CN111821295A - (5r)-5-羟基雷公藤内酯醇在制备治疗和/或预防皮肤炎症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇在制备治疗和/或预防银屑病、特应性皮炎等皮肤炎症的药物中的用途,具体而言,本发明通过咪喹莫特乳膏诱导小鼠银屑病模型,观察银屑病皮损严重程度评分、外观及皮肤病理变化,及小鼠皮损组织中细胞因子的变化;采用银屑病鼠尾模型,观察小鼠尾部皮肤的正角化率变化;通过DNCB诱导小鼠特异性皮炎模型,观察病变皮肤的病理变化。结果显示,本发明采用的(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇对银屑病及特应性皮炎等皮肤炎症有良好的治疗作用,具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的新用途,本发明具体为(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇在制备治疗和/或预防银屑病、特应性皮炎等皮肤炎症的药物中的用途。
背景技术
银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病,典型临床表现为边界清楚的红斑、皮疹、斑块、鳞屑,该病发病机制复杂,病因未明。目前银屑病治疗多以局部治疗为主,类固醇类激素如丁酸氢化可的松、糠酸莫米松等在治疗银屑病中应用广泛,但长期使用副作用大,影响其广泛应用;他克莫司、卡波三醇等由于其昂贵的价格也限制了其在临床上的应用。
特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是慢性、复发性、炎症性皮肤病,常伴明显瘙痒,严重影响患者生活质量。在过去的30年中,AD在儿童中的发病率为15%~30%,成人为2%~10%。AD发病机制复杂,主要涉及遗传、免疫异常、神经免疫因素、皮肤屏障功能障碍等方面。临床主要的外用药物包括皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂。其他的治疗方法包括外用和口服抗生素、光疗和全身免疫抑制剂。但现阶段AD的治疗药物往往存在许多局限性,且对中重度AD患者疗效不理想。
(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)是雷公藤内酯醇(雷公藤甲素)的结构衍生物。体外试验显示LLDT-8对多种方法诱发的淋巴细胞增殖反应具有抑制作用,同时抑制IL-2和IFN-g等细胞因子的产生,体内实验进一步验证了LLDT-8能够抑制细胞免疫和体液免疫反应。在佐剂诱导的大鼠关节炎疾病动物模型和牛II型胶原诱导的DBA/1小鼠关节炎疾病动物模型,LLDT-8具有明显的防治和治疗效果。
(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇具有如下的结构式:
目前尚未有(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇治疗皮肤疾病的应用和报道,本方法首次发现(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇对银屑病、特应性皮炎的治疗作用。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇在制备治疗和或预防皮肤炎症的药物中的用途。所述皮肤炎症包括银屑病、特应性皮炎等。另外,本发明发现通过局部给药的方式,可以提高(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇治疗银屑病及特应性皮炎的疗效和便捷性,降低不良反应。
所述治疗和/或预防皮肤炎症(如银屑病、特应性皮炎等)的药物的形式无特殊限制,可以为固体片剂、软膏剂、凝胶制剂、液体制剂或者气雾剂等各种物质形式。
本发明所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇对小鼠类银屑病模型及特应性皮炎发生、发展的抑制作用在本发明首次公开。
附图说明
图1为实施例3中(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇治疗缓解银屑病小鼠皮损伤的评分曲线图。采用(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇外用治疗咪喹莫特诱导BALB/c小鼠银屑病,每天涂药并根据银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)进行评分。图中组别分别为正常对照组,模型对照组,卡泊三醇乳膏治疗组,软膏治疗组,每组10只小鼠。*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图2为实施例3中(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇治疗缓解银屑病小鼠皮损伤的外观及病理照片。采用(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇外用治疗咪喹莫特诱导BALB/c小鼠银屑病,在咪喹莫特诱导银屑病造模开始第7天对实验小鼠实施安乐死,取皮肤组织进行病理检测。图中分别为皮损外观及病理组织切片。分别为正常对照组,模型对照组,卡泊三醇乳膏治疗组,软膏治疗组小鼠皮肤损伤典型代表图。
图3为实施例3中(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇抑制咪喹莫特诱导小鼠皮损组织中IL-17的水平柱状图。咪喹莫特诱导银屑病造模开始第7天,取病变部位皮肤,ELISA法检测其IL-17含量。*P<0.05,n≥5。图中组别分别为正常对照组,模型对照组,软膏治疗组。
图4为实施例4中正角化率计算公式示意图。
图5为实施例4中(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇促进银屑病鼠尾模型的皮肤正角化率(即颗粒层长度占鼠尾鳞片的长度)柱状图。图中组别分别为正常对照组,维A酸软膏治疗组,软膏治疗组,每组10只小鼠。**P<0.01,***P<0.001。
图6为实施例5中(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏制剂治疗缓解DNCB诱导的小鼠特应性皮炎皮损及皮肤病理组织的典型代表性照片。DNCB经皮肤致敏并激发BALB/c小鼠特应性皮炎,药物作用部位均为背部皮肤,DNCB致敏后第15-35天药物治疗,第38天实施安乐死,取皮肤组织进行病理检测。图中为模型对照组,软膏治疗组小鼠皮肤病理组织切片的典型代表图。
图7为实施例6中(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇治疗缓解银屑病小鼠皮损伤的照片。(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇凝胶制剂治疗咪喹莫特诱导银屑病小鼠第15天,正常对照组,模型对照组,凝胶治疗组小鼠皮肤损伤典型代表图。
具体实施方式
下面通过具体实施方案进一步说明本发明。所述实施例仅用于说明或解释本发明的实施方案,而不能限制被发明的保护范围。
实施例1.(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏基质的制备
1)液体石蜡15质量份,凡士林50质量份,单硬脂酸甘油酯50质量份,单硬脂酸100质量份,混合加热至70℃,得到油相A;
2)甘油100质量份,三乙醇胺2质量份,十二烷基硫酸钠2质量份,尼泊金乙酯1质量份溶于450质量份纯化水中,加热至70℃,得水相B;
3)将油相A缓缓加入水相B中,不断搅拌,制成软膏基质,静置,冷却。
实施例2.(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏的制备
1)液体石蜡15质量份,凡士林50质量份,单硬脂酸甘油酯50质量份,单硬脂酸100质量份,混合加热至70℃,得到油相A;
2)甘油100质量份,三乙醇胺2质量份,十二烷基硫酸钠2质量份,尼泊金乙酯1质量份溶于450质量份纯化水中,加热至70℃,加入15质量份(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇,得水相B;迅速搅拌溶解;将油相A缓缓加入水相B中,不断搅拌,制成(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏,静置,冷却。
所述软膏的规格可以根据实际需要进行选择,通常采用的是单位制剂,20g,30g,40g等规格。(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏制剂浓度为0.1-0.4‰(wt)。
实施例3.(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏对银屑病样动物模型的治疗作用
试验材料:实施例1制得的软膏基质;实施例2制得的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏,所用的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏为每10g软膏制剂中含(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇4mg。
造模药物:咪喹莫特软膏,由四川明欣利迪药业有限责任公司生产,国药准字H20030128,产品批号15060139。
阳性对照药:卡泊三醇软膏,由重庆华邦制药有限公司生产,国药准字:H20113541,产品批号2015002。
实验动物:balb/c小鼠,雌性,体重18-22g,由上海斯莱克实验动物有限公司提供。
实验方法:
银屑病样模型造模:正常对照组,模型对照组,卡泊三醇软膏治疗组,软膏治疗组,每组10只动物。小鼠剔除背部毛发后,模型对照组,卡泊三醇软膏治疗组和软膏治疗组小鼠背部皮肤每日分别涂抹62.5mg咪喹莫特软膏。涂抹时间约每日7:30,连续进行7天或15天。
治疗方法:正常对照组、卡泊三醇软膏治疗组小鼠背部皮肤每日涂抹实施例1制得的软膏基质62.5mg,卡泊三醇软膏治疗组小鼠背部皮肤每日涂抹卡泊三醇软膏62.5mg,软膏治疗组小鼠背部皮肤每日涂抹实施例2制得的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏62.5mg。涂抹时间约为每日18:30。连续进行7天,观察各组小鼠每天的皮损变化情况,依据PASI评分标准对小鼠背部皮肤相应红斑、鳞屑及浸润增厚程度进行0-4分的评分,将三者评分相加得到总的皮损严重程度总评分(图1)。结果表明,(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇能够有效的缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损。
治疗7天后,银屑病样皮损处于较为严重的水平,对各组小鼠进行拍照,观察(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏制剂对银屑病样动物模型的治疗作用。取皮损部位皮肤组织,病理观察。(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏制剂能够有效的缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损(图2)。
治疗7天后,安乐死小鼠。称取各组小鼠受损皮肤,按照1:20(w/v)(g:ml)将组织样品与T-PER抽提试剂(T-PER Tissue Protein Extraction Reagent)混合,匀浆组织样品,然后离心去除沉淀组织,ELISA方法检测抽提液中炎症性因子白细胞介素-17(IL-17)的水平(图3),结果表明,(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇能够显著抑制受损皮肤中炎症性细胞因子IL-17的水平(图3)。
实施例4.(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏对银屑病鼠尾模型的治疗作用
实验动物:balb/c小鼠,雌性,体重18-22g,由上海斯莱克实验动物有限公司提供。
阳性对照药:维A酸软膏(国药准字H50021816)购自重庆华邦制药有限公司
实验方法:
小鼠模型:本模型不需要造模。正常小鼠鼠尾皮肤缺少颗粒层,类似于银屑病患者颗粒层缺失的病理机制,如药物能促进鼠尾鳞片颗粒层形成,说明其可能改变表皮的角化过程,从角化不全转化到正角化,则可能具有抗银屑病作用,因此该模型是作为治疗银屑病药物药效评估的常用模型。
治疗方法:每天给药1次,外涂于鼠尾皮肤,软膏治疗组小鼠背部皮肤每日涂抹实施例2制得的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏62.5mg。维A酸软膏治疗组小鼠背部皮肤每日涂抹维A酸软膏62.5mg,陆续涂抹2周后,小鼠实施安乐死,取小鼠尾部涂药部位皮肤。
评价指标:镜下观察尾部皮肤的正角化率,即颗粒层长度占鼠尾鳞片的长度,见图4,即正角化率(%)=A/B×100,A为颗粒层长度,B为鼠尾鳞片长度。
结果表明,(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇能够有效的促进银屑病鼠尾模型的皮肤正角化率(图5)。
实施例5.(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏对特应性皮炎动物模型的治疗作用
实验动物:balb/c小鼠,雌性,体重18-22g,由上海斯莱克实验动物有限公司提供。
实验材料:1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)购自sigma公司
小鼠模型:外用DNCB经皮肤致敏并激发小鼠特应性皮炎模型,用1%DNCB致敏及4%SDS+0.5%DNCB激发模型组小鼠,以丙酮、橄榄油混合溶液致敏并激发对照组小鼠,与特应性皮炎患者临床表现基本一致。DNCB致敏后第15-35天药物治疗,药物作用部位均为背部皮肤,软膏治疗组小鼠背部皮肤每日涂抹实施例2制得的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏62.5mg。第38天实施安乐死,取皮肤组织进行病理检测,利用HE染色进行组织病理分析。
结果表明:模型组小鼠病变皮肤显示表皮和真皮增厚、过度角质化和炎症细胞浸润。(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇软膏制剂治疗缓解DNCB诱导的小鼠特应性皮炎皮肤病理组织病变(图6)。
实施例6.(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇凝胶对银屑病样动物模型的治疗作用
试验材料:
(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇凝胶1‰凝胶制备:将1质量份(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇溶解于1000质量份纯化水中,得溶液A;将3质量份羧甲基纤维素钠、1质量份甘油加入到溶液A中,搅拌制得(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇1‰凝胶。
凝胶基质制备:将3质量份羧甲基纤维素钠、1质量份甘油加入到96质量份纯化水中,搅拌制得凝胶基质。
造模药物:咪喹莫特软膏,由四川明欣利迪药业有限责任公司生产,国药准字H20030128,产品批号15060139。
实验动物:balb/c小鼠,雌性,体重18-22g,由上海斯莱克实验动物有限公司提供。
实验方法:
银屑病样模型造模:模型对照组,凝胶治疗组,每组10只动物。小鼠剔除背部毛发后,模型对照组,凝胶治疗组小鼠背部皮肤每日分别涂抹62.5mg咪喹莫特软膏。涂抹时间约每日7:30,连续进行15天。
治疗方法:模型对照组小鼠背部皮肤每日涂抹凝胶基质62.5mg,凝胶治疗组小鼠背部皮肤每日涂抹(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇凝胶62.5mg。涂抹时间约为每日18:30。连续进行15天。
于治疗第15天对各组小鼠进行拍照,观察[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯凝胶对银屑病样动物模型的治疗作用。
结果表明:(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇凝胶制剂能够有效的缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损(图7)。
Claims (3)
1.(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇在制备治疗和或预防皮肤炎症的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:皮肤炎症包括银屑病、特应性皮炎。
3.根据权利要求书1或2的用途,所述治疗和/或预防皮肤炎症药物为固体片剂、软膏剂、凝胶制剂、液体制剂或者气雾剂。
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