JP2021512150A - 免疫調節剤として有用な２，８−ジアシル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、一般に免疫調節剤として有用な式(I)の化合物に関連するものである。本明細書では、化合物、その化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を提供する。本発明はさらに、がんおよび感染症を含む様々な疾患の治療に有効な、本開示に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関連するものである。

Description

本開示は、一般にPD-1/PD-L1(タンパク質/タンパク質)、およびCD80/PD-L1(タンパク質/タンパク質)相互作用の阻害剤として有用な化合物に関連するものを開示する。本明細書では、化合物、その化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を提供する。本開示はさらに、癌および感染症を含む様々な疾患の治療に有用な、本開示に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関連するものである。
Programmed death-1(CD279)は、T細胞上の受容体であり、そのリガンド、Programmed death-リガンド1(PD-L1、CD274、B7-H1)またはPD-L2(CD273、B7-DC)のいずれかが結合したときに、T細胞受容体からの活性化シグナルを抑制することが知られている(非特許文献１)。T細胞上に発現しているPD-1が、PD-1のリガンドを発現している細胞に接触すると、増殖、サイトカイン分泌、および細胞溶解活性を含む、抗原刺激に応答する機能的活性が抑えられる。PD-1/PD-リガンド相互作用は、感染症または腫瘍の治癒、または自己免疫寛容を構築する間に免疫応答を下方調整する(非特許文献２)。例えば腫瘍疾患または慢性感染症の間に起こる慢性抗原刺激は、T細胞が高いPD-1レベルを発現し、慢性抗原に対する活性が機能不全となる(非特許文献３のレビュー)。これは「T細胞疲弊」と呼ばれる。B細胞もまたPD-1/PD-リガンド抑制および「疲弊」を示す。
PD-L1はCD80と相互作用することも知られている(非特許文献４)。発現している免疫細胞に対するPD-L1/CD80の相互作用は、阻害性相互作用であることが知られている。この相互作用を遮断することにより、この阻害性相互作用は撤回されることが知られている(非特許文献５、非特許文献６)。
PD-L1に対する抗体を利用してPD-1/PD-L1相互作用を遮断することは、多くのシステムにおけるT細胞活性化を修復、強化することが知られている。進行がん患者にとって、PD-L1に対するモノクローナル抗体を用いた治療は有用である(非特許文献７)。腫瘍の前臨床動物モデルでは、モノクローナル抗体によるPD-1/PD-L1経路の遮断は、免疫応答を高め、組織学的に明らかな数多くの腫瘍に対する免疫応答を行い得ることが分かった(非特許文献８、非特許文献９)。
PD-1/PD-L1相互作用を阻害することは、慢性感染症システムにおけるT細胞の活性を高めることも分かった。マウスの慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症は、PD-L1遮断により、ウイルスの除去の促進や、免疫修復も表す(非特許文献１０)。HIV-1に感染したヒト化マウスはウイルス血症に対する防御力を強化し、CD4+T細胞のウイルス性消耗を低下させることを示す(非特許文献１１)。PD-L1に対するモノクローナル抗体を用いたPD-1/PD-L1遮断により、HIV患者(非特許文献１２〜非特許文献１９)、HCV患者(非特許文献２０〜非特許文献２４)またはHBV患者(非特許文献２５〜非特許文献３２)から得るT細胞に対する抗原特異的機能性を、インビトロで修復し得る。
PD-L1/CD80の相互作用の遮断は、免疫を刺激することも知られている(非特許文献３３)。PD-L1/CD80の相互作用の遮断により起こる免疫刺激は、さらにPD-1/PD-L1またはPD-1/PD-L2相互作用の遮断を組み合わせることにより高められることが知られている。
免疫細胞表現型の変形は、敗血症性ショックにおける重要な因子であると仮定されている(非特許文献３４)。これらにはPD-1およびPD-L1レベル、およびT細胞アポトーシスの増加が含まれる(非特許文献３５)。PD-L1を対象にした抗体は、免疫細胞アポトーシスのレベルを減少し得る(非特許文献３６)。さらに、PD-1欠損型マウスは野生型マウスより敗血症性ショック症状に対してより耐性がある(非特許文献３７)。研究により、抗体を用いてPD-L1の相互作用を遮断することは、不適当な免疫応答を抑制し、疾患症状を改善し得ることが明らかになった。
慢性抗原に対する免疫応答を高めることに加え、PD-1/PD-L1経路の遮断は、慢性感染症の状態における治療型ワクチン接種を含む、ワクチン接種に対する応答を高めることも知られている(非特許文献３８、非特許文献３９、非特許文献４０)。
PD-1経路は、慢性感染症および腫瘍疾患の期間の慢性抗原刺激に起因する、T細胞疲弊において鍵となる阻害性分子である。PD-L1タンパク質を標的とすることによるPD-1/PD-L1相互作用の遮断は、腫瘍または慢性感染症の状態でのワクチン接種に対する応答を高めることを含めて、インビトロおよびインビボで抗原特異的T細胞免疫機能を修復することが知られている。従って、PD-L1とPD-1またはCD80のいずれかとの相互作用を阻止する薬剤が望まれている。
出願人は、PD-L1とPD-1およびCD80との相互作用の阻害剤としての活性を有し、それ故癌または感染症において、免疫を高めるための治癒的投与(治療型ワクチンを含む)に有用であってもよい、強力な化合物を発見した。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、および化合物のドラッグアビリティにとって重要な毒性値も持ち、有用な薬剤として提供される。
Sharpe et al., Nat. Imm. 2007 Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010 Butte MJ et al., Immunity 27:111-122 (2007) Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105 (2011) Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011) Brahmer et al., New Engl J Med 2012 Dong H, Chen L. J Mol Med. 2003; 81(5):281 287 Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Nat Med. 2002; 8(8):793-800 Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Nature 2006; 439(7077):682-687 Palmer et al., J. Immunol 2013 Day, Nature 2006 Petrovas, J. Exp. Med. 2006 Trautman, Nature Med. 2006 D'Souza, J.Immunol. 2007 Zhang, Blood 2007 Kaufmann, Nature Imm. 2007 Kasu, J. Immunol. 2010 Porichis, Blood 2011 Golden-Mason, J. Virol. 2007 Jeung, J. Leuk. Biol. 2007 Urbani, J. Hepatol. 2008 Nakamoto, PLoS Path. 2009 Nakamoto, Gastroenterology 2008 Boni, ,J. Virol. 2007 Fisicaro, Gastro. 2010 Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012 Boni et al., Gastro., 2012 Penna et al., J Hep, 2012 Raziorrough, Hepatology 2009 Liang, World J Gastro. 2010 Zhang, Gastro. 2008 Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011) Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013) Guignant, et al, Crit. Care (2011) Zhang et al, Crit. Care (2011) Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011) S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, pp. 543-555, 2008 A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, pp. 980-987, 2009 M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi, and Y.-C. Sung, The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, pp. 297-306, 2011
第1態様において、本開示は式(I)
Figure 2021512150
 ［式中、
nは、1または2であり；
n'は、0または1であり；
R1は、水素およびベンジルから選択され；
R2は、
Figure 2021512150
 から選択され；
mは、0、1、または2であり；
Zは、-O(CH2)Arであり；
Arは、フェニルおよびピリジニルから選択されるが；但し、各環は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、およびホルミルから選択される1つの置換基で適宜置換されてもよく；
R3はハロゲンであり；
R4は、-(CH2)NR5R6であるが；但し、
R5は、水素およびC1-C4アルキルから選択され；
R6は、水素、C1-C4アルキル、および
Figure 2021512150
 から選択され；
R9は、水素およびC1アルキルから選択され；および
各R9'は独立して、水素およびC1-C3アルキルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1態様の第1の実施態様において、本開示は、式(I)(式中、mは、1であり；およびR3は、ハロゲンである)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1態様の第2の実施態様において、本開示は、式(I)(式中、mは、1であり；およびR3は、ハロゲンであり；およびR2は、
Figure 2021512150
 である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1態様の第3の実施態様において、本開示は、式(I)(式中、mは、1であり；およびR3は、ハロゲンであり；およびR2は、
Figure 2021512150
 である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第4の実施態様において、本開示は、式(I)［式中、mは、1であり；R3は、ハロゲンであり；およびR2は、
Figure 2021512150
 であり；ここでZは、-O(CH2)Arであり；およびここでArは、ピリジニルであり、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、およびホルミルから選択される1つの置換基で適宜置換されてもよい］の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第2態様において、本開示は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
第3態様において、本開示は、免疫応答を強化、刺激、調整および/または増加させるための、それが必要な患者に対する方法であり、治療上の有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。第3態様の第1の実施態様において、さらに、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与する前または後、または同時に、別の薬剤を投与する方法を提供する。第2の実施態様において、別の薬剤は、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性薬、遺伝子発現モジュレーター剤、および/または免疫応答修飾因子である。
第4態様において、本開示は、癌細胞の成長、増殖、または転移を抑制するための、それが必要な患者に対する方法であり、治療上の有効量の式(I)の化合物または医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。第1の実施態様において、がんは、黒色腫、腎細胞がん、扁平上皮非小細胞性肺がん(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺がん、卵巣癌、胃癌、肝細胞がん、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞がん、食道、消化管および***の癌、および造血器腫瘍から選択される。
第5態様において、本開示は、感染性疾患を治療するための、それが必要な患者に対する方法であり、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。第5態様の第1の実施態様において、感染性疾患は、ウイルスによって引き起こされる。第2の実施態様において、そのウイルスは、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、およびインフルエンザから選択される。
第6態様において、本開示は、敗血症性ショックを治療するための、それが必要な患者に対する方法であり、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
第7態様において、本開示は、薬剤として使用するための式(I)または(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含んでもよい。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
本明細書で用いられる、フレーズ「化合物またはその医薬的に許容される塩」とは、少なくとも1つの化合物、少なくとも1つの化合物の塩、またはその組み合わせをいう。例えば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩には、式(I)の化合物単体；2つの式(I)の化合物；式(I)の化合物の塩単体；式(I)の化合物および1つ以上の式(I)の化合物の塩；および2つ以上の式(I)の化合物の塩が含まれる。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれの原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
本明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
本開示を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、(特定の場合で限定されない限り)個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
本明細書で用いられる、単数形の「a」、「an」、および「the」は、文中で明らかに断りが無い限り複数形を含む。
本開示の二環式環とは、単環または縮合環、スピロ環、または架橋二環の構造であってもよい。
本明細書で用いられる、用語「C1-C4アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に接続するC1-C4アルキル基をいう。
本明細書で用いられる、用語「C1-C4アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子の一部に接続するC1-C4アルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる、用語「C1-C4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素より誘導される基をいう。
本明細書で用いられる、用語「アミド」とは、基−C(O)NH2をいう。
本明細書で用いられる、用語「カルボニル」とは、基−C(O)−をいう。
本明細書で用いられる、用語「カルボキシ」とは、基−CO2Hをいう。
本明細書で用いられる、用語「シアノ」とは、基−CNをいう。
本明細書で用いられる、用語「ホルミル」とは、基−C(O)Hをいう。
本明細書で用いられる、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIをいう。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
式(I)の化合物は塩を形成し得て、その塩もまた本開示の範囲である。特に断りが無い限り、発明に関する化合物への言及はその1つ以上の塩への言及を含むと理解される。用語「塩」とは、無機および/または有機の酸および塩基により形成される酸塩および/または塩基塩を表す。さらに、用語「塩」には、例えば式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を有する場合には、双性イオン(分子内塩)が含まれ得る。医薬的に許容される(すなわち、無毒かつ生理学的に許容される)塩とは、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しないような許容される金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、その他の塩も、例えば、製造過程で使用され得る単離または精製のステップにおいて有用な場合もあり、それ故、その他の塩も本開示の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を幾らかの酸または塩基(例えば1当量)と反応させることで、溶媒中、例えば塩を沈殿させるか、または水溶液を次いで凍結乾燥させることにより形成してもよい。
酸付加塩の典型例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸(例えば、トリフルオロ酢酸)から調製される酢酸塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ブチレート、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸から調製)、臭化水素酸塩(臭化水素から調製)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸から調製)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸から調製)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸から調製)、スルホン酸塩(例えば本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えばトシレート)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
塩基塩の典型例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)、バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩、有機塩基塩、例えば、有機アミン(例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン)、または類似の医薬的に許容されるアミン、およびアミノ酸塩(例えばアルギニン、リシン)などが挙げられる。塩基性含窒素基は、試薬(例えば低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)、およびその他の基)により四級化されていてもよい。好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり：
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99%以上の量で含有する(「実質的に純粋な」)組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物もまた、ここで本開示の一部であると考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本開示は安定な化合物を具現化するものとする。
「治療上の有効量」とは、PD-1/PD-L1(タンパク質/タンパク質)および/またはCD80/PD-L1(タンパク質/タンパク質)相互作用を阻害するのに効果的、またはがんまたは感染性疾患(例えば敗血症性ショック、HIVまたはB型肝炎、C型肝炎、およびD型肝炎)の治療または予防に効果的な、本開示の化合物の単体の量または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本開示の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を抑制すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本開示は、PD-1/PD-L1(タンパク質/タンパク質)および/またはCD80/PD-L1(タンパク質/タンパク質)相互作用の阻害能を有する、全ての立体化学的異性体、またはその混合物を包含すると理解されるべきである。化合物の各立体異性体は、商業的に入手可能なキラル中心を持つ出発物質から合成により調製するか、またはエナンチオマーな生成物の混合物を調製し、次いで分離(例えばジアステレオマーの混合物に転換し、次いで分離または再結晶、クロマトグラフ法を行う、またはキラルクロマトグラフィーカラムでエナンチオマーを直接分離する)して調製することが出来る。特定の立体化学の出発化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の技法により製造および分割され得るかのいずれかである。
本開示の化合物は、本化合物に存在する原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には、13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本開示の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(−CH3)は重水素化されたメチル基(例えば−CD3)も含む。
式(I)に記載の化合物および/またはその医薬的に許容される塩は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。また、本発明には、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩および、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、直腸内的、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される従来の担体、アジュバント、およびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1から1000mg、好ましくは約0.25から250mg、より好ましくは約0.5から100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に運搬され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本開示に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。添加剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアラビアガム)、および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料の典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリン)と混合することにより製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物、および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤と混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤、および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテーム)を包含し得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン)のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロール)を包含し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒は、また、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しで、いわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤、および/または抗酸化剤を包含し得る。本開示の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内、および/または筋肉内に運搬され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロース、または水)、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、可溶化共溶媒(すなわちプロピレングリコール)、または可溶化ミセル(すなわちTween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせ、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸)を用いて製造され得る。
本開示の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えばd-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために有利に使用されてもよい。
本開示の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、加えて腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤、および芳香剤)も包含し得る。
本開示の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001から100mg/体重kg、好ましくは約0.0025から約50mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005から10mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は1日に1から4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回のサイクルが挙げられる。
治療目的のために、本開示の活性化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散して提供されてもよい。
本開示の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから選択される添加剤を適宜包含する。本開示の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルを包含する。
本開示の化合物は、PD-1/PD-L1(タンパク質/タンパク質)を阻害し、PD-L1遮断につながる。PD-L1遮断は、ヒトを含む哺乳類における、がん細胞および感染症に対する免疫応答を高め得る。
ある態様において、本開示は、がん腫瘍の成長を抑制するような式(I)の化合物またはその塩を用いて、インビボでの患者の治療に関連するものである。式(I)の化合物またはその塩は、がん腫瘍の成長を抑制するために単体で使用してもよい。あるいは、式(I)の化合物またはその塩は、下記に示すその他の免疫原または標準的ながん治療と併用して使用してもよい。
ある実施態様において、本開示は、患者の腫瘍細胞の成長を抑制する方法であり、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその塩を患者に投与すること特徴とする方法を提供する。
ある実施態様において、がんを治療するための方法であり、それが必要な患者に、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを特徴とする方法が提供される。本開示の化合物を用いてその成長が抑制され得るがんの例には、一般的に免疫療法に反応するがんが挙げられる。治療に好ましいがんの例として、以下に限らないが、黒色腫(例えば転移悪性黒色腫)、腎がん(例えば明細胞がん)、前立腺癌(例えばホルモン不応性前立腺癌)、乳癌、結腸癌および肺がん(例えば非小細胞性肺がん)が挙げられる。さらに、本開示は、本開示の化合物を用いて成長が抑制される不応性または再発性悪性腫瘍を含む。
本開示の方法を用いて治療されてもよいその他のがんの例には、骨がん、膵臓癌、皮膚がん、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣癌、直腸癌、肛門部がん、胃癌、精巣がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜がん、頸がん、腟がん、外陰がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病を含む、慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道がん、腎盂がん、中枢神経系(CNS)新生物、中枢神経原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞がん、T細胞リンパ腫、石綿に誘発されるものを含む環境誘発がん、およびこれらのがんの組み合わせが挙げられる。本開示は転移がん(特にPD-L1を発現する転移がん)の治療にも有用である(Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144)。
別に、式(I)の化合物またはその塩は、その他の免疫原、例えばがん細胞、精製腫瘍抗原(例えば、組み換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子)、細胞、およびサイトカインを刺激する免疫をコードする遺伝子を導入したトランスフェクト細胞(He et al (2004) J. Immunol. 173:4919-28)と適宜組み合わせられ得る。以下の例に限らないが、使用され得る腫瘍ワクチンには、黒色腫抗原のペプチド、例えばgp100のペプチド、MAGE抗原、Trp-2、MART1および/またはチロシナーゼ、またはサイトカインGM-CSFを発現するトランスフェクト腫瘍細胞が挙げられる。
ヒトにおいて、いくつかの腫瘍(例えば黒色腫)は、免疫原性があることが知られている。PD-L1遮断によりT細胞活性化の基準値が上昇することで、宿主における腫瘍応答活性化が期待されると予想される。
PD-L1遮断は、ワクチン接種のプロトコルと組み合わせられ得る。腫瘍に対するワクチン接種の実験的戦略が多く考案されている(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; see also Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Editionを参照)。これらの戦略の1つでは、ワクチンは自己または同種の腫瘍細胞を用いて調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞がGM-CSFを発現するように形質導入されたときに最も効果的であることが知られている。GM-CSFは、腫瘍ワクチン接種に対する抗原提示の強力なアクティベーターであることが知られている(Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43)。
様々な腫瘍における、遺伝子発現および広範囲の遺伝子発現パターンの研究は、いわゆる腫瘍特異抗原の定義に繋がった(Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7)。多くの場合、これらの腫瘍特異抗原は、腫瘍および腫瘍が生じた細胞(例えばメラニン細胞抗原gp100、MAGE抗原、およびTrp-2)に発現する分化抗原である。さらに重要なことに、これらの抗原の多くは、宿主において見られる腫瘍特異T細胞の標的であることが示され得る。PD-L1遮断は、腫瘍に発現する組み換えタンパク質および/またはペプチドの集合と併用して、これらのタンパク質に対する免疫応答を生み出してもよい。これらのタンパク質は、通常自己抗原として免疫系で見られ、従ってそれらに寛容である。腫瘍抗原には、そのタンパク質のテロメラーゼも含んでよい。テロメラーゼは、染色体のテロメアの合成に必要であり、ヒトのがんの85%以上で発現するが、体細胞組織ではほんの限定的な数しか発現しない(Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013)。(これらの体細胞組織は、免疫攻撃から様々な方法で保護されてもよい)。腫瘍抗原は、タンパク質配列を変化させる、または2つの無関係な配列間の融合タンパク質(すなわち、フィラデルフィア染色体のbcr-abl)を生み出す体細胞の突然変異によってがん細胞に発現する「ネオアンチゲン」、またはB細胞腫瘍のイディオタイプであってもよい。
その他の腫瘍ワクチンには、ヒトのがんに関与するウイルス(例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV、HDVおよびHCV)およびカポジ肉腫ヘルペスウイルス(KHSV))からのタンパク質が挙げられ得る。PD-L1遮断と併用され得る腫瘍特異抗原の別の形態は、腫瘍組織自体から単離される、精製熱ショックタンパク質(HSP)である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞のタンパク質のフラグメントを含み、これらのHSPは腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞に運搬する際に非常に効率的である(Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120)。
樹状細胞(DC)は、抗原特異的応を誘導するために用いられ得る、強力な抗原提示細胞である。DCはエクスビボで生産され、様々なタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物が多く含まれ得る(Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332)。またDCは、遺伝子学的方法により、これらの腫瘍抗原も発現するように形質導入されてもよい。DCは、免疫を行うために直接腫瘍細胞にも融合されている(Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336)。ワクチン接種の方法として、DC免疫は、より強力な抗腫瘍応答を活性化するために、効果的にPD-L1遮断と組み合わせられてもよい。
またPD-L1遮断は、標準的ながん治療と組み合わされてもよい。PD-L1遮断は、効果的に化学療法と組み合わされてもよい。これらの例において、投与される化学療法剤の用量を減らすことが可能になってもよい((Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。そのような組み合わせの例として、ここで開示の化合物と黒色腫の治療に用いるダカルバジンとの組み合わせがある。そのような組み合わせの別例として、ここで開示の化合物と黒色腫の治療に用いるインターロイキン-2(IL-2)との組み合わせがある。PD-L1遮断および化学療法を組み合わせて用いる背後の科学的根拠は、ほとんどの化学療法化合物の細胞毒性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路の腫瘍抗原レベルの増加をもたらすはずであるということである。細胞死を介したPD-L1遮断との相乗効果をもたらし得る別の組み合わせ治療には、放射線治療、外科手術、およびホルモン除去療法がある。これらの各プロトコルは、宿主の腫瘍抗原源を生み出す。また、血管形成阻害剤もPD-L1遮断と組み合わせられてもよい。血管形成の阻害は、宿主の抗原提示経路に腫瘍抗原を送り込んで腫瘍細胞死に繋がる。
また、ここで開示の化合物は、FcアルファまたはFcガンマ受容体発現エフェクター細胞のターゲットを腫瘍細胞に絞る二重特異性化合物と組み合わせて用いられてもよい(例えば、U.S. Pat. Nos. 5,922,845 and 5,837,243を参照)。二重特異性化合物は、2つの別個の抗原を標的にし得る。例えば、抗Fc受容体/抗腫瘍抗原(例えばHer-2/neu)の二重特異性化合物は、マクロファージのターゲットを腫瘍の部位に絞るために用いられている。このターゲティングは、腫瘍特異応答をより効果的に活性化し得る。これらの応答のT細胞は、PD-L1遮断により増大される。あるいは、抗原は、腫瘍抗原および樹状細胞に特異的な細胞表面マーカーに結合する二重特異性化合物の使用により、DCに直接運搬されてもよい。
腫瘍は、多種多様なメカニズムにより宿主の免疫監視を逃れる。これらのメカニズムの多くは、腫瘍により発現したタンパク質および免疫抑制性タンパク質の不活性化により克服され得る。それらのタンパク質には、特にTGF-β(Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050)、IL-10(Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200)、およびFasリガンド(Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)が挙げられる。これらの各タンパク質に結合し、阻止する阻害剤は、免疫抑制剤の効果を弱め、宿主による腫瘍免疫応答を優位に働かせるために、ここで開示の化合物と組み合わせて用いられてもよい。
宿主の免疫応答性を活性化する化合物は、PD-L1の遮断と組み合わせて用いられ得る。 それらの化合物には、DC機能および抗原提示を活性化する樹状細胞表面の分子が挙げられる。抗CD40化合物は、効果的にヘルパーT細胞活性の代わりに機能し(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478)、PD-L1の遮断と併用して用いられ得る(Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40)。また、T細胞共刺激分子(例えば、CTLA-4(例えばU.S. Pat. No. 5,811,097)、OX-40(Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169)、4-1BB(Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997))、およびICOS(Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266))に対する化合物を活性化することで、高レベルなT細胞活性化を提供し得る。
骨髄移植は、現在様々な造血由来の腫瘍を治療するために用いられている。この治療の結果、移植片対宿主病が発症する一方、治療による利益が移植片対腫瘍応答から得られうる。PD-L1遮断は、ドナー移植腫瘍特異T細胞の有効性を高めるために用いられ得る。
本開示の別の方法は、特定の毒素または病原体に曝されている患者を治療するために用いられる。従って、本開示の別の態様は、患者の感染性疾患を治療する方法であり、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
上記で述べた腫瘍に対する適用と類似して、式(I)の化合物またはその塩は、単体、またはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて、病原体、毒素、および自己抗原に対する免疫応答を刺激するために用いられ得る。この治療方法が特に有用になり得る病原体の例として、現在効果的なワクチンが無い病原体、または従来のワクチンでは効果が完全で無い病原体が挙げられる。それらには、以下に限定されないが、HIV、肝炎(A、B、CまたはD)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌が挙げられる。PD-L1遮断は、例えばHIVのような、薬剤による確立した感染症(感染の過程で抗原の変化を示す)に対して特に有用である。これらの新規のエピトープは、投与時に異物と認識され、それ故PD-1を介したネガティブシグナルにより減衰されない、強いT細胞応答を引き起こす。
本開示の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例には、HIV、肝炎(A、B、C、またはD)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HHV-7、HHV-8、HSV-2、CMV、およびエプスタイン・バールウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、RSウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられる。
本開示の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌のいくつかの例には、クラミジア、リケッチア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ菌、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネア、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ、およびライム病細菌が挙げられる。
本開示の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌のいくつかの例には、カンジダ菌(アルビカンス、クルーセイ、グラブラータ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、黒麹菌など)、ケカビ属(ケカビ、ユミケカビ、クモノスカビ)、スポロトリックス・シェンキィ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムが挙げられる。
本開示の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫のいくつかの例には、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ属、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム属、ニューモシスティニ・カリニ、三日熱マラリア原虫、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルーセイ、トリパノソーマ・クルージ、ドノバン・リーシュマニア、トキソプラズマ・ゴンディ、およびブラジル鉤虫が挙げられる。
上記の全ての方法において、PD-L1遮断は、他の形態の免疫療法(例えばサイトカイン治療(例えばインターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、または腫瘍抗原を強く発現する二重特異性抗体治療(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123を参照)、ワクチン、または遺伝子発現を調整する薬剤)と組み合わせられ得る。
ここで開示の化合物は自己免疫性応答を引き起こし、それを増強し得る。実際に、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いた抗腫瘍応答の誘導は、多くの抗腫瘍応答が抗自己反応性(抗CTLA-4+GM-CSF修飾B16黒色腫にて観察される脱色素(van Elsasらの上記文献参照); Trp-2ワクチン接種マウスにおける脱色素(Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); TRAMP腫瘍細胞ワクチンによって惹起される自己免疫性前立腺炎(Hurwitz, A. (2000) supra)、黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種およびヒト臨床試験にて観察される白斑(Rosenberg, S A and White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4))に関与することが明らかにされている。
従って、疾患治療に向けて、これらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に引き起こすワクチン接種プロトコルを考案するために、様々な自己タンパク質と併用して抗PD-L1遮断を用いることを検討することは可能である。例えば、アルツハイマー病は、脳のアミロイド堆積におけるアミロイドベータ(A.β.)ペプチドの不適当な蓄積に関係する;アミロイドに対する抗体反応は、これらのアミロイドの堆積を除去し得る(Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177)。
また、その他の自己タンパク質は、ターゲットとして用いられ得る(例えばアレルギーおよび喘息治療のためのIgE、および関節リウマチ治療のためのTNFα)。最終的に、様々なホルモンに対する抗体反応は、式(I)の化合物またはその塩の使用により誘発され得る。生殖ホルモンに対する中和抗体反応は避妊に用いられ得る。特定の腫瘍の成長に必要なホルモンおよびその他の可溶性因子に対する中和抗体反応もまた、考えられるワクチン接種のターゲットとして考慮され得る。
抗PD-L1抗体を使用する上記に記載の類似の方法は、治療的自己免疫性応答の誘導をし、その他の自己抗原の不適当な蓄積(例えば、アルツハイマー病におけるA.β.を含むアミロイド堆積、サイトカイン(例えばTNFα、およびIgE))を保持する患者を治療するために用いられ得る。
ここで開示の化合物は、式(I)の化合物またはその塩と関心のある抗原(例えばワクチン)の同時投与による抗原特異的免疫応答を刺激するために用いられ得る。従って、別の態様においてここで開示は、患者の抗原に対する免疫応答を高める方法であり、(i)抗原;および(ii)患者の抗原に対する免疫応答が高められるような式(I)の化合物またはその塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体由来の抗原であり得る。以下の例に限らないが、そのような抗原には、上記の項で検討された抗原、例えば上記で検討された腫瘍抗原(または腫瘍ワクチン)、または上記で検討されたウイルス、細菌またはその他の病原体由来の抗原が挙げられる。
上記の通り、本開示の化合物は、1つ以上のその他の治療剤(例えば、細胞毒性剤、放射性毒性剤または免疫抑制性剤)と同時に投与され得る。本開示の化合物その他の治療剤の前または後、または同時に投与され得るか、またはその他の既知の治療(例えば、抗がん治療(例えば放射線))と同時に投与され得る。そのような治療剤には、特に、単体では、患者にとって毒性または準毒性なレベルの投与でしか効果的でない抗腫瘍剤(例えばドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラチンブレオマイシン硫酸塩、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジンおよびシクロホスファミドヒドロキシ尿素)が挙げられる。シスプラチンは4週間に1度、静脈内に100mg/用量で投与され、およびアドリアマイシンは21日毎に1度、静脈内に60-75mg/mL用量で投与される。式(I)の化合物またはその塩と、化学療法剤の同時投与は、異なるメカニズムを介して作用し、ヒト腫瘍細胞に細胞毒性効果をもたらす2つの抗がん剤を提供する。そのような同時投与は、薬剤抵抗性進行による問題または抗体で非反応性になる腫瘍細胞の抗原性の変化による問題を解決し得る。
また、式(I)の化合物またはその塩、および使用説明書を含むキットも本開示の範囲である。キットは、さらに少なくとも1つの別の試薬を含み得る。キットには一般に、キットの内容の使用目的を示すラベルが含まれる。用語「ラベル」とは、あらゆる文字、またはキット上またはキットと共に提供される記録物質、またはそうでなければキットに添付される記録物質を含む。
上記のその他の治療剤は、本開示の化合物と組み合わせて用いる場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本開示の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されてもよい。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、PD-1/PD-L1のホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)バインディングアッセイを測定すると、IC50が20μm以下の値(例えば、0.48〜20μm)でPD-1/PD-L1相互作用を阻害する。
本発明は、次の実施例においてさらに定義される。該実施例は説明によってのみ与えられると理解されるべきである。上記の検討および実施例から、当業者は本発明に本質的な特徴を解明することが出来、発明の精神および範囲から離れることなく、本発明を幅広い条件および用途に適応させるために変更および修正を行うことが出来る。その結果、本発明は以下で説明する該実施例によって制限されず、むしろ本明細書に添付の請求項により定義される。
本明細書で用いられる、次に示す用語は以下の意味を持つ：DMFはN,N-ジメチルホルムアミド、MeOHはメタノール、HATUは(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)、TFAはトリフルオロ酢酸、DCMはジクロロメタン、DMSOはジメチルスルホキシド、THFはテトラヒドロフラン、rtまたはRTまたはRtは、室温または保持時間(文脈により決まる)、およびhまたはhrまたはhrsは時間を表す。
中間体: (R)-エチル4-(3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノエート
Figure 2021512150
 エチル4-クロロブタノエート(176mg、1.170mmol)、(R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン、HCl(250mg、1.170mmol)、およびK2CO3(647mg、4.68mmol)/DMF(4mL)の混合物を50℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(biotage 25s、5%NH3含有MeOH/CH2Cl2=0-10%)で精製し、118mg(55%)の目的化合物を得た。 1H NMR (500MHz、クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 2.82 (dd, J=10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (dd, J=10.0, 3.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 3H), 2.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.27 (t, J=6.8 Hz, 3H)
中間体: (R)-4-(3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタン酸・リチウム塩
Figure 2021512150
 水酸化リチウム溶液(1M、2.58mL、2.58mmol)を、(R)-エチル4-(3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノエート(188mg、0.645mmol)/メタノール(4mL)およびTHF(4mL)溶液に加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。得られた残渣(240mg)をさらに精製せずに次のステップにそのまま用いた。
実施例1001: 1,1'-(2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,8-ジイル)ビス(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン)
Figure 2021512150
 スクリューキャップバイアルに、2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン・2TFA(60mg、0.157mmol、クルード)、(R)-4-(3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタン酸・リチウム塩(127mg、0.471mmol、クルード)/DMF(2mL)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.164mL、0.942mmol)、およびHATU(2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(185mg、0.487mmol)と共に加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。クルードを分取LC/MS(条件: カラム: Sunfire C18, 19 X 150mm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%TFA含有); グラジエント: 40-80%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 25mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、目的化合物(43mg、43%)を得た。 1H NMR (500MHz、クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.29 (m, 10H), 4.64 - 4.46 (m, 4H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.02 - 3.72 (m, 4H), 3.47 - 2.77 (m, 12H), 2.73 - 2.14 (m, 14H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.64 (d, J=12.9 Hz, 6H), 1.48 - 1.26 (m, 2H)
実施例1002: 1,1'-(2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,8-ジイル)ビス(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン)
Figure 2021512150
 Pd/C(28.4mg、1.334μmol)および1,1'-(2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,8-ジイル)ビス(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン)(43mg、0.067mmol)/MeOH(5mL)の混合物を室温で20時間、水素風船下で撹拌した。反応混合物をMeOH(20mL)に希釈した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。クルードを分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm; 粒子径: 5μm;移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5-40%Bで15分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は、4.8mg(15%)であり、LCMS分析によるその推定純度は、100%であった。
2回の分析LC/MSインジェクションは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B、0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
LCMS (インジェクション1条件) Rt(保持時間)=0.527分、ESI m/z 465 (M+1)
LCMS (インジェクション2条件) Rt=0.689分、ESI m/z 465 (M+1)
1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 4.18 (br. s., 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.48-2.15 (m, 16H), 1.97 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.58-1.32 (m, 12H), 1.24 (br. s., 2H)
中間体: tert-ブチル8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート
Figure 2021512150
 スクリューキャップバイアルに、tert-ブチル2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート(218mg、0.858mmol)、(R)-4-(3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタン酸・リチウム塩(255mg、0.944mmol、クルード)/DMF(4mL)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.448mL、2.57mmol)、およびHATU(652mg、1.716mmol)と共に加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。クルードを分取LC/MS(条件: カラム: Sunfire C18, 19 X 150mm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%TFA含有); グラジエント: 40-80%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 25mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、91mg(20%)の目的化合物を得た。 1H NMR (500MHz、クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 4.62 - 4.30 (m, 4H), 4.04 - 3.69 (m, 3H), 3.61 - 2.92 (m, 11H), 2.82 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 1.97 (m, 5H), 1.90-1.30 (m, 5H), 1.46 (s, 9H)
中間体: 4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)-1-(2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)ブタン-1-オン
Figure 2021512150
 トリフルオロ酢酸(0.084mL、1.093mmol)を、tert-ブチル8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート(91mg、0.182mmol)/DCM(3mL)溶液に0℃で加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を除去し、クルードの生成物をさらに精製せずに次のステップにそのまま用いた。
中間体: tert-ブチル3-(2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ホルミルフェニル)プロパノエート
Figure 2021512150
 5-((5-ブロモ-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(564mg、1.605mmol、クルード、3-ブロモ-4-クロロフェノールからホルミル化、次いで5-(クロロメチル)ニコチノニトリルでアルキル化の2ステップで調製)、カリウム(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)トリフルオロボレート(568mg、2.408mmol)、炭酸セシウム(2353mg、7.22mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(176mg、0.241mmol)の混合物をトルエン(12.5mL)および水(3.75mL)中で窒素置換し、次いで85℃で5時間加熱した。溶媒を除去した。クルードを分取LC/MS(条件: カラム: Waters-Sunfire、30 x 100mm; 粒子径: 5μm; 移動相 A: 90%水/10%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸; 移動相 B: 90%アセトニトリル/10%水/0.1%トリフルオロ酢酸; グラジエント: 20-100%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで2分間溶出; 流速: 40mL/分)で精製した。57mg(8.9%)の目的化合物を得た。 1H NMR (500MHz、クロロホルム-d) δ 10.39 (s, 1H), 8.98 (br. s., 2H), 8.21 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.08 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
中間体: 3-(2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ホルミルフェニル)プロパン酸
Figure 2021512150
水酸化リチウム溶液(1M、0.569mL、0.569mmol)を、tert-ブチル3-(2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ホルミルフェニル)プロパノエート(57mg、0.142mmol)/MeOH(1mL)およびTHF(1mL)溶液に加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をさらに精製せず次のステップにそのまま用いた。LCMSでは、生成物の3-(2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ホルミルフェニル)プロパン酸および3-(2-クロロ-4-ホルミル-5-((5-(イミノ(メトキシ)メチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸が存在することを示した。
中間体: 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル
Figure 2021512150
 スクリューキャップバイアルに、3-(2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(ヒドロキシ(メトキシ)メチル)フェニル)プロパン酸(53.5mg、0.142mmol)、4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)-1-(2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)ブタン-1-オン(56.7mg、0.142mmol)/DMF(2mL)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.074mL、0.426mmol)、およびHATU(108mg、0.284mmol)と共に加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。クルードを分取LC/MS(条件: カラム: Sunfire C18, 19 X 150mm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%TFA含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%TFA含有); グラジエント: 40-80%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 25mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した(27mg)。LCMSでは、生成物の5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル、およびメチル5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチンイミデートが存在することを示した。
中間体: 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチンアミド
Figure 2021512150
 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチンアミド(18mg)もまた上記のアミドカップリング反応混合物から単離した。 1H NMR (500MHz、クロロホルム-d) δ 10.41 - 10.29 (m, 1H), 9.28 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.94 - 8.80 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 6H), 5.49 - 5.34 (m, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 4.34 (br. s., 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 2.40 (m, 12H), 2.38 - 1.91 (m, 4H), 1.76 - 1.12 (m, 12H)
実施例1003: (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-2-((5-カルバモイルピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2021512150
 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチンアミド(18mg、0.024mmol)および(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(8.64mg、0.073mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(15.89mg、0.075mmol)の混合物をDMF(1mL)中、室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。クルードを分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm; 粒子径: 5μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 10-50%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。生成物の収量は、5.6mg(27%)であった。
2回の分析LC/MSインジェクションは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
LCMS (インジェクション1条件) Rt=1.215分、ESI m/z 847 (M+1)、m/z 845 (M-1)
LCMS (インジェクション2条件) Rt=1.308分、ESI m/z 847 (M+1)、m/z 845 (M-1)
1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 9.26 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 7H), 5.26 (br. s., 2H), 4.40 (d, J=12.1 Hz, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.11 (m, 4H), 2.93 (br. s., 3H), 2.65 (br. s., 5H), 2.44 - 2.20 (m, 6H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.31 (m, 10H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.26 (s, 3H)
実施例1004: (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2021512150
 5-((5-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(27mg、上記で製造)および(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(12.72mg、0.107mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(23.39mg、0.110mmol)の混合物をDMF(1mL)中、室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。クルードを分取LC/MS(条件: カラム: XBridge C18、19 x 200mm; 粒子径: 5μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 メタノール:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 40-100%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで8分間溶出; 流速: 20mL/分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。
2回の分析LC/MSインジェクションは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
LCMS (インジェクション1条件) Rt=1.326分、m/z 829 (M+1)、m/z 827 (M-1)
LCMS (インジェクション2条件) Rt=1.332分、m/z 829 (M+1)
1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=10.6 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (br. s., 2H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.4-3.1(m, 5H), 2.90 (br. s., 3H), 2.61 (br. s., 5H), 2.45 - 2.16 (m, 6H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.29 (m, 12H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.22 (s, 3H)
実施例1005: (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-5-クロロ-2-((5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2021512150
 実施例1005もまた、実施例1004の反応混合物から単離した。2回の分析LC/MSインジェクションは最終的な純度を決定するために用いた。
インジェクション1条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
インジェクション2条件: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50mm; 粒子径: 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0-100%Bで3分かけて溶出後、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速: 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
LCMS (インジェクション1条件) Rt=1.344分、ESI m/z 862 (M+1)、m/z 860 (M-1)
LCMS (インジェクション2条件) Rt=1.314分、ESI m/z 862 (M+1)
1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=12.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (d, J=18.7 Hz,1H), 3.4-3.1 (m, 5H), 2.90 (m, 3H), 2.75-2.48 (br. s., 5H), 2.46 - 2.15 (m, 6H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.29 (m, 12H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.20 (s, 3H)
(生物学的アッセイ)
式(I)の化合物のPD-L1に対する結合能を、PD-1/PD-L1ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)バインディングアッセイを用いて調査した。
(ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)バインディングアッセイ)
PD-1およびPD-L1の相互作用は、可溶性かつ精製された、その2つのタンパク質の細胞外ドメインの標品を用いることで評価され得る。PD-1およびPD-L1のタンパク質細胞外ドメインは、検出タグにより融合タンパク質として発現され、PD-1におけるタグは、免疫グロブリン(PD-1-Ig)のFc部分であり、PD-L1におけるタグは、6ヒスチジンモチーフ(PD-L1-His)であった。全てのバインディングの研究は、0.1%ウシ血清アルブミンおよび0.05%(v/v)Tween-20が添加されたdPBSを含む、HTRFアッセイ緩衝液中で行われた。h/PD-L1-Hisバインディングアッセイには、阻害剤をPD-L1-His(最終濃度10nM)と共に15分間アッセイ緩衝液(4μL)中、予めインキュベートし、次いでPD-1-Ig(最終濃度20nM)/アッセイ緩衝液(1μL)を加え、さらに15分間インキュベートした。HTRFの検出は、ユウロピウムクリプテート標識抗Ig(最終濃度1nM)およびアロフィコシアニン(APC)標識抗His(最終濃度20nM)を用いて行った。抗体をHTRF検出緩衝液に希釈し、その5μLを結合反応液の上部に分注した。反応混合物を30分間平衡化し、生じたシグナル(665nm/620nmの比)を、蛍光光度計(EnVision)を用いて得た。別のバインディングアッセイを、ヒトタンパク質のPD-1-Ig/PD-L2-His(それぞれ20nM/5nM)間およびCD80-His/PD-L1-Ig(それぞれ100nM/10nM)間で行った。
組み換えタンパク質:免疫グロブリンG(Ig)エピトープ標識[hPD-1(25-167)-3S-IG]のC末端ヒトFcドメインを持つヒトPD-1(25-167)、およびC末端Hisエピトープ標識[hPD-L1(18-239)-TVMV-His]を持つヒトPD-L1(18-239)は、HEK293T細胞に発現し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーにより連続して精製した。ヒトPD-L2-HisおよびCD80-Hisは市販品として得た。
組み換えヒトPD-1-Igの配列
Figure 2021512150
 (SEQ ID NO: 1)
組み換えヒトPD-L1-Hisの配列
Figure 2021512150
 (SEQ ID NO: 2)
下記の表は、ここで開示の代表的な実施例を用いた、PD-1/PD-L1のホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)バインディングアッセイで測定したIC50の値を記載した。
Figure 2021512150
式(I)の化合物は、PD-1/PD-L1相互作用の阻害剤としての活性を有する。そのため、PD-1/PD-L1相互作用に関連する疾患または欠乏症の治療に使用されてもよい。PD-1/PD-L1相互作用の阻害により、本開示の化合物は感染症(例えばHIV、敗血症性ショック、A型、B型、C型、またはD型肝炎、およびがん)を治療するために用いられてもよい。

Claims (13)

  1. 式(I)：
    Figure 2021512150
     ［式中、
    nは、1または2であり；
    n'は、0または1であり；
    R1は、水素およびベンジルから選択され；
    R2は、
    Figure 2021512150
     から選択され；
    mは、0、1、または2であり；
    Zは、-O(CH2)Arであり；
    Arは、フェニルおよびピリジニルから選択されるが；但し、各環は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、およびホルミルから選択される1つの置換基で適宜置換されてもよく；
    R3は、ハロゲンであり；
    R4は、-(CH2)NR5R6であるが；但し、
    R5は、水素およびC1-C4アルキルから選択され；
    R6は、水素、C1-C4アルキル、および
    Figure 2021512150
     から選択され；
    R9は、水素およびC1アルキルから選択され；および
    各R9'は独立して、水素およびC1-C3アルキルから選択される］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. mは1であり、およびR3はハロゲンである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. R2は
    Figure 2021512150
     である、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. R2は
    Figure 2021512150
     である、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. Zが、-O(CH2)Arであり；
    ここでArは、ピリジニルであり、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、およびホルミルから選択される1つの置換基で適宜置換されてもよい、請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. 1,1'-(2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,8-ジイル)ビス(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン)；
    1,1'-(2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,8-ジイル)ビス(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン)；
    (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-2-((5-カルバモイルピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；
    (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸；および
    (2S)-2-((4-(3-(8-(4-((R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-3-オキソプロピル)-5-クロロ-2-((5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
    から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. 請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 免疫応答を強化、刺激、および/または増大するための、それが必要な患者に対する方法であり、治療上の有効量の請求項１の化合物またはその治療的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
  9. がん細胞の成長、増殖、または転移を阻害するための、それが必要な患者に対する方法であり、治療上の有効量の請求項１の化合物またはその治療的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
  10. 感染性疾患を治療するための、それが必要な患者に対する方法であり、治療上の有効量の請求項１の化合物またはその治療的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
  11. 前記感染性疾患がウイルスによって引き起こされる、請求項１０の方法。
  12. 敗血症性ショックを治療するための、それが必要な患者に対する方法であり、治療上の有効量の請求項１の化合物またはその治療的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
  13. 患者におけるPD-L1とPD-1および/またはCD80の相互作用を抑制する方法であり、治療上の有効量の請求項１の化合物またはその治療的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
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