JP2021518362A - タキサンのナノ粒子を用いる子宮頸部上皮内腫瘍(cin)および子宮頸癌の処置のための局所療法 - Google Patents
タキサンのナノ粒子を用いる子宮頸部上皮内腫瘍(cin)および子宮頸癌の処置のための局所療法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月16日提出の米国特許仮出願第62/643,861号の恩典を主張する。参照出願の内容は参照により本出願に組み入れられる。
本発明は、概して、子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)および子宮頸癌の局所治療処置の分野に関する。特に、本発明は、CINおよび子宮頸癌の処置のためのタキサンナノ粒子を含む局所組成物の使用に関する。
子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)は、子宮頸部異形成としても公知で、子宮頸膣部、子宮頸部の扁平円柱上皮接合部、および/または子宮頸管内膜を含む、子宮頸部の表面(子宮頸部上皮)上の異常な細胞/細胞増殖(病変)によって特徴づけられる、前悪性(前癌性)状態である。通常はヒトパピローマウイルス(HPV)がCINの原因である。CIN病変は、細胞診(例えば、Pap塗抹)、コルポスコピー、および/または子宮頸部生検の組織学的評価によって検出することができる。異常なPap塗抹などの細胞診による初期検出後、CINのさらなる診断および悪性度分類を、コルポスコピーおよび/または子宮頸部生検の組織学的評価によって行う。CINは一般に、CIN1、CIN2、およびCIN3の3つの組織学的分類に分類される。CIN1は低悪性度CINと考えられる。CIN2およびCIN3は高悪性度CINと考えられる。さらなる組織学的分類はCIN2/3であり、これはCIN2とCIN3との組み合わせで、CIN2とCIN3の両方の特徴を有する。CIN2/3は高悪性度CINと考えられる。CINの組織学的分類の基準は次のとおりである:
CIN1:軽度の異形成または軽度の核異型。子宮頸部上皮の深さ全体にわたって、核異常が最小限で、有糸***像がほとんどない、細胞の良好な成熟が見られる。未分化細胞は上皮の深部/下部3分の1に限局される。有糸***像はあまり多くはない。HPV感染による細胞変性病変は、上皮の厚さ全体で観察され得る。
CIN2:中等度の異形成または中等度の核異型。異形性変化は主に上皮の下半分または3分の2に制限され、CIN1よりも顕著な核異常が見られる。有糸***像は上皮の下半分の全体で見られる。
CIN3:重度の異形成または重度の核異型。分化および層形成は、まったく存在しないかまたは上皮の表面4分の1にのみ存在し得、多数の有糸***像を伴う。核異常は上皮の厚さ全体におよぶ。多くの有糸***像は異常な形態を有する。
態様1は、処置を必要とする対象の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)または子宮頸癌の処置法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む組成物を対象の患部に局所投与し、それによりCINおよび/または子宮頸癌を処置する段階を含む、前記方法である。
態様2は、タキサンナノ粒子が組成物内に懸濁されている、態様1の方法である。
態様3は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径(数)を有する、態様1〜2のいずれか1つの方法である。
態様4は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径(数)を有する、態様3の方法である。
態様5は、タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、態様1〜4のいずれか1つの方法である。
態様6は、タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子である、態様5の方法である。
態様7は、パクリタキセルナノ粒子が少なくとも18m2/gの比表面積(SSA)を有する、態様6の方法である。
態様8は、パクリタキセルナノ粒子が18m2/g〜40m2/gの比表面積(SSA)を有する、態様7の方法である。
態様9は、タキサンナノ粒子の濃度がCINまたは子宮頸癌の治療改善を提供するのに有効な濃度である、態様1〜8のいずれか1つの方法である。
態様10は、パクリタキセルナノ粒子の濃度が約0.15〜約2重量%である、態様9の方法である。
態様11は、組成物が無水である、態様1〜10のいずれか1つの方法である。
態様12は、組成物が疎水性組成物である、態様1〜11のいずれか1つの方法である。
態様13は、疎水性組成物が疎水性担体を含む、態様12の方法である。
態様14は、疎水性担体が不揮発性である、態様13の方法である。
態様15は、疎水性担体が非極性である、態様13〜14のいずれか1つの方法である。
態様16は、疎水性担体が炭化水素を含む、態様13〜15のいずれか1つの方法である。
態様17は、炭化水素がワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である、態様16の方法である。
態様18は、鉱油が重鉱油である、態様17の方法である。
態様19は、疎水性担体が組成物の50重量%を超える、態様13〜18のいずれか1つの方法である。
態様20は、疎水性組成物が1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含む、態様13〜19のいずれか1つの方法である。
態様21は、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度が組成物の5〜24重量%である、態様20の方法である。
態様22は、揮発性シリコーン油がシクロメチコンである、態様21の方法である。
態様23は、シクロメチコンがシクロペンタシロキサンである、態様22の方法である。
態様24は、組成物が半固体組成物である、態様1〜23のいずれか1つの方法である。
態様25は、半固体組成物が軟膏である、態様24の方法である。
態様26は、組成物が揮発性C1-C4脂肪族アルコールを含まない、態様1〜25のいずれか1つの方法である。
態様27は、組成物がさらなる浸透増強剤を含まない、態様1〜26のいずれか1つの方法である。
態様28は、組成物がさらなる揮発性溶媒を含まない、態様1〜27のいずれか1つの方法である。
態様29は、組成物が界面活性剤を含まない、態様1〜28のいずれか1つの方法である。
態様30は、組成物がタンパク質もアルブミンも含まない、態様1〜29のいずれか1つの方法である。
態様31は、組成物がポリマーもコポリマーも含まない、態様1〜30のいずれか1つの方法である。
態様32は、対象がCINを有し、CINが処置される、態様1〜31のいずれか1つの方法である。
態様33は、CINがCIN1である、態様32の方法である。
態様34は、CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、態様32の方法である。
態様35は、対象が子宮頸癌を有し、子宮頸癌が処置される、態様1〜34のいずれか1つの方法である。
態様36は、患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む、態様1〜35のいずれか1つの方法である。
態様37は、対象の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)または子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を患部に局所適用する段階を含む、前記方法である。
態様38は、タキサンナノ粒子が疎水性組成物内に懸濁されている、態様37の方法である。
態様39は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径(数)を有する、態様37〜38のいずれか1つの方法である。
態様40は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径(数)を有する、態様39の方法である。
態様41は、タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、態様37〜40のいずれか1つの方法である。
態様42は、タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子である、態様41の方法である。
態様43は、パクリタキセルナノ粒子が少なくとも18m2/gの比表面積(SSA)を有する、態様42の方法である。
態様44は、パクリタキセルナノ粒子が18m2/g〜40m2/gの比表面積(SSA)を有する、態様43の方法である。
態様45は、パクリタキセルナノ粒子の濃度が約0.15〜約2重量%である、態様42〜44のいずれか1つの方法である。
態様46は、組成物が無水である、態様37〜45のいずれか1つの方法である。
態様47は、疎水性担体が不揮発性である、態様37〜46のいずれか1つの方法である。
態様48は、疎水性担体が非極性である、態様37〜47のいずれか1つの方法である。
態様49は、疎水性担体が炭化水素を含む、態様37〜48のいずれか1つの方法である。
態様50は、炭化水素がワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である、態様49の方法である。
態様51は、鉱油が重鉱油である、態様50の方法である。
態様52は、疎水性担体が組成物の50重量%を超える、態様37〜51のいずれか1つの方法である。
態様53は、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度が組成物の5〜24重量%である、態様37〜52のいずれか1つの方法である。
態様54は、揮発性シリコーン油がシクロメチコンである、態様53の方法である。
態様55は、シクロメチコンがシクロペンタシロキサンである、態様54の方法である。
態様56は、組成物が半固体組成物である、態様37〜55のいずれか1つの方法である。
態様57は、半固体組成物が軟膏である、態様56の方法である。
態様58は、T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計により、10RPM、室温で45秒間測定して、組成物の粘度が25,000cps〜500,000cpsである、態様56〜57のいずれか1つの方法である。
態様59は、組成物が揮発性C1-C4脂肪族アルコールを含まない、態様37〜58のいずれか1つの方法である。
態様60は、組成物がさらなる浸透増強剤を含まない、態様37〜59のいずれか1つの方法である。
態様61は、組成物がさらなる揮発性溶媒を含まない、態様37〜60のいずれか1つの方法である。
態様62は、組成物が界面活性剤を含まない、態様37〜61のいずれか1つの方法である。
態様63は、組成物がタンパク質もアルブミンも含まない、態様37〜62のいずれか1つの方法である。
態様64は、組成物がポリマーもコポリマーも含まない、態様37〜62のいずれか1つの方法である。
態様65は、対象がCINを有する、態様37〜64のいずれか1つの方法である。
態様66は、CINがCIN1である、態様65の方法である。
態様67は、CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、態様65の方法である。
態様68は、対象が子宮頸癌を有する、態様37〜67のいずれか1つの方法である。
態様69は、患部への疎水性組成物の適用後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む、態様37〜68のいずれか1つの方法である。
態様70は、疎水性組成物からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透が、複数のタキサンナノ粒子を含みかつ1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含まない疎水性組成物の局所適用からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透よりも優れている、態様37〜69のいずれか1つの方法である。
態様71は、対象の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)または子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を患部に局所適用する段階を含み、ここで疎水性組成物からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透は、複数のタキサンナノ粒子を含む水性組成物の局所適用からCINまたは子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透よりも優れている、前記方法である。
態様72は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径(数)を有する、態様71の方法である。
態様73は、タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径(数)を有する、態様72の方法である。
態様74は、タキサンナノ粒子が、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、態様71〜73のいずれか1つの方法である。
態様75は、疎水性組成物が疎水性担体をさらに含む、態様71〜74のいずれか1つの方法である。
態様76は、対象がCINを有する、態様71〜75のいずれか1つの方法である。
態様77は、CINがCIN1である、態様76の方法である。
態様78は、CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、態様76の方法である。
態様79は、対象が子宮頸癌を有する、態様71〜78のいずれか1つの方法である。
態様80は、疎水性組成物が、その中に懸濁された複数のタキサンナノ粒子を有する連続疎水性相を含む、態様71〜79のいずれか1つの方法である。
いくつかの局面において、本発明は、タキサンを含む組成物を患部に局所適用し(局所療法)、それにより子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)および/または子宮頸癌を処置することによる、患者のCINおよび/または子宮頸癌の処置法に関する。いくつかの態様において、タキサンはパクリタキセルである。他の態様において、タキサンはドセタキセルまたはカバジタキセルである。さらなる態様において、タキサンの組み合わせを用いることができる(例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、またはパクリタキセルおよびカバジタキセル、またはドセタキセルおよびカバジタキセル、またはパクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセル)。いくつかの態様において、組成物は担体を含む。いくつかの態様において、担体は無水および/または疎水性である。他の局面において、担体は水性である。いくつかの態様において、タキサンは、タキサンの複数のナノ粒子である。他の態様において、タキサンを可溶化されている。本発明の方法において使用するのに適した組成物は、国際特許出願番号PCT/US16/52133に開示され、参照により本明細書に組み入れられる。好ましい態様において、組成物は、連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物であり、ここでタキサンナノ粒子は組成物中で懸濁されており、かつタキサンナノ粒子の平均粒径(個数基準)は0.1ミクロン〜1.5ミクロンまたは0.1ミクロン〜1ミクロン未満である。いくつかの態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度は5〜24重量%である。いくつかの態様において、組成物は揮発性C1〜C4脂肪族アルコールまたはC1〜C5脂肪族アルコールを含まない。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子の濃度は、CINおよび/または子宮頸癌における治療的改善(処置)を提供するのに有効な濃度である。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子の濃度は、0.1〜5重量%、約0.1〜約2重量%、または約0.15〜約2重量%の濃度である。
本発明の1つの局面において、本発明の組成物は疎水性であり、かつ連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油(シクロメチコンなどの)、および複数のタキサンナノ粒子を含む。組成物は患部に適用されると、流動性または展着性であり得る。組成物は、疎水性担体および揮発性シリコーン油の混合物中の、複数のタキサンナノ粒子の懸濁液であり得る。タキサンナノ粒子は、組成物中に完全に分散してもよく、または部分的に分散し、部分的に溶解してもよい。様々な態様において、タキサンナノ粒子は組成物中に完全に溶解することはない。疎水性組成物は無水であり得る。疎水性組成物は、組成物中の疎水性成分の合計量が組成物中の非疎水性成分の合計量よりも多い組成物である。疎水性担体は疎水性組成物の連続相であり得る。したがって、本発明の組成物は、少なくとも2つの相、すなわち連続疎水性担体相および懸濁したタキサンナノ粒子相を含み得る。揮発性シリコーン油は連続相中で可溶化および/または分散されていてもよい。
タキサンは、室温で水に10mg/mL以下の溶解性を有する、水難溶性薬物である。タキサンは化学療法剤として広く用いられている。本明細書において用いられる「タキサン」なる用語は、パクリタキセル(I)、ドセタキセル(II)、カバジタキセル(III)、および/または任意の他のタキサン誘導体を含む。
(I)パクリタキセル
(II)ドセタキセル
(III)カバジタキセル
本発明の疎水性担体は、植物、動物、パラフィン系、および/または合成由来原料からの物質を含むことができる。疎水性物質は一般に、水に対する親和性を欠き、水をはじく物質として公知である。疎水性担体は組成物の連続相である。様々な態様において、疎水性担体は非極性および/または不揮発性である。非限定例には、脂肪、バター、グリース、ワックス、溶媒、および油;鉱油;植物油;ワセリン;水不溶性有機エステルおよびトリグリセリド;ならびにフッ化化合物が含まれる。疎水性担体はシリコーン材料も含み得る。シリコーン材料は、ポリジアルキルシロキサン系の化合物と定義され、ポリマー、エラストマー(架橋シリコーン)、および接着剤(分枝シリコーン)が含まれる。シリコーン材料の非限定例には、ジメチコン(ポリジメチルシロキサン)、ジメチコンコポリオール、シクロメチコン、シメチコン、ST-エラストマー10(DOW CORNING)などのシリコーンエラストマー、シリコーン油、シリコーンポリマー、揮発性シリコーン油、およびシリコーンワックスが含まれる。いくつかの態様において、疎水性担体はシリコーン材料を含まない。
ワセリンは、石油から得られる半固体飽和炭化水素の精製混合物で、濃い琥珀色〜淡黄色までばらつく。白色ワセリンは完全またはほぼ脱色され、クリーム色〜純白までばらつく。ワセリンは異なる融点、粘度、および稠度特性で入手可能である。ワセリンは抗酸化剤などの安定化剤を含んでもよい。ワセリンの薬剤等級にはワセリンUSPおよび白色ワセリンUSPが含まれる。
鉱油は、石油から得られる液体炭化水素の混合物である。鉱油は、軽鉱油、重鉱油、および超重鉱油などの、様々な粘性等級で入手可能である。軽鉱油は、40℃で33.5センチストーク以下の動粘度を有する。重鉱油は、40℃で34.5センチストーク以上の動粘度を有する。鉱油は適切な安定化剤を含んでもよい。鉱油の薬剤等級には、重鉱油である鉱油USP、および軽鉱油である軽鉱油NFが含まれる。鉱油はDRAKEOLなる商標でPenreco Corporationから、ならびにBENOL、BLANDOL、BRITOL、CARNATION、ERVOL、GLORIA、KAYDOL、KLEAROL、PROTOL、およびRUDOLなる商標でSonneborn Corporationから市販されている。鉱油はSpectrum Chemical Mfg. Corp.からも市販されている。
パラフィンワックスは、石油から得られる固体炭化水素の精製混合物である。一酸化炭素および水素からフィッシャー・トロプシュ法によって合成的に誘導してもよく、これらはパラフィン炭化水素の混合物へと触媒的に変換される。パラフィンワックスは抗酸化剤を含んでもよい。パラフィンワックスの薬剤等級には、パラフィンNFおよび合成パラフィンNFが含まれる。パラフィンワックスはSpectrum Chemical Mfg. Corp、Koster Keunen, Inc.およびFrank B. Ross, Inc.から市販されている。
揮発性シリコーン油は、揮発性シリコーンオイルとしても公知で、環式または直鎖であり得る揮発性液体ポリシロキサンである。これらは室温で液体である。揮発性シリコーン油は疎水性材料である。直鎖揮発性シリコーン油には、ポリジメチルシロキサン、ヘキサメチルジシロキサンおよびオクタメチルトリシロキサンが含まれ、それぞれDOW CORNING Q7-9180 Silicone Fluid 0.65 cStおよびDOW CORNING Q7-9180 Silicone Fluid 1.0 cStなる商標でDow Corningから市販されている。環式揮発性シリコーン油は一般にはシクロメチコンとして公知である。
シクロメチコンは、式(IV)の反復単位、またはそれらの混合物を含む、完全にメチル化された環式シロキサンである:
(IV) [-(CH3)2SiO-]n
式中、nは3、4、5、6、または7である。シクロメチコンは澄明、無色の揮発性液体シリコーン油である。シクロメチコンは皮膚軟化特性を有し、皮膚上での脂っこい感触を減じることにより油性製品の触感を改善するのに役立つ。薬剤等級のシクロメチコンには、シクロメチコンNFが含まれる。シクロメチコンNFは式(IV)またはそれらの混合物で表され、式中nは4(シクロテトラシロキサン)、5(シクロペンタシロキサン)、または6(シクロヘキサシロキサン)である。シクロペンタシロキサンは、デカメチルシルコペンタシロキサン、シクロメチコンD5、またはシクロメチコン5としても公知で、nが5である(ペンタマー)式(IV)で表されるシクロメチコンであるが、少量(一般には1%未満)の1つまたは複数の他の環式鎖長シクロメチコンを含み得る。シクロペンタシロキサンはシクロメチコンNFとして薬剤等級で入手可能である。シクロメチコンはDOW CORNING ST-Cyclomethicone 5-NF、DOW CORNING ST-Cyclomethicone 56-NF、およびXIAMETER PMX-0245なる商標でDow Corningから市販されている。Spectrum Chemical Mfg. Corp.からも市販されている。シクロペンタシロキサンは25℃で約20〜約27Paの蒸気圧を有する。
本発明の水性組成物は、タキサンナノ粒子および水性担体を含む。水性製剤は水性担体中のタキサンナノ粒子の分散系(懸濁系)である。タキサンナノ粒子は水性担体中に完全に分散、部分的に分散、および部分的に溶解し得るが、完全に溶解することはない。水性組成物は、水が主要な成分である組成物である。水性担体には、単相水溶液、ならびに水中油および油中水乳濁液などの多層水性乳濁液が含まれる。
ポロキサマー407は、一般式(V)のエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの固体、親水性、非イオン性、合成ブロックコポリマーである
(V) HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
式中、aは101であり、かつbは56である。ポロキサマー407は9840〜14600の平均分子量を有する。「ポロキサマー」なる用語は、コポリマーの一般名である。ポロキサマーは、様々な物理的形状および様々な平均分子量を有するいくつかの型で入手可能である。それぞれ具体的なポロキサマーの型は、一般名「ポロキサマー」と、それに続く3桁の数字で特定され、その最初の2桁は100をかけるとコポリマーのポリオキシプロピレン部分のおおよその平均分子量に対応し;3桁目は10をかけるとポリオキシエチレン部分の重量パーセンテージに対応する。ポロキサマーは薬剤、化粧品、および工業等級で入手可能である。薬剤等級のポロキサマーは、USP/NFおよび欧州薬局方(PhEur)などの、認められた薬剤一覧に挙げられている。USP/NFおよびPhEurに従い、適切な抗酸化剤を加えてもよい。ポロキサマー407はPLURONIC(登録商標)F127なる商標でBASFから市販されている。ポロキサマー188を水性担体に加えても、タキサンナノ粒子の結晶成長を阻害しなかった。ポロキサマー407の適切な濃度は少なくとも2重量%、または0.1〜25重量%、または0.1〜20重量%、または0.1〜15重量%、または0.1〜10重量%、または1〜25重量%、または1〜20重量%、または1〜15重量%、または1〜10重量%、または2〜25重量%、または2〜20重量%、または2〜15重量%、または2〜10重量%である。
四級アンモニウム化合物(塩を含む)は式(VI)の正に荷電した四置換窒素誘導体である:
ここでR1、R2、R3、およびR4は同じでも、異なっていてもよいが、水素ではあり得ない。X-は塩素イオンなどの典型的アニオンを表す。適切な四級アンモニウム化合物には塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムが含まれる。塩化ベンザルコニウムは100%粉末または50%水溶液で市販されている。四級アンモニウム化合物の他の例は、参照により本明細書に組み入れられるInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 12th edition, 2008に開示されている。四級アンモニウム化合物の適切な濃度は少なくとも0.05重量%、または少なくとも0.1重量%、または少なくとも1重量%、または少なくとも2重量%、または0.05〜5重量%、または0.1〜5重量%、または1〜5重量%、または2〜5重量%である。
架橋アクリル酸ポリマーは、ポリアルケニルポリエーテルと架橋したアクリル酸の高分子量ホモおよびコポリマーである。適切な架橋アクリル酸ポリマーにはカルボマー(INCI名)、アクリレートコポリマー(INCI名)、アクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー(INCI名)、アクリレートクロスポリマー-4(INCI名)、およびポリアクリレート-1クロスポリマー(INCI名)が含まれる。前述のポリマーはすべてCARBOPOL(登録商標)なる商標でLubrizol Corporationから市販されている。Lubrizol Corporationから入手可能なカルボマーの例には、CARBOPOL 934、CARBOPOL 934P、CARBOPOL 940、CARBOPOL 941、CARBOPOL 980、CARBOPOL 981、CARBOPOL 2984、CARBOPOL 5984、CARBOPOL SILK 100、CARBOPOL ETD 2050、ULTREZ 10、およびULTREZ 30が含まれる。Lubrizol Corporationから入手可能なアクリレートコポリマーの例には、CARBOPOL AQUA SF-1、およびCARBOPOL AQUA SF-1 OSが含まれる。Lubrizol Corporationから入手可能なアクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマーには、CARBOPOL ULTREZ 20、CARBOPOL ULTREZ 21、CARBOPOL ETD 2020、CARBOPOL 1342、CARBOPOL1382、およびCARBOPOL SC-200が含まれる。アクリレートクロスポリマー-4の例はCARBOPOL AQUA SF-2である。ポリアクリレート-1クロスポリマーの例はCARBOPOL AQUA CCである。架橋アクリル酸ポリマーの適切な濃度は少なくとも0.1重量%、または0.5重量%、または0.1〜5重量%、または0.5〜5重量%である。
本発明の組成物は、薬学的組成物中での使用に適した機能的成分をさらに含むことができる。非限定例には、吸収剤、酸性化剤、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤、殺生物剤、緩衝化剤、充填剤、結晶成長阻害剤、キレート化剤、着色料、脱臭剤、乳濁液安定化剤、フィルム形成剤、香料、湿潤剤、溶菌剤、酵素薬剤、不透明化剤、酸化剤、pH調節剤、可塑剤、保存剤、還元剤、軟化皮膚調整剤、湿潤化皮膚調整剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、清浄剤、発泡剤、ヒドロトープ(hydrotope)、溶媒、懸濁化剤、粘性制御剤(レオロジー調節剤)、粘性増加剤(増粘剤)、および噴射剤が含まれる。本明細書に記載の機能的成分の例の一覧表およびモノグラフは、参照により本明細書に組み入れられるThe International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (INCI), 12th Edition, 2008に開示されている。
本発明の組成物は、局所、注射用、および経口液体製品を含む薬学的製品を製造するための、当技術分野において公知の方法および機器によって製造してもよい。そのような方法には、機械的混合機、溶解機、分散機、ホモジナイザー、および製粉機の使用が含まれるが、それらに限定されない。非限定例には、LIGHTNINプロペラミキサー、COWLES溶解機、IKA ULTRA TURRAX分散機、SILVERSONホモジナイザー、LEE逆回転サイドスクラッピング(side-scrapping)混合機、インラインおよびインタンク回転固定子ホモジナイザー、2-ロール製粉機、軟膏ミル、および回転固定子ミルが含まれる。回転サイドスクラッピング混合機およびインタンクホモジナイザーを有する「オールインワン」真空混合システムを用いてもよい。そのような混合機には、OLSA混合機、FRYMA-KORUMA混合機、およびLEE TRI-MIX TURBO-SHEARケトルが含まれるが、それらに限定されない。本発明の組成物は、研究用混合機器を用いての研究用小規模バッチから本格的生産バッチまでで製造することができる。
本発明の1つの局面において、タキサンナノ粒子の、対象の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)または子宮頸癌中への浸透を増強する方法であって、CINまたは子宮頸癌の患部に本明細書において開示する局所組成物を適用する段階を含む、前記方法を開示する。好ましい態様において、方法は、CINまたは子宮頸癌の患部に、疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を適用する段階を含む。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子を含むタキサンナノ粒子は、0.01ミクロン〜1.5ミクロン、または0.01ミクロン〜1.2ミクロン、または0.01ミクロン〜1ミクロン、または0.01ミクロン〜1ミクロン未満、または0.01ミクロン〜0.9ミクロン、または0.01ミクロン〜0.8ミクロン、または0.01ミクロン〜0.7ミクロン、または0.1ミクロン〜1.5ミクロン、または0.1ミクロン〜1.2ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン、または0.1ミクロン〜1ミクロン未満、または0.1ミクロン〜0.9ミクロン、または0.1ミクロン〜0.8ミクロン、または0.1〜0.7ミクロン、または0.2ミクロン〜1.5ミクロン、または0.2ミクロン〜1.2ミクロン、または0.2ミクロン〜1ミクロン、または0.2ミクロン〜1ミクロン未満、または0.2ミクロン〜0.9ミクロン、または0.2ミクロン〜0.8ミクロン、または0.2ミクロン〜0.7ミクロン、または0.3ミクロン〜1.5ミクロン、または0.3ミクロン〜1.2ミクロン、または0.3ミクロン〜1ミクロン、または0.3ミクロン〜1ミクロン未満、または0.3ミクロン〜0.9ミクロン、または0.3ミクロン〜0.8ミクロン、または0.3ミクロン〜0.7ミクロン、または0.4ミクロン〜1.5ミクロン、または0.4ミクロン〜1.2ミクロン、または0.4ミクロン〜1ミクロン、または0.4ミクロン〜1ミクロン未満、または0.4ミクロン〜0.9ミクロン、または0.4ミクロン〜0.8ミクロン、または0.4ミクロン〜0.7ミクロン、または0.5ミクロン〜1.5ミクロン、または0.5ミクロン〜1.2ミクロン、または0.5ミクロン〜1ミクロン、または0.5ミクロン〜1ミクロン未満、または0.5ミクロン〜0.9ミクロン、または0.5ミクロン〜0.8ミクロン、または0.5ミクロン〜0.7ミクロン、または0.6ミクロン〜1.5ミクロン、または0.6ミクロン〜1.2ミクロン、または0.6ミクロン〜1ミクロン、または0.6ミクロン〜1ミクロン未満、または0.6ミクロン〜0.9ミクロン、または0.6ミクロン〜0.8ミクロン、または0.6ミクロン〜0.7ミクロンの平均粒径(個数基準)を有する。他の態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、または少なくとも35m2/gのSSAを有する。他の態様において、パクリタキセルナノ粒子は、18m2/g〜50m2/g、または20m2/g〜50m2/g、または22m2/g〜50m2/g、または25m2/g〜50m2/g、または30m2/g〜50m2/g、または18m2/g〜45m2/g、または20m2/g〜45m2/g、または22m2/g〜45m2/g、または25m2/g〜45m2/g、または30m2/g〜45m2/g、または18m2/g〜40m2/g、または20m2/g〜40m2/g、または22m2/g〜40m2/g、または25m2/g〜40m2/g、または30m2/g〜40m2/gのSSAを有する。いくつかの態様において、パクリタキセルナノ粒子は、0.05g/cm3〜0.15g/cm3、または0.05g/cm3〜0.20g/cm3の容積密度(タッピングなし)を有する。様々な態様において、疎水性担体は非極性および/または不揮発性である。いくつかの態様において、疎水性担体は炭化水素を含む。他の態様において、疎水性担体はワセリン、鉱油、およびパラフィンを含む。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。いくつかの態様において、組成物製剤中の揮発性シリコーン油の濃度は、揮発性シリコーン油なしの製剤に比べて、タキサンナノ粒子の皮膚浸透を増強するのに有効な量である。CINまたは子宮頸癌中への浸透を測定する適切な方法は、ヒト死体皮膚または他の適切なメンブレンを用いてのインビトロでのフランツ拡散セル(FDC)システムの使用によるものであり得る。適切なインビトロフランツ拡散セルシステムは、以下の実施例9に記載する。いくつかの態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油は、5〜24重量%の濃度である。他の態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度は5〜20重量%である。他の態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油は、5〜18重量%の濃度である。さらに他の態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度は13重量%である。様々な態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度は、全組成物重量の5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、もしくは24重量%またはその中で誘導可能な任意のパーセンテージであり得る。様々な態様において、1つまたは複数の揮発性シリコーン油はシクロメチコンである。他の態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。いくつかの態様において、疎水性組成物はさらなる浸透増強剤を含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物はラウロカプラムおよび/またはジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)、および/またはミリスチン酸イソプロピル、および/またはアルファトコフェロールを含まない。他の態様において、疎水性組成物はさらなる揮発性溶媒を含まない。さらに他の態様において、疎水性組成物は界面活性剤を含まない。他の態様において、疎水性組成物はアルコール、またはC1〜C4脂肪族アルコール、またはC1〜C5脂肪族アルコールなしである/含まない。いくつかの態様において、疎水性組成物は1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含むが、さらなるシリコーン材料を含まない。いくつかの態様において、組成物はヒアルロン酸を含まず、かつ/またはヒアルロン酸とタキサンの結合体を含まず、かつ/またはヒアルロン酸とパクリタキセルの結合体を含まない。いくつかの態様において、組成物はポリマーまたは生分解性ポリマーを含まない。いくつかの態様において、組成物はポロキサマー、スチレン-イソブチレン-スチレン(SIBS)、ポリ酸無水物コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ(ビス(P-カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸、および/またはポリ(D,L乳酸グリコール酸コポリマーを含まない。様々な態様において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、またはカバジタキセルであり得る。いくつかの態様において、CINはCIN1である。いくつかの態様において、CINはCIN2である。いくつかの態様において、CINはCIN3である。いくつかの態様において、CINはCIN2/3である。いくつかの態様において、CINはCIN2、CIN3、またはCIN2/3である。いくつかの態様において、方法は、患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む。他の態様において、疎水性組成物は無菌である。他の態様において、疎水性組成物は非滅菌である。他の態様において、疎水性組成物は低い生物汚染度を有する。いくつかの態様において、疎水性組成物は半固体組成物である。さらに他の態様において、疎水性組成物は軟膏である。いくつかの態様において、疎水性組成物は、軟膏を含む半固体組成物であり、かつブルックフィールドRV粘度計により、SC4-14スピンドルおよび6Rチャンバーを備えた少量試料アダプターを用い、5rpm、平衡化時間2分、室温で測定して、12,500cps〜247,500cps、または25,000cps〜150,000cpsの粘度を有する。疎水性、半固体組成物の粘度測定を実施するための代替法は、T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計を、10RPM、室温で45秒間用いることである。いくつかの態様において、疎水性組成物は、軟膏を含む半固体組成物であり、かつT-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計を、10RPM、室温で45秒間用いて、25,000cps〜500,000cps、または25,000cps〜400,000cps、または25,000cps〜350,000cps、または25,000cps〜300,000cps、または50,000cps〜500,000cps、または50,000cps〜400,000cps、または50,000cps〜350,000cps、または50,000cps〜300,000cps、または75,000cps〜500,000cps、または75,000cps〜400,000cps、または75,000cps〜350,000cps、または75,000cps〜300,000cps、または100,000cps〜500,000cps、または100,000cps〜400,000cps、または100,000cps〜350,000cps、または100,000cps〜300,000cpsの粘度を有する。いくつかの態様において、疎水性組成物は噴霧剤ではなく、噴霧可能ではない。
本発明の1つの局面において、結晶性タキサンナノ粒子の成長を阻害する方法であって、タキサンナノ粒子を疎水性担体と接触させる段階を含む、前記方法が、開示される。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である。いくつかの態様において、タキサンナノ粒子はパクリタキセルナノ粒子である。他の態様において、組成物は無水である。他の態様において、組成物担体は炭化水素を含む。他の態様において、炭化水素はワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である。いくつかの態様において、鉱油は重鉱油である。いくつかの態様において、組成物は1つまたは複数の揮発性シリコーン油をさらに含む。他の態様において、揮発性シリコーン油はシクロメチコンである。他の態様において、シクロメチコンはシクロペンタシロキサンである。
本発明の方法は、対象/患者の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)および/または子宮頸癌の処置法であって、タキサンを含む本明細書において開示する組成物を患部に局所適用(局所療法)し、それによりCINおよび/または子宮頸癌を処置することによる、前記方法を含む。CINまたは子宮頸癌の「患部」としては、子宮頸膣部、扁平円柱上皮接合部、および/または子宮頸管内膜を含む子宮頸部上皮の領域が挙げられ、ここで、1つまたは複数のCIN病変または子宮頸癌腫瘍が細胞診(例えば、Pap塗抹)、コルポスコピー、および/または子宮頸部生検の組織学的評価によって検出可能である。患部は、検出不可能な前臨床病変を含む可能性が高い、1つまたは複数の病変の近くの子宮頸部上皮の領域を含み得る。組成物は、子宮頸膣部、扁平円柱上皮接合部、および/または子宮頸管内膜を含む子宮頸部上皮に直接局所適用することができる。いくつかの態様において、組成物を子宮頸膣部に適用する。いくつかの態様において、組成物を扁平円柱上皮接合部に適用する。いくつかの態様において、組成物を子宮頸管内膜に適用する。いくつかの態様において、組成物を子宮頸膣部、扁平円柱上皮接合部、もしくは子宮頸管内膜、またはその組み合わせに適用する。組成物は、手袋をした手、スパチュラ、または子宮頸部投与の他の手段を用いて、医師または看護師が適用することができる。組成物の投与後に子宮頸部上に適切なサイズの子宮頸部キャップを配置して、処置期間中、製剤の子宮頸部への局在を維持することができる。子宮頸部キャップは、子宮頸部を調べるために処置期間中の任意の時点で除去することができ、次いでさらなる処置が必要であれば再適用することもでき、または永久に除去することもできる。
CIN1:軽度の異形成または軽度の核異型。子宮頸部上皮の深さ全体にわたって、核異常が最小限で、有糸***像がほとんどない、細胞の良好な成熟が見られる。未分化細胞は上皮の深部/下部3分の1に限局される。有糸***像はあまり多くはない。HPV感染による細胞変性病変は、上皮の厚さ全体で観察され得る。
CIN2:中等度の異形成または中等度の核異型。異形性変化は主に上皮の下半分または3分の2に制限され、CIN1よりも顕著な核異常が見られる。有糸***像は上皮の下半分の全体で見られる。
CIN3:重度の異形成または重度の核異型。分化および層形成は、まったく存在しないかまたは上皮の表面4分の1にのみ存在し得、多数の有糸***像を伴う。核異常は上皮の厚さ全体におよぶ。多くの有糸***像は異常な形態を有する。
CIN2/3:CIN2とCIN3両方の特徴。
I期(1期子宮頸癌):I期子宮頸癌において、癌は子宮頸部に限局されるが、それ以上に拡がっていない。この期は下位分類にさらに分けられる:
IA1期:深さ3mm(約1/8インチ)未満、幅7mm未満の非常に少量の癌があり、顕微鏡下でのみ見ることができる。
IA2期:癌は深さ3mm〜5mm(約1/5インチ)の間、幅7mm(約1/4インチ)未満である。
IB1期:癌は顕微鏡なしで見ることができるが、4cm(約8/5インチ)以下である。
IB2期:癌は顕微鏡なしで見ることができ、寸法は4cmを超える。
II期(2期子宮頸癌):II期子宮頸癌は、癌が子宮頸部および子宮を超えて成長しているが、骨盤壁または膣の下部には達していないことを意味する。子宮頸癌のこの期において、疾患はリンパ節または遠隔部位に拡がっていない。II期には2つのさらなる下位分類がある:
IIA期:癌は子宮頸部に隣接する組織である子宮傍組織中に拡がっていないが、膣の上部内まで成長している可能性がある。
IIB期:癌は子宮頸部に隣接する組織である子宮傍組織中に拡がっている。
III期(3期子宮頸癌):III期子宮頸癌は、癌が膣の下部または骨盤壁まで拡がっているが、遠隔部位までは拡がっていないことを意味する。この病期は2つの下位分類に分けられる:
IIIA期:癌は膣の下部または骨盤壁まで拡がっている。癌は尿管(尿を腎臓から膀胱へと運ぶ管)を遮断している可能性がある。癌はリンパ節まで拡がっている可能性がある。
IIIB期:癌は骨盤壁内まで成長し、かつ/または両方の尿管を遮断しているが、遠隔部位までは拡がっていない。
IV期(4期子宮頸癌):この子宮頸癌の病期において、疾患は近隣の臓器または体の他の部分に拡がっている。IV期は2つの下位分類に分けられる:
IVA期:癌は膀胱または直腸まで拡がっているが、遠隔部位までは拡がっていない。
IVB期:癌は、肺または肝臓などの、骨盤以外の臓器に拡がっている。
パクリタキセルの溶解度を以下の方法により様々な溶媒中で判定した:(a) 各溶媒について、約2gの溶媒を透明ガラスバイアル中に秤量し、(b) 約0.1gのパクリタキセルを各バイアルに加え、(c) 各バイアルを磁気撹拌機上、室温で2時間、撹拌子により混合し、(d) 次いで、各バイアルを1〜2時間ごとに、溶液が透明になったかどうかを見るためにチェックした。透明であれば、さらに約0.1gのパクリタキセルをバイアルに加え、混合を続けた。段階「d」を各バイアルについて合計48時間続けた。
パクリタキセルナノ粒子を様々な物質および物質の水溶液中に分散させ、結晶成長を観察した。結果を表2に示す。
表3および表16〜19に挙げる製剤において用いたパクリタキセルナノ粒子ロットの粒径を、ACCUSIZER 780を用いて、以下の粒径法により分析した:
パクリタキセルナノ粒子の疎水性担体との無水疎水性組成物を表3に挙げる。
無水疎水性組成物試料を20mLガラスシンチレーションバイアル中、25℃および30℃で保存した。パクリタキセルの定量をHPLCを用いて行った。定量および外観安定性試験の結果を以下の表4および表5に示す。粘度は、SC4-14スピンドルおよび6Rチャンバーを備えた少量試料アダプターを用い、Brookfield RV粘度計により、5rpm、平衡化時間2分、室温で測定した。粘度の結果を以下の表6に示す。
ACCUSIZERモデル770/770Aを用いての粒径法。
器具パラメーター:センサー:LE 0.5μm〜400μm、センサー範囲:合計、検出下限:0.5μm、収集時間:60秒、チャンネル数:128、容器流量:100mL、流速:60mL/分、最大同時計数:8000粒子/mL、試料容器:Accusizer容器、試料計算:なし、電圧検出器:10Vよりも高い、粒子濃度計算:なし、濃度範囲:5000〜8000粒子/mL、自動データ保存:選択、バックグラウンド減算:はい、自動サイクル数:1。
パクリタキセルナノ粒子の水性組成物を表9に示す。
ACCUSIZERモデル770/770Aを用いての粒径法。
器具パラメーター:センサー:LE 0.5μm〜400μm、センサー範囲:合計、検出下限:0.5μm、収集時間:60秒、チャンネル数:128、容器流量:100mL、流速:60mL/分、最大同時計数:8000粒子/mL、試料容器:Accusizer容器、試料計算:なし、電圧検出器:10Vよりも高い、粒子濃度計算:なし、濃度範囲:5000〜8000粒子/mL、自動データ保存:選択、バックグラウンド減算:はい、自動サイクル数:1。
フランツ拡散セルシステムを用いて、製剤F1〜F13の無傷のヒト死体皮膚の中への、およびそれを通過してのインビトロ皮膚浸透の速度および程度を判定するための試験を実施した。パクリタキセルの濃度を、様々な時点で、拡散セルのレセプターチャンバー中で測定した。拡散試験終了後、皮膚をテープ剥離し、表皮および真皮層に分けた。表皮および真皮層中のパクリタキセルを、抽出溶媒を用いて抽出し、分析もした。
皮膚調製:無傷のヒト死体皮膚はNew York Firefighters Tissue Bank(NFFTB)から購入した。組織バンクが皮膚を上背から採取し、約500μmの厚さにデルマトームで切断した。組織バンクから皮膚を受領後、実験日の朝まで-20℃で凍結保存した。使用前に、皮膚をフリーザーから取り出し、室温で完全に解凍させた。次いで、皮膚をPBS浴に短時間浸漬して、任意の残存する凍結保護物質および保存剤を除去した。実験中、目視により無傷の皮膚領域のみを用いた。各試験について、2名の別々の供与者を用い、各供与者は対応する3つの複製を有した。
以下の表14の結果は、製剤F1〜F13の様々な時点のレセプター液中のパクリタキセルの送達用量(μg/cm2)(経皮フラックス)および24時間経過後の表皮および真皮中に送達されたパクリタキセルの濃度(μg/cm2)(浸透)を示す。図1は、製剤F1〜F7について、表皮中に送達されたパクリタキセルの濃度(μg/cm2)をグラフで示す。図2は、製剤F6*(反復分析)およびF8〜F13について、表皮中に送達されたパクリタキセルの濃度(μg/cm2)をグラフで示す。図3は、製剤F1〜F7について、真皮中に送達されたパクリタキセルの濃度(μg/cm2)をグラフで示す。図4は、製剤F6*(反復分析)およびF8〜F13について、真皮中に送達されたパクリタキセルの濃度(μg/cm2)をグラフで示す。
表15に示す以下の軟膏製剤を、CINおよび子宮頸癌の試験で用いるために調製した。
表15の局所製剤を、ヒトの子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)に対する第II相用量増加、安全性試験において用いる。試験は表15からの4製剤:F14(0.15%)、F15(0.3%)、F16(1.0%)、およびF17(2.0%)をCINを有する対象の子宮頸膣部に局所適用して、安全性および有効性を比較するものである。製剤の子宮頸部への局在を少なくとも7日間、最大14日間まで維持するために、子宮頸部キャップを用いても用いなくてもよい。CINの除去が計画された、生検により証明されたCIN2または3を有する対象を、以下のとおりに連続的に割り付けた3名ずつの4つの用量漸増コホートに登録する:コホート1:F14(0.15%)による3名;コホート2:F15(0.3%)による3名;コホート3:F16(1.0%)による3名;コホート4:F17(2.0%)による3名。最大1mlの製剤を単回処置として第1日に子宮頸膣部に局所適用する。追跡期間中、対象は処置後8、15、および28日に来院し、その時点で試験を終了する。最後の試験来診(処置後28日)時に、対象に切除またはパンチ生検を行って、CINの病期を記録する。PK試料を第1日の注射の1、2、4、8、および24時間後と、その後の各来診時に採取する。メディカルモニターは、用量漸増前に、入手可能な全てのデータを審査する。製剤の用量漸増はメディカルモニターによって決定される。これを、すべての用量レベルが登録されるか、または用量が安全でないと判定されるまで、各漸増用量について繰り返す。
CIN1:軽度の異形成または軽度の核異型。子宮頸部上皮の深さ全体にわたって、核異常が最小限で、有糸***像がほとんどない、細胞の良好な成熟が見られる。未分化細胞は上皮の深部/下部3分の1に限局される。有糸***像はあまり多くはない。HPV感染による細胞変性病変は、上皮の厚さ全体で観察され得る。
CIN2:中等度の異形成または中等度の核異型。異形性変化は主に上皮の下半分または3分の2に制限され、CIN1よりも顕著な核異常が見られる。有糸***像は上皮の下半分の全体で見られる。
CIN3:重度の異形成または重度の核異型。分化および層形成は、まったく存在しないかまたは上皮の表面4分の1にのみ存在し得、多数の有糸***像を伴う。核異常は上皮の厚さ全体におよぶ。多くの有糸***像は異常な形態を有する。
表15の局所製剤を、ヒトの子宮頸癌に対する第II相用量増加、安全性試験において用いる。試験は表15からの4製剤:F14(0.15%)、F15(0.3%)、F16(1.0%)、およびF17(2.0%)を子宮頸癌を有する対象の子宮頸膣部および子宮頸管に局所適用して、安全性および有効性を比較するものである。製剤の子宮頸部への局在を少なくとも7日間、最大14日間まで維持するために、子宮頸部キャップを用いても用いなくてもよい。腹式子宮全摘術および両側リンパ節切除術が計画された、生検により証明された子宮頸癌を有する対象を、以下のとおりに連続的に割り付けた3名ずつの4つの用量漸増コホートに登録する:コホート1:F14(0.15%)による3名;コホート2:F15(0.3%)による3名;コホート3:F16(1.0%)による3名;コホート4:F17(2.0%)による3名。最大1mlの製剤を単回処置として第1日に子宮頸膣部および子宮頸管に局所適用する。追跡期間中、対象は処置後8、15、および28日に来院し、その時点で腹式子宮全摘術および両側リンパ節切除術を受け、試験を終了する。PK試料を第1日の注射の1、2、4、8、および24時間後と、その後の各来診時に採取する。メディカルモニターは、用量漸増前に、入手可能な全てのデータを審査する。製剤の用量漸増はメディカルモニターによって決定される。これを、すべての用量レベルが登録されるか、または用量が安全でないと判定されるまで、各漸増用量について繰り返す。
皮膚毒性試験を、表22に示す製剤を用いて行った。
Claims (69)
- 処置を必要とする対象の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)または子宮頸癌の処置法であって、複数のタキサンナノ粒子を含む組成物を対象の患部に局所投与し、それによりCINまたは子宮頸癌を処置する段階を含む、前記方法。
- タキサンナノ粒子が組成物内に懸濁されている、請求項1記載の方法。
- タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径(数)を有する、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径(数)を有する、請求項3記載の方法。
- タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子である、請求項5記載の方法。
- パクリタキセルナノ粒子が少なくとも18m2/gの比表面積(SSA)を有する、請求項6記載の方法。
- パクリタキセルナノ粒子が18m2/g〜40m2/gの比表面積(SSA)を有する、請求項7記載の方法。
- タキサンナノ粒子の濃度がCINまたは子宮頸癌の治療改善を提供するのに有効な濃度である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- パクリタキセルナノ粒子の濃度が0.1〜5重量%である、請求項9記載の方法。
- 組成物が無水である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 組成物が疎水性組成物である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 疎水性組成物が疎水性担体を含む、請求項12記載の方法。
- 疎水性担体が不揮発性である、請求項13記載の方法。
- 疎水性担体が非極性である、請求項13記載の方法。
- 疎水性担体が炭化水素を含む、請求項13記載の方法。
- 炭化水素がワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である、請求項16記載の方法。
- 鉱油が重鉱油である、請求項17記載の方法。
- 疎水性担体が組成物の50重量%を超える、請求項13記載の方法。
- 疎水性組成物が1つまたは複数の揮発性シリコーン油を含む、請求項13記載の方法。
- 1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度が組成物の5〜24重量%である、請求項20記載の方法。
- 揮発性シリコーン油がシクロメチコンである、請求項21記載の方法。
- シクロメチコンがシクロペンタシロキサンである、請求項22記載の方法。
- 組成物が半固体組成物である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 半固体組成物が軟膏である、請求項24記載の方法。
- 組成物が揮発性C1-C4脂肪族アルコールを含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がさらなる浸透増強剤を含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がさらなる揮発性溶媒を含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 組成物が界面活性剤を含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がタンパク質もアルブミンも含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がポリマーもコポリマーも含まない、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 対象がCINを有し、CINが処置される、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- CINがCIN1である、請求項32記載の方法。
- CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、請求項32記載の方法。
- 対象が子宮頸癌を有し、子宮頸癌が処置される、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 患部への組成物の投与後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
- 対象の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)または子宮頸癌中へのタキサンナノ粒子の浸透を増強する方法であって、連続疎水性担体、1つまたは複数の揮発性シリコーン油、および複数のタキサンナノ粒子を含む疎水性組成物を患部に局所適用する段階を含む、前記方法。
- タキサンナノ粒子が疎水性組成物内に懸濁されている、請求項37記載の方法。
- タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1.5ミクロンの平均粒径(数)を有する、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- タキサンナノ粒子が0.1ミクロン〜1ミクロン未満の平均粒径(数)を有する、請求項39記載の方法。
- タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子、ドセタキセルナノ粒子、またはカバジタキセルナノ粒子である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- タキサンナノ粒子がパクリタキセルナノ粒子である、請求項41記載の方法。
- パクリタキセルナノ粒子が少なくとも18m2/gの比表面積(SSA)を有する、請求項42記載の方法。
- パクリタキセルナノ粒子が18m2/g〜40m2/gの比表面積(SSA)を有する、請求項43記載の方法。
- パクリタキセルナノ粒子の濃度が約0.15〜約2重量%である、請求項42記載の方法。
- 組成物が無水である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 疎水性担体が不揮発性である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 疎水性担体が非極性である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 疎水性担体が炭化水素を含む、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 炭化水素がワセリン、鉱油、もしくはパラフィンワックス、またはそれらの混合物である、請求項49記載の方法。
- 鉱油が重鉱油である、請求項50記載の方法。
- 疎水性担体が組成物の50重量%を超える、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数の揮発性シリコーン油の濃度が組成物の5〜24重量%である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 揮発性シリコーン油がシクロメチコンである、請求項53記載の方法。
- シクロメチコンがシクロペンタシロキサンである、請求項54記載の方法。
- 組成物が半固体組成物である、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 半固体組成物が軟膏である、請求項56記載の方法。
- T-Eスピンドルを備えヘリパスをオンにしたヘリパススタンド上のブルックフィールドRV粘度計により、10RPM、室温で45秒間測定して、組成物の粘度が25,000cps〜500,000cpsである、請求項56記載の方法。
- 組成物が揮発性C1-C4脂肪族アルコールを含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がさらなる浸透増強剤を含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がさらなる揮発性溶媒を含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 組成物が界面活性剤を含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がタンパク質もアルブミンも含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がポリマーもコポリマーも含まない、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 対象がCINを有する、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- CINがCIN1である、請求項65記載の方法。
- CINがCIN2、CIN3、またはCIN2/3である、請求項65記載の方法。
- 対象が子宮頸癌を有する、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
- 患部への疎水性組成物の適用後に子宮頸部上に子宮頸部キャップを配置する段階をさらに含む、請求項37〜38のいずれか一項記載の方法。
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