JP2021519598A - 抗原性エプスタインバーウイルスポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される場合、「EBVポリペプチド」は、EBVによってコードされるアミノ酸配列の全てまたは一部を含むポリペプチドを指す。同様に、gL、gH、gp42、およびgp220ポリペプチドはそれぞれ、EBVによってコードされるgL、gH、gp42、またはgp220アミノ酸配列の全てまたは一部を含むポリペプチドを指す。例えば、EBVコードポリペプチドと少なくとも80%の同一性を有するポリペプチドは、必然的にEBVコードポリペプチドの一部を含む。用語「gLポリペプチド」、「gHポリペプチド」、「gp42ポリペプチド」、および「gp220ポリペプチド」はそれぞれ、「EBV gLポリペプチド」、「EBV gHポリペプチド」、「EBV gp42ポリペプチド」、および「EBV gp220ポリペプチド」と互換的に使用される。抗原性ポリペプチドの一部または全てとしてのEBVポリペプチドによる免疫は、EBVによる感染症に対する保護を付与し得る。本文がそれ以外であると述べていない限り、EBVポリペプチドを含む本明細書に開示される任意のポリペプチドは、EBV(例えば、EBVのgLおよびgHの全てもしくは一部、またはEBVのgL、gH、およびgp42の全てもしくは一部)によってコードされる複数の配列の全てまたは一部を含み得る。
EBVは3つの糖タンパク質、糖タンパク質B(gB)、gH、およびgLを含み、これらはコア膜融合装置を形成して細胞内へのウイルスの浸透を可能にする。gLおよびgHは、既に例えばMatsuuraら、Proc Natl Acad Sci USA.2010 Dec 28;107(52):22641〜6頁に記載されている。ワクチンとしての使用のためのgLおよびgHの単量体および三量体は、例えばCuiら、Vaccine.2016 Jul 25;34(34):4050〜5頁に記載されている。gHおよびgLタンパク質は会合して、ウイルスの進入に要する効率的な膜の融合および上皮細胞のレセプターへの結合のために必要と考えられるヘテロ二量体複合体を形成する。
一部の実施形態では、抗原性EBVポリペプチドはgp220ポリペプチドを含む。gp220ハイブリッドウシガエル/H.ピロリフェリチンナノ粒子は、既にKanekiyo、Cell.2015 Aug 27;162(5):1090〜100頁に記載されている。このナノ粒子は、本明細書に記載したある種のフェリチンとの他の相違の中でも、表面に露出したシステインを提供する変異またはシステインを含むリンカーを含んでいなかった。
一部の実施形態では、抗原性EBVポリペプチドはgp42ポリペプチドを含む。例示的なgp42配列は、配列番号34として提供される。例えばgLおよびgHポリペプチドとの融合に含めるために適したさらなる例示的なgp42配列は、配列番号239として提供される。例えばgLおよびgHポリペプチドとの融合に含めるために適した別の例示的なgp42配列は、配列番号240として提供される。
一部の実施形態では、抗原性EBVポリペプチドは、gLおよびgHポリペプチドの間にリンカーを含む。一部の実施形態では、抗原性EBVポリペプチドは、EBVポリペプチドとフェリチンまたはルマジンシンターゼとの間にリンカーを含む。そのようなリンカーのいずれかに関して以下の特徴が記述されるが、本発明はgLおよびgH配列の間の比較的長いリンカーが免疫原性を増大させ得ることを提供する。任意のリンカーを使用してよく、例えば一部の実施形態では、リンカーの長さは2、3、4、5、6、7、8、9、または10アミノ酸である。一部の実施形態では、リンカーの長さは約2〜4、2〜6、2〜8、2〜10、2〜12、または2〜14アミノ酸である。一部の実施形態では、リンカーはペプチドリンカーであり、これは融合タンパク質としての抗原性フェリチンポリペプチドの発現(例えば単一のオープンリーディングフレームからの)を促進することができる。一部の実施形態では、リンカーはグリシン−セリンリンカーである。一部の実施形態では、グリシン−セリンリンカーはGS、GGGS(配列番号244)、2×GGGS(すなわち、GGGSGGGS)(配列番号245)、または5×GGGS(配列番号246)である。一部の実施形態では、EBVポリペプチドとフェリチンとの間のリンカーはGS、GGGS(配列番号244)、2×GGGS(すなわち、GGGSGGGS)(配列番号245)、または5×GGGS(配列番号246)である。
一部の実施形態では、EBVポリペプチドおよびフェリチンを含む抗原性EBVポリペプチドが提供される。EBVポリペプチドはgL、gH、gL/gH、gp220、gp42ポリペプチド、またはそれらの組合せのような、本明細書に記載したEBVポリペプチドのいずれであってもよい。ポリペプチドのフェリチン成分は任意の種からのフェリチンであってよく、本明細書に記載した表面に露出したアミノ酸をシステインに置き換える変異のような変異を有しても有しなくてもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは配列番号1〜27のいずれか1つのアミノ酸を含む。
一部の実施形態では、1つまたはそれ以上の変異を含むフェリチンを本明細書に開示する。一部の実施形態では、1つまたはそれ以上の変異は、例えば野生型フェリチンのアミノ酸配列の変化、および/またはNもしくはC末端での挿入を含む。一部の実施形態では、1、2、3、4、5、またはそれより多くの異なるアミノ酸が、野生型フェリチンと比較してフェリチンにおいて変異している(一部の実施形態では、任意のN末端挿入に加えて)。1つまたはそれ以上の変異は、例えば以下で詳細に考察するように、フェリチンの機能的特性を変化させることができる。一般的に、変異は単に、対応する野生型フェリチンと比較した配列の差(置換された、付加された、または欠失されたアミノ酸残基または複数の残基のような)を指す。
一部の実施形態では、フェリチンを、免疫刺激性部分および/またはEBVポリペプチドのコンジュゲーションのための化学ハンドルを提供するように変異させる。これは、表面に露出した非システインアミノ酸をシステインに置き換える変異によって達成することができる。誤解を避けるため、「表面に露出したアミノ酸をシステインに置き換える」のような表現は、野生型または変異前配列における表面に露出したアミノ酸がシステインではないことを必然的に暗示している。免疫刺激性部分またはEBVポリペプチドのコンジュゲーションのための化学ハンドルを提供する別のアプローチは、リンカーのようなアミノ酸のセグメントをフェリチンのNまたはC末端に含めることであり、アミノ酸のセグメントはシステインを含む。一部の実施形態では、このシステイン(表面に露出したアミノ酸を置き換えるか、またはNもしくはC末端リンカーにある)は不対であり、このことは、これがジスルフィド結合を形成するために適切なパートナーシステインを有していないことを意味する。一部の実施形態では、このシステインは、フェリチンの二次構造を変化させない。一部の実施形態では、このシステインは、フェリチンの三次構造を変化させない。
一部の実施形態では、フェリチンは、内部システインを非システインアミノ酸に置き換える変異を含む。本来の内部システイン残基を除去することによって、フェリチン単量体あたり1つのみの不対システインが存在することを確実にし、ジスルフィド形成のような望ましくない反応を回避することができ、より安定かつ効率的な結果(例えば、アジュバントの提示)をもたらし得る。一部の実施形態では、H.ピロリフェリチンのC31が非システインアミノ酸に置き換えられる。一部の実施形態では、H.ピロリフェリチンのC31がセリンに置き換えられる(C31S)が、任意の非システイン残基、例えばアラニン、グリシン、トレオニン、またはアスパラギンを使用してもよい。類似のアミノ酸を、ペアワイズまたは構造アライメントによって、非H.ピロリフェリチンにおいて見出すことができる。このように、一部の実施形態では、非システインのために置き換えられる内部システインは、H.ピロリフェリチンのC31と整列するアミノ酸残基である。C31S変異を示す例示的なフェリチン配列を、配列番号201〜207に示す。一部の実施形態では、1つより多くの内部システインがフェリチンに存在する場合、2つまたはそれより多く(例えば、各々の)内部システインは、セリン、またはセリン、アラニン、グリシン、トレオニン、もしくはアスパラギンから選択されるアミノ酸のような非システインアミノ酸に置き換えられる。
ヒト適合性のグリコシル化は、組換え薬物製品における安全性および効能に関与し得る。規制当局の承認は、極めて重要な品質属性として適切なグリコシル化を証明することを条件とし得る(Zhangら、Drug Discovery Today 21(5):740〜765頁(2016)を参照されたい)。N−グリカンは、アスパラギン側鎖のグリコシル化に起因することができ、ヒトと、細菌および酵母のような他の生物との間で構造が異なり得る。このように、本開示に従うフェリチンにおいて、非ヒトグリコシル化および/またはNグリカン形成を低減または除去することが望ましいであろう。一部の実施形態では、フェリチンのグリコシル化を制御することにより、特にヒトワクチン接種に使用する場合、組成物の効能および/または安全性が改善される。
一部の実施形態では、フェリチンは、本明細書に記載される変異の1つより多くのタイプを含む。一部の実施形態では、フェリチンは、グリコシル化を減少させる変異、内部システインを除去する変異、および表面に露出したシステインを生成する変異から独立して選択される1つまたはそれ以上の変異を含む。一部の実施形態では、フェリチンは、グリコシル化を減少させる変異、内部システインを除去する変異、および表面に露出したシステインを生成する変異を含む。
本明細書で考察したように、所定のポリペプチド(例えば、H.ピロリフェリチン)に関して記載した変異に対応する変異の位置は、ペアワイズまたは構造アライメントによって同定することができる。構造アライメントは、タンパク質がかなりの配列変動にも関わらず類似の構造を共有し、ファミリーの多くのメンバーが構造的に特徴付けされている、フェリチンのような大きいタンパク質ファミリーにとって適切であり、これもまた、EBVポリペプチド(例えば、gL、gH、gp220、またはgp42)のような、本明細書に記載される他のポリペプチドの異なる形態における対応する位置を同定するために使用することができる。タンパク質データバンク(PDB)は、その受託番号と共に以下に列挙するフェリチンを含む、多くのフェリチンに関する3D構造を含む。
一部の実施形態では、抗原性ポリペプチドはルマジンシンターゼタンパク質を含む。ルマジンシンターゼは高次構造、例えば60サブユニットのルマジンシンターゼ粒子を形成し得る。例示的なルマジンシンターゼはアクイフェックス・エオリクス(Aquifex aeolicus)ルマジンシンターゼ(配列番号40)および大腸菌(E.coli)ルマジンシンターゼ(配列番号41)である。一部の実施形態では、ルマジンシンターゼは配列番号40または41の配列と少なくとも85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する。ルマジンシンターゼはEBVポリペプチドに対してC末端側に位置することができ、本明細書で論じるようにリンカーによってEBVポリペプチドから隔てることができる。
一部の実施形態では、抗原性EBVポリペプチドは、以下の表1で説明する例示的な変異のような起こり得る酸化、脱アミド化、またはイソアスパルテート形成部位を除去するための1つまたはそれ以上の変異を含む。
一部の実施形態では、EBVポリペプチドおよび/またはアジュバントのような免疫刺激性部分は、表面に露出したアミノ酸に結合する。一部の実施形態では、表面に露出したアミノ酸は、例えば上記で考察した変異に起因するシステインである。一部の実施形態では、表面に露出したアミノ酸は、リシン、アスパルテート、またはグルタメートである。グルタルアルデヒド(リシンをアミノ担持リンカーまたは部分にコンジュゲートするため)またはカルボジイミド(例えば、アスパルテートもしくはグルタメートをアミノ担持リンカーもしくは部分にコンジュゲートするための、またはリシンをカルボキシル担持リンカーもしくは部分にコンジュゲートするための、1−シクロヘキシル−3−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)カルボジイミド、または1−エチル−3−(3−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド(EDC;EDAC))を使用するコンジュゲーション手順は、例えばwww.springer.com.から入手可能な、Chapter 4 of Holtzhauer,M.,Basic Methods for the Biochemical Lab,Springer 2006,ISBN 978−3−540−32785−1に記載されている。
表面に露出したアミノ酸(例えば、システイン)に結合することができる免疫刺激性部分を、本開示に従ってフェリチンにおいて使用することができる。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、B細胞アゴニストである。
一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR2アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR2シグナル伝達を刺激する。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR2の合成低分子リガンドである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR2シグナル伝達の合成低分子アゴニストである。
一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR7および/またはTLR8アゴニスト(すなわち、TLR7およびTLR8の少なくとも1つのアゴニスト)である。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR7および/またはTLR8シグナル伝達を刺激する。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR7および/またはTLR8の合成低分子リガンドである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR7および/またはTLR8シグナル伝達の合成低分子アゴニストである。
一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR9アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR9シグナル伝達を刺激する。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR9の合成低分子リガンドである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、TLR9シグナル伝達の合成低分子アゴニストである。
一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、STING(インターフェロン遺伝子タンパク質刺激因子、小胞体IFN刺激因子とも呼ばれる)アゴニストである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、STINGシグナル伝達を刺激する。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、STINGの合成低分子リガンドである。一部の実施形態では、免疫刺激性部分は、STINGシグナル伝達の合成低分子アゴニストである。
一部の実施形態では、EBVポリペプチドは、フェリチンの表面に露出したアミノ酸にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、EBVポリペプチドは、フェリチンタンパク質を抗原性にする。一部の実施形態では、EBVポリペプチドは、単独で抗原性であるが、一部の実施形態では、EBVポリペプチドは、フェリチンとのその会合のために抗原性である。一部の実施形態では、EBVポリペプチドは、本明細書に記載されるEBVポリペプチドのいずれか1つである。
一部の実施形態では、表面に露出したシステイン(例えば、本明細書に記載される変異に起因する)、またはフェリチン(例えば、フェリチンのN末端)に結合したペプチドリンカー中のシステインを使用して、アジュバントのような免疫刺激性部分またはEBVポリペプチドを、フェリチンにコンジュゲートする。一部の実施形態では、リンカーは、そのようなシステインにコンジュゲートされ、リンカーを次に、アジュバントのような免疫刺激性部分、またはEBVポリペプチドにコンジュゲートすることができる。一部の実施形態では、そのようなシステインは、アジュバント、リンカー、またはEBVポリペプチドを結合させるコンジュゲーション反応のための化学ハンドルを作製する。一部の実施形態では、バイオコンジュゲートが産生され、アジュバントのような免疫刺激性部分またはEBVポリペプチドは、そのようなシステインの還元後にフェリチンに連結される。一部の実施形態では、システインは、表面に露出した不対システイン、すなわちジスルフィド結合を形成するための適切な位置にパートナーシステインを欠如するシステインである。一部の実施形態では、システインは、遊離のチオール側鎖を含む不対システインである。
任意のタイプのケミストリーを使用して、例えばシステインまたはLys、Glu、もしくはAspのような別のアミノ酸のような表面に露出したアミノ酸の反応を介して、アジュバントのような免疫刺激性部分またはEBVポリペプチドをフェリチンにコンジュゲートすることができる。
金属フリークリックケミストリーは、タンパク質の起こり得る酸化を回避するためにコンジュゲーション反応に関して使用することができる。金属フリークリックケミストリーは、抗体コンジュゲートを形成するために使用されている(van Geelら、Bioconjugate Chem.2015,26,2233〜2242頁を参照されたい)。
本明細書で使用されるフェリチンは、スルフヒドリルとしても知られるチオールを含むシステインを含むことができ、これはスルフヒドリル反応性化学基との反応に関して利用可能である(または還元を通して利用可能となり得る)。このように、システインは、アジュバントのような免疫刺激性部分をフェリチンに付加するための化学選択的改変を可能にする。塩基性条件下では、システインは、脱プロトン化されて、チオレート求核試薬を生成し、これはマレイミドおよびヨードアセトアミドのような弱い求電子試薬と反応することができる。システインとマレイミドまたはヨードアセトアミドとの反応は、炭素−硫黄結合をもたらす。
一部の実施形態では、アジュバントのような免疫刺激性部分、またはEBVポリペプチドは、システインのような表面に露出したアミノ酸に共有結合したリンカーを介してフェリチンに結合する。一部の実施形態では、リンカーは、ポリエチレングリコール、例えば、PEGリンカーを含む。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール(例えば、PEG)リンカーは、アジュバントのような免疫刺激性部分に連結したフェリチンの水溶性およびライゲーション効率を増加させる。PEGリンカーは、2〜18PEG長の間、例えば、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、およびPEG18である。
一部の実施形態では、本発明は、EBVによる感染に対して対象を免疫する方法を提供する。本発明は、対象におけるEBVに対する免疫応答を誘発する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される抗原性EBVポリペプチドまたはナノ粒子の有効量を対象に投与する工程を含む。
一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
アジュバントは本明細書に記載した抗原性EBVポリペプチドおよび/またはナノ粒子とともに対象に投与してよく、そのような組成物の投与によって、アジュバントなしにEBVポリペプチドを投与した場合と比較して、EBVポリペプチドに対するより高い力価の抗体を対象に生成することができる。アジュバントはEBVポリペプチドに対して、より早期の、より強力な、またはより持続する免疫応答を促進することができる。
様々な実施形態では、本明細書に記載される抗原性EBVポリペプチドおよび/または関連する実体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、病原体に対して保護的免疫応答のような免疫応答を誘発することが可能な免疫原性組成物(例えば、ワクチン)である。
同様に、本明細書に記載される抗原性EBVポリペプチドをコードする核酸も提供される。一部の実施形態では、核酸はmRNAである。ポリペプチドをもたらす翻訳を受けることが可能な任意の核酸は、本開示の目的に関してmRNAであると考えられる。
同様に本明細書において、本明細書に記載される1つまたはそれ以上の抗原性EBVポリペプチド、核酸、抗原性フェリチン粒子、抗原性ルマジンシンターゼ粒子、組成物、または医薬組成物を含むキットも提供される。一部の実施形態では、キットは、溶媒、溶液、緩衝剤、説明書、または乾燥剤の1つまたはそれ以上をさらに含む。
EBVに対する抗体を誘発する抗原性ポリペプチドを開発した。EBVのgLおよびgHのポリペプチドを一本鎖として呈示する自己集合性フェリチンナノ粒子を開発し、これらのナノ粒子のマウスにおける免疫原性を評価した。
一本鎖のgL/gHナノ粒子およびgp220ナノ粒子を含む組成物を用いて、二価の免疫を実施した。gp220ナノ粒子(配列番号1)を含ませることは、上述のようにワクチン接種したマウスの血清を用いるELISA結合アッセイによって測定して、一本鎖gL/gHナノ粒子(gL−gH_C5 NP[配列番号19])によって誘発された免疫応答に対して顕著な干渉効果を有しなかった(図5A〜図5B、それぞれ個別の希釈および結合力価における測定を示す)。同様に、一本鎖gL/gHナノ粒子と組み合わせて投与した場合、ELISAによって測定して、gp220ナノ粒子への免疫応答に対する応答において干渉は観察されなかった(図6A〜図6B、それぞれ個別の希釈および結合力価における測定を示す)。
次に、フェリチンナノ粒子へのアジュバントのコンジュゲーションを評価した。図7Aに、その中のフェリチンが表面に露出したアミノ酸をコンジュゲーションのために利用可能なシステインに置き換える変異を含む構築物を図示する。図7Bは、PEG4リンカーおよびマレイミドに連結された例示的な免疫刺激性部分(SM7/8a、TLR−7/8アゴニスト)を示す。このマレイミドはフェリチンの表面に露出したシステインにリンカー(それ自体SM7/8aに結合している)を共有結合でコンジュゲートするために用いることができる。SM7/8aにコンジュゲートされたフェリチンに融合した一本鎖gL/gHポリペプチドを含むポリペプチドを、図7Cの電子顕微鏡写真に示す。
一本鎖gL/gH(gL/gH_C5、配列番号19)を含むナノ粒子を投与した3か月後の免疫原性を評価する検討を実施した。BALB/cマウス(n=5/群)を3週の投与間隔で2回免疫した。裸のフェリチン(すなわち、いずれのポリペプチドまたはアジュバントにもコンジュゲートしていないフェリチン)1μgを一本鎖gL/gHを含むナノ粒子1μgと投与し、ナノ粒子は混合したAF03アジュバントの存在下または非存在下に処方した。13週目にELISA解析のために血液を採取した。AF03アジュバントの投与を受けるマウスについては、体積比1:1でAF03とナノ粒子組成物を混合した。それぞれのマウスは上述のナノ粒子組成物100μLの投与を受けた。数匹のマウスはその中のフェリチンがSM7/8aにコンジュゲートされた一本鎖のgL/gHを含むナノ粒子の投与を受けた(図16〜図17における「7/8a」)。
トリコプルシア・ニイフェリチンならびにgp220および/またはgL/gHポリペプチドを含むナノ粒子も開発した。トリコプルシア・ニイフェリチンナノ粒子は1:1の比で自己集合した重鎖および軽鎖を含む。軽鎖を有する1つの非フェリチンポリペプチドと重鎖上の別の非フェリチンポリペプチドとを組み合わせることにより、個別のナノ粒子の表面上に2つの異なったポリペプチドを提示することができることが見出された。したがって、例えば自己集合したトリコプルシア・ニイフェリチンナノ粒子は、gp220とgL/gHの両方を提示することができた。
フェリチンに融合したgH/gL/gp42の一本鎖構築物の概略図を(配列番号227〜231および241〜242のそれぞれにおいて)図35Aに示す。各タンパク質の間の融合は、可撓性のアミノ酸リンカーまたは硬いアミノ酸リンカーを介している。一本鎖gH/gL/gp42分子は、ナノ粒子上で1:1:1の比のヘテロ三量体を形成する。
Claims (39)
- エプスタインバーウイルス(EBV) gLポリペプチドおよびEBV gHポリペプチドを含む抗原性EBVポリペプチドであって、少なくとも15アミノ酸の長さを有するリンカーが該EBV gLポリペプチドと該EBV gHポリペプチドとを隔てている、前記抗原性EBVポリペプチド。
- エプスタインバーウイルス(EBV) gLポリペプチド、EBV gHポリペプチド、およびEBV gp42ポリペプチドを含む抗原性EBVポリペプチドであって、少なくとも15アミノ酸の長さを有するリンカーが該EBV gLポリペプチドと該EBV gHポリペプチドとを隔てている、前記抗原性EBVポリペプチド。
- フェリチンをさらに含む、請求項1または2に記載の抗原性EBVポリペプチド。
- EBVポリペプチドおよびフェリチンタンパク質を含む抗原性EBVポリペプチドであって、フェリチンタンパク質が表面に露出したアミノ酸をシステインに置き換える変異を含む、前記抗原性EBVポリペプチド。
- EBVポリペプチドがEBV gLポリペプチド、EBV gHポリペプチド、またはEBV gp220ポリペプチドを含む、請求項4に記載の抗原性EBVポリペプチド。
- EBVポリペプチドがgLポリペプチドを含み、該ポリペプチドがEBV gHポリペプチドをさらに含む、請求項5に記載の抗原性EBVポリペプチド。
- ポリペプチドがEBV gp42ポリペプチドをさらに含む、請求項1または3〜6のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチド。
- 第1の抗原性EBVポリペプチドおよび第2の抗原性EBVポリペプチドを含む組成物であって、該第1の抗原性EBVポリペプチドがフェリチン重鎖および第1のEBVポリペプチドを含み、該第2の抗原性EBVポリペプチドがフェリチン軽鎖および第2のEBVポリペプチドを含み、該第1および第2のEBVポリペプチドが異なる、前記組成物。
- 第1のEBVポリペプチドまたは第2のEBVポリペプチドがgp220ポリペプチドを含む、請求項8に記載の組成物。
- (i)第1の抗原性EBVポリペプチドがgLポリペプチドおよびgHポリペプチドの一方または両方を含み、第2の抗原性EBVポリペプチドがgp220ポリペプチドを含むか、または(ii)第1の抗原性EBVポリペプチドがgp220ポリペプチドを含み、第2の抗原性EBVポリペプチドがgLポリペプチドおよびgHポリペプチドの一方または両方を含む、請求項8または9に記載の組成物。
- 第1の抗原性EBVポリペプチドがgLポリペプチドおよびgHポリペプチドを含むか、または第2の抗原性EBVポリペプチドがgLポリペプチドおよびEBV gHポリペプチドを含む、請求項8〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- gLポリペプチドおよび/またはgHポリペプチドを含む抗原性EBVポリペプチドがgp42ポリペプチドをさらに含む、請求項10または11に記載の組成物。
- gHおよびgLポリペプチドを含み、該gHポリペプチドが、場合によりgp42ポリペプチドを含む該gLポリペプチドに対してC末端側であり、gp42ポリペプチドが該gHポリペプチドに対してC末端側である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- gp42ポリペプチドを含み、該gp42ポリペプチドが配列番号239または240と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- EBV gHポリペプチドおよびEBV gp42ポリペプチドを含み、少なくとも15アミノ酸の長さを有するリンカーが該EBV gHポリペプチドと該EBV g42ポリペプチドとを隔てており、場合により該リンカーが15〜60アミノ酸、20〜60アミノ酸、30〜60アミノ酸、40〜60アミノ酸、30〜50アミノ酸、または40〜50アミノ酸の長さを有し、さらに場合により該リンカーが配列番号234と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- リンカーを含み、該リンカーが少なくとも15アミノ酸の長さを有し、場合により該リンカーが第1のEBVポリペプチドと第2のEBVポリペプチドとを隔てている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- リンカーが15〜60アミノ酸、20〜60アミノ酸、30〜60アミノ酸、40〜60アミノ酸、30〜50アミノ酸、または40〜50アミノ酸の長さを有する、請求項16に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- EBVポリペプチドが配列番号36と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- EBVポリペプチドが配列番号37と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- ポリペプチドが配列番号30と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むリンカーを含み、場合により該リンカーが第1のEBVポリペプチドと第2のEBVポリペプチドとを隔てている、請求項1〜19のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- EBVポリペプチドが配列番号38と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- EBVポリペプチドとフェリチンとを隔てるさらなるリンカーをさらに含む、請求項3〜21のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- フェリチンに対してN末端側、gHポリペプチドに対してC末端側に位置するEBV gp42ポリペプチドを含み、リンカーがEBV gp42ポリペプチドとフェリチンとを隔てており、場合により該リンカーが少なくとも15アミノ酸の長さを有するか、または15〜60アミノ酸、20〜60アミノ酸、30〜60アミノ酸、40〜60アミノ酸、30〜50アミノ酸、もしくは40〜50アミノ酸の長さを有し、さらに場合により該リンカーが配列番号233、234、235、236、237、または238のうちいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項3〜22のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- リンカーがシステインを含む、請求項22または23に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- リンカーが配列番号33と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項22〜24のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- システインが免疫刺激性部分にコンジュゲートされており、場合により該免疫刺激性部分がTLR2、TLR7/8、TLR9、またはSTINGのアゴニストである、請求項24または25に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- フェリチンがH.ピロリフェリチンのE12C、S26C、S72C、A75C、K79C、S100C、およびS111C変異の1つもしくはそれ以上、またはペアワイズもしくは構造アライメントによって決定される、非H.ピロリフェリチンにおける1つもしくはそれ以上の対応する変異を含む、請求項3〜26のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- フェリチンが表面に露出したアスパラギンを非アスパラギンアミノ酸に置き換える変異を含み、場合により該アスパラギンがH.ピロリフェリチンの19位、またはペアワイズまたは構造アライメントによって決定される、非H.ピロリフェリチンの類似の位置にある、請求項3〜27のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- フェリチンが内部システインを非システインアミノ酸に置き換える変異を含み、場合により、該内部システインがH.ピロリフェリチンの31位、またはペアワイズもしくは構造アライメントによって決定される、H.ピロリフェリチンの31位に対応する位置にある、請求項3〜28のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- フェリチンが配列番号201〜207または211〜215のうちいずれか1つと80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項3〜29のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- 抗原性EBVポリペプチドが配列番号226のアミノ酸23〜1078と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物
- 抗原性EBVポリペプチドが配列番号226〜231または241〜242のうちいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%の同一性を有する配列を含み、場合によりリーダー配列を欠除する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは組成物。
- 請求項3〜32のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたは第1および第2のポリペプチドを含むフェリチン粒子。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドまたはフェリチン粒子および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- フェリチン粒子がEBV gLポリペプチドおよびEBV gHポリペプチドを含み、組成物がgp220ポリペプチドを含む第2のフェリチン粒子を含む、請求項34に記載の組成物。
- インフルエンザに対する免疫応答を誘発する方法における、またはEBVによる感染からの対象の保護における使用のための、請求項1〜35のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチド、フェリチン粒子、または組成物。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載の任意の1つまたはそれ以上の抗原性EBVポリペプチド、フェリチン粒子、または組成物を対象に投与する工程を含む、EBVに対する免疫応答を誘発し、またはEBVによる感染から対象を保護する方法。
- 対象がヒトである、請求項36または37に記載の抗原性EBVポリペプチド、フェリチン粒子、組成物、または方法。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の抗原性EBVポリペプチドをコードする核酸であって、場合によりmRNAである核酸。
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