 5H), 3.56-3.38 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.83 (dd, J=13.9, 5.6Hz, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.29 (br d, J=13.1Hz, 1H), 2.17 (td, J=13.4, 3.9Hz, 1H), 2.04-1.86 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.74 (s, 3H)
1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 13.30 (br s, 1H), 8.32 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.7Hz, 4H), 6.53 (dd, J=8.9, 5.4Hz, 1H), 5.65 (dd, J=11.1, 6.0Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.47 (dt, J=12.7, 3.0Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.63-3.38 (m, 2H), 2.69 (dd, J=14.0, 5.5Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.52-2.33 (m, 2H), 2.25 (br d, J=11.9Hz, 1H), 2.17 (td, J=13.5, 4.0Hz, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.86 (td, J=13.1, 5.9Hz, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)
31P NMR(202MHz、クロロホルム-d) δ 101.4(br d, J=10.0Hz, 1P)
LCMS(Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm 1.7mm;2%CH3CN-H2O(0.05%TFA含有)〜98%CH3CN-H2O(0.05%TFA含有);0.8mL/分で1.5分以上)(M+H)+=894.5(保持時間:1.93分);データは所望のN-(1-((2R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2S,3aR,6S,7aR)-3a-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-2-スルフィドヘキサヒドロベンゾ[d][1,3,2]オキサチアホスホール-2-イル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンズアミド(4.95g、5.54mmol、71.7%収率)と一致する。
2.1 化合物5-1
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 11.1 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.72-7.47 (m, 12H), 7.45-7.27 (m, 11H), 6.62 (dd, J=8.5, 5.9Hz, 1H), 6.27 (dd, J=8.5, 6.0Hz, 1H), 5.10 (br dd, J=6.2, 3.4Hz, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.19 (br d, J=16.4Hz, 2H), 3.89 (br dd, J=11.1, 4.0Hz, 2H), 3.80-3.66 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.48-2.23 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.93 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、DMSO-d6): δ 151.9, 150.1, 148.8, 142.9, 139.1, 135.1, 134.9, 134.8, 134.3, 133.3, 132.7, 132.6, 132.6, 132.4, 132.2, 129.9, 129.8, 129.6, 129.6, 128.3, 128.2, 127.7, 127.6, 127.4, 125.3, 118.9, 86.4, 85.9, 83.4, 75.1, 74.6, 64.8, 64.7, 63.9, 48.4, 40.2, 39.9, 37.3, 30.5, 26.6, 26.5, 26.4, 18.6, 18.5;
31P NMR(162MHz、DMSO-d6): δ 53.8;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C59H65N10O8PSSi2+H]+の理論値: 1161.4057;実測値: 1161.4094(3.3 ppm error)
Rf=0.30(10%MeOH/DCM);UV、KMnO4
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 11.21 (br s, 1H), 8.55 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 9H), 7.53-7.26 (m, 17H), 6.38 (t, J=6.5Hz, 1H), 6.32 (t, J=6.7Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.48 (br d, J=4.3Hz, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.73 (br dd, J=11.1, 4.8Hz, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.28 (br dd, J=12.5, 5.4Hz, 1H), 1.94 (ddd, J=13.3, 8.3, 5.2Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.93 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、DMSO-d6): δ 167.3, 163.0, 155.3, 154.4, 151.7, 149.1, 145.5, 139.1, 136.4, 135.2, 135.2, 135.1, 135.0, 134.5, 133.2, 132.8, 132.7, 132.7, 132.5, 130.0, 129.8, 129.7, 129.2, 128.4, 128.0, 128.0, 127.8, 127.7, 127.5, 119.1, 96.7, 86.8, 86.8, 86.3, 85.9, 85.8, 83.6, 75.0, 75.0, 74.5, 64.5, 64.4, 64.1, 41.2, 38.0, 26.7, 26.6, 18.7, 18.6;
31P NMR(162MHz、DMSO-d6): δ 54.1;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C58H65N8O9PSSi2++H]+の理論値: 1137.3944;実測値: 1137.3969(2.1 ppm error)
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 9H), 7.43-7.23 (m, 12H), 6.36-6.22 (m, 2H), 5.12 (br d, J=2.8Hz, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 2H), 3.81 (br dd, J=11.1, 4.3Hz, 1H), 3.76-3.51 (m, 3H), 2.79-2.83 (m, 1H), 2.71 (d, J=15.4Hz, 1H), 2.61 (d, J=15.4Hz, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.89 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、DMSO-d6): δ 174.5, 171.2, 163.6, 150.5, 148.5, 135.8, 135.2, 135.1, 135.0, 135.0, 134.4, 132.7, 132.6, 132.4, 130.0, 129.8, 129.8, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 119.0, 110.0, 85.7, 83.9, 83.7, 74.3, 72.4, 48.6, 42.6, 40.9, 40.8, 40.7, 40.4, 26.7, 26.6, 18.7, 18.6, 14.1, 12.1;
31P NMR(162MHz、DMSO-d6): δ 57.0;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C52H62N7O9PSSi2++H]+の理論値: 1048.3679;実測値: 1048.3705(2.5 ppm error)
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 12.22 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80-7.21 (br m, 23H), 6.37 (dd, J=9.4, 5.3Hz, 1H), 6.27 (dd, J=8.1, 6.1Hz, 1H), 5.21-5.09 (br m, 1H), 4.75 (br d, J=4.6Hz, 1H), 4.19-4.05 (br, 2H), 3.95-3.69 (br m, 4H), 3.08-2.93 (br m, 1H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.17 (br dd, J=12.6, 5.3Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.95 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、DMSO-d6): δ 180.3, 155.6, 154.9, 152.0, 149.1, 148.5, 147.6, 139.1, 139.0, 135.3, 135.2, 135.1, 135.0, 133.0, 132.8, 132.7, 132.5, 130.0, 129.8, 129.7, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 120.8, 119.1, 87.0, 86.9, 85.7, 85.6, 84.7, 83.5, 83.4, 75.0, 74.7, 74.6, 64.6, 64.5, 64.0, 37.7, 34.5, 26.8, 26.6, 18.9, 18.7, 18.7, 18.6;
31P NMR(162MHz、DMSO-d6): δ 54.3;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C56H67N10O9PSSi2+H]+の理論値: 1143.4162、実測値:1143.4186(2.1 ppm error)
物理的状態:白色固体;
1H NMR(500MHz、DMSO-d6): δ 11.20 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.47 (br d, J=7.5Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.98 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.90 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 9H), 7.52-7.37 (m, 14H), 7.29 (br s, 1H), 6.33 (t, J=7.0Hz, 1H), 6.08 (t, J=6.5Hz, 1H), 5.81 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.96 (br d, J=2.9Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.70-3.25 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.14 (dt, J=13.7, 6.7Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.05(s, 9H), 0.96 (s, 9H);
13C NMR(126MHz、DMSO-d6): δ 162.9, 159.8, 148.0, 145.2, 143.0, 135.2, 135.2, 135.1, 134.9, 134.4, 133.1, 132.7, 132.7, 132.6, 132.1, 129.9, 129.1, 128.1, 127.9, 127.5, 96.4, 93.9, 86.7, 86.1, 86.3, 85.7, 74.3, 74.2, 64.5, 63.7, 41.1, 26.7, 26.6, 18.7, 18.6;
31P NMR(202MHz、DMSO-d6): δ 54.6;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C57H65N6O10PSSi2+H]+の理論値: 1113.3832;実測値: 1113.3859(2.4 ppm error)
物理的状態:白色固体;
1H NMR(500MHz、DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.63 (br t, J=6.3Hz, 4H), 7.57 (br s, 4H), 7.48-7.36 (m, 12H), 6.36 (br t, J=7.2Hz, 1H), 6.08 (br t, J=6.4Hz, 1H), 5.71 (br d, J=7.3Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.95 (br d, J=17.9Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.97 (s, 9H);
13C NMR(126MHz、DMSO-d6): δ 164.2, 162.9, 151.6, 151.0, 142.2, 136.5, 135.7, 135.6, 135.4, 133.2, 133.1, 132.6, 130.5, 130.4, 128.4, 110.6, 94.3, 86.5, 86.0, 85.7, 84.3, 75.3, 74.4, 72.9, 65.0, 64.2, 27.2, 27.1, 19.2, 19.0, 12.5;
31P NMR(202MHz、DMSO-d6): δ 53.5;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C51H62N5O10PSSi2++H]+の理論値: 1024.3566、実測値:1024.3600(3.3 ppm error)
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 12.31 (br s, 1H), 12.08 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.25 (br s, 2H), 7.90 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.53-7.70 (m, 9H), 7.35-7.49 (m, 13H), 6.35 (dd, J=9.5, 5.4Hz, 1H), 6.04 (t, J=6.5Hz, 1H), 5.80 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.94 (dt, J=6.0, 2.9Hz, 1H), 4.57 (br d, J=4.5Hz, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.75-3.93 (m, 3H), 3.53-3.58 (m, 3H), 2.76-2.96 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 16H), 0.97 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、DMSO-d6): δ 180.4, 159.7, 154.9, 148.5, 147.86, 147.82, 143.1, 138.5, 135.25, 135.20, 135.1, 134.9, 132.74, 132.70, 132.6, 129.98, 129.94, 129.90, 127.94, 127.88, 120.6, 94.0, 86.60, 86.53, 86.13, 85.8, 84.3, 74.7, 74.2, 64.8, 63.7, 34.6, 26.7, 26.6, 18.8, 18.7, 18.6;
31P NMR(162MHz、DMSO-d6): δ 54.78;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C55H67N8O10PSSi2+H]+の理論値: 1119.4050;実測値: 1119.4071(1.9 ppm error)
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 5H), 7.55-7.57 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 13H), 6.35 (dd, J=8.5, 6.2Hz, 1H), 6.13 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.94 (br d, J=9.3Hz, 2H), 3.65-3.76 (m, 3H), 3.41-3.53 (m, 1H), 2.24 (br dd, J=12.9, 5.1Hz, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.98 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、DMSO-d6): δ 163.8, 163.6, 150.6, 150.4, 136.1, 135.20, 135.18, 135.1, 135.0, 134.9, 132.8, 132.72, 132.68, 132.0, 130.03, 129.96, 127.96, 127.91, 110.2, 109.7, 86.2, 86.1, 85.4, 85.3, 83.9, 74.97, 74.85, 64.4, 64.2, 38.7, 26.7, 26.6, 18.8, 18.5, 12.1, 11.8;
31P NMR(162MHz、DMSO-d6): δ 53.01;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C52H63N4O11PSSi2+H]+の理論値: 1039.3563;実測値: 1039.3586(2.3 ppm error)
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 12.17 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77-7.35 (br m, 21H), 6.35 (dd, J=9.6, 5.3Hz, 1H), 6.13 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 1H), 5.16-5.01 (br m, 1H), 4.71 (br d, J=4.6Hz, 1H), 4.12-4.04 (br m, 1H), 4.02-3.93 (br m, 1H), 3.86-3.73 (br m, 3H), 3.72-3.63 (br m, 1H), 3.02-2.89 (br m, 1H), 2.87-2.76 (br m, 1H), 2.30 (br dd, J=13.1, 6.8Hz, 1H), 2.20-2.04 (br m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.99 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、DMSO-d6): δ 180.3, 163.6, 154.9, 150.3, 148.5, 147.6, 139.1, 135.3, 135.2, 135.1, 135.0, 134.8, 132.9, 132.8, 132.8, 132.1, 129.9, 128.0, 127.9, 120.7, 109.6, 87.0, 86.9, 85.3, 85.2, 84.6, 83.8, 75.0, 74.7, 74.6, 64.3, 64.2, 64.1, 54.9, 38.7, 38.4, 34.5, 26.8, 26.6, 18.9, 18.8, 18.7, 18.6, 11.7;
31P NMR(162MHz、DMSO-d6): δ 54.1;
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C56H68N7O11PSSi2+H]+の理論値: 1134.4046、実測値:1134.4080(2.9 ppm error)
物理的状態:白色固体;
1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 12.33 (br s, 1H), 12.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 8H), 7.46-7.25 (m, 13H), 6.36 (dd, J=9.2, 5.4Hz, 1H), 6.14 (t, J=6.6Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 1H), 2.96-2.74 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.33-2.14 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 0.93 (s, 9H);
13C NMR(101MHz、DMSO-d6): δ 180.5, 154.9, 148.5, 148.3, 147.8, 147.2, 139.1, 137.3, 135.2, 135.2, 135.1, 135.0, 132.8, 132.5, 130.0, 129.8, 129.7, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 120.8, 120.6, 86.7, 86.6, 86.2, 86.2, 84.8, 83.3, 74.8, 74.6, 64.7, 64.3, 48.6, 37.9, 34.6, 26.8, 26.6, 18.9, 18.8, 18.6;
31P NMR(162MHz、DMSO-d6): δ 54.2;1
HRMS(ESI-TOF、m/z): [C57H67N10O11PSSi2+H]+の理論値: 1187.4060;実測値: 1187.4085(2.0 ppm error)
ステップ2
丸底フラスコにチオマイケル付加物(5g)、続いてTHF(175mL、0.1M)を加え、0℃に冷却した。固体LAH(1.3g、2.0当量)をゆっくりと加えた。室温で一夜加温後、得られた反応液は、固体Na2SO4六水和物をゆっくりと加えてクエンチした。1時間撹拌後、得られた反応液を濾過し、透明な油状物になるまで濃縮した。注意:これはNMRにより>80%ピュアであった。素早くフラッシュクロマトグラフィーを行い、メルカプトプロパノールを無色の油状物として得た。
チオアセテート(61g、0.21mol、1.0当量)/THF(200mL)の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(12.24g、1.5当量)を0℃でゆっくりと加えた。得られた反応液を一夜撹拌した(1時間以内に反応は完了し、HPLC分析で全て生成物に変換したことが示された)。得られた反応液に酢酸エチル(〜100mL)、続いて濃HClまたは濃硫酸を滴下してクエンチした。これを酢酸エチル/ヘキサン(1:1)および水の間に分配した。有機層を追加のHCl(1M)、続いて水2回、および最後に食塩水で洗浄した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を無色の油状物として得た(41g、79%収率)。
1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.49-7.20 (m, 10H), 4.96-4.48 (m, 1H), 4.21 (dtd, J = 10.8, 8.7, 7.3, 3.8Hz, 1H), 2.52-2.19 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 15.1, 5.8, 1.8Hz, 1H)
工程1:
1,3-ジフェニル-ジプロパンジオール(18-xii、20mmol(4.56g))およびTs2O(20mmol)をTHF(100mL)に溶解した。次いで温度を-78℃に下げた。Li tert-BuO(20mmol)/THF(1M)を加えた後、温度を室温に上昇させた。温度を-30℃に下げた後、TIPS(4.20g、22mmol)、続いてさらにLi tert-BuO(1M、20mmol)を加えた。温度を室温に再度上昇させ、THFのほとんどをロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた反応混合物に水(50mL)を加え、MTBE(100mL)を用いて3回抽出した。MTBE層を合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、粗製TIPS-1,3-ジフェニル-3-TIPS-1-ジプロパンジオールを得た。TIPSでジオールをキャップした粗製物を、THF(50mL)に溶解した。THF溶液をN2でバブリング後、TBAF/THF(1M、26mL)を加えた。反応をN2雰囲気下、室温で1時間行い、次いで酢酸(4mL)を加えた。THFをロータリーエバポレーターを用いて除去し、得られた残渣をMTBE(100mL)に溶解し、NH4Cl水溶液(30mL)を用いて3回洗浄した。生成物を10%NaOH(30mL x 3回)を用いてMTBE層から抽出した。生成物を濃HClを用いて素早く中和し、MTBE(80mL、5回)を用いて抽出した。MTBE層を水(50mL)3回、および食塩水(30mL)3回で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。MTBEをロータリーエバポレーターを用いて除去し、真空乾燥後、生成物(18-xiv、4g)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.29-7.06 (m, 10H), 4.42 (dd, J=9.1, 4.3Hz, 1H), 4.11 (dt, J=9.1, 6.1Hz, 1H), 2.38-2.16 (m, 2H)
チオカルボニル基を用いたジオール保護およびチオカルボニル保護基の転位:
1,3-ジフェニル-ジプロパンジオール(18-xii、10mmol、2.28g)およびチオカルボニルジイミダゾール(11mmol)をTHF(50mL)に溶解後、温度を-78℃に下げた。その後、Li tert-BuO(20mmol)/THF(1M)を加え、続いて反応液を室温に加温した。得られた反応混合物をMTBE(100mL)で希釈し、クエン酸(10%、50mL)でクエンチした。有機層をNaHCO3(5%)、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。固体を濾過後、有機溶液にテトラブチルアンモニウムアイオダイド(1当量)を加えた。この溶液を2時間還流した。溶媒はロータリーエバポレーターを用いて除去し、シリカカラム(EA:ヘキサン=1:4)で精製し、転位生成物(2g)を得た。
精製した転位生成物(2g)をTHF(50mL)に溶解した。次いでLiAiH4(4当量)を0℃で注入した。この溶液を1時間撹拌した。得られた反応液をEA(10mL)、続いて水(10mL)を用いて0℃でクエンチした。この混合物を濃HCl(15mL)および氷(100g)を含むビーカーに注いだ後、MTBE(100mL)を素早く加えた。その後、水層を分離し、MTBE(40mL)を用いてさらに3回抽出した。有機層を合わせて食塩水(50mL)3回で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、固体を濾過により除去し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。最後に、シリカカラム(EA:ヘキサン=1:4)を用いて(S,S)-1,3-ジフェニル-3-ヒドロキシル-1-プロパンチオール(18-xvi、1.2g)を得た。
積載ヌクレオシド製造の基本手順A
Claims (44)
- 式(I):
(a)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、残存のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、(a)で定義され;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
mは、0、1、または2であり;および
LGは、脱離基である]
の化合物。 - 式(II)-(IIc):
(a)R1、R3、R5およびR6は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、残存のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、(a)で定義され;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
mは、0、1または2であり;および
LGは、脱離基であり;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方はキラルであり、式(I)の化合物は、立体化学的な純度が少なくとも90%である]
のいずれか1つを有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(IId)-(IIg):
(a)R1およびR3は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1およびR3とそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成し;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;および
LGは、脱離基である]
のいずれか1つを有する、請求項2に記載の化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、
R1およびR3は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリールであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
および
LGは、
- 式
R2およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
R7は、水素、CD3、OH、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニル、または直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;および
LGは、脱離基である]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(III)-(IIIc):
R2およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
および
LGは、脱離基である]
のいずれか1つを有する、請求項5に記載の化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、
R2およびR4は、独立して、水素、CD3、CF3;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
および
LGは、
- 式
R2およびR4は、独立して、水素、CD3、CF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;および
LGは、脱離基である]
を有する、請求項5に記載の化合物。 - 脱離基のpKaが約10未満である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 式(IV):
(a)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、独立して、水素、CD3、CF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、残存のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、(a)で定義され;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
Rcは、水素であり;
mは、0、1、または2であり;および
Nuは、ヌクレオシドであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり、式(IV)の化合物は、立体化学的な純度が少なくとも90%であるが;
但し、化合物IVが、次の化合物:
の立体化学的に純粋な化合物。 - 式(V)-(Vc):
(a)R1、R3、R5およびR6は、独立して、水素、CD3、CF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R3、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、残存のR1、R3、R5およびR6は、上記(a)で定義され;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
YはO、SまたはNRcであり;
ここで
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
mは、0、1または2であり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
のいずれか1つを有する、請求項14に記載の化合物。 - 式(Vd)-(Vg):
または
(b)R1およびR3とそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成し;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
および
Nuは、ヌクレオシドである]
のいずれか1つを有する、請求項16に記載の化合物。 - 式:
R2およびR4は、独立して、水素、CD3またはCF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
R7は、水素、CD3、OH、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニル、または直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;
nは、0、1、2、3または4であり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
を有する、請求項14に記載の化合物。 - 式(VI)-(VIc):
R2およびR4は、独立して、水素、CD3、CF3;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルであり;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
のいずれか1つを有する、請求項17に記載の化合物。 - 式:
R2およびR4は、独立して、水素、CD3、CF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
Raは、水素、重水素、CD3、C1-C6アルキル、OH、ハロゲン、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRbであり;
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルであり;
X1およびX2は、独立して、O、SまたはNRcであり;
Yは、O、SまたはNRcであり;
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;および
Nuは、ヌクレオシドである]
を有する、請求項18に記載の化合物。 - エポキシドが、次の式(VIII):
(a)R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、CD3、CF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、およびR4のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキルを形成する一方、残存のR1、R2、R3、およびR4は、(a)で定義され;
Raは、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、OH、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRb;直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニルであるか;または、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;および
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1およびR2基に結合する炭素、R3およびR4基に結合する炭素のいずれか、またはその両方がキラルである]
を有する、請求項21の方法。 - エピスルフィドがチイランである、請求項21の方法。
- 請求項1または2に記載の化合物を製造する方法であって、PCl3と適宜置換されたメルカプトエタノールまたはメルカプトプロパノールとの反応を含む方法であり、メルカプトエタノールまたはメルカプトプロパノールが、次の式:
(a)R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、CD3、CF3;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C1-C20アルキル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルケニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C12アルキニル;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール;1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル;または1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC3-C8シクロアルキルであるか;
または
(b)R1、R2、R3、R4、R5、およびR6のいずれか2つとそれらが接続する炭素が一体になって、1つ以上の、同じまたは異なるRa基で適宜置換されていてもよいC4-C8シクロアルキル基を形成する一方、残存のR1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、(a)で定義され;
Raは、水素、重水素、トリチウム、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、OH、CN、CF3、O-C1-C6アルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-C3-C8シクロアルキル、O-ヘテロシクリル、-NRbRb、-COORbまたは-CONRbRb;直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルケニル;または、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキルで適宜置換されていてもよい直鎖または分枝鎖C2-C6アルキニルであり;および
Rbは、各存在において独立して、同じまたは異なる水素、直鎖または分枝鎖C1-C12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3-C8シクロアルキルであり;
但し、R1またはR2基に結合する炭素、R3またはR4基に結合する炭素、またはR4またはR5基に結合する炭素のいずれか、または上記の全てがキラルである]
から選択される、方法。 - 請求項1に記載の化合物を塩基存在下でヌクレオシドと反応させることを含む、請求項14〜20に記載の化合物を製造する方法。
- 塩基が、DBU、BTMG、TMG、LiHMDS、LiOtBu、KHMDS、KOtBu、NaHMDS、NaOtBu、DABCO、NMI、DIPEA、Pyr、2,6-Lut、およびイミダゾールからなる群から選択される、請求項27の方法。
- 反応が、温度:約-78℃〜約25℃の間で行われる、請求項27の方法。
- 反応が、約10分〜約10時間行われる、請求項27の方法。
- 請求項14〜20に記載の化合物をヌクレオシドと反応させることを含む、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を形成する方法。
- 該ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、請求項31の方法。
- 該ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、請求項31の方法。
- 環状ジヌクレオチドを製造する方法であって、
a)請求項1または2に記載の化合物を塩基存在下でヌクレオシドと反応させて、積載ヌクレオシドを形成し;
b)積載ヌクレオシドを別のヌクレオシドと反応させ、それにより2つのヌクレオシドをカップリングし;
c)請求項1または2に記載の化合物を、カップリングしたヌクレオシドに添加して、環状ジヌクレオチドを形成させる
ことを含む、方法。 - オリゴヌクレオチドを製造する方法であって、
a)請求項1または2に記載の化合物を塩基存在下で第1ヌクレオシドと反応させて、積載ヌクレオシドを形成し;
b)ステップ(a)において形成された積載ヌクレオシドを第2ヌクレオシドと反応させ、それにより2つのヌクレオシドがカップリングして、ジヌクレオチドが形成され;
c)請求項1または2に記載の化合物を添加して、積載ジヌクレオチドを形成し;
d)別のヌクレオシドを添加して、それにより上記ジヌクレオチドにヌクレオシドを追加し;および
e)ステップ(c)および(d)を1回以上繰り返して、所望の数のヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチドを形成させる
ことを含む、方法。 - ステップ(b)および(d)におけるヌクレオシドが5'末端において保護基を有する場合の、請求項35の方法。
- 該保護基が4,4'-ジメトキシトリチルである、請求項36の方法。
- 該保護基が各カップリングステップ後に除去される、請求項36の方法。
- ステップ(a)におけるヌクレオシドが3'末端においてレジンに結合している、請求項35の方法。
- オリゴヌクレオチドのレジンからの切断を含む、請求項39の方法。
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