JP2021505207A - Nkg2dベースの受容体を発現する免疫細胞のフラトリサイドの減少 - Google Patents
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Abstract
Description
結論として、人工的な細胞表面キメラ抗原受容体(CAR)構築物を用いて、あらかじめ定義した標的特異性を免疫細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)に付与することにより、いかなる腫瘍細胞も推定的に標的化するアプローチが提供される。このアプローチの成功は、ほとんどの既知の腫瘍抗原が腫瘍に特異的ではなく、非腫瘍性細胞上で発現する可能性がある標的抗原自体のプロファイルに大きく依存する。特定の状況下において、標的抗原は、免疫細胞上で恒常的または一過性的に発現され得る。すなわち、CAR修飾細胞が自己殺傷またはフラトリサイドを起こし得る。
‐前記免疫細胞の1つ以上のNKG2Dリガンドの永続的または一過性阻害;
‐前記キメラNKG2D受容体の一過性阻害;
‐前記キメラNKG2D受容体の下流シグナル伝達の一過性阻害。
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上のshRNA。
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;
‐1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上のshRNA。
a)前記細胞は、
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子と;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上のshRNAとをさらに含み;
および/または
b)前記組成物は、
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の抗体と;
‐キメラNKG2D受容体の下流シグナル伝達の阻害剤、具体的には、PI3K阻害剤とをさらに含有する。
前記組成物は、
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の抗体;
および/または
‐キメラNKG2D受容体の下流シグナル伝達の阻害剤、具体的には、PI3K阻害剤を含有する。
前記組成物は、
‐キメラNKG2D受容体に対する1つ以上の抗体;
および/または
‐PI3K阻害剤、具体的に、LY294002またはイデラリシブを含有する。
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子と;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上のshRNA。
a)前記細胞は、
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子と;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上のshRNAをさらに含み、
および/または
b)前記組成物は、
キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の抗体と;
キメラNKG2D受容体の下流シグナル伝達の阻害剤、具体的には、PI3K阻害剤を含有する、癌の治療方法が提供される。
本発明を特定の実施形態に基づいて、いくつかの図面を参照しながら説明するが、本発明はこれら実施形態に限定されず、特許請求の範囲のみによって限定される。特許請求の範囲に記載の参照符号は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。図面は、単に概略を示すものであって限定するものではない。図面では、例示のために、構成要素の大きさが強調されている場合があり、厳密に図示したものではない。本明細書および本発明の範囲で使われる「備える」という用語は、他の構成要素やプロセスを排除するものではない。数量が特定されていない名詞は、特に明記されていない限り、その名詞の複数を含むものとする。「本質的に・・・からなる」という表現は、記載された要素が必ず含まれ、当該記載された要素の基本的かつ新規な特性に実質的な影響を及ぼす要素は除外され、その他の要素は任意に含まれ得ることを意味する。「からなる」という表現は、記載された要素以外の要素すべてが除外されることを意味する。これら用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲に包含される。
‐免疫細胞の1つ以上のNKG2Dリガンドの永続的または一過性阻害;
‐キメラNKG2D受容体の一過性阻害;
‐キメラNKG2D受容体の下流シグナル伝達の一過性阻害。
いくつか例示すると、接触阻害(競合阻害または非競合阻害)、リガンドまたは受容体の発現を妨害することによる阻害、リガンドまたは受容体の局在(例えば、細胞表面への移動を妨げる)の妨害、リガンドまたは受容体に結合することによる阻害あるいは両者の相互作用を妨げることによる阻害、下流シグナル伝達の阻害が挙げられる。
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の阻害剤;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに融合される結合タグ。
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の阻害剤。
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の阻害剤;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに融合される結合タグ。
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の阻害剤。
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;および/または
‐細胞において核酸としてコードされるキメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の阻害剤、および/または
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに融合された結合タグ; および/または
‐(細胞において核酸としてコードされない)キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の阻害剤; および/または
‐キメラNKG2D受容体の下流シグナル伝達の阻害剤。
序文
T細胞で発現可能なNKG2Dリガンドが多数存在すると考えると、すべてのリガンド発現を排除するための遺伝子編集が、最も効率的な選択肢であると考えられなかった。従って、NKG2D標的CART細胞治療の送達を促進するため、フラトリサイド制御の代替案が検討されている。シグナル伝達阻害剤または抗体に基づいたアプローチを使って、2つの異なるアプローチが探索された。いずれも、程度は異なるが、フラトリサイドの阻害がもたらされた。
抗体およびフローサイトメトリー
標準プロトコルに従い、蛍光色素標識したCD3(BD、345766)、CD4(BD、345809)、CD8(BD、345772)、CD314(BD、558071)、CD45RA(BD、550855)、CD62L(BD、555544)、CD279(eBioscience、12―2799―42)、CD19(BD、345791、CD223(eBioscience、25―2239―41)、MICA/B(R&D Systems、FAB13001G―100)、MICB(R&D Systems、FAB1599G)、ULBP1(R&D Systems、FAB1380C)、ULBP2/5/6(R&D Systems、FAB1298A)、ULBP3(R&D Systems、FAB1517P)、ULBP4(R&D Systems:FAB6285A)および対応するアイソタイプで細胞を染色した。簡単に説明すると、細胞を採取し、5%のヒト血清アルブミン(Octapharma、68209―633―02)と0.01%のNaN3(Sigma、S2002)とが添加されたDPBS(Life Technologies、A1285801)含有緩衝液において再懸濁させた。細胞を抗体と4℃で30分間インキュベートし、PBSで洗浄し、Guava easyCyte 6HTサイトメーター(Millipore)で分析した。実験で使用する前に、抗体をすべて滴定した。FSC/SSCに基づいて生存細胞を選択した。すべての例において、未標識コントロールおよびアイソタイプ・コントロールを用いた。分析は、FlowJo v10を用いて行った。
先に説明した方法(Zhang、Barber、& Sentman、2006)でキメラNKG2D(chNKG2D)構築物を作製し、Ncol制限部位とXhol制限部位の間のMo―MLVベースのオンコレトロウイルスベクターSFGにクローニングした。pSFG GFPプラスミドおよびpSFG htCD19.1(ヒトCD19(tCD19)の切断型をコードする)は、Celdara Medical LLC(レバノン、ニューハンプシャー州、米国)からの贈答物であった。GP2―293パッケージング細胞を、VSV―G エンベローププラスミドと共に、一過性的にトランスフェクションした。PG2―293細胞で生成したレトロウイルス懸濁液を用いて、PG13細胞をスピン形質導入し、安定したプロデューサー細胞株を得た。ヒトTリンパ球を形質導入するのに用いたベクター粒子は、培養がコンフルエントな状態に達した後、PG13安定プロデューサー細胞から採取した。Retro―XTM qRT―PCR滴定キット(Life Technologies、CL 631453)を用いてベクター力価を測定した。
標準的な手順に従い、フィコール密度勾配(VWR、17―5442―03)により、健常ドナー(ImmuneHealth、CHU、Tivoli)の全血から末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。簡単に説明すると、全血をDPBSで3回希釈し、50mlの試験管内のフィコール層に慎重に加えた。試験管を500gで遠心分離し、中間層を慎重に除去した。続いて、DPBSでPBMCを3回洗浄し、採取し、続いて、5%のヒト血清(Access Biologicals、515―HI)を含有し、40ng/mlのOKT3(Miltenyi、170―076―124)と100IU/ml IL―2(Miltenyi、170―076―146)が添加されたX―Vivo15培地(Westburg、BE02―061Q)で活性化させた。37℃で5%CO2に維持されたインキュベーターで細胞を2日間インキュベートした。続いて、8μg/mlのレトロネクチン(Life Technologies、T100B)でコーティングした24ウェル(1×106細胞/ウェル)プレートで、細胞を採取し、異なるウィルスベクターで形質導入し、2日間インキュベートした。その後、24ウェルプレートから細胞を採取し、HBSS(Westburg、BE10―543F)で洗浄し、G―Rex容器(Wilson Wolf、80040S)に移し、さらに4日間、血清とIL―2とを含有する完全X―Vivo15において、または、本文に記載されているように増殖段階に入れた。増殖段階の終わりに、細胞を採取して適宜用いた。
ATCCから慢性骨髄性白血病癌細胞株K562および膵臓癌細胞株PANC―1を購入し、使用時まで、178 10% FBS(Gibco、16140071)および1% ペニシリン/ストレプトマイシン(ThermoFisher Scientific、15140122)をそれぞれ含有するIMDM(Westburg、LO BE12―722F)またはDMEM(Westburg、LO BE12―604F)に保存した。PI3K阻害剤LY294002は、Selleck Chemicals(S1105)から購入した。NKG2Dまたは対応するアイソタイプに対する阻害抗体は、BioLegend(阻害抗体(UltraleafCD314)クローン:1D11、ImTec DiagnosticsNV、320814)から購入した。
5%のヒト血清(HS)を含有するフェノールレッド非含有X―Vivo15において、接着PANC―1細胞を、解凍されたNKR―2T細胞またはtCD19形質導入細胞の存在下または非存在下、1:1の比率で、フラットボトムの96ウェルプレートで20時間培養した。T細胞を洗浄し、残りの接着しているPANC―1細胞を、アラマーブルー(ThermoFisher Scientific、DAL1025)で4時間標識した。SpectraMax M2(Molecular Devices)を用いて、530nmの蛍光で生存細胞を測定し、相対細胞溶解活性率を算出した。
新鮮なNKR―2T細胞および/または対照tCD19細胞を、5%のHSを含有するX―Vivo15において、1:1の比率でK562またはPANC―1細胞と、インキュベートした。24時間インキュベートした後、上清を回収し、製造業者のプロトコルに従い、ELISA(R&D Systems、SIF50)でIFN―γを測定した。ポジティブコントロールとして、細胞を、PMA(Sigma―Aldrich、P8139―5MG)とイオノマイシン(Sigma―Aldrich、I0634―1MG)とで活性化した。活性化のバックグラウンドレベルを評価するために、細胞は刺激を受けなかった。
NKR―2T細胞を、1μg/mLのNKG2D遮断抗体、アイソタイプ・コントロールまたは無抗体で24時間インキュベートし、続いて、NKR―2T細胞が媒介するIFN―γの分泌を測定した。同様に、抗体の存在下でNKR―2細胞を癌細胞と共培養し、サイトカイン分泌を測定した。
40ng/mLのOKT3とIL―2(100IU/mL)で2日間PBMCを刺激し、40ng/mLのOKT3とIL―2(100IU/mL)でさらに2日間形質導入し、培養し、その後、本文で詳述されているようにIL―2(100IU/mL)の存在下で8日目または10日目まで増殖させた。RNeasy Mini Kit(Qiagen、74104)を用いて2日ごとに全RNAを単離した単離した。NKG2Dリガンド用に予め設計されたTaqMan遺伝子発現アッセイ(Hs04187752_mH、Hs01026642_ml、Hs00607609_mH、Hs00906262_ml、Hs00741286_ml、Hs01584111_mH、Hs04194671_sl、Hs00360941_ml、ThermoFisher Scientific)およびLight Cycler 480RNA master mix(Roche、04991885001)を用いて、定量PCR反応を行った。相対発現は、社内設計されたプライマ―(5’―GACGGCGAGCCCTTGG―3’および5’―G C ACG A AA ATTTT CTG CTGT CTT―3’)およびプローブ(5’TEX615―TCTCCTTTGAGCTGTTTGCAGACAAGGT―3’BHQ(商標))を用いて、ハウスキーピング遺伝子シクロフィリンに基づいた。結果は、0日目(2^―ΔΔCTとして算出)と比較した誘導倍率で示されている。すべての遺伝子発現アッセイは、リガンドを発現することで知られている癌細胞株で行った。
すべてのin vivo実験をVoxcan(Marcy I’Etoile、フランス)で行った。簡単に説明すると、腫瘍を注入する24時間前に、NOD/scid IL2rgnull(NSG)マウスを照射した(1日目)。0日目に、マウス一匹あたり5×106THP―luc―GFP細胞を含有するPBS200mlのIV注入によってTHP―l―luc―GFP細胞を生着させた。7日目に、THP―l―luc―GFP陽性マウスを次の4つの治療グループに分けた:
(i)ビヒクル(200mlのHBSS)のIV注入を1回受けた対照
(ii)10×106Mock tCD19T細胞(200μL)のIV注入を1回受けたMock tCD19
(iii)10×106NKR―2―LY T細胞(200ml)の注入を1回受けたNKR―2LY
(iv)10×106NKR―2―最適化抗体(200ml)のIV注入を1回受けたNKR―2―最適化Ab。
可能な場合、対応のないt検定、対応のあるt検定、または、ノンパラメトリックなマン・ホイットニーのU検定を用いて、統計的有意性を評価した。p<0.05の場合、統計的有意性があると判断した。
NKR―2CART細胞は、遺伝子操作されたT細胞集団の表現型および増殖を駆動するフラトリサイドを起こす。
PI3K阻害は、凍結保存時のNKR―2T細胞の生存率を向上させ、NKR―2抗原特異的サイトカイン産生の増加および記憶表現型の増加を駆動する。
抗体媒介性NKG2Dの遮断は、NKR―2CART細胞のフラトリサイドを防止する。
抗体媒介性NKG2Dの遮断およびNKG2Dシグナル伝達のPI3K阻害は、NKR―2発現細胞の製造において機能的に同等である。
NKG2Dリガンドの阻害も、細胞収率および細胞溶解活性の向上をもたらす。
Crispr/Casを用いてMICAおよびMICBを永続的に不活性化した場合でも同様のデータが得られた(データは図示せず)。特筆すべき差異は、shRNA阻害は一時的(例えば、製造プロセス中のみ)であるが、遺伝子ノックアウト(ここでは、Crispr/Casを用いた)は永続的である点である。これは、状況により望ましい場合とそうでない場合がある。
B細胞性急性リンパ芽球性白血病(bALL)およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)CD19CART細胞治療法が最近承認されたことにより、このアプローチの強力な臨床検証が行われるようになり、CD19+B悪性腫瘍を超えたCART細胞治療法の開発に弾みを与えている。標的の選択は、この治療法の成功に必要不可欠である。今まで、腫瘍専用の抗原を特定することは困難であった。急性骨髄性白血病(AML)のプロテオミクスアプローチとゲノムアプローチを組み合わせた最近のバイオインフォマティクス研究により、腫瘍特異的細胞表面抗原は存在せず、AMLを標的とする抗体ベースのCARTアプローチには複合組合せ標的戦略が必要かもしれないこととがわかった(29)。結果的に、現時点で試験された標的抗原のほとんどは、標的の発現が正常で健常な細胞にも起こり得る腫瘍関連抗原である。B細胞悪性腫瘍のCD19(3、4)、AMLのCD123(30)、様々な固形腫瘍のCD7(14)およびCEAを含む例が数多くある(31)。しかし、標的抗原がT細胞上に永続的または一過性的に発現する場合、問題が起こる。CARで遺伝子操作されたT細胞は、その後、培養でT細胞自身とそれ以外の細胞を標的にしてT細胞のフラトリサイドをもたらし、実際に細胞収率を減少または事実上0にする可能性が高くなるからである。
Claims (14)
- キメラNKG2D受容体を発現する免疫細胞の製造中のフラトリサイドを減少および/または防止する方法であって、前記細胞の製造プロセス中にNKG2Dシグナル伝達の機能阻害をすることを備えた方法。
- NKG2Dシグナル伝達の機能阻害は、以下の1つ以上によって達成される:
‐前記免疫細胞の1つ以上のNKG2Dリガンドの永続的または一過性阻害;
‐前記キメラNKG2D受容体の一過性阻害;
‐前記キメラNKG2D受容体の下流シグナル伝達の一過性阻害
請求項1に記載の方法。 - 前記1つ以上のNKG2Dリガンドの永続的阻害は、遺伝子ノックダウンによって達成される、請求項2に記載の方法。
- 前記下流シグナル伝達の一過性阻害は、PI3Kシグナル伝達の一過性阻害である、請求項2または3に記載の方法。
- 前記PI3Kシグナル伝達は、LY294002およびイデラリシブから選択されるPI3K阻害剤を用いて阻害される、請求項4に記載の方法。
- 前記機能阻害は、shRNA、または、NKG2D受容体に対する、もしくは、1つ以上のそのリガンドに対する抗体を用いて達成される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫細胞は、T細胞、NK細胞、NKT細胞、幹細胞、またはiPSCなどの養子細胞移植用細胞である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- キメラNKG2D受容体をコードする核酸分子と、以下の少なくとも1つとを含む遺伝子操作された免疫細胞:
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;
‐キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上のshRNA。 - 前記NKG2Dリガンドは、MICA、MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5およびULBP6から選択される、請求項8に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- キメラNKG2D受容体をコードする核酸分子を含有する免疫細胞の組成物であって、
前記細胞は、以下をさらに含み、
‐不活性化するように遺伝子操作されたNKG2Dリガンドをコードする1つ以上の内在性遺伝子;
‐前記キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上のshRNA;
および/または、前記組成物は、以下をさらに含む。
‐前記キメラNKG2D受容体および/または1つ以上のNKG2Dリガンドに対する1つ以上の抗体;
‐前記キメラNKG2D受容体の下流シグナル伝達の阻害剤、具体的には、 PI3K阻害剤。 - 医薬品として使用される請求項8または9に記載の遺伝子操作された免疫細胞、または、請求項10に記載の組成物。
- 癌治療に使用される請求項8または9に記載の遺伝子操作された免疫細胞、または、請求項10に記載の組成物。
- 請求項8の遺伝子操作された免疫細胞を、それを必要とする被検体に投与することを含む、癌を治療する方法。
- 請求項10の組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、癌を治療する方法。
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