JP2021513963A - 異常増殖性疾患を治療するための薬剤および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R3、およびR5は、各々独立してH、アルキル、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、もしくは(CO)−アルキル、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩であり、R1、R3、およびR5のうち少なくとも1つは、H、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩であり、
R2およびR4は、各々独立して、H、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)−アルキル、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、NH(CO)−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R6は、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)−アルキル、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、NH(CO)−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R8およびR9は、各々独立して、H、OH、アルキル、ハロ、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、またはNH(CO)−アルキルであり、
R10は、H、アルキル、(CO)−アルキル、または(CO)NRaRbであり、
R11およびR12は、各々独立して、H、OH、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、
RaおよびRbは、各々、Hもしくはアルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
nは0〜4の整数である、化合物、または
その薬学的に許容される塩である。
R1、R3、およびR5は、各々独立してH、アルキル、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、もしくは(CO)−アルキル、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩であり、R1、R3、およびR5のうち少なくとも1つは、H、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩であり、
R2およびR4は、各々独立して、H、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)−アルキル、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、NH(CO)−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R6は、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)−アルキル、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、NH(CO)−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R8およびR9は、各々独立して、H、OH、アルキル、ハロ、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、またはNH(CO)−アルキルであり、
R10は、H、アルキル、(CO)−アルキル、または(CO)NRaRbであり、
R11およびR12は、各々独立して、H、OH、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、
RaおよびRbは、各々、Hもしくはアルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
nは0〜4の整数である、化合物、または
その薬学的に許容される塩である。
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物1)、
(1S,2S,3R,3aS,8bR)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物2)、
(1R,2S,3R,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物3)、および
(1S,2R,3S,3aS,8bR)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物4)の合成
化合物1〜4を、以下のスキームに従って合成した。
アセトン(500mL)中の1−(2,4,6−トリヒドロキシフェニル)エタノン(50g、297.36mmol、1当量)とK2CO3(102.74g、743.40mmol、2.5当量)との混合物に、Me2SO4(78.76g、624.46mmol、59.22mL、2.1当量)を、15℃で添加した。混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAc(40mL×3)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、灰色固体として1−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)エタノン(53g、粗製)を得た。生成物は、さらなる精製を伴わずに次のステップで直接使用されるであろう。
1H NMR:(CDCl3、400MHz)δ=14.01(s、1H)、6.06(d、J=2.2Hz、1H)、5.92(d、J=2.4Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.82(s、3H)、2.61(s、3H)。
DCM(600mL)中の1−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)エタノン(53g、270.13mmol、1当量)およびTEA(82.00g、810.40mmol、112.80mL、3当量)の撹拌された溶液に、[tert−ブチル(ジメチル)シリル]トリフルオロメタンスルホン酸塩(142.81g、540.27mmol、124.18mL、2当量)を、0℃で滴下した。添加後、反応混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(500mL)で希釈し、減圧下で濃縮して、DCMを除去した。次いで、溶液を、EtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層を、鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、茶色の油として2−[1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシビニル]−3,5−ジメトキシフェノール(120g、粗製)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
LCMS:(M+H+):311.1@1.874分(H2O中5〜95%ACN、2.0分)。
DCM(700mL)中の2−[1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシビニル]−3,5−ジメトキシ−フェノール(120g、316.95mmol、1当量)とNaHCO3(66.56g、792.37mmol、30.82mL、2.5当量)との混合物に、m−CPBA(102.95g、507.12mmol、1.6当量)を、0℃で少しずつ加えた。添加後、混合物を、0℃で4時間撹拌し、次いで、飽和水溶液でクエンチした。Na2SO3(150mL)および水。NaHCO3(100mL)。溶液を、室温で0.5時間撹拌した。後に、DCMを、蒸発により除去した。残留水相を、EtOAc(80mL×4)で抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、褐色の油として2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシオキシラン−2−イル]−3,5−ジメトキシ−フェノール(120g、粗製)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。LCMS:(M+H+):327.1@2.827分(H2O中10〜80%ACN、3.0分)。
THF(600mL)およびH2O(60mL)中の2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシオキシラン−2−イル]−3,5−ジメトキシ−フェノール(120g、367.58mmol、1当量)の溶液に、15℃でp−トルエンスルホン酸一水和物(6.99g、36.76mmol、0.1当量)を添加した。混合物を、80℃で12時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液(150mL)によってクエンチした。次いで、溶液を、減圧下で濃縮して、THFを除去した。その後、混合物を濾過し、フィルターケーキを収集した。収集された固体を、水(20mL×3)およびEtOH(20mL×5)で洗浄した。次いで、固体を、減圧下で乾燥させて、灰色固体として2−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)エタノン(22g、98.97mmol、26.92%収率、95.46%純度)を得た。
LCMS:(M+H+):213.0@1.790分(H2O中10〜80%ACN、3.0分)。
1H NMR:(CDCl3、400MHz)δ=13.23(s、1H)、6.11(d、J=2.2Hz、1H)、5.94(d、J=2.3Hz、1H)、4.72(d、J=4.8Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、3.77(t、J=4.8Hz、1H)。
DCM(100mL)およびDMF(150mL)中の2−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)エタノン(19g、89.54mmol、1当量)の溶液に、4−ベンジルオキシ安息香酸(62.35g、273.17mmol、3.05当量)、DMAP(3.72g、30.44mmol、0.34当量)および3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン塩酸塩(77.24g、402.92mmol、4.5当量)を、15°Cで添加した。次いで、反応混合物を、15℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(400mL)に注ぎ、減圧下で濃縮して、DCMを除去した。次いで、生じた混合物を濾過し、フィルターケーキをH2O(20mL×3)で洗浄した。フィルターケーキを、収集し、減圧下で乾燥させた。収集された固体を、EtOAc(20mL×5)で洗浄した。次いで、固体を、収集し、蒸発により乾燥させて、[2−[2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)オキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル]−2−オキソ−エチル]4−ベンジルオキシ安息香酸塩(52g、73.97mmol、82.62%収率、90%純度)を得た。
1H NMR:(CDCl3、400MHz)δ=8.14〜8.08(m、2H)、8.00〜7.95(M、2H)、7.48〜7.31(m、10H)、7.02(d、J=8.9Hz、2H)、6.96(d、J=8.9Hz、2H)、6.45(d、J=2.2Hz、1H)、6.39(d、J=2.1Hz、1H)、5.24(s、2H)、5.12(d、J=11.0Hz、4H)、3.85(d、J=6.7Hz、6H)。
THF(300mL)中の[2−[2−(4−ベンジルオキシベンゾイル)オキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル]−2−オキソ−エチル]4−ベンジルオキシ安息香酸塩(20g、31.61mmol、1当量)の溶液に、LiHMDS(1M、96.00mL、3.04当量)を、窒素下−78℃で滴下した。混合物を、−78℃で1時間撹拌し、次いで、−20℃で1時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(300mL)に注いだ。水相を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、灰色固体として[1−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−2−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]4−ベンジルオキシ安息香酸塩(20g、粗製)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
1H NMR:(CDCl3、400MHz)δ=13.31(s、1H)、8.08(d、J=8.8Hz、2H)、8.01(d、J=8.8Hz、2H)、7.46〜7.31(m、11H)、7.07(d、J=8.8Hz、2H)、6.99(d、J=8.8Hz、2H)、6.12(d、J=2.2Hz、1H)、5.83(d、J=2.2Hz、1H)、5.14(d、J=6.6Hz、4H)、3.82(s、3H)、3.34(s、3H)。
AcOH(200mL)中の[1−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−2−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]4−ベンジルオキシ安息香酸塩(20g、31.61mmol、1当量)の攪拌された溶液に、H2SO4(15.83g、158.18mmol、8.60mL、98%純度、5当量)を20℃で滴下した。次いで、混合物を、20℃で12時間撹拌した。反応混合物を、冷水(200mL)でクエンチし、濾過した。フィルターケーキを、EtOH(40mL×3)で洗浄した。次いで、フィルターケーキを収集し、減圧下で乾燥させて、灰色固体として[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−クロメン−3−イル]4−ベンジルオキシ安息香酸塩(16g、粗製)を得た。
1H NMR:(CDCl3、400MHz)δ=8.07(d、J=8.8Hz、2H)、7.79(d、J=8.9Hz、2H)、7.40〜7.21(m、10H)、6.93(T、J=8.9Hz、4H)、6.45(d、J=2.2Hz、1H)、6.26(d、J=2.2Hz、1H)、5.06(s、2H)、4.99(s、2H)、3.81(d、J=3.3Hz、6H)。
EtOH(160mL)およびH2O(40mL)中の[2−(4−ベンジルオキシフェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−クロメン−3−イル]4−ベンジルオキシ安息香酸塩(16g、26.03mmol、1当量)の撹拌された溶液に、NaOH(4.16g、104.13mmol、4当量)を添加し、混合物を、80℃に加熱し、6時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、溶液を水溶液でpH=4に酸性化させた。HCl(2N)。生じた混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOH(20mL×10)で洗浄した。フィルターケーキを、収集し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として2−(4−ベンジルオキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(9g、粗製)を得た。
LCMS:(M+H+):405.1@1.536分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
1H NMR:(CDCl3、400MHz)δ=8.17(d、J=8.7Hz、2H)、7.52〜7.31(m、6H)、7.10(d、J=8.7Hz、2H)、6.52(s、1H)、6.33(s、1H)、5.14(s、2H)、3.96(s、3H)、3.90(s、3H)。
DCM(850mL)、MeCN(340mL)およびMeOH(340mL)中の2−(4−ベンジルオキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(8.5g、21.02mmol、1当量)の溶液に、(E)−3−フェニルプロプ(phenylprop)−2−エン酸メチル(34.1g、210.25mmol、10当量)を3°Cで添加した。混合物を、攪拌し、N2下3℃で9.5日間照射した(水銀灯放射(400W))。反応混合物を氷水(1000mL)に注ぎ、有機相を分離した。水相を、DCM(200mL×3)で逆抽出した。有機層を、鹹水(600mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1から1/1)で精製して、黄色固体として所望の生成物(8g、6.85mmol、32.58%収率、97%純度)を得た。互変異性のため、M−17での2つのピークが、LCMSにより検出された。
LCMS:(M−17):549.4@1.321、1.371分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
MeOH(30mL)中のNaOMe(3.84g、21.32mmol、30%純度、3.02当量)の攪拌された溶液に、MeOH(50mL)中のステップ9で得られている生成物の溶液(8g、7.06mmol、1当量)を、25°Cで添加した。添加後、反応混合物を75℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を、室温に冷却した後に濾過した。フィルターケーキを、飽和水溶液に懸濁させた。NH4Cl(100mL)および溶液を、EtOAc(30mL×5)で抽出した。有機層を、鹹水(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物(バッチ1:2.6g)を得た。濾液を、減圧下で濃縮した。濃縮濾液からの残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1から1/1)により精製して、生成物の第2のバッチ(4g)を得た。しかし、それは、精製後でも純粋ではなく、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用された。
LCMS:(バッチ1)、(M−17):549.1@1.338、549.0@1.398分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
LCMS:(バッチ2)、(M−17):549.0@1.320分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
MeCN(30mL)中のメチル(3aR,8bR)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−8b−ヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−1−オキソ−3−フェニル−2,3−ジヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸塩(4g、7.06mmol、1当量)およびAcOH(4.24g、70.60mmol、4.04mL、10当量)の攪拌された溶液に、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド(11.14g、42.36mmol、6当量)を添加した。次いで、混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、氷水(50mL)に注いだ。水相を、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わされた有機相を、鹹水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色固体としてメチル(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸塩(4g、粗製)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
LCMS:(M−17):551.4@1.296分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
THF(40mL)およびH2O(10mL)中のメチル(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸塩(4g、7.03mmol、1当量)の溶液に、LiOH.H2O(1.18g、28.12mmol、4.00当量)を25℃で添加した。溶液を、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)で希釈した。溶液を、HCl水溶液(2N)でpH=3に調整した。次いで、溶液を、EtOAc(30mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過されたものを、減圧下で濃縮して、黄色固体として(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸(3.1g、粗製)dを得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
DCM(40mL)中の(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸(3.1g、5.59mmol、1当量)、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.40g、16.76mmol、1.27mL、3.00当量)の溶液に、HOBt(1.13g、8.39mmol、1.5当量)、EDCI(1.28g、6.70mmol、1.2当量)およびTEA(2.54g、25.12mmol、3.50mL、4.49当量)を窒素下25℃で添加した。次いで、混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)で希釈した。溶液を、DCM(30mL×4)で抽出した。有機層を、鹹水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1から1/4)によって精製して、淡黄色固体として(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(0.7g、1.18mmol、21.07%収率、98.2%純度)を得た。SFCは、4つの異性体があることを示した(方法:IC−3_MeOH_IPAm_10−40_Gradient_4ml。保持時間:3.54、3.72、4.03、4.28)。
LCMS:(M+H+):584.2@1.173分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
SFC:(保持時間:3.54、3.72、4.03、4.28)。
EtOH(5mL)およびTHF(5mL)中の(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(750mg、1.29mmol、1当量)の溶液に、Pd(OH)2/C(0.5g、1.29mmol、20%純度)をN2下で添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2(15psi)下25℃で8時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをTHF(20mL×5)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、HPLCおよびキラルSFCによって検査した(保持時間:P1:2.83分、P2:3.12分、P3:3.32分、P4:4.53分)。
白色固体として(1R,2R,3S,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(125.7mg、238.38μmol、18.55%収率、93.59%の純度、100%ee)を得た。
LCMS:(M+H+):494.1@1.562分(H2O中25〜100%ACN、4.5分)。
1H NMR:(DMSO、400MHz)δ11.11(br s、1H)、9.28(br s、1H)、7.15〜7.07(m、5H)、6.92(dd、J=2.3、7.1Hz、2H)、6.69(d、J=8.7Hz、2H)、6.14(d、J=1.8Hz、1H)、6.09(d、J=2.0Hz、1H)、5.03(br s、1H)、4.84(br s、1H)、4.44(d、J=10.1Hz、1H)、3.78(d、J=12.7Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.69(s、3H)、3.36〜3.33(m、3H)、2.72(dd、J=10.4、12.5Hz、1H)。
SFC:(保持時間:2.78、100%ee)。
白色固体として(1S,2S,3R,3aS,8bR)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(92.4mg、185.29μmol、14.42%収率、98.96%純度、97.72%%ee)を得た。
LCMS:(M+H+):494.1@2.283分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(DMSO、400MHz)δ=11.11(s、1H)、9.26(s、1H)、7.15〜7.06(m、5H)、6.91(dd、J=2.3、7.0Hz、2H)、6.69(d、J=8.7Hz、2H)、6.14(d、J=2.0Hz、1H)、6.08(d、J=2.0Hz、1H)、5.02(s、1H)、4.83(d、J=4.2Hz、1H)、4.43(dd、J=4.2、10.2Hz、1H)、3.77(d、J=12.7Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.69(s、3H)、3.33(s、3H)、2.74〜2.66(m、1H)。
SFC:(保持時間:3.03、97.72%ee)。
SFCがP3のee%値は57%であることを示したため、P3を、SFCによって再度分離して(装置:Thar SFC80分取SFC、カラム:Chiralpak AD−H 250*30mm内径5u、移動相:CO2についてはA、IPA(0.1%NH3H2O)についてはB、勾配:B%=42%、流速:70g/分、波長:220nm、カラム温度:40℃、システム背圧:100bar)、白色固体として(1R,2S,3R,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(43mg、86.17μmol、6.71%収率、98.9%純度、100%%ee)を得た。
LCMS:(M+H+):494.1@2.310分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(DMSO、400MHz)δ11.12(br s、1H)、9.02(s、1H)、7.07〜7.01(m、2H)、7.00〜6.95(m、1H)、6.91〜6.84(m、4H)、6.41(d、J=8.4Hz、2H)、6.26(s、1H)、6.11(s、1H)、4.94(s、1H)、4.60(d、J=3.7Hz、1H)、4.55(br s、1H)、4.13(d、J=14.1Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.74(s、3H)、3.54(dd、J=5.0、13.8Hz、1H)、3.48(s、3H)。
SFC:(保持時間:2.43、100%ee)。
旋光度:(−52.86°±7.37°、c=0.5g/100mLメタノールで希釈された、20℃)。
生成物を、分取HPLCによって再精製して(カラム:Agela Durashell C18 150*25 5u、移動相:[水(10mM NH4HCO3)−ACN]、B%:30%〜50%、10分)、白色固体として(1S,2R,3S,3aS,8bR)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(30.5mg、61.80μmol、4.81%収率、100%純度、98.52%%ee)を得た。
LCMS:(M+H+):494.1@2.323分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(DMSO、400MHz)δ=11.12(br s、1H)、9.04(s、1H)、7.08〜7.01(m、2H)、7.00〜6.94(m、1H)、6.91〜6.84(m、4H)、6.41(d、J=8.6Hz、2H)、6.26(d、J=1.7Hz、1H)、6.11(d、J=1.7Hz、1H)、4.95(s、1H)、4.61(d、J=3.8Hz、1H)、4.57〜4.52(m、1H)、4.13(d、J=14.1Hz、1H)、3.77(s、3H)、3.74(s、3H)、3.54(dd、J=5.7、14.1Hz、1H)、3.48(s、3H)。
SFC:(保持時間:3.69、98.52%ee)。
旋光度:(54.23°±8.95°、c=0.5g/100mLメタノールで希釈された、20℃)。
LCMS:(M+H+):574.2@2.041分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(400MHz、重水)δ7.19〜7.11(m、4H)、7.09〜7.01(m、3H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、6.34(d、J=1.5Hz、1H)、6.20(s、1H)、4.59(d、J=5.1Hz、1H)、4.35(d、J=14.4Hz、1H)、3.85〜3.79(m、4H)、3.75(s、3H)、3.57(s、3H)。
SFC:(保持時間:1.85、%ee:100%)。
旋光度:(−83.13°±8.95°、c=0.5g/100mL水で希釈された、20℃)。
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−1,6,8b−トリヒドロキシ−N,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物6)および
(1S,2S,3R,3aS,8bR)−1,6,8b−トリヒドロキシ−N,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物7)の合成
アセトン(300mL)中の5,7−ジヒドロキシ−2−フェニル−クロメン−4−オン(25g、98.33mmol、1当量)の懸濁液を、K2CO3(40.77g、295.00mmol、3当量)およびブロモメチルベンゼン(16.82g、98.33mmol、11.68mL、1当量)で処理した。混合物を、60℃に加熱し、12時間撹拌した。次いで、混合物を、40°Cに冷却し、硫酸ジメチル(37.00g、293.35mmol、27.82mL、2.98当量)で処理し、40°Cで48時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去した。ケーキを水(1L)に溶解し、溶液をDCM(200mL×3)で抽出した。有機層を、以前に減圧下で濃縮乾固した濾液と組み合わせた。残留物を、MTBE(100mL×4)で洗浄して、7−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−フェニル−クロメン−4−オン(90%純度)(63g、90%純度、同じ反応の別の実行と組み合わされた)を得た。
LCMS:(M+H+):359.0@1.605分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ7.92〜7.83(m、2H)、7.59〜7.33(m、8H)、6.69(s、1H)、6.67(d、J=2.0Hz、1H)、6.47(d、J=2.0Hz、1H)、5.17(s、2H)、3.96(s、3H)。
7−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−フェニル−クロメン−4−オン(48g、133.93mmol、1当量)を、NaOH(375g、4.69mol、50%純度、35当量)とピリジン(211.68g、2.68mol、216mL、19.98当量)との混合物に25°Cで添加した。混合物を、激しく攪拌し、ジエチレングリコール(284.48g、2.68mol、254mL、20.02当量)で25℃で処理した。次いで、反応混合物を、100℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を、25℃に冷却した後、8N塩酸水溶液でpH=1に酸性化させた。水性部分を、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。組み合わされた有機相を、鹹水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、氷メチルアルコール(20mL×5)で洗浄した。収集された固体を、減圧下で乾燥して、淡黄色固体として1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−メトキシ−フェニル)エタノン(31.5g、同じ反応の別の実行を伴う)を得た。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ14.05(s、1H)、7.46〜7.33(m、5H)、6.15(d、J=2.2Hz、1H)、6.02(d、J=2.2Hz、1H)、5.07(s、2H)、3.85(s、3H)、2.62(s、3H)。
DCM(300mL)中の1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル−フェニル)エタノン(26.5g、97.32mmol、1当量)およびTEA(24.62g、243.30mmol、33.86mL、2.5当量)の溶液を、0℃に冷却した。次いで、[tert−ブチル(ジメチル)シリル]トリフルオロメタンスルホン酸塩(51.45g、194.64mmol、44.74mL、2当量)を、N2下0℃で混合物に滴下した。添加後、反応混合物を、25℃に温まることを可能にさせ、6時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(300mL)でクエンチした。混合物を、DCM(100mL×2)で抽出し、分離された有機層を、鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の油として5−ベンジルオキシ−2−[1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシビニル]−3−メトキシ−フェノール(60g、粗製)を得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに次のステップで直接使用されるであろう。
TLC情報:(PE/EtOAc=5/1)
反応物:Rf=0.6
生成物:Rf=0.8
DCM(600mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシビニル]−3−メトキシ−フェノール(60g、155.22mmol、1当量)とNaHCO3(32.60g、388.04mmol、15.09mL、2.5当量)との混合物に、m−CPBA(47.27g、232.83mmol、85%純度、1.5当量)を0°Cで少しずつ添加した。添加後、反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで、飽和水溶液でクエンチした。Na2SO3(500mL)および水溶液。NaHCO3(100mL)。次いで、混合物を、EtOAc(200mL×4)で抽出した。有機層を、鹹水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、褐色の油として5−ベンジルオキシ−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシオキシラン−2−イル]−3−メトキシ−フェノール(66g、粗製)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
TLC情報:(PE/EtOAc=10/1)
反応物:Rf=0.5
生成物:Rf=0.3
THF(600mL)およびH2O(60mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシオキシラン−2−イル]−3−メトキシ−フェノール(66g、163.95mmol、1当量)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(3.12g、16.41mmol、0.1当量)を25℃で添加した。混合物を、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)でクエンチし、減圧下で濃縮して、THFを除去した。次いで、残留水相を、EtOAc(150mL×4)で抽出した。有機相を、鹹水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留固体を、EtOH(40mL×4)で洗浄した。収集された固体を、減圧下で乾燥させて、灰色固体として1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−メトキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エタノン(91.29%純度)(18g、同じ反応の別の実行と組み合わされた)を得た。
LCMS:(M+H+):289.2@1.170分(H2O中5〜95%ACN、2.0分)。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ13.22(s、1H)、7.46〜7.32(m、5H)、6.20(d、J=2.4Hz、1H)、6.03(d、J=2.2Hz、1H)、5.09(s、2H)、4.72(d、J=4.6Hz、2H)、3.86(s、3H)、3.77(br s、1H)。
DCM(100mL)中の1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−メトキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エタノン(7g、24.28mmol、1当量)の溶液を、DMAP(149mg、1.22mmol、5.02e−2当量)およびTEA(7.4g、73.13mmol、10.18mL、3.01当量)で処理した。混合物を、0℃に冷却し、塩化4−メトキシベンゾイル(8.3g、48.65mmol、6.69mL、2当量)を滴下して処理した。添加後、混合物を、25℃に温まることを可能にさせ、3時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液(100mL)でクエンチし、有機層を分離した。水相を、DCM(40mL×3)で逆抽出した。組み合わされた有機相を、鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOH(20mL×3)で洗浄した。収集された固体を減圧下で乾燥させて、白色固体として[2−[4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−6−(4−メトキシベンゾイル)オキシ−フェニル]−2−オキソ−エチル]4−メトキシ安息香酸塩(25g、44.92mmol、92.50%収率)を得た。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ8.14〜8.09(m、2H)、8.00〜7.96(m、2H)、7.45〜7.36(m、5H)、6.97〜6.92(m、2H)、6.91〜6.87(m、2H)、6.56(d、J=2.1Hz、1H)、6.48(d、J=2.2Hz、1H)、5.25(s、2H)、5.08(s、2H)、3.86(s、3H)、3.84(d、J=2.0Hz、6H)。
THF(300mL)中の[2−[4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−6−(4−メトキシベンゾイル)オキシ−フェニル]−2−オキソ−エチル]4−メトキシ安息香酸塩(25g、44.92mmol、1当量)を、−70°Cに冷却し、LiHMDS(1M、135mL、3.01当量)を滴下して処理した。混合物を、25℃に温め、3時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(400mL)に注いだ。水相を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。組み合わされた有機相を、鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、灰色固体として[1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−メトキシ−ベンゾイル)−2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−エチル]4−メトキシ安息香酸塩(25g、粗製)を得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに次のステップで直接使用されるであろう。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ13.30(s、1H)、8.10〜8.06(m、2H)、8.04〜7.99(m、2H)、7.43〜7.37(m、6H)、7.00〜6.97(m、2H)、6.94〜6.90(m、2H)、6.20(d、J=2.2Hz、1H)、5.92(d、J=2.2Hz、1H)、5.06(s、2H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、3.34(s、3H)。
AcOH(300mL)中の[1−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−メトキシ−ベンゾイル)−2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−エチル]4−メトキシ安息香酸塩(25g、44.92mmol、1当量)の懸濁液に、H2SO4(22.08g、225.13mmol、12mL、5.01当量)を、25°Cで添加した。次いで、混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、冷水(400mL)でクエンチし、10分間撹拌した。それを、ろ過した。フィルターケーキを、EtOH(30mL×5)で洗浄した。次に、フィルターケーキを、収集し、減圧下で乾燥して、淡黄色固体として[7−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−クロメン−3−イル]4−メトキシ安息香酸塩(18g、33.42mmol、74.41%収率)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
LCMS:(M+H+):539.1@1.683分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ8.20〜8.14(m、2H)、7.91〜7.85(m、2H)、7.50〜7.36(m、5H)、6.99〜6.92(m、4H)、6.64(d、J=2.2Hz、1H)、6.45(d、J=2.2Hz、1H)、5.16(s、2H)、3.91(s、3H)、3.89(s、3H)、3.83(s、3H)。
EtOH(200mL)中の[7−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−クロメン−3−イル]4−メトキシ安息香酸塩(18g、33.42mmol、1当量)の懸濁液を、NaOH(53.48g、66.85mmol、5%純度、2当量)で処理した。懸濁液を、80℃に加熱し、6時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、溶液を水溶液でpH=5に酸性化させた。HCl(2N)。次いで、混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOH(20mL×5)で洗浄した。フィルターケーキを、収集し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル=10/1から5/1)により精製して、黄色固体として7−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロメン−4−オン(11g、27.20mmol、81.38%収率)を得た。
LCMS:(M+H+):405.2@1.427分(H2O中10〜90%ACN、2.0分)。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ8.17(d、J=8.3Hz、2H)、7.52〜7.34(m、6H)、7.03(d、J=8.3Hz、2H)、6.63(br s、1H)、6.43(s、1H)、5.15(s、2H)、3.97(s、3H)、3.89(s、3H)。
ステップ10:
DCM(500mL)、MeOH(200mL)、およびMeCN(200mL)中の7−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロメン−4−オン(5g、12.36mmol、1当量)および(E)−3−フェニルプロプ−2−エン酸メチルの(23.06g、142.18mmol、11.5当量)の溶液を、ジャケットフラスコ(jacketed flask)に配置した。次いで、撹拌混合物を、3℃に冷却し、N2下で11日間照射した(水銀灯放射(400W))。反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ、有機相を分離した。水相を、DCM(200mL×3)で逆抽出した。有機層を、鹹水(600mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1から1/1)により精製して、直接次のステップで使用される橙色固体として所望の生成物(5.5g、粗製)を得た。
MeOH(10mL)中のNaOMe(4.77g、26.47mmol、30%純度、3当量)の撹拌された溶液に、MeOH(30mL)中のステップ10の生成物(5.00g、8.82mmol、1当量)の溶液を25°Cで添加した。次いで、混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOH(5mL×4)で洗浄した。収集した固体を、飽和水溶液に再溶解させた。NH4Cl溶液(50mL)および溶液を、EtOAc(20mL×4)で抽出した。有機層を、鹹水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。所望の生成物(2.1g、3.19mmol、36.12%収率、86%純度)を、淡黄色の固体として得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。構造の互変異性のため、2つのピークが、LCMSで検出された。
LCMS:(M−17):549.3@1.277分(H2O中5〜95%ACN、2.0分)。
MeCN(30mL)中の出発材料(2.10g、3.71mmol、1当量)およびAcOH(2.23g、37.07mmol、2.12mL、10当量)の攪拌された溶液に、テトラメチルアンモニウム、トリアセトキシボラヌイド(triacetoxyboranuide)(5.85g、22.24mmol、6当量)を添加した。次いで、混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、氷水(60mL)に注いだ。水相を、酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。組み合わされた有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色固体としてメチル6−ベンジルオキシ−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸塩(1.7g、粗製)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
LCMS:(M−17):551.3、(M+23):591.2@1.240分(H2O中5〜95%ACN、2.0分)。
THF(20mL)およびH2O(5mL)中のメチル6−ベンジルオキシ−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸(1.70g、2.99mmol、1当量)の溶液に、LiOH?H2O(503.00mg、11.99mmol、4.01当量)を25℃で添加した。溶液を、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)で希釈した。溶液を、HCl水溶液(2N)でpH=3に調整した。次いで、溶液を、EtOAc(20mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過されたものを、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として6−ベンジルオキシ−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸(1.7g、粗製)を得た。
LCMS:(M−17):537.3@1.218分(H2O中5〜95%ACN、2.0分)。
SFC:(保持時間:3.54、3.72、4.03、4.28)。
6−ベンジルオキシ−1,8b−ジヒドロキシ−8−メトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸(1.70g、3.07mmol、1当量)、O−メチルヒドロキシルアミン、DCM(30mL)中の塩酸塩(768.02mg、9.20mmol、698.20uL、3当量)の溶液に、HOBt(620.98mg、4.60mmol、1.5当量)、EDCI(705.99mg、3.68mmol、1.2当量)およびTEA(1.40g、13.81mmol、1.92mL、4.5当量)を25℃で添加した。次いで、混合物を、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈した。溶液を、DCM(40mL×4)で抽出した。有機層を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1から1/4)により精製して、淡黄色固体として6−ベンジルオキシ−1,8b−ジヒドロキシ−N,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(410mg、702.50μmol、22.92%収率)を得た。
EtOH(5mL)およびEtOAc(5mL)中の6−ベンジルオキシ−1,8b−ジヒドロキシ−N,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(410.00mg、702.50μmol、1当量)に、Pd(OH)2/C(0.2g、20%純度)をN2下で添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2(15psi)下25℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをEtOAc(10mL×5)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、中性分取HPLCにより精製した(カラム:Waters Xbridge 150*25 5u、移動相:[水(10mM NH4HCO3)−ACN]、B%:15%〜35%、11分)。精製された生成物をキラルSFC(保持時間:P1:2.71分、P2:3.85分)で検査し、各異性体をキラルSFCによって分離してP1およびP2を得た。
化合物6:
白色固体としての(1R,2R,3S,3aR,8bS)−1,6,8b−トリヒドロキシ−N,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1Hシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(75.6mg、153.19μmol、21.81%収率、100%純度:100%ee)。
LCMS:(M+H+):494.0@2.278分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)
1H NMR:(400MHz、メタノール−d4)δ7.33(d、J=8.9Hz、2H)、7.15〜7.11(m、3H)、6.98(dd、J=3.5、5.9Hz、2H)、6.88(d、J=8.9 Hz、2H)、6.05(d、J=1.7Hz、1H)、5.99(d、J=1.8Hz、1H)、4.65(d、J=10.3Hz、1H)、3.96(d、J=12.6Hz、1H)、3.77(d、J=2.1Hz、6H)、3.43(s、3H)、2.82(dd、J=10.3、12.6Hz、1H)。
SFC:(保持時間:2.61、%ee:100%)。
旋光度:(−37.43°±1.65°、c=0.5g/100mLメタノールで希釈された、20℃)。
化合物7:
白色固体として得られた(1S,2S,3R,3aS,8bR)−1,6,8b−トリヒドロキシ−N,8−ジメトキシ−3a−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(74.1mg、149.76μmol、21.32%収率、99.74%純度、%ee:100%)。
LCMS:(M+H):494.0@2.277分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(400MHz、メタノール−d4)δ7.34(d、J=8.9Hz、2H)、7.17〜7.12(m、3H)、6.99(dd、J=3.4、6.0Hz、2H)、6.88(d、J=8.9Hz、2H)、6.05(d、J=1.7Hz、1H)、5.99(d、J=1.8 Hz、1H)、4.66(d、J=10.4 Hz、1H)、3.97(d、J=12.7Hz、1H)、3.78(d、J=1.2 Hz、6H)、3.44(s、3H)、2.82(dd、J=10.3、12.7Hz、1H)。
SFC:(保持時間:3.73、100%ee)。
旋光度:(33.14°±3.37°、c=0.5g/100mLメタノールで希釈された、20℃)。
MeCN(30mL)およびAcOH(2.76g、45.89mmol、2.62mL、10当量)中のメチル(3aR,8bR)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−8b−ヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−1−オキソ−3−フェニル−2,3−ジヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸塩(2.6g、4.59mmol、1当量)の攪拌された溶液に、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド(7.24g、27.53mmol、6当量)を添加した。次いで、混合物を、25℃で3時間撹拌し、次いで氷水(50mL)に注いだ。水相を、酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色固体としてメチル(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸塩(2.6g、粗製)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
LCMS:(M−17):551.1および(M+Na+):591.1@1.277分(H2O中5〜95%ACN、2.0分)。
THF(28mL)およびH2O(7mL)中のメチル(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸塩(2.6g、4.57mmol、1当量)の溶液に、LiOH.H2O(767.00mg、18.28mmol、4.00当量)を25℃で添加した。溶液を、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)で希釈した。溶液を、HCl水溶液(2N)でpH=3に調整した。次いで、結果溶液を、EtOAc(20mL×5)で抽出した。組み合わされた有機層を、鹹水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸(2.5g、粗製)を得た。粗生成物を、さらなる精製を伴わない次のステップで直接使用した。
LCMS:(M−17):537.4(1.216分)(H2O中5〜95%ACN、2.0分)。
DCM(30mL)中の(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸(2.5g、4.51mmol、1当量)、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.13g、13.51mmol、1.03mL、3.00当量)の溶液に、HOBt(914.29mg、6.77mmol、1.5当量)、EDCI(1.04g、5.40mmol、1.2当量)およびTEA(2.05g、20.26mmol、2.82mL、4.49当量)を窒素下25℃で添加した。次いで、混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)で希釈した。溶液を、DCM(20mL×4)で抽出した。有機層を、鹹水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1から1/4)によって精製して、白色固体として(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(1.9g、3.21mmol、71.29%収率、98.72%純度)を得た。
LCMS:(M+H+):584.3@1.153分(H2O中5〜95%ACN、2.0分)。
HPLC:3.532分(H2O中10〜80%ACN、5.2分)。
キラルSFC:保持時間:(ピーク1:3.50、ピーク2:3.67)。
EtOH(5mL)およびTHF(5mL)中の(1R,3aR,8bS)−3a−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(0.6g、1.03mmol、1当量)の溶液に、N2下でPd(OH)2/C(1.03mmol、20%純度)を添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2(15psi)下25℃で5時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをTHF(10mL×4)およびEtOH(10mL×4)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、分取TLC(メタノール/酢酸エチル=20/1)により精製して、2つの生成物(生成物1:180mg、生成物2:280mg)を得た。各生成物を、中性分取HPLCでさらに精製して(生成物1:カラム:Agela Durashell C18 150*25 5u、移動相:[水(10mM NH4HCO3)−ACN]、B%:25%−%、10分、生成物2:カラム:Agela Durashell C18 150*25 5u、移動相:[水(10mM NH4HCO3)−ACN]、B%:23%〜53%、10分)、精製された生成物を得た。
白色固体としての1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−N,6,8−トリメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(130mg粗製、15mg純粋)。
LCMS:(M+H+):494.1@2.313分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)δ11.12(br s、1H)、9.03(s、1H)、7.08〜7.02(m、2H)、7.01〜6.95(m、1H)、6.92〜6.85(m、4H)、6.42(d、J=8.7Hz、2H)、6.27(d、J=1.7 Hz、1H)、6.12(d、J=1.7Hz、1H)、4.96(s、1H)、4.62(d、J=3.3 Hz、1H)、4.56(br s、1H)、4.14(d、J=14.2 Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.75(s、3H)、3.55(dd、J=5.5、14.2Hz、1H)、3.49(s、3H)。
白色固体として1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(115.3mg、248.77μmol、24.20%収率、100%純度)。
LCMS:(M+H+):464.1@2.235分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)δ8.98(s、1H)、7.63(br s、1H)、7.07〜7.00(m、2H)、6.99〜6.88(m、5H)、6.40(d、J=8.4Hz、2H)、6.24(s、1H)、6.09(s、1H)、4.88(s、1H)、4.61(d、J=3.1Hz、1H)、4.57〜4.52(m、1H)、4.11(d、J=14.1Hz、1H)、3.77(s、3H)、3.73(s、3H)。
(1S,2S,3R,3aS,8bR)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(化合物9)
以前のステップからの生成物2のエナンチオマーの分離:ステップ5a:キラルSFC(装置:Thar SFC80分取SFC、カラム:Chiralcel OJ−H 250*30mm内径5u、移動相:CO2についてはA、MeOH(0.1%NH3H2O)についてはB、勾配:B%=30%、流速:65g/分、波長:220nm、カラム温度:40℃、システム背圧:100bar)は、化合物9(Rt:2.766分、18mg)、部分的に分離した化合物8(Rt:3.040分、15mg)、ならびに化合物8および化合物9の20mgの混合物を与えた。
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(25.1mg、54.16μmol、27.9%収率)を、白色固体として得た。
LCMS:(M+H+):464.0@2.215分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(400MHz、アセトニトリル−d3)δ7.14〜6.98(m、8H)、6.84(s、1H)、6.53(d、J=8.7Hz、2H)、6.47(br s、1H)、6.26(d、J=1.8Hz、1H)、6.16(d、J=1.8Hz、1H)、5.79(br s、1H)、4.68(d、J=4.0Hz、1H)、4.21(d、J=14.2Hz、1H)、3.88〜3.79(m、9H)、3.05(s、1H)。
キラルSFC:(保持時間:3.04、100%ee)。
旋光度:(−71.88°±13.08°、c=0.5g/100mLメタノールで希釈された、20℃)。
白色固体として(1S,2S,3R,3aS,8bR)−1,8b−ジヒドロキシ−3a−(4−ヒドロキシフェニル)−6,8−ジメトキシ−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボキサミド(26.5mg、57.2μmol、27.9%収率)を得た。
LCMS:(M+H+):464.0@2.215分(H2O中10〜80%ACN、4.5分)。
1H NMR:(400MHz、アセトニトリル−d3)δ7.14〜7.00(m、8H)、6.84(br s、1H)、6.53(d、J=8.7Hz、2H)、6.47(br s、1H)、6.26(d、J=1.8Hz、1H)、6.17(d、J=2.0 Hz、1H)、5.78(br s、1H)、4.69(d、J=5.6Hz、1H)、4.21(d、J=14.2Hz、1H)、3.89〜3.78(m、9H)、3.06(br s、1H)。
キラルSFC:(保持時間:2.766、98.6%ee)。
旋光度:(66.27°±8.51°、0.5g/100mLメタノールで希釈された、20℃)。
本発明の化合物の生物活性を、いくつかのアッセイにおいて評価した。癌および正常細胞株MOLT−4(ヒト急性リンパ芽球性白血病[ALL])およびMRC−5(ヒト肺線維芽細胞)をそれぞれ使用した細胞生存率アッセイでは、細胞生存率を、さまざまな濃度への72時間の曝露後、生存能力を評価するためのPromegaからの細胞力価グロー(cell titer glow)試薬を使用して評価した。化合物1は5.3nMのIC50でT−ALL細胞を殺した一方、IC50は非癌細胞に対して1000nM超であった。
図4Aおよび4Bは、本発明の化合物によるG−四重鎖媒介性翻訳の阻害に対するアッセイの結果を示す。(CGG)4 12ヌクレオチドモチーフ(GQ)の4つのタンデムリピートまたは長さおよびGC含有量(ランダム)について一致したランダム配列を、RenillaルシフェラーゼプラスミドpGL4.73の5’UTRへとクローニングした。空のホタルルシフェラーゼプラスミドpGL4.13またはHCV−IRESホタルを、内部対照として使用した。製造元の指示に従って、Dual−Luciferaseレポーターアッセイシステム(Promega E1960)を使用して、ルシフェラーゼアッセイを、実行した。
GC含有量に一致したランダム配列:
CTAGGGCGCACGTACTTCGACAACGTCAGCGTTCAGCGTTCCAACGTCAGCGTACAGCGATCCAACGTCAGCGTTCTGCGCTACAACGTCAGCGTATCCGCGTAGCACA(配列番号:2)。
図5は体積による腫瘍の成長を示し、図6は本発明の化合物を受けた腫瘍担持動物の体重を示す。6〜8週齢の雌のNSGマウスにKOPT−K1、500万細胞/マウス皮下片側腹部にマトリゲルを注射し、次いで(−)−CR−31−B、0.25mg/kgを静脈内投与した。月曜日、水曜日、金曜日の2週間、または同じ投与レジメンに従う化合物1、0.25、0.5、1.0、もしくはは3.0mg/kg静脈内。ビヒクルは、10%カプチゾールであった。腫瘍が約100mm3に達した際に、薬物治療(n=5/群)を、開始した。
Claims (31)
- 式(I)によって表される化合物であって、
R1、R3、およびR5は、各々独立してH、アルキル、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、もしくは(CO)−アルキル、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩であり、R1、R3、およびR5のうち少なくとも1つは、H、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩であるか、
R2およびR4は、各々独立して、H、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)−アルキル、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、NH(CO)−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R6は、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)−アルキル、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、NH(CO)−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、ハロ、ニトロ、OH、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、およびNRaRbで置換され、
R8およびR9は、各々独立して、H、OH、アルキル、ハロ、O−アルキル、SH、S−アルキル、CN、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NRaRb、(CO)OH、(CO)O−アルキル、SO2NRaRb、(CO)NRaRb、またはNH(CO)−アルキルであり、
R10は、H、アルキル、(CO)−アルキル、または(CO)NRaRbであり、
R11およびR12は、各々独立して、H、OH、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、
RaおよびRbは、各々、Hもしくはアルキルであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
nは0〜4の整数である、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩。 - R11がHである、請求項1に記載の化合物。
- R11およびR12の両方がHである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R11がHであり、R12がアルキルオキシまたはシクロアルキルオキシである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R11がHであり、R12がOMeである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R3が、H、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、H、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が−P(O)(OH)(OH)もしくは−CH2−P(O)(OH)(OH)、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H、−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)、−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、−CH2−P(O)(O−アルキル)(O−アルキル)、または−P(O)(OH)(OH)、−CH2−P(O)(OH)(OH)、−P(O)(OH)(O−アルキル)、もしくは−CH2−P(O)(OH)(O−アルキル)の薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がアルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR4がHであり、nが0である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がHである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がHであり、R9がOHである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、HまたはOMeである、請求項18に記載の化合物。
- R12がOMeである、請求項20に記載の化合物。
- R12がHである、請求項20に記載の化合物。
- R12が、アルキルオキシまたはシクロアルキルオキシである、請求項23に記載の化合物。
- R12がOMeである、請求項23に記載の化合物。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
- 対象における癌または異常増殖性疾患の再発を予防するか、治療するか、または介入する方法であって、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、T細胞急性リンパ芽球性白血病、小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、神経芽腫、膵臓癌、形質転換濾胞性リンパ腫、マンテル細胞リンパ腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、ユーイング肉腫、または肺腺癌である、請求項30に記載の方法。
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