JP2021503466A - 抗HBVのテトラヒドロイソキサゾロ[4,3−c]ピリジン類化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、中国特許出願CN201711138922.9(出願日2017年11月16日)、および中国特許出願CN201810339723.2(出願日2018年04月16日)に基づき優先権を主張し、それらの出願の内容を全て本出願に援用する。
現在、慢性B型肝炎の治療に承認されている従来の薬物は、ヌクレオシド(酸)化合物とインターフェロンのみである。ラミブジン、エンテカビル、テノホビル(エステル)などのヌクレオシド(酸)薬は、HBV DNA複製を阻害できるが、これらの薬はcccDNAを排除できず、薬物使用中止後にしばしばリバウンドすることがある。患者は長期投薬を必要とし、一部の患者は薬剤耐性を示しやすくなっている。インターフェロン薬は、患者の免疫系を部分的に活性化し、身体の自己免疫作用を通じてB型肝炎ウイルスを阻害できるが、これらの薬には大きな副作用があり、患者の忍容性は十分ではない。より深刻なことに、インターフェロン治療に対する異なる集団の応答率には有意差はあるが、全体としての応答率は低かった(通常30%未満)(Nat. Rev. Gastro. Hepat. 8(2011),275−284)。
各Rは、独立してF、Cl、Br、I、CN、−OH、−NRaRb、−S(=O)2NRaRb、−S(=O)2Rc、−C(=O)ORd、C1−6アルコキシ、またはF、Cl、Br、I、−OH、−OCH3、−NH2および−CNからなる群より独立して選ばれる1、2または3個の置換基で任意に置換されているC1−6アルキルであり、
nは0、1、2または3であり、
TはNまたはCR3であり、
R1およびR5は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、−OH、−NRaRb、C1−3アルコキシ、またはF、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−CN、および−NO2からなる群より独立して選ばれる1、2または3個の置換基で任意に置換されているC1−3アルキルであり、
R2およびR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、−OH、−NRaRb、C1−6アルコキシ、またはF、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−CN、および−NO2からなる群より独立して選ばれる1、2または3個の置換基で任意に置換されているC1−6アルキルであり、
R3はF、BrまたはCNであり、
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立してHまたはC1−6アルキルであり、
前記5〜6員のヘテロアリールは、−O−、−S−、Nおよび−NH−からなる群より独立して選ばれる1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。]
で表される化合物(式Iの化合物)、その薬学的に許容される塩またはその異性体を提供する。
定義および説明
特に断らない限り、用語「異性体過剰」または「鏡像異性体過剰」とは、2種の異性体または2種の鏡像異性体の相対百分率間の差を意味する。例えば、一方の異性体または鏡像異性体の含有量が90%、他方の異性体または鏡像異性体の含有量が10%である場合、異性体または鏡像異性体過剰(ee値)は80%である。
(i) 哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
(ii) 疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
(iii) 疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
本発明で使用される溶媒は、市販により入手することができる。
中間体A−1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46−7.39(m,2H),7.32−7.27(m,1H),7.21−7.11(m,4H),4.82(br. s.,1H);MS(ESI)m/z:268 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85−7.74(m,1H),7.67(dd,J = 3.8,8.3 Hz,1H),7.46−7.41(m,2H),7.31−7.18(m,5H);MS(ESI)m/z:257 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J = 4.3 Hz,1H),7.51−7.38(m,3H),7.32−7.29(m,1H),7.22−7.10(m,3H),6.95(br. s.,1H);MS(ESI)m/z:266 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49−7.33(m,3H),7.28−7.15(m,4H),7.03−6.93(m,1H),6.96(br.s.,1H),2.29(s,3H)。MS(ESI)m/z:246 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(d,J = 5.6 Hz,1H),7.46(d,J = 1.6 Hz,2H),7.38−7.31(m,2H),7.25−7.20(m,2H),7.10(d,J = 7.7 Hz,2H)。MS(ESI)m/z:249 [M+H+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.55−7.47(m,1H),7.45−7.40(m,2H),7.32−7.26(m,2H),7.21−7.20(m,1H),7.17−7.01(m,3H)。MS(ESI)m/z:250 [M+H+]。
0℃で、化合物1−1(3.00g)のジクロロメタン(30mL)溶液に塩化オキサリル(5.40g、42.52mol)を加え、続いて1〜2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。当該反応混合物を室温まで自然的に昇温し、14時間撹拌して続けた後、減圧濃縮して化合物1−2の粗生成物を得た。
−70℃で、窒素保護下でN−Boc−(S)−2−メチル−4−ピペリドン(0.50g)をエーテル(8mL)に溶解し、続いてリチウムヘキサメチルジシラジド(2.34mL、1mol/L)を加えた。反応混合物を−70℃で0.5時間撹拌した後、化合物1−2(374.04mg)のエーテル(2mL)溶液を系に滴下した。反応液を室温まで自然的に昇温し、3時間撹拌して続けた。反応液を1mol/Lの塩酸(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧濃縮して化合物1−3の粗生成物を得た。
撹拌しながら、エタノール2.5mLに、化合物1−3(300.00mg、粗生成物)、塩酸ヒドロキシルアミン(334.69mg)およびピリジン(2.5mL)を順次加えた。反応混合物を100℃まで徐々に昇温し、該温度で1時間撹拌した。自然冷却後、減圧蒸留し、残渣を酢酸エチル(30mL)で希釈し、そして1mol/L塩酸(20mL)および飽和食塩水(20mL)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(展開液:石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により分離して化合物1−4を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.63−8.48(m,1H),7.92(dd,J = 4.2,8.6 Hz,1H),7.60−7.45(m,1H),5.96−4.79(m,1H),4.58−4.21(m,1H),3.29−3.05(m,1H),3.02−2.72(m,2H),1.59−1.35(m,12H)。MS(ESI) m/z:334 [M+H+]。
室温で、化合物1−4(93.00mg)を、塩酸/1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、5mL)に加えた。当該反応混合物を室温で0.5時間撹拌した後、減圧蒸留して粗生成物である化合物1−5(塩酸塩)を得、次のステップの反応に直接使用した。
MS(ESI)m/z:234 [M+H+]。
室温で、化合物1−5(塩酸塩、75.00mg)をN,N−ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(107.82mg)および中間体A−1(74.31mg)を順次加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌し後、30mL水に徐々に注ぎ、その後酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(分離カラム:Phenomenex Synergi C18、150×30mm×4μm、移動相:[水(0.225%トリフルオロ酢酸)−アセトニトリル]、B%:50%〜80%、10.5min)により精製して実施例1のものを得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.63(d,J = 2.8 Hz,1H),8.00−7.96(m,1H),7.78−7.75(m,1H),7.34−7.14(m,2H),5.29(d,J = 17.5 Hz,1H),4.95(quin,J = 6.4 Hz,1H),4.50(d,J = 17.4 Hz,1H),3.06(dd,J = 5.7,16.4 Hz,1H),2.87(dd,J = 1.2,16.3 Hz,1H),1.22(d,J = 7.0 Hz,3H)。
MS(ESI)m/z:407 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.86−7.77(m,2H),7.69−7.48(m,3H),7.36−7.21(m,2H),5.21(d,J = 15.94 Hz,1H),4.65−4.47(m,2H),3.17−3.02(m,1H),2.90(dd,J = 1.44,16.38 Hz,1H),1.27(d,J = 6.90 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:388 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.81(dt,J = 1.63,7.53 Hz,1H),7.67−7.54(m,1H),7.43−7.20(m,4H),5.10(d,J = 16.69 Hz,1H),4.92−4.78(m,1H),4.38(d,J = 16.81 Hz,1H),3.10(dd,J = 5.90,16.56 Hz,1H),2.91(d,J = 16.31 Hz,1H),1.29(d,J = 6.90 Hz,3H)。
MS(ESI)m/z:406 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.62−7.56(m,2H),7.52(dd,J = 1.3,8.7 Hz,1H),7.31−7.21(m,3H),5.16(d,J = 16.1 Hz,1H),4.99(quin,J = 6.3 Hz,1H),4.49(d,J = 16.1 Hz,1H),3.09−3.00(m,1H),2.92−2.83(m,1H),1.23(d,J = 6.8 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:406 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.90−7.80(m,2H),7.42−7.23(m,4H),5.24−5.14(m,1H),5.01(quin,J = 6.3 Hz,1H),4.50(d,J = 16.1 Hz,1H),3.08(dd,J = 5.8,16.3 Hz,1H),2.89(dd,J = 1.2,16.4 Hz,1H),1.26(d,J = 6.9 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:406 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.86−7.75(m,1H),7.26−7.14(m,4H),5.05(d,J = 16.4 Hz,1H),4.93(quin,J = 6.4 Hz,1H),4.38−4.27(m,1H),3.06(dd,J = 5.9,16.4 Hz,1H),2.91−2.82(m,1H),1.25(d,J = 6.9 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:424 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.60(dd,J = 1.6,7.6 Hz,1H),7.53−7.45(m,1H),7.25−7.12(m,3H),7.07(t,J = 7.5 Hz,1H),4.99(d,J = 16.6 Hz,1H),4.94−4.88(m,1H),4.24(d,J = 16.6 Hz,1H),3.94(s,3H),3.04(dd,J = 5.9,16.4 Hz,1H),2.83(dd,J = 1.0,16.3 Hz,1H),1.26(d,J = 6.8 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:418 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.51−7.43(m,1H),7.34−7.23(m,4H),7.07(dd,J = 2.1,8.2 Hz,1H),5.15(d,J = 16.1 Hz,1H),4.97(quin,J = 6.4 Hz,1H),4.47(d,J = 16.0 Hz,1H),3.88(s,3H),3.05(dd,J = 5.7,16.3 Hz,1H),2.86(dd,J = 1.1,16.3 Hz,1H),1.24(d,J = 6.8 Hz,3H)。
MS(ESI)m/z:418 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.75(d,J = 8.9 Hz,2H),7.33−7.25(m,2H),7.14(d,J = 9.0 Hz,2H),5.16(d,J = 15.8 Hz,1H),5.05−4.97(m,1H),4.48(d,J = 15.9 Hz,1H),3.90(s,3H),3.06(dd,J = 5.6,16.4 Hz,1H),2.87(d,J = 16.3 Hz,1H),1.26(d,J = 6.9 Hz,3H)。
MS(ESI)m/z:418 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.17−8.06(m,2H),7.88(d,J = 7.8 Hz,1H),7.81−7.72(m,1H),7.33−7.22(m,2H),5.23(d,J = 16.3 Hz,1H),5.08−4.96(m,1H),4.62−4.58(m,1H),3.09(dd,J = 5.7,16.4 Hz,1H),2.91(dd,J = 1.3,16.3 Hz,1H),1.26(d,J = 6.9 Hz,3H)。
MS(ESI)m/z:413 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.71−7.55(m,2H),7.51−7.38(m,2H),7.16(dd,J = 6.3,10.3 Hz,2H),5.08(d,J = 16.0 Hz,1H),4.94−4.82(m,1H),4.50−4.37(m,1H),3.04−2.91(m,1H),2.78(br. d,J = 16.4 Hz,1H),1.14(d,J = 6.8 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:422 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.73−7.63(m,2H),7.52−7.45(m,2H),7.17(dd,J = 6.36,10.27 Hz,2H),5.08(d,J = 16.14 Hz,1H),4.94−4.84(m,1H),4.39(d,J = 16.02 Hz,1H),2.96(dd,J = 5.75,16.38 Hz,1H),2.78(dd,J = 1.28,16.32 Hz,1H),1.14(d,J = 6.97 Hz,3H)。
MS(ESI)m/z:422 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.17(d,J = 1.5 Hz,1H),8.81(dd,J = 1.6,2.4 Hz,1H),8.67(d,J = 2.5 Hz,1H),7.32−7.22(m,2H),5.37(d,J = 17.6 Hz,1H),5.03−4.96(m,1H),4.57(d,J = 17.7 Hz,1H),3.12(dd,J = 5.8,16.4 Hz,1H),2.94(dd,J = 1.4,16.4 Hz,1H),1.26(d,J = 6.9 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:390 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.12(s,1H),8.26(s,1H),7.24−7.11(m,2H),5.03(d,J= 16.38 Hz,1H),4.90(t,J = 6.72 Hz,1H),4.33(d,J = 16.38 Hz,1H),3.02−2.92(m,1H),2.79(dd,J = 1.41,16.44 Hz,1H),1.14(d,J = 6.85 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:395 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.20(d,J = 2.0 Hz,1H),8.18(d,J = 1.9 Hz,1H),7.37−7.21(m,2H),5.30(d,J = 16.8 Hz,1H),5.05−4.95(m,1H),4.52(d,J = 16.8 Hz,1H),3.09(dd,J = 5.7,16.4 Hz,1H),2.90(d,J = 16.3 Hz,1H),1.26(d,J = 6.9 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:395 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.01(s,1H),7.75(d,J = 4.8 Hz,1H),7.16(dd,J = 6.4,10.3 Hz,2H),5.21(d,J = 17.2 Hz,1H),4.93−4.84(m,1H),4.50−4.41(m,1H),3.05−2.95(m,1H),2.80(d,J = 16.5 Hz,1H),1.14(d,J= 6.8 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:395 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.40(s,1H),9.00(s,1H),7.33−7.27(m,2H),5.18(d,J = 16.0 Hz,1H),5.08−5.00(m,1H),4.50(d,J = 16.0 Hz,1H),3.08(dd,J = 5.7,16.4 Hz,1H),2.94−2.88(m,1H),1.25(d,J = 7.0 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:395 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.00(d,J = 3.2 Hz,1H),7.75(d,J = 3.2 Hz,1H),7.20−7.13(m,2H),5.18(d,J = 17.2 Hz,1H),4.92−4.85(m,1H),4.51−4.37(m,1H),3.04−2.96(m,1H),2.85−2.78(m,1H),1.14(d,J = 7.0 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:395 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.89−7.76(m,2H),7.72−7.64(m,1H),7.29−7.16(m,3H),5.08(d,J = 16.4 Hz,1H),4.96(quin,J = 6.4 Hz,1H),4.36(d,J = 16.6 Hz,1H),3.08(dd,J=5.8,16.4 Hz,1H),2.93−2.85(m,1H),1.27(d,J = 6.8 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:413 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.85−7.79(m,1H),7.59(dd,J = 2.6,6.8 Hz,1H),7.36−7.08(m,4H),5.09(dd,J = 1.1,16.6 Hz,1H),4.97−4.94(m,1H),4.36(dd,J = 1.5,16.6 Hz,1H),3.10(dd,J = 5.9,16.4 Hz,1H),2.90(dd,J = 1.3,16.4 Hz,1H),1.28(d,J = 6.9 Hz,3H)。
MS(ESI)m/z:422 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.87−7.83(m,1H),7.30−7.10(m,4H),6.96−6.94(m, 1H),5.09(d,J = 16.6 Hz,1H),5.02−4.94(m,1H),4.35(d,J = 16.4 Hz,1H),3.16−3.06(m,1H),2.89(d,J = 16.4 Hz,1H),2.24(s,3H),1.28(d,J = 6.9 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:402 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.00(d,J = 5.9 Hz,1H),7.77−7.69(m,1H),7.53(d,J = 1.7 Hz,1H),7.31(dd,J = 1.8,5.7 Hz,1H),7.16−7.06(m,2H),4.99(d,J = 16.5 Hz,1H),4.90−4.83(m,1H),4.27(d,J = 16.6 Hz,1H),2.99(dd,J = 5.9,16.5 Hz,1H),2.79(d,J = 16.5 Hz,1H),1.17(d,J = 6.8 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:405 [M+H+]。
0℃で、化合物23−1(50.0g)および炭酸カリウム(77.53g)のアセトニトリル(500mL)溶液に3−ブロモプロピン(66.73g)を滴下した。当該反応混合物を室温まで自然的に昇温し、12時間撹拌して続けた後、減圧濃縮して残渣を得た。当該残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧濃縮して化合物23−2の粗生成物を得た。MS(ESI)m/z:128 [M+H+]。
室温で、化合物23−2(52.0g)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に炭酸カリウム(26.56g)およびBoc2O(41.94g)を加えた。当該反応液を18℃で12時間撹拌した後、固形物を濾過して除去し、濾液を収集して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(800mL)に溶解し、当該有機相を水、飽和クエン酸溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧濃縮して化合物23−3の粗生成物を得た。MS(ESI)m/z:228 [M+H+]。
0℃で、化合物23−3(40.0g)のジクロロメタン(400mL)溶液に、デスマーチン試薬(82.10g)をバッチで加えた。当該反応液混合物を室温まで自然に昇温し、2時間撹拌し後、体積比1:1の飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で有機相を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧濃縮して化合物23−4の粗生成物を得た。MS(ESI)m/z:226 [M+H+]。
室温で、化合物23−4(42.0g)のエタノール(400mL)および水(40mL)の混合溶液に酢酸ナトリウム(22.94g)および塩酸ヒドロキシルアミン(16.84g)を加えた。当該反応混合物を室温で12時間撹拌した後、減圧濃縮してエタノールを除去して残渣を得た。当該残渣を酢酸エチルで溶解した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧濃縮して化合物23−5の粗生成物を得た。MS(ESI)m/z:241 [M+H+]。
室温で、化合物23−5(300mg)および2−ヨードピリミジン(257.16mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、ヨウ化第一銅(11.89mg)、トリエチルアミン(252.66mg)およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(43.81mg)を加えた。窒素保護下で当該反応混合物を12℃で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィーにより分離して化合物23−6を得た。MS(ESI)m/z:319 [M+H+]。
室温で、化合物23−6(180mg)のメタノール(4mL)および水(0.8mL)の混合溶液に、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(291.76mg)をバッチで加えた。当該反応混合物を10〜20℃で0.5時間撹拌した後、水20mLで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィーにより分離して化合物23−7を得た。MS(ESI)m/z:317 [M+H+]。
化合物23−7(90mg)を、塩酸のジオキサン溶液(4mol/L、4mL)に溶解し、当該反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した後、減圧濃縮して化合物23−8の粗生成物を得た。MS(ESI)m/z:217 [M+H+]。
室温で、化合物23−8(61.52mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(110.31mg)および中間体A−2(72.90mg)を加えた。該反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応液を水20mLで希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(分離カラム:Phenomenex Synergi C18、150×30mm×4μm、移動相:[水(0.225%トリフルオロ酢酸)−アセトニトリル]、B%:35%〜65%、10min)により精製して実施例23のものを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.97(d,J = 5.0 Hz,2H),7.83(dd,J = 2.8,5.6 Hz, 1H),7.75−7.71 (m,1H),7.52(t,J = 5.0 Hz,1H),7.30(t,J = 9.0 Hz,1H),5.42(d,J = 17.9 Hz, 1H),5.01(quin,J = 6.4 Hz,1H),4.59(d,J = 17.7 Hz,1H),3.14(dd,J = 5.7,16.4 Hz,1H),2.95 (dd,J = 1.2,16.4 Hz,1H),1.27(d,J = 6.8 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:379 [M+H+]。
1H NMR(400MHz, DMSO−d6)δ:9.04(d,J = 4.9 Hz,2H),9.01(s,1H),7.74(dd,J = 2.4,6.8 Hz,1H),7.60(t,J = 4.9 Hz,1H),7.44−7.40(m,1H),7.35−7.27(m,1H),5.36(d,J = 18.0 Hz,1H),4.98−4.83(m,1H),4.36(d,J = 18.0 Hz,1H),3.12−2.99(m,1H),2.94−2.83(m,1H),1.16(d,J = 6.8 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:388 [M+H+]。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.86(d,J = 4.89 Hz,2H),7.29(t,J = 4.89 Hz,1H),7.08(dd,J = 6.05,9.48 Hz,2H),6.45(s,1H),5.07(d,J = 16.75 Hz,1H),5.05−4.94(m,1H),4.55(d,J = 16.87 Hz,1H),3.10−3.00(m,1H),2.94−2.85(m,1H),1.17(d,J = 6.97 Hz, 3H)。MS(ESI)m/z:390 [M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.03(s,3H),7.60(s,2H),7.43−7.09(m,2H),5.36(d,J = 17.9 Hz,1H),4.90(s,1H),4.36(d,J = 18.1 Hz,1H),3.06(d,J = 12.1 Hz,1H),2.89(d,J = 16.4 Hz,1H),1.15(d,J = 5.4 Hz,3H)。MS(ESI)m/z:372 [M+H+]。
1. in vitro抗HBV活性測定
1) HepG2.2.15細胞100μLを、96ウェル細胞培養プレートに、1.2×105細胞/ウェルで播種し、細胞を37℃、5%二酸化炭素(CO2)のインキュベーターで一晩培養した。2日目に、DMSOで3倍の勾配で被検化合物を稀釈し、合計8つの濃度に希釈した後、さらに培地で化合物を100倍に希釈し、希釈した化合物100μLを取って細胞含有培養プレートに加え、最終体積200μLになり、DMSOの最終濃度0.5%になり、2つの重複ウエルを使用した。細胞を37℃、5% CO2のインキュベーターで3日間培養した。5日目に、同じ濃度の化合物を含む新鮮な培地を細胞培養プレートの培養液と交換した。培養が8日目に達した時に、細胞培養プレートの上清を収集し、HBV DNAを抽出するために用いる。
試験結果を次の表1に示す。
本実験は、マウスへの単回静脈内投与または強制経口投与後に化合物の薬物動態学的挙動を評価することを目的としている。静脈内投与では、化合物が0.5mg/mLの清澄溶液として調製され、溶媒が5% DMSO/5% 12−ヒドロキシステアレート(solutol)/90%水である。強制経口投与では、化合物が2mg/mLの懸濁液として調製され、溶媒が0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム/0.2% Tween 80/99.3%水である。
本発明の実施例のマウスにおける関連する薬物動態パラメータは、次の表2に示す。
この研究は、高圧尾静脈注射によるマウスモデルを通じて、マウスin vivoにおけるHBVに対する化合物(実施例6)の阻害効果を測定することを目的としている。本実験には、6〜7週齢であった雌のBABL/cマウスが使用された。HBVプラスミドDNAは、pAAV2−HBV1.3 merを使用してQiagen EndoFree Plasmid Gigaキットにより濃度1000ng/μLで抽出した。使用する前に、通常の生理食塩水で希釈して使用するまで4℃で保存した。
実験動物の群分けは次の表3に示す。
薬物の調製は、次の表4に示す。
1日目、3日目、5日目に、当日の1回目の投与後約4時間で各マウスから全血100μLを採取し、ヘパリンナトリウムを入れたチューブに全血を収集し、4℃で遠心分離し、7000rpmで10分間遠心分離し、上清を採取し、即ち血漿を得た。血漿を−80℃の冷凍庫に保存し、ドライアイスの凍結条件下で分析実験室へ輸送して検出する。
1) 血漿におけるDNAを抽出し、QIAamp 96 DNA Blood Kitの説明書を参考して実験手順を行った。
qPCR反応混合物を調製した(表6を参照)。qPCR反応混合物、サンプルおよび標準試料を96ウェル反応プレートに加えた。その中で、標準試料はD型HBV全長配列を含むプラスミドDNAであり、標準試料を107コピー数/μLから、10倍の勾配で希釈し、順次106〜101コピー数/μLのDNA標準試料を得た。PCR反応:95℃で10分間、95℃で15秒間、60℃で1分間、40サイクル。
1) 全肝臓DNAの抽出
肝臓組織を取り、組織グラインダーで均質化した。遠心分離後上清を取って新規な遠心分離管に移し、プロテイナーゼK消化液を加えて3時間消化した。得られた混合物を冷却した後、RNA酵素A(RNAse A)を加えて30分間インキュベートした。RNA酵素Aで処理された混合液を等体積のフェノールクロロホルムイソアミルアルコールで2回抽出して残留タンパク質を除去した。上清を新しい遠心分離管に移し、イソプロパノールを加えてDNAを沈殿させた。DNA沈殿物を70%エタノールで2回洗浄した。沈殿物を風乾し、TE(10 mM Tris−HCl、pH8.0、1mM EDTA)を加えてDNAを溶解した。
2) マウス肝臓におけるHBV DNA含有量の定量PCRによる検出
NanodropでDNA濃度を測定し、全てのサンプルのDNA濃度を10ng/μLに調整した。サンプル5μLを定量PCR反応系に加えて定量PCRを行った。
HBV DNA含有量=HBVプライマーにより検出されたDNA含有量−pAAV2プライマーにより検出されたDNA含有量。
1) 各試験群のマウスに対してそれぞれ投与後1日目、3日目、5日目、7日目に血液サンプルを収集し、そのHBV DNA濃度の検出値(Log HBV DNA)を次の表7に示す。
この研究は、高圧尾静脈注射によるマウスモデルを通じて、マウスin vivoにおけるHBVに対する化合物(実施例23)の阻害効果を測定することを目的としている。本実験には、6〜7週齢であった雌のBABL/cマウスが使用された。HBVプラスミドDNAは、pAAV2−HBV1.3 merを使用してQiagen EndoFree Plasmid Gigaキットにより濃度1000ng/μLで抽出した。使用する前に、正常生理食塩水で希釈して使用するまで4℃で保存した。
実験動物の群分けは次の表9に示す。
薬物の調製は、次の表10に示す。
1) 各試験群のマウスに対してそれぞれ投与後1日目、3日目、5日目、7日目に血液サンプルを収集し、そのHBV DNA濃度の検出値(Log HBV DNA)を次の表12に示す。
Claims (27)
- 次の式(I):
各Rは、独立してF、Cl、Br、I、CN、−OH、−NRaRb、−S(=O)2NRaRb、−S(=O)2Rc、−C(=O)ORd、C1−6アルコキシ、または独立してF、Cl、Br、I、−OH、−OCH3、−NH2および−CNからなる群より選ばれる1、2または3個の置換基で任意に置換されているC1−6アルキルであり、
nは0、1、2または3であり、
TはNまたはCR3であり、
R1およびR5は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、−OH、−NRaRb、C1−3アルコキシ、またはF、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−CN、および−NO2からなる群より独立して選ばれる1、2または3個の置換基で任意に置換されているC1−3アルキルであり、
R2およびR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、−OH、−NRaRb、C1−6アルコキシ、またはF、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−CN、および−NO2からなる群より独立して選ばれる1、2または3個の置換基で任意に置換されているC1−6アルキルであり、
R3はF、BrまたはCNであり、
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立してHまたはC1−6アルキルであり、
前記5〜6員のヘテロアリールは、−O−、−S−、Nおよび−NH−からなる群より独立して選ばれる1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。]で表される
化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 前記環Aは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 前記環Aは、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリジニルである、請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 前記Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立してH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3または−CH2(CH3)2である、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 前記各Rは、独立してF、Cl、Br、I、CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−NH2、−N(CH3)2、−S(=O)2NH2、−S(=O)2CH3、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−CH3、−CH2CH3、CF3または−CH2OHである、請求項1または4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 前記R1およびR5は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、−OH、−OCH3、−NH2、−CH3、−CHF、−CHF2または−CF3である、請求項1または4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 前記R2およびR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−NH2、−CH3、−CH2CH3、−CHF、−CHF2または−CF3である、請求項1または4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 前記構成単位
- 前記構成単位
- 前記構成単位
- 前記構成単位
- 前記構成単位
- 前記構成単位
- 次の式(II−a)または式(III−a):
R2およびR4は請求項1または7に定義の通りであり、
Rは請求項1または5に定義の通りであり、
nは請求項1に定義される通りである。]で示される構造を備える、
請求項1〜4および6〜10のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式(II−a−1)または式(III−a−1):
R2およびR4は請求項1または7に定義の通りであり、
Rは請求項1または5に定義の通りであり、
nは請求項1に定義される通りである。]で示される構造を備える、
請求項14に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式(II−b)、(II−c)、(III−b)または(III−c):
R2およびR4は請求項1または7に定義の通りであり、
Rは請求項1または5に定義の通りであり、
nは請求項1に定義される通りである。]で示される構造を備える、
請求項1、5または7に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体 - 次の式(II−b−1)、(II−c−1)、(III−b−1)または(III−c−1):
R2およびR4は請求項1または7に定義の通りであり、
Rは請求項1または5に定義の通りであり、
nは請求項1に定義される通りである。]で示される構造を備える、
請求項16に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式(II−d)、(II−e)、(II−f)、(II−k)、(III−d)、(III−e)、(III−f)または(III−k):
Rは請求項1または5に定義の通りであり、
nは請求項1に定義される通りである。]で示される構造を備える、
請求項16に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式(II−d−1)、(II−e−1)、(II−f−1)、(II−k−1)、(III−d−1)、(III−e−1)、(III−f−1)または(III−k−1):
Rは請求項1または5に定義の通りであり、
nは請求項1に定義される通りである。]で示される構造を備える、
請求項18に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式(II−m)または(III−m):
請求項18に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式(II−m−1)または(III−m−1):
請求項20に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式(II−g)〜(II−i)または式(III−g)〜(III−i):
Rは請求項1または5に定義の通りであり、
nは請求項1に定義される通りである。]で示される構造を備える、
請求項14に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式(II−g−1)〜(II−i−1)または式(III−g−1)〜(III−i−1):
Rは請求項1または5に定義の通りであり、
nは請求項1に定義される通りである。]で示される構造を備える、
請求項22に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式:
化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 次の式:
化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。 - 活性成分としての治療有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 抗B型肝炎薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体または請求項26に記載の医薬組成物の使用。
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