JP2021515003A - 体組成を変更するための方法 - Google Patents
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本願は、2019年3月1日に作成された、288キロバイト(KB)(295,202バイト)のサイズを有する、「Sequence−Listing−40848−091WOU1」という表題の電子書式の配列表を含む。txtファイル「Sequence−Listing−40848−091USU1」の内容は、参照によって本明細書に組み入れる。
本発明は、対象における体組成を変更するための組成物および方法に関する。本組成物および方法は、また、対象における脂肪量を低下させる。本組成物および方法は、また、対象における筋肉体積および/または除脂肪体重を増加させる。より具体的には、本発明は、GDF8阻害剤およびアクチビンA阻害剤を含む組成物、ならびに増加した脂肪量、および/または減少した筋肉体積もしくは減少した除脂肪体重によって特徴付けられる疾患および障害を処置するための斯かる組成物の使用に関する。
「抗体」という用語は、本明細書において、ジスルフィド結合によって相互接続された2本の重(H)鎖および2本の軽(L)鎖である4本のポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体(例えば、IgM)を指すことが意図される。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書において、HCVRまたはVHと省略)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3個のドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書において、LCVRまたはVLと省略)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1個のドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と命名されたより保存された領域が散りばめられた、相補性決定領域(CDR)と命名された高頻度可変性の領域へとさらに細分することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端へと、次の順序で配置された3個のCDRおよび4個のFRで構成されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本発明の異なる実施形態では、抗体(またはその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然にもしくは人為的に改変することができる。アミノ酸コンセンサス配列は、2個以上のCDRのサイド・バイ・サイド解析に基づき定義することができる。
本発明は、対象における体組成を変更し、脂肪量の低下を誘導し、除脂肪量を増加させるための方法、および対象における増加した脂肪量によって特徴付けられる疾患または障害を処置するための方法であって、有効量のGDF8阻害剤を含む組成物を対象に投与する工程を含む方法を含む。
本発明は、対象における体組成を変更する、脂肪量の低下を誘導する、および/または除脂肪量を増加させるための方法、ならびに対象における増加した脂肪量によって特徴付けられる疾患または障害を処置するための方法であって、有効量のアクチビンA阻害剤を含む組成物を対象に投与する工程を含む方法を含む。
二特異性抗体(bsAb)は、2種の抗体の特異性を組み合わせ、異なる抗原またはエピトープに共に結合する。2種以上の抗原認識エレメントが、単一抗体となるように操作される。本発明の方法の一実施形態では、組成物は、GDF8特異的結合ドメインおよびアクチビンA特異的結合ドメインを含む抗体を含む。(抗原)「特異的結合ドメイン」という用語は、本明細書において、(i)抗体分子の抗原結合断片、(ii)特定の抗原と特異的に相互作用するペプチド(例えば、ペプチボディ)、および/または(iii)特定の抗原に特異的に結合する受容体のリガンド結合部分を含むまたはこれからなるポリペプチドを含む。例えば、GDF8に特異的に結合する第1の重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)ペアを含む一方のアームと、アクチビンAに特異的に結合する第2のHCVR/LCVRペアを含む別のアームとを有する二特異性抗体が含まれる。
「特異的に結合する」等の用語は、本明細書において、抗原特異的結合タンパク質または抗原特異的結合ドメインが、500pM以下の解離定数(KD)によって特徴付けされる、特定の抗原と複合体を形成し、通常の試験条件下で他の無関係抗原とは結合しないことを意味する。「無関係抗原」は、互いに95%未満のアミノ酸同一性を有するタンパク質、ペプチドまたはポリペプチドである。2種の分子が、互いに特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当技術分野でよく知られており、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴等を含む。例えば、本発明の文脈において使用されている場合、抗原特異的結合タンパク質または抗原特異的結合ドメインは、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される場合に、約500pM未満、約400pM未満、約300pM未満、約200pM未満、約100pM未満、約90pM未満、約80pM未満、約70pM未満、約60pM未満、約50pM未満、約40pM未満、約30pM未満、約20pM未満、約10pM未満、約5pM未満、約4pM未満、約2pM未満、約1pM未満、約0.5pM未満、約0.2pM未満、約0.1pM未満または約0.05pM未満のKDで、特定の抗原(例えば、GDF8、アクチビンA)またはその部分に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。
完全にヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を生成するための方法は、当技術分野で知られている。いずれの斯かる知られている方法を本発明の文脈において使用して、GDF8および/またはアクチビンAに特異的に結合するヒト抗体を作製することもできる。
本発明は、対象の体組成を変更するための方法を含む。本明細書において、語句「体組成を変更する」は、対象における除脂肪量、脂肪量および/または骨量のうち1種またはそれ以上の変化を指す。一部の実施形態では、対象における体組成は、有効量のGDF8阻害剤およびアクチビンA阻害剤を対象に投与することにより変更することができる。除脂肪量は、例えば、大腿筋肉体積、体肢除脂肪体重または総除脂肪量等であってもよい。一部の態様では、大腿筋肉体積は、筋肉内脂肪組織および大血管を除外した大腿筋肉組織体積を指すことができる。一部の態様では、大腿筋肉体積は、筋肉内脂肪組織および大血管を含む大腿筋肉組織体積を指すことができる。一部の態様では、体肢除脂肪体重は、例えば、aLBM方程式によって計算することができる。一部の態様では、体肢除脂肪量は、腕および脚の除脂肪量の和によって計算することができる。脂肪量は、例えば、総脂肪量、アンドロイド脂肪量、筋肉内および筋肉周囲の脂肪組織(IMAT)の和、皮下脂肪組織体積、腕および脚の脂肪量の和、大腿筋肉内脂肪組織等であってもよい。骨量は、例えば、総骨塩密度(BMD)質量、総骨塩量(BMC)質量等であってもよい。一部の実施形態では、体組成の変更は、筋量の増加および/または脂肪量の低下を含む。一部の実施形態では、体組成の変更は、筋量の増加および脂肪量の低下を共に含む。一部の実施形態では、体組成の変更は、骨量が低下せず、筋量の増加および脂肪量の低下を共に含む。一部の実施形態では、体組成の変更は、骨塩含量の増加を含む。一部の実施形態では、体組成の変更は、総脂肪量、アンドロイド脂肪量および/または皮下脂肪量の減少を含む。一部の実施形態では、体組成の変更は、大腿筋肉内脂肪組織体積が低下せず、総脂肪量、アンドロイド脂肪量および/または皮下脂肪量の減少を含む。
対象に投与することができる活性成分(例えば、抗GDF8抗体および/または抗アクチビンA抗体)の量は、一般に、治療有効量である。「有効量」という用語は、特定の記述されている目的の達成をもたらす、活性成分、例えば、抗体または抗体の抗原結合断片の濃度または量である。「有効量」という用語は、「治療有効量」という用語と互換的に使用されており、記述されている治療効果の達成に有効な、活性成分、例えば、抗体またはその抗原結合断片の濃度または量を表す。(治療)有効量は、経験的に決定することができる。
本開示は、GDF8阻害剤およびアクチビンA阻害剤を使用して、対象における脂肪量を低下させる(脂肪量の低下を誘導する)ための、組成物、キットおよび方法を提供する。本開示は、また、GDF8阻害剤およびアクチビンA阻害剤を使用して、対象における増加した脂肪量に関連するまたはこれによって特徴付けられる疾患、障害および/または状態を処置するための、組成物、キットおよび方法を提供する。好まれる実施形態では、GDF8阻害剤は、GDF8に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。
本発明は、GDF8および/またはアクチビンAに特異的に結合することにより、体組成を変更するための方法、例えば、対象における脂肪量の低下を誘導するための方法、対象における筋量を増加させるための方法、および増加した脂肪量によって特徴付けられる疾患または障害を処置するための方法を含む。例えば、本発明は、対象に、i)抗GDF8抗体を含む組成物および抗アクチビンA抗体を含む組成物、またはii)抗GDF8抗体および抗アクチビンA抗体の両方を含む組成物、またはiii)GDF8に特異的に結合するHCVR/LCVRペアを含む第1の可変ドメイン、およびアクチビンAに特異的に結合するHCVR/LCVRペアを含む第2の可変ドメインを含む二特異性抗体を含む組成物を投与することにより、対象における脂肪量の低下を誘導するため、対象における筋量の増加を誘導するための方法、および対象における増加した脂肪量によって特徴付けられる疾患または障害を処置するための方法を含む。本発明のこれらの態様の文脈において、本明細書に開示または参照されているGDF8阻害剤および/またはアクチビンA阻害剤のいずれかを使用することができる。
本発明は、対象における体組成を変更する、例えば、脂肪量の低下を誘導するための方法、および増加した脂肪量によって特徴付けられる疾患または障害を処置するための方法であって、例えば、米国特許第8,871,209号に表記されている通り、複数(例えば、3種以上)のActRIIBリガンドに結合する分子の投与に関連する有害副作用を引き起こすことなく、GDF8阻害剤およびアクチビンA阻害剤を対象に投与する工程を含む方法を含む。例えば、ACE−031(Acceleron Pharma、Inc.、Cambridge、MA)と称される臨床用分子は、IgG Fcドメインに融合されたActRIIBの細胞外部分(この分子は、「ActRIIB−Fc」とも本明細書で称される)からなる多量体である。ActRIIB−Fcは、GDF8と共に、例えば、アクチビンA、アクチビンB、GDF11、BMP9、BMP10およびTGFβ等の他のActRIIBリガンドに結合し、ヒト患者に投与された場合に、様々な有害副作用を引き起こすことが知られている。例えば、第Ib相昇順用量研究における閉経後女性へのACE−031の投与は、望ましくないヘモグロビン増加およびFSHレベル減少を引き起こすことが示された。加えて、筋ジストロフィー小児患者におけるACE−031の第II相研究は、鼻および歯肉出血を含む有害効果により中断された。拡張された血管も、ActRIIB−Fcで処置された患者において観察される。デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)を患う男児におけるACE−031の効果は、除脂肪体重増加および脂肪量低下の傾向を実証したが、非筋肉関連の有害事象が、研究中断の決断に寄与した(Campbellら、2017 Muscle Nerve 55:458〜464頁)。GDF8およびアクチビンAを特異的に阻害する(例えば、抗GDF8抗体および抗アクチビンA抗体を投与することにより)が、アクチビンB、GDF11、BMP9、BMP10およびTGFβ等の他のActRIIBリガンドは阻害しないことにより、ActRIIB−Fc等の非特異的アクチビン結合剤に関連する有害副作用を引き起こすことなく、脂肪量の低下の増加がもたらされる。
本発明のある特定の実施形態において、本発明の組成物(例えば、GDF8阻害剤および/またはアクチビンA阻害剤、例えば、抗GDF8抗体および/もしくは抗アクチビンA抗体、またはGDF8およびアクチビンAに対する二特異性抗体を含む組成物)の複数用量を、定義された時間経過にわたって対象に投与することができる。本発明の本態様に係る方法は、本発明の組成物(複数可)の複数用量を対象に逐次に投与する工程を含む。本明細書において、「逐次に投与する」は、本発明の組成物の各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日間、数週間または数カ月間)だけ離れた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、第1および/もしくは第2の組成物;または第3の組成物の初回用量;続いて、第1および/もしくは第2の組成物;または第3の組成物の1つまたはそれ以上の二次用量;ならびに場合により、続いて、第1および/もしくは第2の組成物;または第3の組成物の1つまたはそれ以上の三次用量を患者に逐次に投与する工程を含む方法を含む。
本発明の方法は、ある特定の実施形態において、GDF8阻害剤および/またはアクチビンA阻害剤を含む組成物と有利に組み合わせることができる、1種またはそれ以上の追加的な治療剤を対象に投与する工程を含む。本明細書において、表現「と組み合わせる」は、追加的な治療剤(複数可)が、GDF8阻害剤および/またはアクチビンA阻害剤を含む医薬組成物の前に、その後にまたはそれと同時に投与されることを意味する。「と組み合わせる」という用語は、GDF8阻害剤、アクチビンA阻害剤またはその両方と、第2の治療剤との逐次または付随的投与も含む。「治療剤」という用語は、特異的な治療法を含むことも意味する。
サルコペニアを有する男性および閉経後女性を含む70歳以上の患者において、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照インターベンショナル研究第2相臨床治験を行った。患者を、100mg抗GDF8抗体、Q4W s.c.(n=62);300mg抗GDF8抗体Q4W s.c.(n=64)または300mg抗GDF8抗体Q2W s.c.(n=59)のいずれかの皮下抗GDF8抗体REGN1033(H4H1657N2)単独で、またはプラセボ(n=65)で12週間処置した。図1に示す通り、また、図1および表4に示す通り、3用量のそれぞれにおいてREGN1033単独を使用した場合、12週間後の患者において、プラセボと比較した総除脂肪体重の有意な増加が示された。
ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、昇順用量研究を開始して、静脈内抗GDF8抗体および抗アクチビンA抗体の組合せvs.個々の構成成分の耐容性および体組成における効果を評価した。
本研究は、健康な閉経後女性における単独での、およびREGN1033(抗GDF8)と組み合わせた、静脈内REGN2477(抗アクチビンA)の安全性、耐容性および薬力学を評価するための、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、昇順用量研究であった。
・ パネルA:4名の対象 REGN1033(6mg/kg IV)+REGN2477低用量(1mg/kg IV)または2名の対象 プラセボ
・ パネルB:4名の対象 REGN1033(6mg/kg IV)+REGN2477中間用量(3mg/kg IV)または2名の対象 プラセボ
・ パネルC:4名の対象 REGN1033(6mg/kg IV)+REGN2477高用量(10mg/kg IV)または2名の対象 プラセボ
・ パネルD:REGN1033(6mg/kg IV+REGN2477高用量(10mg/kg IV)プラセボ、REGN2477(10mg/kg IV)またはREGN1033(6mg/kg IV)
フル・アナリシス・セット(FAS)は、全ランダム化対象を含む;これは、割り当てられた処置に基づく(ランダム化された通り)。FASを使用して、効能エンドポイントを解析した。セーフティー・アナリシス・セット(SAF)は、いずれかの治験薬を受けた全ランダム化対象を含む;これは、受けた処置に基づく(処置された通り)。処置コンプライアンス/投与および全臨床安全性変数は、SAFを使用して解析した。
固定された効果としての処置群および連続共変数としてのベースライン値による共分散分析(ANCOVA)モデルを使用して、フル・アナリシス・セット(FAS)におけるベースラインから4または8週目のいずれかへの効能変数のパーセント変化および変化を解析した。処置群毎の4週目および8週目の最小二乗平均と、対応する標準誤差、信頼区間、および処置比較のためのp値を、このモデルから得た。パネルにわたってプラセボ対象をプールした。欠測効能データは補完しなかった。本研究において多重検定のための調整は適用されない。
総計48名の対象をランダム化し、治験薬を投与し、本研究を完了した。REGN2477+REGN1033高用量群における1名の対象は、「注入部位腫脹」の有害事象により治験薬の注入を中断した。
アクチビンAおよびGDF8の両方の組合せの遮断は、図2Bおよび図2Cに示す通り、8週目に大腿筋肉体積を増加させ、脂肪量を減少させた。最大の効果は、最高用量組合せにおいて観察された。
処置により出現した有害事象(TEAE)は全て、プラセボ対象により報告された「橈骨骨折」の1例の重症TEAEを除いて、軽度から中程度の重症度であった。重篤有害事象はなく、死亡はなく、TEAEによる中断もなかった。頭痛は、処置群のそれぞれにおける最も高頻度のTEAEであり、全研究対象の58.3%およびプラセボ対象の50%において発生した。筋痙攣、悪心および口腔内潰瘍形成は、REGN2477+REGN1033群における他の高頻度TEAEであり、これは、組合せR2477+R1033群における対象の25%以上において発生した;これらのTEAEは、プラセボ群においてより低頻度で発生したが、いかなる明らかな用量−応答関係性があるとも思われない。アクチビン受容体の遮断に関連付けられた有害事象である、出血または下痢の明らかなシグナルは存在しなかった。鼻血(鼻出血の好まれる用語)の1例のTEAEが、R2477+R1033用量群において発生した − これは、9分後に消散した。
健康な閉経後女性において、単一静脈内用量のREGN2477+REGN1033は、大腿筋肉体積、総除脂肪量および体肢除脂肪体重を増加させた。驚くべき知見の1つは、大腿筋肉変化の均一性であった:組合せに曝露された全個体は、図4に示す通り、大腿筋肉体積の増加を示した。加えて、単一静脈内用量のREGN2477+REGN1033は、総脂肪、特に、アンドロイド脂肪量を減少させた。REGN1033単独による処置は、大腿筋肉体積を増加させた。
Claims (34)
- 対象の体組成を変更するための方法であって、有効量のGDF8阻害剤を含む第1の組成物および有効量のアクチビンA阻害剤を含む第2の組成物を対象に投与する工程を含む前記方法。
- 体組成の変更は、対象における脂肪量の低下の誘導を含み、方法は、有効量のGDF8阻害剤を含む第1の組成物および有効量のアクチビンA阻害剤を含む第2の組成物を対象に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 体組成の変更は、対象における筋量の増加の誘導を含み、方法は、有効量のGDF8阻害剤を含む第1の組成物および有効量のアクチビンA阻害剤を含む第2の組成物を投与する工程を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 対象の体組成を変更するための方法であって、有効量のGDF8阻害剤および有効量のアクチビンA阻害剤を含む組成物を対象に投与する工程を含む前記方法。
- 体組成の変更は、対象における脂肪量の低下の誘導を含み、方法は、有効量のGDF8阻害剤および有効量のアクチビンA阻害剤を含む組成物を対象に投与する工程を含む、請求項4に記載の方法。
- 体組成の変更は、対象における筋量の増加の誘導を含み、方法は、それを必要とする対象に、有効量のGDF8阻害剤および有効量のアクチビンA阻害剤を含む組成物を投与する工程を含む、請求項3または請求項4に記載の方法。
- 有効量のGDF8阻害剤は、少なくとも0.01mg/kg〜約10gm/kg、1mg/kg〜約1gm/kgおよび10mg/kg〜100mg/kgからなる群から選択される投薬レジメンを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量のアクチビンA阻害剤は、少なくとも0.01mg/kg〜約10gm/kg、1mg/kg〜約1gm/kgおよび10mg/kg〜100mg/kgからなる群から選択される投薬レジメンを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量のGDF8阻害剤は、約0.01〜約20mg/kg体重量、約0.1〜約10mg/kg体重量および約0.1〜約5mg/kg体重量の単一用量からなる群から選択される投薬レジメンを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量のアクチビンA阻害剤は、約0.01〜約20mg/kg体重量、約0.1〜約10mg/kg体重量および約0.1〜約5mg/kg体重量の単一用量からなる群から選択される投薬レジメンを含む、請求項1〜6または9のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量のGDF8阻害剤は、6mg/kg対象の体重量である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量のアクチビンA阻害剤は、3mg/kgまたは10mg/kg対象の体重量である、請求項7〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の組成物は、静脈内、皮下または経口投与のために製剤化されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の組成物は、静脈内、皮下または経口投与のために製剤化されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 第1および第2の組成物は、投与前に組み合わされて第3の組成物にされる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 第3の組成物は、静脈内、皮下または経口投与のために製剤化されている、請求項15に記載の方法。
- 組成物は、静脈内、皮下または経口投与のために製剤化されている、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 投与前に対象における総脂肪量および/またはアンドロイド脂肪量を測定する工程をさらに含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 投与後に対象における総脂肪量および/またはアンドロイド脂肪量を測定する工程と、対象が、少なくとも約2%〜8%、少なくとも約2.5%〜6%、少なくとも約3%〜4%または少なくとも約3.5%の総脂肪量および/またはアンドロイド脂肪量の低下を得るまで、組成物を投与する工程とをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- GDF8阻害剤は、GDF8に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- GDF8に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号360を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)、および配列番号368を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、請求項20に記載の方法。
- GDF8に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号362、配列番号364および配列番号366を含む3個のHCDR、ならびに配列番号370、配列番号372および配列番号374を含む3個のLCDRを含む、請求項20または21に記載の方法。
- アクチビンA阻害剤は、アクチビンAに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- アクチビンAに特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号553を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)、および配列番号537を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、請求項23に記載の方法。
- アクチビンAに特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号555、配列番号557および配列番号559を含む3個のHCDR、ならびに配列番号539、配列番号541および配列番号543を含む3個のLCDRを含む、請求項23または24に記載の方法。
- アクチビンA阻害剤は、GDF8阻害剤の量の100%〜200%の間、GDF8阻害剤の量の100%〜250%の間、GDF8阻害剤の量の100%〜300%の間、およびGDF8阻害剤の量の重量で100%〜400%の間からなる群から選択される量である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- アクチビンA阻害剤の量は、GDF8阻害剤の量よりも重量で約1.5〜2.0倍多い、請求項26に記載の方法。
- 対象における脂肪量の低下は、DXA(二重エネルギーX線吸収測定法)によって測定される総脂肪量の低下である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 対象における脂肪量の低下は、DXA(二重エネルギーX線吸収測定法)によって測定されるアンドロイド脂肪量の低下である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、投与後に筋肉体積の増加を起こす、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、筋消耗状態または疾患がない、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 増加した脂肪量によって特徴付けられる疾患または障害を処置するための方法における使用のためのGDF8阻害剤であって、該方法は、対象に該GDF8阻害剤およびアクチビンA阻害剤を投与する工程を含む、前記GDF8阻害剤。
- 増加した脂肪量によって特徴付けられる疾患または障害を処置するための方法における使用のためのアクチビンA阻害剤であって、該方法は、対象に該アクチビンA阻害剤およびGDF8阻害剤を投与する工程を含む、前記アクチビンA阻害剤。
- 対象における脂肪量を減少させるための非治療方法であって、対象にアクチビンA阻害剤およびGDF8阻害剤を投与する工程を含む前記方法。
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