JP2021513563A - 線維芽細胞成長因子類似体及びその使用 - Google Patents

Abstract

ヒトＦＧＦのペプチドの類似体が開示される。これらのペプチド類似体は、ヒトに使用した場合、改善された治療活性とより少ない副作用を示す。また、ＦＧＦ類似体および薬学的に許容し得る担体、添加剤を含む医薬または化粧品組成物も開示される。さらに、開示されたＦＧＦ類似体を対象に投与することを含む、対象の疾患を治療する方法も提供される。

Description

関連出願のクロスリファレンス
本願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮出願第６２／６２９，７２２号（出願日：２０１８年２月１３日）の利益を主張する。

配列表
本願には、２０１９年２月９日に作成されたASCII.txtファイル（ファイル名「222110-2730_ST25」）として電子形式で提出された配列表が含まれている。配列表の内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。

成長因子は、高用量の化学毒性を処置するために広く使用されているが、放射線毒性に苦しむ患者にはわずかな恩恵しか得られない。ＧＩ緩和のためにＧ−ＣＳＦなどの薬剤が比較的にうまくいかない原因は主に、放射線の影響を受けるさまざまな組織がこの骨髄特異的成長因子によってカバーされないことによる。マウスＦＧＦの多能性成長因子ペプチド類似体であるＦＧＦ−Ｐの研究は、どの非造血疾患が成長因子から利益を得ることができるかについての理解に大きな影響を与え得る。

たとえば、ＦＧＦ−Ｐは現在前臨床で使用されている。これらの研究では、ＦＧＦ−Ｐでの前処置により、糖尿病の動物において移植後の膵臓ベータ細胞の生存率と増殖が改善した。ＦＧＦ−Ｐは、日焼け止めを補完する「アフターサン」ローションの添加剤としても開発である。

さらに、ＦＧＦ類似体はまた、様々な創傷タイプ（例えば、火傷、皮膚移植、虚血性潰瘍、および皮膚移植のドナー部位）における治癒の改善において、ヒトの歯肉炎の治療や虚血性疾患における心筋幹細胞移植のために、ヒトにおいて使用され得る。

ＦＧＦ−Ｐはヒトではなくマウスに最適化されているため、マウスにおけるＦＧＦ−Ｐの用量と恩恵は、ヒトで観察されるものとは異なる可能性がある。したがって、ヒトＦＧＦのＦＧＦ類似体が望ましい。

本明細書は、ヒトＦＧＦのＦＧＦペプチド類似体を開示する。マウスＦＧＦ類似体であるＦＧＦ−Ｐと比較して、ヒトＦＧＦの類似体は、ヒトに使用した場合、改善された治療活性およびより少ない副作用を示す。ヒトＦＧＦのＦＧＦ類似体、およびその変異体を以下、「ＦＧＦ−ＰＴ」または「ＦＧＦＰＴ」と呼ぶ。

特定の実施形態では、ＦＧＦ−ＰＴは、配列番号２のコア配列、またはコア配列に１個以上の置換を有する配列番号２の変異体を含むか、またはそれらからなる。コア配列における１個以上の置換に加えて、ＦＧＦ−ＰＴを１個以上の部分に結合させることもできる。コア配列またはコア配列の置換基からの１個以上のアミノ酸を１個以上の部分に結合させることができる。

また、本明細書は、ＦＧＦ−ＰＴおよび薬学的または美容的に許容される担体または添加剤を含む医薬または化粧品組成物を開示する。

ＦＧＦ−ＰＴを含む組成物を対象に投与することによって対象における疾患を治療または予防する方法も提供される。放射線療法または化学療法などの治療の有害な副作用を改善する方法も提供される。

本発明の１以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

図１Ａ〜１Ｂは、１８Ｇｙでの照射後のＦＧＦ−ＰおよびＦＧＦ−ＰＴの異なる用量での改善された生存および体重回復を示す。５〜２０ｍｇ／ｋｇのＦＧＦ−Ｐで生存率の改善が観察された。図１Ａ：生存率。図１Ｂ：体重。 図２Ａ〜２Ｂは、１９．５Ｇｙでの照射後のＦＧＦ−ＰおよびＦＧＦ−ＰＴの異なる用量での改善された生存および体重回復を示す。生存率の改善は、すべてのＦＧＦ−Ｐ、ＦＧＦ−ＰＴ、およびＦＧＦ２用量で観察された。重度の体重減少後に回復が観察された。図２Ａ：生存率。図２Ｂ：体重。 図３Ａ〜３Ｂは、２０．５Ｇｙでの照射後のＦＧＦ−ＰおよびＦＧＦ−ＰＴの異なる用量での改善された生存および体重回復を示す。多くのＦＧＦ−Ｐ、ＦＧＦ−ＰＴ、およびＦＧＦ２用量で生存率の改善が観察され、特に５〜２０ｍｇ／ｋｇのＦＧＦ−Ｐ用量では、かなり重度の体重減少後の回復が示された。 図４は、１８ＧｙのサブＴＢＩ（放射線照射野から保護された片方の後肢）を受けた８〜９週齢のＮＩＨスイス雄マウスにおける皮下投与後の生存率（％）を示す。ＦＧＦ−ＰＴは照射後２４時間から３日間、１０および２０ｍｇ／ｋｇを１日１回投与、ｒｈＦＧＦ２を照射後２４時間に１回０．３ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与、またはビヒクルコントロール（通常の生理食塩水）を照射後２４時間から３日間１日１回投与。 図５は、１９ＧｙのサブＴＢＩ（放射線照射野から保護された片方の後肢）を受けた８〜９週齢のＮＩＨスイス雄マウスにおける皮下投与後の生存率（％）を示す。ＦＧＦ−ＰＴは照射後２４時間から３日間、１０および２０ｍｇ／ｋｇを１日１回投与、ｒｈＦＧＦ２を照射後２４時間に１回０．３ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与、またはビヒクルコントロール（通常の生理食塩水）を照射後２４時間から３日間１日１回投与。 図６は、表面プラズモン共鳴法を示す。 図７Ａ〜７Ｃは、ｈｒＦＧＦ２の、ＦＧＦＲ−２アルファＩＩＩｃ（図７Ａ）、ＦＧＦＲ−１アルファＩＩＩｃ（図７Ｂ）、およびＦＧＦＲ−１アルファＩＩＩｂ（図７Ｃ）受容体に対する近似した動的結合プロットである。それぞれ９．５０、３９．０、１５６ｎＭのＦＧＦ−ＰＴ濃度について、５つの動的分析を示す。 図８Ａ〜８Ｃは、ＦＧＦ−ＰＴの、ＦＧＦＲ−２アルファＩＩＩｃ（図８Ａ）、ＦＧＦＲ−１アルファＩＩＩｃ（図８Ｂ）、およびＦＧＦＲ−１アルファＩＩＩｂ（図８Ｃ）受容体に対する近似した動的結合プロットである。それぞれ１．３５、２．７０、５．４０、１０．８および２１．６μＭのＦＧＦ−ＰＴ濃度について、５つの動的分析を示す。

配列の簡単な説明
配列番号１：マウスＦＧＦ２の保存された活性部位の配列（ＹＲＳＲＫＹＳＳＷＹＶＡＬＫＲ）。
配列番号２：ヒトＦＧＦ２の保存された活性部位の配列（ＹＲＳＲＫＹＴＳＷＹＶＡＬＫＲ）。
配列番号３：マウスＦＧＦ２のＦＧＦ類似体の配列（ＣＹＲＳＲＫＹＳＳＷＹＶＡＬＫＲＣ）。
配列番号４：ヒトＦＧＦ２のＦＧＦ類似体の配列（ＣＹＲＳＲＫＹＴＳＷＹＶＡＬＫＲＣ）。
配列番号５：様々な置換を有する配列番号２の配列。

詳細な説明
本明細書で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形も含むことを意図している。さらに、「含んでいる」、「含む」、「有している」、「有する」、「伴う」またはそれらの変形という用語が詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかで使用される限り、そのような用語は、「含んでなる」という用語と同様に包括的であることを意図する。

「本質的にからなる」という用語は、特許請求の範囲が、特定の材料またはステップを含む実施形態、および特許請求の範囲の基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさない実施形態を包含することを示す。

「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制限に部分的に依存する。特定の値が出願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に明記しない限り、特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味する「約」という用語を想定する必要がある。「約」という用語を用いた数値パラメータの文脈では、これらのパラメータは、記載された値を中心に０〜１０％の範囲内（Ｘ±１０％）で変動し得る。

本開示では、範囲は、範囲内のすべての値を説明する必要がないように省略して示されている。範囲内の任意の適切な値を、必要に応じて、上限値、下限値、または範囲の終点として選択できる。たとえば、０．１〜１．０の範囲は、０．１および１．０が両端の値、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９が中間の値、および０．１〜１．０に含まれるすべての中間範囲、例えば、０．２−０．５、０．２−０．８、０．７−１．０など、を表す。範囲内に少なくとも２桁の有効数字がある値が想定され、たとえば、５−１０の範囲は、両端の値を含む、５．０〜１０．０の、並びに５．００〜１０．００のすべての値を示す。用量範囲、範囲の組み合わせおよびサブコンビネーション（例えば、開示された範囲内のサブレンジ）などについて、範囲が本明細書で使用される場合、その範囲内の特定の実施形態が明示的に含まれることが意図される。

「製薬上許容される」とは、連邦の規制機関、州政府、または米国以外の国の対応する機関、または米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方に記載されている機関によって、動物、特にヒト、に使用するために承認されたまたは承認されていることを意味する。

「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親ペプチドの所望の薬理学的活性を有するペプチドの塩を指す。特に、そのような塩は非毒性であり、無機または有機の酸付加塩および塩基付加塩であり得る。

「薬学的に許容されるビヒクル」は、ペプチドが投与される希釈剤、アジュバント、添加剤または担体を指す。「薬学的に許容される添加剤」は、毒性がなく、生物学的に許容可能であり、そうでなければ、薬理学的組成物に添加されるか、またはビヒクル、担体または希釈剤として使用される、薬剤の投与を容易にし、それと互換性がある不活性物質などの対象への投与に生物学的に適した物質を指す。添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖および種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

「対象」には、ヒトまたはヒト以外の動物、特に、ウシ、ブタ、イヌ、げっ歯類またはネコなどの哺乳動物が含まれる。「患者」および「対象」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。

任意の疾患の「治療する」または「治療」は、一実施形態では、疾患を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つを阻止または低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、対象によって識別できない可能性がある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで疾患を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患の発症を遅らせることを指す。

本明細書で使用される、ペプチドに言及するときの「低減する」、「阻害する」、「遮断する」、「予防する」、「軽減する」、または「緩和する」という用語は、ペプチドが、発症、重症度、サイズ、体積、疾患、事象または活性の関連する症状を、そのペプチドまたはそのペプチドを含む組成物を適用せずに疾患、事象または活性が通常どのように存在するかと比較して、少なくとも約７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％または１００％の低下をもたらすことを意味する。ペプチドに言及するときの「増加する」、「上昇する」、「増強する」、「上方制御する」、「改善する」、または「活性化する」という用語は、ペプチドが、疾患の発生または活性、事象または活性を、そのペプチドまたはそのペプチドを含む組成物を適用せずにその疾患、イベント、または活性が通常どのように存在するかと比較して、少なくとも約７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、７５０％、または１０００％増加することを意味する。

治療方法において、治療有効量の薬剤が、そのような疾患に罹患している、またはそのような疾患を有すると診断された対象に投与される。「治療有効量」とは、指定された疾患に対してそのような治療を必要とする患者に所望の治療的または予防的利益を一般にもたらすのに十分な量または用量を意味する。

開示されたペプチドの有効量または用量は、モデリング、用量漸増研究または臨床試験などの慣用の方法によって、ならびに例えば、投与の形態または経路または薬物送達、ペプチドの薬物動態、疾患の重症度および経過、対象の以前または進行中の治療、対象の健康状態および薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断を考慮に入れることによって決定することができる。用量の例は、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり約０．００１〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の、単一または分割された投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）のペプチドである。７０ｋｇのヒトの場合、適切な投与量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日または約０．２〜約２．５ｇ／日である。

本明細書で使用される「アミノ酸」は、アミンおよびカルボキシル官能基を各アミノ酸に特異的な側鎖とともに含む有機化合物を指す。開示されたペプチドで使用するためのアミノ酸には、天然または合成アミノ酸が含まれる。

「ペプチド」および等価な表現は、ペプチド結合を介して互いに結合されたいくつかのアミノ酸から主にまたは完全に構成される分子構造を有する化合物を指す。

ＦＧＦ−ＰなどのＦＧＦの類似体は、急性胃腸症候群に対して効果的である。マウスにＦＧＦ類似体を投与すると、陰窩領域で幹細胞の増殖が誘導され、全身照射（ＴＢＩ）後の骨髄細胞性の回復の改善により、内毒素血症が減少し、７日目と全生存期間の改善、出血、水分喪失、下痢、体重減少などの生理学的反応の減少；サイトカイン発現の改善をもたらした。

急性放射線毒性を十分に軽減する実験薬はほとんどなく、ヒトへの使用が承認されているものはない。ＦＧＦ−Ｐはマウスにいくつかの有益な効果をもたらすが、ＦＧＦ−ＰはマウスのＦＧＦ類似体であるため、ヒトではそれほど効果的ではない可能性がある。

したがって、本明細書、ヒトＦＧＦの類似体を開示する。マウスＦＧＦ２の活性部位の配列（配列番号１）は、ヒトＦＧＦ２の活性部位（配列番号２）の配列とは７位が異なる。ヒトＦＧＦ２は、マウスFGF2のセリンの代わりにスレオニンを有する。したがって、ヒトＦＧＦの類似体は、本明細書ではＦＧＦ−ＰＴと呼ぶ。

したがって、本明細書は、配列番号２の配列または配列番号２の変異体を有するペプチドを指すＦＧＦ−ＰＴペプチドを開示し、該変異体は、位置Ｘ^ｙ（ここでｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５から選択される）に少なくとも１つのアミノ酸置換を有する。配列番号２の場合、Ｘ^１＝Ｙ、Ｘ^２＝Ｒ、Ｘ^３＝Ｓ、Ｘ^４＝Ｒ、Ｘ^５＝Ｋ、Ｘ^６＝Ｙ、Ｘ^７＝Ｔ、Ｘ^８＝Ｓ、Ｘ^９＝Ｗ、Ｘ^１０＝Ｙ、Ｘ^１１＝Ｖ、Ｘ^１２＝Ａ、Ｘ^１３＝Ｌ、Ｘ^１４＝Ｋ、およびＸ^１５＝Ｒ。

配列番号２のＸ^１は、チロシンの類似体で置換することができる。そのような類似体には、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンが含まれる。チロシン類似体は、ＬまたはＤ配置であり得る。さらなるチロシンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^２は、アルギニンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリンオルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸が挙げられる。アルギニン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるチロシンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^３は、セリンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−セリン、スレオニン、アラニン、２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸(ホモセリン）、Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−メチルホモセリン、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸、Ｏ−ホスホセリン、Ｏ−スルホセリン、Ｏ−ニトロセリン、β−（２−チエニル）−セリン、Ｏ−ホスホスレオニン、Ｏ−スルホスレオニン、Ｏ−ニトロスレオニンが挙げられる。セリン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるセリンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^４は、アルギニンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸が挙げられる。アルギニン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるアルギニンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^５は、リジンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、アルギニン、Ｄ−リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸が挙げられる。リジン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるアルギニンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^６は、チロシンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンが挙げられる。チロシン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるチロシンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^７はスレオニンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−スレオニン、セリン、β−ヒドロキシノルバリンまたはＯ−ホスホスレオニンが挙げられる。スレオニン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるスレオニンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^８は、セリンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−セリン、スレオニン、アラニン、２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸（ホモセリン）、Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−メチルホモセリン、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸、Ｏ−ホスホセリン、Ｏ−スルホセリン、Ｏ−ニトロセリン、β−（２−チエニル）−セリン、Ｏ−ホスホスレオニン、Ｏ−スルホスレオニン、Ｏ−ニトロスレオニンが挙げられる。セリン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるセリンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^９はトリプトファンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−トリプトファン，チロシン、フェニルアラニン、１−メチルトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、４−メチルトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−アザトリプトファン、５−ベンジルオキシトリプトファン、５−ブロモトリプトファン、５−クロロトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、６−クロロトリプトファン、６−メチルトリプトファン、７−メチルトリプトファン，または７−アザトリプトファンが挙げられる。トリプトファン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるトリプトファンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^１０は、チロシンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンが挙げられる。チロシン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるチロシンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^１１は、バリンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−バリン、イソロイシン、ロイシン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン、２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンが挙げられる。バリン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるバリンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^１２はアラニンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−アラニン、セリン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン、２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンが挙げられる。アラニン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるバリンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^１３はロイシンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−ロイシン、イソロイシン、バリン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン、２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンが挙げられる。ロイシン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるロイシンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^１４はリジンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、アルギニン、Ｄ−リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸が挙げられる。リジン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるリジンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

配列番号２のＸ^１５はアルギニンの類似体で置換することができる。そのような類似体としては、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸が挙げられる。アルギニン類似体はＬまたはＤ配置であり得る。さらなるアルギニンの類似体は当業者に知られており、開示されたペプチドで使用することができる。

いくつかの実施形態において、配列番号２のＸ^１〜Ｘ^１５までの１つ以上のアミノ酸は、それぞれ、対応するアミノ酸の類似体で置換されている。例えば、配列番号２の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個のアミノ酸を、対応するアミノ酸の類似体で置換することができる。配列番号２の１位〜１５位にわたる１〜１５個の置換の任意の組み合わせが想定される。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、上記の置換のそれぞれの組み合わせである配列番号５のアミノ酸配列を有する。

さらなる実施形態において、アミノ酸は、配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端に付加される。システインの場合、システインまたはシステイン類似体は、Ｃおよび／またはＮ末端に付加される。システインの類似体は、ジスルフィド結合を形成することができる（ペニシラミンまたはホモシステイン等）か、あるいはジスルフィド結合を形成することができない（ブチオニン、α−メチルメチオニン、セレノメチオニン、Ｓ−［２−（４−ピリジル）エチル］システイン、Ｓ−ジフェニルメチルシステイン、Ｓ−トリチル−ホモシステイン、Ｓ−トリチルペニシラミン等）。システインの類似体はＬまたはＤ配置であり得る。

アミノ酸は、配列番号２のＣ末端のみ、Ｎ末端のみ、Ｃ末端およびＮ末端の両方に付加することができる。いくつかの実施形態において、システインの第１の類似体は、配列番号２のＣ末端に付加され、およびシステインの第２の類似体がＮ末端に付加される。システインの類似体が配列番号２のＣ末端およびＮ末端の両方に付加される場合、上記の類似体および当技術分野で知られている類似体の任意の組み合わせが想定される。

ＦＧＦ−ＰＴの構造変異体は、ペプチドの環化である。環状ＦＧＦ−ＰＴの一実施形態は、アミノ末端とカルボキシル末端との間のジスルフィド結合である。結合は、配列番号２のＣおよびＮ末端に付加された両方のシステイン上のチオール官能基の酸化を介して起こる。ジスルフィド結合環化ＦＧＦ−ＰＴの他の実施形態では、配列番号２のアミノ末端およびカルボキシル末端に付加されたシステインとシステイン類似体との間、またはシステイン類似体の間のジスルフィド結合が含まれる。システイン類似体には、ペンシルアミンおよびホモシステイン、ならびに当技術分野で知られている類似体が含まれる。これらの実施形態は、Ｃ末端またはＮ末端のいずれかでのシステインの類似体と、反対側の末端に付加されたシステインとの間、またはＣ末端とＮ末端の両方に付加された場合のシステインの類似体の間で、あるいは配列番号２のＣ末端とＮ末端の両方に付加した場合のシステイン類似体の任意の組み合わせの間で形成されるジスルフィド結合として想定することができる。

環化ＦＧＦ−ＰＴの別の実施形態は、アミノ末端とカルボキシル末端との間のアミド結合形成を介したＮからＣ（または頭から尾）への環化である。一実施形態では、配列番号２のＸ^１〜Ｘ^１５との間のアミド結合である。他の実施形態では、当技術分野で知られている天然アミノ酸およびこれらのアミノ酸の類似体が、配列番号２のＣ末端またはＮ末端のいずれか、あるいは両末端に付加され、Ｃ末端とＮ末端の得られたアミノ酸の間でアミド結合が形成される。

コア配列における１つ以上の置換および／または配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端におけるアミノ酸の追加に加えて、ＦＧＦ−ＰＴはまた、１つ以上の部分とコンジュゲートすることができる。コア配列からの１つ以上のアミノ酸、コア配列の置換、Ｃ末端および／またはＮ末端で付加したものを、種々の長さのポリ（エチレン）グリコール（ＰＥＧ）鎖、長鎖（Ｃ−１０−Ｃ１８）脂肪酸および脂肪アミンを含む１つ以上の部分に結合させることができる。

本明細書は、ペプチドの塩も開示する。塩は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸との塩、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などの有機酸との塩；水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの塩基との塩、およびモノ−、ジ−、トリアルキル、アリールアミンなどの有機塩基との塩、および置換エタノールアミンとの塩であり得る。

さらなる塩としては、（１）有機酸（ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成する酸の付加塩；または（２）親ペプチドに存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換わる；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに挙げられ、ペプチドが塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、鉱酸塩、シュウ酸塩などの非毒性の有機または無機酸の塩が挙げられる。

特定の実施形態は、本明細書に開示されるペプチドの塩のアモルファス形態を提供する。そのようなアモルファスの形態は、経口、肺、頬、坐剤の送達に有利である。

医薬組成物および投与経路
本明細書は、ＦＧＦ−ＰＴおよび薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は、筋肉内、皮下、髄腔内、静脈内、腹腔内、注入または注射による投与に適合させることができる。ＦＧＦ−ＰＴの医薬組成物は、水中で調製することができ、場合により、無毒の界面活性剤と混合することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの医薬組成物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含むことができる。医薬組成物は、ＦＧＦ−ＰＴに加えて、糖および／またはポリアルコール添加剤を含むことができる。医薬組成物のｐＨは、４〜１０の間、好ましくは５〜９の間、さらにより好ましくは６〜８の間、特に約７であり得る。

注射・注入に適した製剤は、滅菌注射剤・注入性溶液・分散液の即時調製に適合したペプチドを含む、滅菌水溶液・分散液、または滅菌粉末を含み、場合によりリポソームに封入される。好ましくは、最終的な製剤は、無菌で、流動性があり、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。液体担体／ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンを組成物中で使用することによってもたらすことができる。滅菌注射可能溶液は、本明細書に記載の適切な溶媒に必要な量のペプチドを、必要に応じて本明細書に列挙される他の様々な成分とともに配合し、好ましくは滅菌、例えばフィルター滅菌を行うことにより調製する。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥法であり、これにより、予め滅菌濾過された溶液に存在するＦＧＦ−ＰＴと任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。

開示された組成物はまた、不活性な希釈剤、吸収可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、経口投与することができる。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、あるいは患者が食事する食べ物に直接組み込むことができる。

経口治療投与の場合、ＦＧＦ−ＰＴは、１つ以上の添加剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハーなどの形態で使用することができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％のＦＧＦ−ＰＴを含むことができる。そのような組成物および調製物中に存在するＦＧＦ−ＰＴのパーセンテージは、当然、変更することができ、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上有用な組成物中のＦＧＦ−ＰＴの量は、有効な用量レベルが得られるよう量である。

錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下のうちの１つ以上：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、フラクトース、乳糖、アスパルテームなどの甘味料を含むことができ、またはペパーミントなどの香味料、ウィンターグリーンまたはチェリー香料の油を加えることができる。

単位剤形がカプセルの場合、上記種類の材料に加えて、植物油、ポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。

コーティングとして、または固体単位剤形の物理的形態に修飾を加えるための、他の様々な材料が存在し得る。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、ＦＧＦ−ＰＴ、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてメチルパラベンやプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香料を含むことができる。

もちろん、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は、薬学的に許容可能であり、使用される量において実質的に無毒でなければならない。

さらに、ＦＧＦ−ＰＴは、徐放性の調製物やデバイスに組み込むことができる。例えば、ＦＧＦ−ＰＴは、徐放性カプセル、徐放性錠剤、徐放性丸剤、および徐放性のポリマーまたはナノ粒子に組み込むことができる。

表皮（粘膜または皮膚表面）へのＦＧＦ−ＰＴの局所投与用の医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲルまたは経皮パッチとして処方することができる。そのような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、ｔ−アネトールなどの浸透促進剤を含むことができる。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤、ゲル化剤、着色剤などが添加された水性または油性の基材を含むことができる。ローションおよびクリームは、水性または油性の基材と、典型的には、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤なども含むことができる。ゲルは、好ましくは、水性の担体ベースを含み、そして架橋ポリアクリル酸ポリマー、誘導体化多糖（例えば、カルボキシメチルセルロース）などのゲル化剤を含む。

口内での局所投与（例えば、バッカルまたは舌下投与）に適した医薬組成物としては、スクロース、アカシアまたはトラガカントなどのフレーバーベース中に組成物を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基材中に組成物を含むトローチ；適切な液体担体中にペプチドを含むマウスウォッシュが挙げられる。口内に局所投与するための医薬組成物は、必要に応じて、浸透促進剤を含むことができる。

有用な固体担体としては、タルク、クレー、微晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの細かく粉砕された固体が挙げられる。他の固体担体としては、無毒の高分子ナノ粒子またはマイクロ粒子が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールまたはグリコール、水／アルコール／グリコール混合物が挙げられ、ＦＧＦ−ＰＴは、場合により非毒性の界面活性剤の助けを借りて、有効なレベルで溶解または分散することができる。芳香剤や添加される抗菌剤などの助剤を追加して、特定の用途に合わせて特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯および他の包帯を含浸させるために使用される吸収パッドから適用することができ、あるいはポンプタイプのエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。

合成ペプチド、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは修飾ミネラル材料などの増粘剤を液体担体とともに使用して、塗り拡げが可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し、使用者の肌に直接適用することもできる。

ＦＧＦ−ＰＴを皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野で知られている。たとえば、参照により本明細書に組み込まれる、Jacquetら（米国特許第4,608,392号）、Geria（米国特許第4,992,478号）、Smithら（米国特許第4,559,157号）およびWortzman（米国特許第4,820,508号）を参照。

そのような製剤中のＦＧＦ−ＰＴの濃度は、製剤の性質および意図される投与経路に応じて大きく変わり得る。例えば、ローションなどの液体組成物中のＦＧＦ−ＰＴの濃度は、好ましくは約０．１〜２５重量％、またはより好ましくは約０．５〜１０重量％であり得る。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、好ましくは約０．１〜５重量％、より好ましくは約０．５〜２．５重量％であり得る。

脊髄投与または羊水への注射用の医薬組成物は、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入容器にて単位剤形で提供することができ、さらに防腐剤を含有させることができる。非経口投与用の組成物は、懸濁液、溶液、エマルジョンであり得、懸濁剤、安定剤および分散剤などの添加剤を含有させることができる。

直腸投与に適した医薬組成物は、ＦＧＦ−ＰＴを、固体および半固体（例えば、クリームまたはペースト）の担体またはビヒクルと組み合わせて含んでなる。例えば、そのような直腸組成物は、単位用量の坐剤として提供することができる。適切な担体またはビヒクルとしては、カカオバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の材料が挙げられる。

いくつかの実施形態によれば、膣内投与に適した医薬組成物は、当技術分野で知られている担体と組み合わせて、本明細書に開示されるペプチドを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供される。あるいは、膣内投与に適した組成物は、液体または固体剤形で送達することができる。

鼻腔内投与に適した医薬組成物も本明細書で開示される。そのような鼻腔内組成物は、ビヒクル中のＦＧＦ−ＰＴと、液体スプレー、分散性粉末または液滴を送達するための適切な投与器具を含む。液滴は、１つ以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤を含んでなる水性または非水性の基材とともに処方することができる。液体スプレーは、加圧パック、吹送器、ネブライザー、またはペプチドを含むエアロゾルを送達するための他の便利な手段から便利に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または当技術分野でよく知られている他の適切なガスなどの適切なプロペラントを含んでなる。エアロゾルの用量は、計量された量のＦＧＦ−ＰＴを送達するためのバルブを設けることにより制御することができる。

ペプチドは、不活性な粉末担体と組み合わせて、対象によって吸入または吹送することができる。

吸入または吹送による投与用の医薬組成物は、乾燥粉末組成物、例えば、ＦＧＦ−ＰＴとラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材との粉末混合物の形態で提供することができる。そのような粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンパック、ブリスターパック、として提供することができ、そこから、吸入器または吸入器の助けをかりて粉末を投与することができる。

ＦＧＦ−ＰＴの正確な量（有効用量）は対象ごとに異なり、例えば、対象の、種、年齢、体重、および一般的な臨床疾患、治療を受けている疾患の重症度またはメカニズム、使用される特定の薬剤またはビヒクル、投与の方法およびスケジュールなどによって異なる。治療上有効な用量は、当業者に知られている従来の手順によって経験的に決定することができる。例えば、The Pharmacological Basis of Therapeutics、Goodman and Gilman、eds., Macmillan Publishing Co., New Yorkを参照。例えば、有効用量は、細胞培養アッセイまたは適切な動物モデルのいずれかで最初に推定することができる。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。次に、そのような情報を使用して、ヒトへの投与に有用な用量および経路を決定することができる。マウスおよび他の動物における有効な投与量をヒトに外挿するための方法は当技術分野で知られている。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，９３８，９４９号を参照。治療用量はまた、同等の治療薬の用量と同様に選択することができる。

具体的な投与形式や投与計画は、そのケースの詳細（例えば、関与する対象、疾患、病状、および処置が予防的であるかどうか）を考慮して、主治医によって選択される。処置は、数日〜数ヶ月、さらには数年の期間にわたる化合物の毎日のまたは複数日の投与を伴う。

しかしながら、一般的に適切な用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはさらにより好ましくは１日あたり約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば、適切な用量は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。

ＦＧＦ−ＰＴは、例えば、単位剤形あたり、約０．０５〜約１００００ｍｇ、約０．５〜約１００００ｍｇ、約５〜約１０００ｍｇ、約５０〜約５００ｍｇのペプチドを含有する単位剤形で都合よく投与することができる。

ＦＧＦ−ＰＴを投与して、例えば、約０．２５〜約２００μＭ、約０．５〜約７５μＭ、約１〜約５０μＭ、約２〜約３０μＭ、または約５〜約２５μＭのピーク血漿濃度を達成することができる。例示的な望ましい血漿濃度としては、少なくとも０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００または２００μＭが挙げられる。例えば、血漿レベルは、約１〜約１００マイクロモル、または約１０〜約２５マイクロモルであり得る。これは、例えば、場合により生理食塩水中にＦＧＦ−ＰＴの０．０５〜５％の溶液の静脈内注射、または約１〜約１００ｍｇのＦＧＦ−ＰＴを含有するボーラスとして経口投与によって達成され得る。望ましい血中濃度は、継続的または断続的な注入によって維持することができる。

ＦＧＦ−ＰＴは、医学および製薬の分野でよく知られている常套的な方法によって決定される治療上有用かつ有効な濃度範囲内で組成物に含まれ得る。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは最も好ましくは少なくとも約６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で１つ以上のＦＧＦ−ＰＴを含むことができる。

ＦＧＦ−ＰＴは、例えば、１日あたり１回または、１日あたり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、単回用量または適切な間隔で投与される分割用量として、都合よく提示され得る。サブ用量自体は、例えば、吹送器からの複数回の吸入など、おおまかに何回かに間隔をあけてさらに分割することができる。

場合により、医薬組成物は、例えば、併用療法として、１つ以上の他の治療薬を含有することができる。さらなる治療薬は、医学および製薬の分野でよく知られている常套的な方法によって決定される、治療上有用かつ有効な濃度範囲内で組成物に含まれる。具体的なさらなる治療薬の濃度は、単剤療法としてのその薬剤の使用に典型的な濃度と同じ範囲であり得る。本明細書に開示されるペプチドと組み合わせたときに相乗効果がある場合、濃度は典型的な単剤療法濃度よりも低くなり得る。

治療方法
本明細書は、本明細書に記載したＦＧＦ−ＰＴの有効量を対象に投与することを含む、急速に増殖する組織に影響を与える疾患の治療を予防する方法であり、それにより、急速に増殖する組織に影響を与える疾患を治療または予防する。この疾患は、急速に増殖する組織への傷害によって引き起こされ得る。傷害は、放射線被曝、化学薬品、微生物、それらの組み合わせへの曝露であり得る。

さらに、本明細書に記載のＦＧＦ−ＰＴの治療有効量を対象に投与することを含む、急速に増殖する組織に影響を与える傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）に曝露した対象の白血球減少症（例えば、好中球減少症）を治療する方法も開示される。

本明細書は、対象にＦＧＦ−ＰＴの治療有効量を投与することを含む、急速に増殖する組織に影響を与える傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）に曝露した対象の胃腸組織を保護および／または再生する方法を開示する。

本明細書は、それを必要とする対象に、予防的または治療的に有効な量のＦＧＦ−ＰＴを含むペプチドを投与することを含む、疾患（例えば、消化器粘膜炎、骨髄不全、放射線誘発性前立腺炎、膣炎および／または尿道炎、造血症疾患、心血管／中枢神経系症候群）を予防および／または治療する方法、または急速に増殖する組織に影響を与える傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）に関連する症状（例えば、下痢、皮膚熱傷、ただれ、疲労、脱水症、炎症、脱毛、口腔粘膜の潰瘍形成、口内乾燥症、および出血）を改善する方法を開示する。

一例では、ＦＧＦ−ＰＴは、対象が傷害に曝露する前に対象に投与される。別の実施形態では、ＦＧＦ−ＰＴは、対象が傷害に曝露した後、対象においてその傷害に関連する疾患またはその症状が発生する前に、対象に投与される。別の実施形態では、ＦＧＦ−ＰＴは、対象においてその傷害に関連する疾患またはその症状の１つ以上が生じた後に対象に投与される。別の実施形態では、ＦＧＦ−ＰＴは、放射線関連疾患および／または症状の発症前（例えば、傷害の発生前、および／または傷害の発生後）と、放射線関連疾患の発症後の両方で、それを必要とする対象に投与される。さらに別の実施形態では、ＦＧＦ−ＰＴは、急速に増殖する組織に影響を及ぼす傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）に曝露するリスクがある対象に投与される。

具体的な例では、ＦＧＦ−ＰＴは、急速に増殖する組織に影響を及ぼす傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）に曝露する２４時間、２０時間、１５時間、１０時間の５時間前以内に、それを必要とする対象に投与される。別の実施形態では、ＦＧＦ−ＰＴは、それを必要とする対象に、放射線への曝露の３日、２日、１日前（−３日、−２日、および−１日）、放射線への曝露日（０日目）、および放射線被曝の翌日（１日目）に投与される。さらに別の実施形態では、ＦＧＦ−ＰＴは、それを必要とする対象に、それぞれ、−１、０、および１日目に投与される。より多くの投薬スケジュールを使用することができ、そのようなスケジュールは、開示した方法に包含される。

本明細書は、予防的または治療有効量のＦＧＦ−ＰＴを対象に投与することを含む、急速に増殖する組織に影響を与える傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）に曝露した対象の生存率を改善する方法である。治療上有効な用量は、組成物の単回用量、２回用量、または２回を超える用量であり得る。

ＦＧＦ−ＰＴの単回予防線量を被験者に投与した後に、急速に増殖する組織に影響を与える傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）が起こり得、このような予防線量は、増殖する組織（例えば、腸絨毛）の様々な区画に対し明確な短い増殖効果を引き起こす。別の実施形態では、ＦＧＦ−ＰＴの２回用量以上であり得る、単回用量を超える予防的用量を、急速に増殖する組織に影響を与える傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）に曝露した対象に投与して、傷害に関連する症状を予防、治療または改善する。

急速に増殖する組織に影響を与える傷害は、放射線被曝であり得る。いくつかの実施形態では、急速に増殖する組織に影響を与える傷害は、１つ以上のアルキル化剤、１つ以上のびらん剤（例えば、マスタード剤）、または１つ以上の他の化学療法剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、急速に増殖する組織に影響を与える傷害は、１つ以上のアルキル化剤、１つ以上のマスタード剤、または１つ以上の他の化学療法剤と組み合さった放射線被曝である。

ＦＧＦ−ＰＴを当技術分野で知られている他の１つ以上の治療法と組み合わせて使用し、急速に増殖する組織に影響を与える傷害（放射線、化学療法、および放射線模倣特性を有する化学的／生物兵器など）に関連する１つ以上の症状を予防、治療または改善することができる。

本明細書に開示される組成物によって治療することができる疾患の例としては、消化器粘膜炎、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、造血疾患、貧血、白血球減少症、血小板減少症、汎血球減少症または凝固疾患が挙げられるがこれらに限定されない。疾患はまた、骨髄不全、移植片対宿主病、放射線誘発性前立腺炎、膣炎、尿道炎、心血管／中枢神経系症候群であり得る。

対象が放射線に被曝した場合、放射線被曝は、下痢、皮膚熱傷、ただれ、疲労、脱水症、炎症、脱毛、消化管粘膜の潰瘍形成、口内乾燥症、出血またはそれらの組み合わせをもたらし得る。

本明細書はさらに、それを必要とする対象における血管新生を促進する方法であって、有効量のＦＧＦ−ＰＴを対象に投与し、それによって対象における血管新生を促進することを含む方法を開示する。

ＦＧＦ−ＰＴは、血管新生を誘導することが治療的または緩和的効果をもたらす疾患に使用することができる。血管新生には、維管束組織の成長と生理学的な血管形成の誘導が含まれる。１つの具体的な用途は、局所領域の血流を改善するための、心臓または四肢などの虚血部位での血管新生である。一般に、ＦＧＦ−ＰＴは、内部および外部の両方の虚血組織への損傷を制限し、修復または逆行させるために使用することができる。したがって、ＦＧＦ−ＰＴは、深部創傷潰瘍を含む様々な難治性潰瘍の治療における使用のために利用することができる。例としては、床ずれ、例えば圧迫による褥瘡性潰瘍、潰瘍性四肢、壊疽性四肢、糖尿病性潰瘍などが挙げられる。内部潰瘍には、口腔粘膜潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの胃腸潰瘍、外傷または他の損傷に関連する潰瘍が含まれる。ＦＧＦ−Ｐはまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの疾患を含む、胃腸管の炎症を特徴とする疾患を含む疾患における上皮の完全性の観点での回復のために使用することができる。

したがって、ＦＧＦ−ＰＴは、外科的に誘発された、疾患によって誘発された、および外傷によって誘発された創傷を含む、創傷治癒のために一般的に使用することができる。本明細書に開示されるＦＧＦ−ＰＴは、筋肉、皮膚、骨、軟骨、および身体の他の組織の治癒を助けるために使用することができる。外科的処置において、ペプチドを使用して、腹壁瘢痕ヘルニアを制限、予防または治療する、または筋膜の創傷障害を減らすことができる。いくつかの実施形態において、組成物はペプチドの持続放出をもたらす。

外傷性損傷であり得、ＦＧＦ−ＰＴによって治療され得る疾患および変性疾患に起因する損傷を含む骨の損傷としては、骨折、開放骨折、複合骨折、偽関節骨折、分節性骨充填、骨の空隙、無血管性壊死などを含む虚血性骨壊死などが挙げられる。ＦＧＦ−ＰＴはまた、任意のデバイスまたは固定具が骨誘導が望まれる骨または疾患に固定されることを意図する処置を含む、様々な整形外科処置に使用することができる。したがって、ＦＧＦ−ＰＴは、ケージ、ロッド、およびその他のインプラントを使用した脊椎固定処置に使用できる。ＦＧＦ−ＰＴは、他の形態の脊椎固定術や椎骨骨折や椎間板変性症の治療に使用できる。ＦＧＦ−ＰＴは、関節プロテーゼのコーティング成分としての適用を含むがこれに限定されない関節置換術に使用することができる。ＦＧＦ−ＰＴは、仮骨延長術、および骨を延長するための同様の手順、あるいは骨を変化させるために使用することができる。ＦＧＦ−ＰＴは歯科用途にも使用できる。

真皮の損傷（化学的、放射線、熱による火傷など）は、本明細書に記載するＦＧＦ−ＰＴによって治療することができる。

別の態様では、ＦＧＦ−ＰＴは、様々な心血管疾患の治療に使用することができる。一態様では、ＦＧＦ−ＰＴによって誘導される治療的血管新生は、慢性的に虚血性の心筋を救済するのに役立つ可能性がある。別の態様では、ＦＧＦ−ＰＴは、損傷に対する心臓の抵抗力を増大させ、再灌流時などの急性虚血性傷害後の二次損傷から保護するのに役立ち得る。したがって、病状および臨床目的に応じて、ＦＧＦ−ＰＴは、急性または慢性的に投与することができる。別の態様では、ＦＧＦ−ＰＴは、動脈閉塞を治療または改善するのに役立ち得る。

別の態様では、ＦＧＦ−ＰＴは、肺気腫および他の慢性閉塞性肺疾患を有する患者の肺機能を改善するために使用され得る。肺への適用の場合、ＦＧＦ−ＰＴは、マイクロ粒子のエアロゾルとして送達することができ、または放出制御マイクロスフェアを使用するなどの気管内手段によって投与することができる。

別の態様では、ＦＧＦ−ＰＴは、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病などの治療を含む神経学的欠損の治療又は改善、あるいは閉塞性脳血管疾患後の治療または改善に使用することができる。ＦＧＦ−ＰＴは、特に骨髄間質細胞移植を含め、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。

ＦＧＦ−ＰＴは、免疫系が悪化または低下している患者、および慢性または虚血性潰瘍、創傷などが一般的である糖尿病などの疾患を有する患者において、またはそのような患者の組織移植を加速する場合に特に適用できる。

ＦＧＦ−ＰＴは、生物学的応答を促進するため、例えば、細胞の成長および増殖を刺激する、または創傷の治癒を促進するため、例えば、縫合糸、インプラント、および医療機器などの医療機器をコーティングするための生物学的に活性な薬剤として有用である。ＦＧＦ−ＰＴはまた、骨折治癒、骨空隙充填剤、動脈瘤の治癒および治療、人工臓器移植部位の調製、ならびに治療的血管新生に使用することができる。

骨の修復中および損傷後の不十分または中断された血管新生反応は骨の再生を阻害し、線維性関節、骨髄炎、および骨放射線壊死の病態生理学にも寄与すると考えられている。骨修復における血管新生の重要性は、異所性骨形成を阻害する抗血管新生化合物の能力、および骨治癒を加速するＦＧＦ−ＰＴの能力によって強化される。

本明細書で使用される「医療デバイス」という用語は、生物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの臓器、組織、血液、その他の体液と接触する１つ以上の表面を有するデバイスを意味する。医療デバイスとしては、例えば、血液酸素供給器、血液ポンプ、血液センサー、血液を送るために使用されるチューブなど、患者に戻される血液と接触する、手術で使用するための体外装置が含まれる。この用語はまた、血管または心臓に埋め込まれる、血管移植片、ステント、ペースメーカーリード、心臓弁などの、ヒトまたは動物の体内で血液に接触して埋め込まれる内部人工器官を含む。この用語はさらに、監視または修復の目的で血管または心臓に配置されるカテーテル、ガイドワイヤなどの一時的な血管内使用のためのデバイスが含まれる。この用語は、神経電極、筋肉電極、埋め込み型パルス発生器、埋め込み型薬物ポンプ、および除細動器をさらに含む。さらに、医療デバイスという用語は、縫合糸、移植片材料、創傷被覆、神経ガイド、骨ワックス、動脈瘤コイル、塞栓粒子、マイクロビーズ、歯科インプラント、骨プロテーゼ、組織足場、人工関節または放出制御薬物送達デバイスを含む。

医療デバイスの表面は、例えば、ステンレス鋼、チタン、白金、タングステン、セラミック、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、拡張ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリシロキサン（２，４，６，８−テトラメチルシクロテトラシロキサンなど）、天然ゴムまたは人工ゴム、またはブロックペプチドまたはそのコペプチドなどの、医療デバイスでの使用に適した一般的に使用される任意の材料から形成することができる。

医療デバイスの表面に生体分子をコーティングする方法は知られている。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８６６，１１３号（Hendriksら）を参照。Tsangらは、米国特許第５，９５５，５８８号において、非血栓形成性コーティング組成物およびそれを医療デバイスに使用するための方法を教示しており、参照により本明細書に組み込まれる。Zamoraらは、米国特許第６，３４２，５９１号において、細胞接着組成物を調節するための医療デバイス用の両親媒性コーティングを教示しており、参照により本明細書に組み込まれる。

ＦＧＦ−ＰＴは、哺乳動物に送達することができ、その方法は、（ｉ）その表面をＦＧＦ−ＰＴでコーティングした医療デバイスを準備し、ペプチドは非共有結合によって医療デバイスの表面に結合される；（ｉｉ）医療デバイスを哺乳動物の表面に配置、または医療デバイスを哺乳動物に移植する。

医療デバイスは、動脈瘤コイル、または他の血管閉塞デバイスであり得、ＦＧＦ−ＰＴは、内皮細胞の付着、増殖および／または移動、ならびに場合によりさらなる血管新生を誘導するのに役立ち、その結果、動脈瘤コイルまたは他の血管閉塞デバイスが配置された血管の永続的かつ実質的な閉塞をもたらす。動脈瘤コイルおよび血管閉塞デバイスは、米国特許第６，８６６，１５５号、同第６，８３５，１８５号、同第６，６５６，２１８号、同第６，６５６，２０１号、同第６，６３８，２９１号、同第６，６１６，６１７号、同第６，５５１，３０５号、同第６，４１６，５４１号、同第６，３８３，２０４号、同第６，３０６，１５３号、同第６，２２１，０６６号、同第６，１７１，３２６号、同第６，１６８，６１５号、同第６，１６５，１９４号、同第６，１５９，１６５号、同第６，１３６，０１５号、および同第６，１０２，９３２号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書は、上皮細胞および／または間葉系細胞の疾患を予防および／または治療する方法であって、それを必要とする対象にＦＧＦ−ＰＴを投与することを含む方法を開示する。また、ＦＧＦ−ＰＴをそれを必要とする対象に投与することを含む、上皮細胞および／または間葉系細胞の増殖、分化または遊走を刺激する方法も開示される。

上皮膜は、細胞間結合と呼ばれる密接に接触する特徴的な特殊な部位を有する隣接する細胞境界を有する細胞が連続したシートである。このような膜は、厚さが１細胞厚以上であり得、毛細血管を含まない。上皮は、上皮と結合組織の間に薄い層として分布している複雑な組成の細胞間材料の層である基底膜として知られているコンポーネントによって、下にある結合組織に付着している。

重層扁平上皮の角質化していない上皮は、吸収機能が必要とされない部位で、かなりの摩耗や裂傷にさらされる湿った表面によく見られる。そのような表面を湿らせておくために必要な分泌物は、適切に配置された腺から来なければならない。このタイプの上皮が並ぶ部位としては、食道と口腔の床と側面が挙げられる。

単層円柱上皮は、六角形のパターンで繰り返し一緒に収まる背の高い細胞の単層で構成されている。単層円柱上皮では、円柱細胞はすべて、保護的であることに加えて、粘液を分泌することに特化している。このタイプの上皮が存在する部位としては、胃の内壁が挙げられる。

吸収細胞と分泌細胞で構成される単層円柱上皮が腸を覆っている。吸収を促進するために、この膜は１細胞厚しかない。吸収に特化した細胞が点在し、保護粘液を分泌する杯細胞が多く存在する。

間葉系細胞は、例えば、骨芽細胞、軟骨細胞、筋細胞、および脂肪細胞に分化することができる幹細胞である。間葉系−上皮相互作用は、上皮組織の生理学および病理学において重要な役割を果たしている。間葉系細胞は、上皮基底膜（例えば、周皮細胞および血管周囲単球由来細胞（ＭＤＣ））と結びつくか、または上皮内（ＭＤＣおよびＴ細胞）に存在し得る。間葉系細胞と組織特異的細胞との相互作用の性質は、組織の種類（例えば脳と表皮など）、または所与の上皮における間葉系細胞による細胞の自殺状態への分化（アポトーシス）の防止または許容／刺激に依存し得る。周皮細胞、ＭＤＣ、Ｔリンパ球などの特殊な間葉系細胞は、上皮細胞の分化と老化に大きな影響を与え得る。

骨の空洞の間質コンパートメントは、相互接続された網状構造の葉系細胞からなる。間質細胞は、骨皮質、骨梁、および造血細胞と密接に結びついている。骨髄間質微小環境は、細胞、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）と成長因子、およびその人の生涯を通じて局所的に骨形成と造血を調節するサイトカインの複合体である。骨生理学および造血のための微小環境を作り出すことにおける骨髄間質の役割は、間質細胞の特定の亜集団が担っている。それらは、共通の幹細胞から、それぞれ異なる役割を有する特定の系統に分化する。それらの組み合わさった機能は、骨内の活性な骨髄を維持する３次元構造の編成をもたらす。

成人では、血液細胞は、体の骨を満たしている海綿状の物質である骨髄によって生成される。骨髄から、骨髄系とリンパ系の２つの血液細胞のグループが生まれる。骨髄性細胞系には、例えば、以下のものが含まれる：（１）後に赤血球に発達する赤血球と呼ばれる未成熟細胞；（２）血液凝固剤（血小板）；（３）マクロファージ（異物粒子のスカベンジャーとして機能する）、好酸球（アレルギーを引き起こし、寄生虫からも防御する）、および好中球（細菌感染に対する主な防御因子）を含むいくつかの白血球。リンパ系細胞株には、例えば、体の一次感染と戦うリンパ球が含まれる。他の重要な機能のうち、特定のリンパ球は、特定の外来物質（抗原）を標的にして攻撃することができる因子である抗体の産生に関与する。リンパ球は胸腺または骨髄で発達し、Ｂ細胞（骨髄由来細胞）とＴ細胞（胸腺由来細胞）のいずれかに分類される。

本明細書は、対象にＦＧＦ−ＰＴを投与することを含み、それによって造血幹細胞増殖を刺激することを含む、造血幹細胞増殖を刺激する方法を開示する。

さらに、本明細書は、対象にＦＧＦ−ＰＴを投与することを含み、それにより造血幹細胞生着を最適化することを含む、造血幹細胞生着を最適化する方法を開示する。

さらに、対象にＦＧＦ−ＰＴを投与することを含み、それにより胃腸幹細胞増殖を刺激することを含む、胃腸幹細胞増殖を刺激する方法を開示する。

脊椎動物において細胞の成長および増殖を刺激する方法であって、そのような治療を必要とする脊椎動物の対象に有効量のＦＧＦ−ＰＴを投与し、それによって脊椎動物における細胞の成長および増殖を刺激することを含む方法を開示する。細胞は腺窩細胞であり得る。細胞は胃腸管に存在し得る。

さらに、塞栓を生成する血管閉塞デバイスを動脈瘤に導入することを含む、脊椎動物の動脈瘤を治療するための方法であって、血管閉塞デバイスが、有効量のＦＧＦ−ＰＴを含み、それによって脊椎動物の動脈瘤が治療される、方法を開示する。

さらに、線維芽細胞成長因子活性を増強する有効量の組成物を含んでなる、血管閉塞デバイスであって、組成物がＦＧＦ−ＰＴを含んでなるデバイスを開示する。

さらに、脊椎動物における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする脊椎動物の対象に有効量のＦＧＦ−ＰＴを投与し、それによって脊椎動物の潰瘍性大腸炎を治療することを含む方法を開示する。

本明細書に開示される方法によれば、ＦＧＦ−ＰＴは、注射または注入によって、筋肉内、皮下、髄腔内、静脈内または腹腔内に対象に投与され得る。

本明細書において参照または引用されるすべての特許、特許出願、仮出願、および刊行物は、本明細書の明示的な教示と矛盾しない範囲で、すべての図面や表を含め、参照によりその全体が組み込まれる。

以下は、本発明の例示的な態様である。
態様１．配列番号２の配列を有し、以下の条件を満たすペプチド：ａ）配列番号２のアミノ酸の１個、２個、または３個が置換されている；ｂ）配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端にアミノ酸が付加されている；またはｃ）配列番号２のアミノ酸の１個、２個、または３個が置換され、配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端にアミノ酸が付加されている。

態様２．配列番号２のＸ^１が、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンで置換されている、態様１のペプチド。

態様３．配列番号２のＸ^２が、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている態様１または２のペプチド。

態様４．配列番号２のＸ^３が、Ｄ−セリン、スレオニン、アラニン，２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸（ホモセリン）、Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−メチルホモセリン、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸、Ｏ−ホスホセリン、Ｏ−スルホセリン、Ｏ−ニトロセリン、β−（２−チエニル）−セリン、Ｏ−ホスホスレオニン、Ｏ−スルホスレオニン、Ｏ−ニトロスレオニンで置換されている態様１〜３のいずれかのペプチド。

態様５．配列番号２のＸ^４が、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている態様１〜４のいずれかのペプチド。

態様６．配列番号２のＸ^５が、アルギニン、Ｄ−リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている態様１〜５のいずれかのペプチド。

態様７．配列番号２のＸ^６が、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンで置換されている態様１〜６のいずれかのペプチド。

態様８．配列番号２のＸ^７が、Ｄ−スレオニン、セリン、β−ヒドロキシノルバリンまたはＯ−ホスホスレオニンで置換されている態様１〜７のいずれかのペプチド。

態様９．配列番号２のＸ^８が、Ｄ−セリン、スレオニン、アラニン，２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸（ホモセリン）、Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−メチルホモセリン、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸、Ｏ−ホスホセリン、Ｏ−スルホセリン、Ｏ−ニトロセリン、β−（２−チエニル）−セリン、Ｏ−ホスホスレオニン、Ｏ−スルホスレオニン、Ｏ−ニトロスレオニンで置換されている態様１〜８のいずれかのペプチド。

態様１０．配列番号２のＸ^９が、Ｄ−トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、１−メチルトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、４−メチルトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−アザトリプトファン、５−ベンジルオキシトリプトファン、５−ブロモトリプトファン、５−クロロトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、６−クロロトリプトファン、６−メチルトリプトファン、７−メチルトリプトファンまたは７−アザトリプトファンで置換されている態様１〜９のいずれかのペプチド。

態様１１．配列番号２のＸ^１０が、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンで置換されている態様１〜１０のいずれかのペプチド。

態様１２．配列番号２のＸ^１１が、Ｄ−バリン、イソロイシン、ロイシン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン，２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンで置換されている態様１〜１１のいずれかのペプチド。

態様１３．配列番号２のＸ^１２が、Ｄ−アラニン、セリン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン，２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンで置換されている態様１〜１２のいずれかのペプチド。

態様１４．配列番号２のＸ^１３が、Ｄ−ロイシン、イソロイシン、バリン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン，２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンで置換されている態様１〜１３のいずれかのペプチド。

態様１５．配列番号２のＸ^１４が、アルギニン、Ｄ−リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている態様１〜１４のいずれかのペプチド。

態様１６．配列番号２のＸ^１５が、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている態様１〜１５のいずれかのペプチド。

態様１７．置換されたアミノ酸がＤ配置である、態様１〜１６のいずれかのペプチド。

態様１８．配列番号２のＸ^１〜Ｘ^１５の１個のアミノ酸が置換されている態様１〜１７のいずれかのペプチド。

態様１９．配列番号５のアミノ酸配列を含んでなる態様１〜１８のいずれかのペプチド。

態様２０．配列番号２のＸ^１〜Ｘ^１５の間でアミド結合を形成することにより環化している態様１〜１９のいずれかのペプチド。

態様２１．配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端にアミノ酸が付加されている態様１〜２０のいずれかのペプチド。

態様２２．Ｃ末端およびＮ末端に付加されるアミノ酸が、システイン、システインとシステイン類似体の組み合わせ、システイン類似体、またはジスルフィド結合の形成によりペプチドを環化することができるシステイン類似体の組み合わせである、態様２１のペプチド。

態様２３．Ｃ末端および／またはＮ末端に付加されるアミノ酸が、ジスルフィド結合を形成することができないシステイン類似体である、態様２１のペプチド。

態様２４．アミノ酸が配列番号２のＣ末端のみまたはＮ末端のみに付加される、態様２１または２３のペプチド。

態様２５．アミノ酸が配列番号２のＣ末端とＮ末端の両方に付加される、態様２１、２２または２３のペプチド。

態様２６．第１のアミノ酸がＣ末端に付加され、第２のアミノ酸がＮ末端に付加される、態様２１、２２、２３、または２５に記載のペプチド。

態様２７．配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端にアミノ酸が付加されている、態様１〜２６のいずれかのペプチドは、得られたＣ末端とＮ末端との間でアミド結合の形成を介して環化される。

態様２８．態様１〜２７のいずれかのペプチドの塩。

態様２９．塩が以下との塩である、態様２８に記載の塩：
塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸，水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、モノ−、ジ−、トリアルキルおよびアリールアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム。

態様３０．態様１〜２７のいずれかのペプチド、または態様２８もしくは２９の塩、および薬学的に許容される担体および／または添加剤を含有する組成物。

態様３１．態様１〜２７のいずれかのペプチド、態様２８または２９の塩、または態様３０の組成物を対象に投与することを含む、対象の疾患を治療する方法。

態様３２．疾患が急速に増殖する組織に影響を及ぼす、態様３１に記載の方法。

態様３３．放射線被曝に起因して疾患が生じる、態様３１または３２の方法。

態様３４．疾患が、消化器粘膜炎、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、造血疾患、貧血、白血球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、凝固疾患、骨髄不全、移植片対宿主病、放射線誘発性前立腺炎である、膣炎、尿道炎、心血管／中枢神経系症候群、下痢、皮膚熱傷、ただれ、疲労、脱水症、炎症、脱毛、消化管粘膜潰瘍、口内乾燥症、出血、貧血またはそれらの組み合わせである、態様３２または３３の方法。

態様３５．ペプチドを、放射線の被爆前、放射線の被爆後且つ疾患の発症前、または放射線の被爆後且つ疾患の発症後に対象に投与することを含む、態様３３第３４に記載の方法。

態様３６．ペプチドを組織に投与することにより対象の組織における血管新生を誘導することを含んでなり、組織における血管新生の誘導が疾患を治療する、態様３１〜３４のいずれかの方法。

態様３７．組織が、表皮、眼、皮膚、泌尿生殖器、胃腸管、心臓血管組織、筋肉、結合組織または神経組織である、態様３６の方法。

態様３８．ペプチドを組織に投与することにより、対象の組織における細胞の成長および増殖を刺激することを含んでなり、細胞の成長および増殖の誘導が疾患を治療する、態様３１〜３４のいずれかの方法。

態様３９．組織が、表皮、眼、皮膚、泌尿生殖器、胃腸管、心臓血管組織、筋肉、結合組織または神経組織である、態様３８の方法。

以下に、本発明を実施するための手順を説明する実施例である。これらの実施例は、限定的なものとして解釈されるべきではない。特に記載がない限り、すべてのパーセンテージは重量基準であり、溶媒混合物の比率はすべて体積基準である。

実施例１：放射線損傷の軽減におけるＦＧＦ−ＰＴの有効性
１５０匹の非近交系ストック（ＮＩＳ）スイスの雄（８〜１１週）に、５つのサブＴＢＩ線量（０、１８、１９．５、２０．５、２１．５Ｇｙ）を照射した。ＦＧＦ−Ｐの３種類の単回投与（５．０、１０、および２０ｍｇ／ｋｇ）をＩＲの２４時間後に行い、ＦＧＦ−ＰＴの２種類の単回投与（１０および２０ｍｇ／ｋｇ）をＩＲの２４時間後に行った。ＦＧＦ２（０．３ｍｇ／ｋｇ）の１回投与および生理食塩水ビヒクル対照の投与も行った。苦痛、生存数、および体重の減少／増加の兆候について動物を３０日間追跡した。３０日目の終了時に生存していた動物は安楽死させた。

放射線量は、死亡数がほぼあるいは全くない最高線量（ＬＤ_２０）と、生存数がほぼあるいは全くない最低線量（ＬＤ_８０）が入るように選択し、動物ごとに、ＬＤ_５０を含み統計的に最高の精度が得られる範囲にした。

１８Ｇｙでの照射後、ＦＧＦ−ＰおよびＦＧＦ−ＰＴの各種用量で、生存率と体重回復の改善が観察された（図１Ａ〜１Ｂ）。
１９．５Ｇｙでの照射後、ＦＧＦ−ＰおよびＦＧＦ−ＰＴの各種用量で、生存率と体重回復の改善が観察された。生存率の改善は、ＦＧＦ−Ｐ、ＦＧＦ−ＰＴおよびＦＧＦ２のすべての用量で観察された。重度の体重減少後の回復が観察された（図２Ａ〜２Ｂ）。
２０．５Ｇｙでの照射後、ＦＧＦ−ＰとＦＧＦ−ＰＴの各種用量で、生存率と体重回復の改善が観察された。ＦＧＦ−Ｐ、ＦＧＦ−ＰＴおよびＦＧＦ２の多くの用量で、特に５〜２０ｍｇ／ｋｇのＦＧＦ−Ｐ用量で生存率の改善が観察され、非常に重度の体重減少後の回復がみられた（図３Ａ〜３Ｂ）。

実施例２
図４は、１８ＧｙのサブＴＢＩ（放射線照射野から保護された片方の後肢）を受けた８〜９週齢のＮＩＨスイス雄マウスにおける、１０および２０ｍｇ／ｋｇのＦＧＦ−ＰＴの皮下投与（照射後２４時間から３日間１日１回投与）、０．３ｍｇ／ｋｇの用量でのｒｈＦＧＦ２（照射から２４時間後に１回皮下投与）、またはビヒクル対照（通常の生理食塩水）の投与（照射後２４時間から３日間１日１回投与）後の生存率（％）を示す。
図５は、１９ＧｙのサブＴＢＩ（放射線照射野から保護された片方の後肢）を受けた８〜９週齢のＮＩＨスイス雄マウスにおける、１０および２０ｍｇ／ｋｇのＦＧＦ−ＰＴの皮下投与（照射後２４時間から３日間１日１回投与）、０．３ｍｇ／ｋｇの用量でのｒｈＦＧＦ２（照射から２４時間後に１回皮下投与）、またはビヒクル対照（通常の生理食塩水）の投与（照射後２４時間から３日間１日１回投与）後の生存率（％）を示す。
図６は、表面プラズモン共鳴法を示している。ＳＰＲ実験では、リガンド（例えばＦＧＦ受容体）をプリズムの反射側の金フィルム表面にコンジュゲートさせる。単一波長の光は、プリズムの反射面に対して一定の角度でプリズムを通過する。表面プラズモン共鳴角に対応する反射光の吸光度は、分析物（例えばＦＧＦ−ＰＴ）を含むランバッファーが、コンジュゲートした受容体リガンド上を流れる間に測定される。反射光の吸光度の変化は、コンジュゲートしたリガンドに対する分析物の結合の程度に対応し、分析物／リガンド結合イベントの結合定数を計算するために用いられる結合キネティクスのプロットが作成される。
図７Ａ〜７Ｃは、ｈｒＦＧＦ２の、ＦＧＦＲ−２アルファＩＩＩｃ（図７Ａ）、ＦＧＦＲ−１アルファＩＩＩｃ（図７Ｂ）、およびＦＧＦＲ−１アルファＩＩＩｂ（図７Ｃ）受容体に対する近似した動的結合プロットである。９．５０、３９．０、１５６ｎＭのＦＧＦ−ＰＴ濃度それぞれについて５つの動的分析を示す。
図８Ａ〜８Ｃは、ＦＧＦ−ＰＴの、ＦＧＦＲ−２アルファＩＩＩｃ（図８Ａ）、ＦＧＦＲ−１アルファＩＩＩｃ（図８Ｂ）、およびＦＧＦＲ−１アルファＩＩＩｂ（図８Ｃ）受容体に対する近似動的結合プロットである。１．３５、２．７０、５．４０、１０．８、および２１．６μＭのＦＧＦ−ＰＴ濃度それぞれについて５つの動的分析を示す。
表２は、組換えヒト基本ＦＧＦ（ｒｈＦＧＦ２）およびＦＧＦ−ＰＴの、３種類のＦＧＦ受容体リガンドに対する結合定数を示す。定数は、Horiba XelPlex表面プラズモン共鳴装置によって測定した、ｒｈＦＧＦ２またはＦＧＦ−ＰＴ分析物と受容体リガンドとの結合キネティックスから計算した。受容体は、固定化溶液中７００ｎＭの受容体標準濃度を使用して、SPRi-Biochipの表面に固定化した。受容体を固定化した後、ランバッファー中種々濃度のｒｈＦＧＦ２またはＦＧＦ−ＰＴ分析物が受容体上を流れ、分析物のリガンド結合への動態が経時的に追跡される。結合定数は、さまざまな分析対象物濃度から得られた結合速度論プロットの分析から計算される。試験した３種類のＦＧＦ受容体に対するＦＧＦ−ＰＴの結合定数は、ｒｈＦＧＦ２について観察されたものよりも約１０００倍高い。これは、胃腸管の放射線毒性の軽減における薬剤の有効性をテストするために使用されるサブＴＢＩ ＮＩＨスイスモデルにおいて生存率のベネフィットを得るのに必要なＦＧＦ−ＰＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）とｒｈＦＧＦ２（０．３ｍｇ／ｋｇ）の用量における約１００倍の違いとうまく比べられる。

本明細書に記載の実施例および実施形態は、単なる例示を目的とするものであり、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本願と添付する特許請求の範囲の精神と範囲内に包含されるものであることを理解されたい。さらに、本明細書に開示される発明またはその実施形態の要素または限定は、本明細書に開示した他の、他の要素または限定のいずれかおよび／またはすべて（ここにまたは任意に組み合わせて）または他の発明又はその実施形態のいずれかと組み合わせることができ、そのような組み合わせはすべて、限定されることなく、本発明の範囲内であると企図される。

本発明の数多くの実施形態について記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることが理解されよう。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

特段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、開示した発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されている刊行物およびそれらが引用されている資料は、参照により具体的に組み込まれる。

当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態と多くの等価物を、日常的な実験のみを使用して確認することができることを認識するであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれると意図される。

Claims (39)

1. 配列番号２の配列を有し、
   ａ）配列番号２のアミノ酸の１個、２個、または３個が置換されている；
   ｂ）配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端にアミノ酸が付加されている；または
   ｃ）配列番号２のアミノ酸の１個、２個、または３個が置換され、配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端にアミノ酸が付加されている、
   ペプチド。
2. 配列番号２のＸ^１が、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンで置換されている、請求項１に記載のペプチド。
3. 配列番号２のＸ^２が、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている請求項１に記載のペプチド。
4. 配列番号２のＸ^３が、Ｄ−セリン、スレオニン、アラニン，２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸（ホモセリン）、Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−メチルホモセリン、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸、Ｏ−ホスホセリン、Ｏ−スルホセリン、Ｏ−ニトロセリン、β−（２−チエニル）−セリン、Ｏ−ホスホスレオニン、Ｏ−スルホスレオニン、Ｏ−ニトロスレオニンで置換されている態様１〜３のいずれかのペプチド。
5. 配列番号２のＸ^４が、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている請求項１に記載のペプチド。
6. 配列番号２のＸ^５が、アルギニン、Ｄ−リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている請求項１に記載のペプチド。
7. 配列番号２のＸ^６が、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンで置換されている請求項１に記載のペプチド。
8. 配列番号２のＸ^７が、Ｄ−スレオニン、セリン、β−ヒドロキシノルバリンまたはＯ−ホスホスレオニンで置換されている請求項１に記載のペプチド。
9. 配列番号２のＸ^８が、Ｄ−セリン、スレオニン、アラニン，２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸（ホモセリン）、Ｏ−ベンジルホモセリン、Ｏ−メチルホモセリン、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸、Ｏ−ホスホセリン、Ｏ−スルホセリン、Ｏ−ニトロセリン、β−（２−チエニル）−セリン、Ｏ−ホスホスレオニン、Ｏ−スルホスレオニン、Ｏ−ニトロスレオニンで置換されている請求項１に記載のペプチド。
10. 配列番号２のＸ^９が、Ｄ−トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、１−メチルトリプトファン、５−フルオロトリプトファン、４−メチルトリプトファン、６−フルオロトリプトファン、７−アザトリプトファン、５−ベンジルオキシトリプトファン、５−ブロモトリプトファン、５−クロロトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、６−クロロトリプトファン、６−メチルトリプトファン、７−メチルトリプトファンまたは７−アザトリプトファンで置換されている請求項１に記載のペプチド。
11. 配列番号２のＸ^１０が、Ｄ−チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモフェニルアラニン、４−ヨードフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン、４−アミノメチルフェニルアラニン、４−ホスホノメチルフェニルアラニン、３，４−ジクロロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルアラニン、３−ニトロチロシン、３−クロロチロシン、３−アミノチロシン、３−フルオロチロシンまたは２，６−ジメチル−チロシンで置換されている請求項１に記載のペプチド。
12. 配列番号２のＸ^１１が、Ｄ−バリン、イソロイシン、ロイシン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン，２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンで置換されている請求項１に記載のペプチド。
13. 配列番号２のＸ^１２が、Ｄ−アラニン、セリン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン，２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンで置換されている請求項１に記載のペプチド。
14. 配列番号２のＸ^１３が、Ｄ−ロイシン、イソロイシン、バリン、β−シクロヘキシルアラニン、α，β−ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、α−アミノイソ酪酸、β−（２−ピリジル）アラニン、β−（３−ピリジル）アラニン、β−シクロプロピルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、β−アリルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸、４−フルオロフェニルグリシン、５，５，５−トリフルオロロイシン，２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸または２−アミノカプロン酸、アリルグリシンで置換されている請求項１に記載のペプチド。
15. 配列番号２のＸ^１４が、アルギニン、Ｄ−リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている請求項１に記載のペプチド。
16. 配列番号２のＸ^１５が、Ｄ−アルギニン、リジン、グルタミン、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、５−ヒドロキシリジン、ヒドロキシリジン−５−スルフェート、ヒドロキシリジン−５−ニトレート、ヒドロキシリジン−５−ホスフェート、モノメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン、対称ジメチルアルギニン、アセチルリジン、トリフルオロアセチルリジン、パルミトイルリジン、シトルリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸で置換されている請求項１に記載のペプチド。
17. 置換されたアミノ酸がＤ配置である、請求項１に記載のペプチド。
18. 配列番号２のＸ^１〜Ｘ^１５の１個のアミノ酸が置換されている請求項１に記載のペプチド。
19. 配列番号５のアミノ酸配列を含んでなる請求項１に記載のペプチド。
20. 配列番号２のＸ^１〜Ｘ^１５の間でアミド結合を形成することにより環化している請求項１に記載のペプチド。
21. 配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端にアミノ酸が付加されている請求項１に記載のペプチド。
22. Ｃ末端およびＮ末端に付加されているアミノ酸が、システイン、システインとシステイン類似体の組み合わせ、システイン類似体、またはジスルフィド結合の形成によりペプチドを環化することができるシステイン類似体の組み合わせである、請求項２１に記載のペプチド。
23. Ｃ末端および／またはＮ末端に付加されているアミノ酸が、ジスルフィド結合を形成することができないシステイン類似体である、請求項２１に記載のペプチド。
24. アミノ酸が配列番号２のＣ末端のみまたはＮ末端のみに付加されている、請求項２１に記載のペプチド。
25. アミノ酸が配列番号２のＣ末端とＮ末端の両方に付加されている、請求項２１に記載のペプチド。
26. 第１のアミノ酸がＣ末端に付加され、第２のアミノ酸がＮ末端に付加されている、請求項２１に記載のペプチド。
27. 配列番号２のＣ末端および／またはＮ末端にアミノ酸が付加されている、得られたＣ末端とＮ末端との間でアミド結合の形成を介して環化される、請求項１に記載のペプチド。
28. 請求項１に記載のペプチドの塩。
29. 塩が以下との塩である、請求項２８に記載の塩：
    塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸，水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、モノ−、ジ−、トリアルキルおよびアリールアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム。
30. 請求項１のペプチドおよび薬学的に許容される担体および／または添加剤を含有する組成物。
31. 請求項３０の組成物を対象に投与することを含む、対象の疾患を治療する方法。
32. 疾患が急速に増殖する組織に影響を及ぼす、請求項３１に記載の方法。
33. 放射線被曝に起因して疾患が生じる、請求項３１に記載の方法。
34. 疾患が、消化器粘膜炎、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、造血疾患、貧血、白血球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、凝固疾患、骨髄不全、移植片対宿主病、放射線誘発性前立腺炎である、膣炎、尿道炎、心血管／中枢神経系症候群、下痢、皮膚熱傷、ただれ、疲労、脱水症、炎症、脱毛、消化管粘膜潰瘍、口内乾燥症、出血、貧血またはそれらの組み合わせである、請求項３２に記載の方法。
35. ペプチドを、放射線の被爆前、放射線の被爆後且つ疾患の発症前、または放射線の被爆後且つ疾患の発症後に対象に投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
36. ペプチドを組織に投与することにより対象の組織における血管新生を誘導することを含んでなり、組織における血管新生の誘導が疾患を治療する、請求項３１に記載の方法。
37. 組織が、表皮、眼、皮膚、泌尿生殖器、胃腸管、心臓血管組織、筋肉、結合組織または神経組織である、請求項３６に記載の方法。
38. ペプチドを組織に投与することにより、対象の組織における細胞の成長および増殖を刺激することを含んでなり、細胞の成長および増殖の誘導が疾患を治療する、請求項３１に記載の方法。
39. 組織が、表皮、眼、皮膚、泌尿生殖器、胃腸管、心臓血管組織、筋肉、結合組織または神経組織である、請求項３８に記載の方法。

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