ES2894919T3 - Inhibidores de MCT4 para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

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Abstract

El compuesto de fórmula estructural III: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en donde: L se elige de un enlace y metileno; R4 y R5 se eligen independientemente de alquilo C1-C6, en donde R4 y R5 juntos comprenden no más de 6 carbonos; R6=H o CH3; Y se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, arilo, halógeno, heteroarilo y haloalquilo; y Z se elige de fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R3 elegidos cada uno independientemente de alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, halógeno, heteroarilo y haloalquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de MCT4 para el tratamiento de enfermedades
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.° 62/174.685, presentada el 12 de junio de 2015.
Esta invención se hizo con el apoyo del gobierno bajo la concesión n.° R43 CA189391 otorgada por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
La presente descripción se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades. También se proporcionan métodos de inhibición de la actividad de MCT4 en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades proliferativas e inflamatorias.
La exportación de ácido láctico de células glicolíticas es mediada normalmente por el transportador de monocarboxilatos MCT4. MCT4 presenta una afinidad débil por el lactato (Km = 28 mM) junto con una alta tasa de renovación, lo que permite una rápida exportación de grandes cantidades de ácido láctico. La expresión de MCT4 normalmente se limita a tejidos altamente glicolíticos tales como fibras musculares blancas, linfocitos, astrocitos y células de Sertoli. Aunque MCT4 está ausente de la mayoría de los tejidos normales, la expresión de MCT4 está altamente regulada y se correlaciona con una supervivencia deficiente en muchas indicaciones de cáncer, incluido el cáncer colorrectal, glioma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama triple negativo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón con mutación KRAS, cáncer de hígado y cáncer de riñón.
La correlación de la expresión de MCT4 y el mal resultado del cáncer parece tener una consecuencia funcional significativa en múltiples modelos de cáncer. La expresión estable de MCT4 es altamente tumorigénica en un modelo de xenoinjerto de fibroblastos transformado con Ras, de respiración alterada. Por el contrario, el silenciamiento de MCT4 ralentiza o elimina el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama, cáncer colorrectal y glioma. La expresión de MCT4 es necesaria para la angiogénesis mediada por citoquina IL-8 inflamatoria en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama y de colon. También se ha demostrado que MCT4 desempeña funciones importantes en la migración de células cancerosas, la invasión y varios aspectos del efecto Warburg (p. ej., proliferación en glucosa, acidificación extracelular y secreción de lactato).
La reprogramación glicolítica, incluida la regulación por aumento de MCT4, también es necesaria para las funciones proinflamatorias de las células inmunitarias innatas, tales como macrófagos y células dendríticas. El silenciamiento de MCT4 conduce a una disminución de las respuestas inflamatorias en macrófagos. Estos hallazgos sugieren que MCT4 puede desempeñar un papel importante en las enfermedades inflamatorias mediadas por células inmunitarias innatas. También se ha demostrado que MCT4 es importante en el metabolismo glicolítico de los fibroblastos sinoviales de la artritis reumatoide (AR), que son altamente proliferativos y son uno de los actores clave en el proceso de destrucción articular de la AR. El silenciamiento de MCT4 en fibroblastos sinoviales de la AR reduce significativamente la gravedad de la artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno de ratón.
La inhibición de la exportación de ácido láctico mediada por MCT4 puede ser una estrategia eficaz para alterar el efecto Warburg en enfermedades que incluyen el cáncer y enfermedades inflamatorias. Desafortunadamente, no se han descrito inhibidores de MCT4 potentes y selectivos. Se conocen inhibidores de MCT4 de moderados a débiles (p. ej., floretina y a-CN-4-OH-cinamato); sin embargo, estos compuestos inhiben de forma promiscua otros transportadores, incluido MCT1.
Por tanto, existe la necesidad de inhibidores de MCT4 potentes y selectivos para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades proliferativas e inflamatorias.
Por consiguiente, en el presente documento se describen nuevas composiciones y métodos para inhibir la actividad de MCT4.
Se proporciona un compuesto de fórmula estructural III:
Figure imgf000002_0001
,
L se elige de un enlace y metileno;
R4 y R5 se eligen independientemente de H y alquilo, teniendo R4 y R5 juntos no más de 6 carbonos;
R6 se elige de H y metilo;
Y se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, alquilamino, amino, amido, sulfonamido, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
Z se elige de fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R3 elegidos cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilamino, amino, amido, sulfonamido, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo.
Se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula III y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona un método para inhibir la actividad del transportador de monocarboxilatos MCT4, o un mutante del mismo, en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto según se menciona en la reivindicación 1.
Se proporciona un método para inhibir la actividad del transportador de monocarboxilatos MCT4, o un mutante del mismo, la actividad en un paciente que comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto como se menciona en la reivindicación 1.
Se proporciona un método para tratar un trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto como se menciona en la reivindicación 1.
Se proporciona un método para tratar un trastorno mediado por MCT4 en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas III para uso en terapia humana.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas III para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por MCT4.
Se proporciona un uso de un compuesto de fórmula III para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por MCT4.
Descripción detallada
Abreviaturas y definiciones
Para facilitar la comprensión de la descripción, a continuación se definen varios términos y abreviaturas, tal como se utilizan en el presente documento:
Cuando se introducen elementos de la presente descripción o la(s) realización/realizaciones preferida(s) de la misma, los artículos "un", "una", "el", "la" y "dicho" pretenden significar que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.
La expresión "un compuesto como se describe en el presente documento", cuando se usa en un método de tratamiento farmacéutico, uso médico, método de inhibición y realizaciones similares, se refiere a cualquier compuesto descrito en un género o subgénero o ilustrado específicamente en el presente documento.
El término "y/o" cuando se usa en una lista de dos o más elementos, significa que cualquiera de los elementos enumerados puede emplearse por sí mismo o en combinación con uno cualquiera o más de los elementos enumerados. Por ejemplo, la expresión "A y/o B" pretende significar uno o tanto A como B, es decir, A solo, B solo o A y B en combinación. La expresión "A, B y/o C" pretende significar A solo, B solo, C solo, A y B en combinación, A y C en combinación, B y C en combinación o A, B y C en combinación.
Cuando se describen intervalos de valores, y se usa la notación "de m ... a n2" o "entre m ... y n2", donde m y n2 son los números, entonces, a menos que se especifique lo contrario, esta notación pretende incluir los propios números y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser íntegro o continuo entre e incluyendo los valores finales. A modo de ejemplo, se pretende que el intervalo "de 2 a 6 carbonos" incluya dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, ya que los carbonos vienen en unidades enteras. Compare, a modo de ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 gM (micromolar)", que pretende incluir 1 gM, 3 gM y todo lo que se encuentre en el medio con cualquier número de cifras significativas (p. ej., 1,255 gM, 2,1 gM, 2,9999 gM, etc.).
El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento, pretende calificar los valores numéricos que modifica, indicando dicho valor como variable dentro de un intervalo cercano al valor. Cuando no se menciona ningún intervalo en particular, tal como una desviación estándar de un valor medio dado en un gráfico o tabla de datos, el término "aproximadamente" debe entenderse que significa aquel intervalo que abarcaría el valor mencionado y el intervalo que sería incluido redondeando también hacia arriba o hacia abajo de esa cifra, teniendo en cuenta las cifras significativas.
Como se usa en el presente documento, dos realizaciones son "mutuamente excluyentes" cuando una se define como algo que es diferente de la otra. Por ejemplo, una realización en donde Y se especifica que es tienilo es mutuamente excluyente con una realización en la que Y se especifica que es fenilo. Sin embargo, una realización en donde se especifica que Y es tienilo no es mutuamente excluyente con una realización en la que Z está sustituido en orto con una grupo R3 elegido de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo.
El término "acilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otro resto donde el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoílo y aroílo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenileno" se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido a dos o más posiciones tales como etenileno [(-CH=CH-), (-C::C-)]. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquiléter, en donde el término alquilo es como se define a continuación. Los ejemplos de radicales alquiléter adecuados incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo y similares.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, el alquilo comprenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El término "alquileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido a dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden estar mono o dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino y similares.
El término "alquilideno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al que está unido el grupo alquenilo.
El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquiltioéter (R-S-) en donde el término alquilo es como se ha definido anteriormente y en donde el azufre puede estar oxidado de forma simple o doble. Los ejemplos de radicales alquiltioéter adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metanosulfonilo, etanosulfinilo y similares.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, el alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido a dos posiciones, tal como etinileno (-C:::C-, -CeC-). Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoílo" como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo amino como se describe a continuación unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo, o viceversa. El término "C-amido" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(O)N(RR’) con R y R' como se definen en el presente documento o como se definen por los grupos "R" específicamente mencionados designados. El término "N-amido" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(O)N(R')-, con R y R' como se definen en el presente documento o como se definen por los grupos "R" específicamente mencionados designados. El término "acilamino" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, abarca un grupo acilo unido al resto original a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(O)NH-).
El término "amino", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NRR’, en donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar él mismo opcionalmente sustituido. Además, R y R' pueden combinarse para formar heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde dichos sistemas de anillos policíclicos están condensados entre sí. El término "arilo" abarca grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrilo.
El término "arilalquenilo" o "aralquenilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxilo" o "aralcoxilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alcoxilo.
El término "arilalquilo" o "aralquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquinilo" o "aralquinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquinilo.
El término "arilalcanoílo" o "aralcanoílo" o "aroílo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo tal como benzoílo, naftoílo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo y similares.
El término ariloxilo como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un oxilo.
Los términos "benzo" y "benz", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado del benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término "carbamato", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar unido al resto molecular original desde el extremo del ácido o del nitrógeno, y que puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
El término "O-carbamilo" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(O)NRR’, con R y R' como se definen en el presente documento.
El término "N-carbamilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(O)NR'-, con R y R’ como se definen en el presente documento.
El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, cuando está solo incluye formilo [-C(O)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo" o "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)OH o el anión "carboxilato" correspondiente, tal como está en una sal de ácido carboxílico. Un grupo "O-carboxilo" se refiere a un grupo RC(O)O-, donde R es como se define en el presente documento. Un grupo "C-carboxilo" se refiere a grupos -C(O)OR en donde R es como se define en el presente documento.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término "cicloalquilo" o, alternativamente, "carbociclo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado en donde cada resto cíclico contiene de 3 a 12 átomos de carbono miembros del anillo y que puede ser opcionalmente un sistema de anillo benzocondensado que está opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, adamantilo y similares. "Bicíclico" y "tricíclico", como se usa en el presente documento, pretenden incluir tanto sistemas de anillos condensados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, así como el tipo multicíclico (multicéntrico) saturado o parcialmente insaturado. El último tipo de isómero se ilustra en general por biciclo[1,1,1]pentano, alcanfor, adamantano y biciclo[3,2,1]octano.
El término "áster", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxilo que forma puente entre dos restos unidos a átomos de carbono.
El término "éter", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que forma un puente entre dos restos unidos a átomos de carbono.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalcoxilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado definido anteriormente en donde uno o más hidrógenos se reemplazan por un halógeno. Están específicamente abarcados los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más átomos halo iguales o una combinación de radicales halo diferentes. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo unido a dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) y similares.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico o de cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de los mismos, completamente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. El/los heteroátomo(s) O, N y S pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como por ejemplo -CH2-NH-OCH3.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 15 miembros, o un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico condensado en el que al menos uno de los anillos condensados es aromático, el cual contiene al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N. En determinadas realizaciones, el heteroarilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. El término también abarca grupos policíclicos condensados en donde los anillos heterocíclicos están condensados con anillos arilo, en donde los anillos heteroarilo están condensados con otros anillos heteroarilo, en donde los anillos heteroarilo están condensados con anillos heterocicloalquilo o en donde los anillos heteroarilo están condensados con anillos cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Los términos "heterocicloalquilo" y, de manera intercambiable, "heterociclo", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene al menos un heteroátomo como un miembro del anillo, en donde cada heteroátomo puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo. En realizaciones adicionales, el heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros del anillo. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 8 miembros del anillo en cada anillo. En realizaciones adicionales, el heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 7 miembros del anillo en cada anillo. En otras realizaciones más, el heterocicloalquilo comprenderá de 5 a 6 miembros del anillo en cada anillo. "Heterocicloalquilo" y "heterociclo" pretenden incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros del anillo de nitrógeno terciario y sistemas de anillos carbocíclicos condensados y benzocondensados; además, ambos términos también incluyen sistemas donde un anillo heterociclo está condensado con un grupo arilo, como se define en el presente documento, o un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y similares. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos a menos que se prohíba específicamente.
El término "hidrazinilo" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace simple, es decir, -N-N-.
El término "hidroxilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término "imino", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término "iminohidroxilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-O-.
La frase "en la cadena principal" se refiere a la cadena de átomos de carbono contiguos o adyacentes más larga que comienza en el punto de unión de un grupo a los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento.
El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
La frase "cadena lineal de átomos" se refiere a la cadena lineal más larga de átomos seleccionados independientemente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, cuando no se defina específicamente de otra manera, significa que contiene de 1 a 6 átomos de carbono inclusive.
El término "arilo inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido según se prevea.
La frase "heteroarilo inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro de los miembros pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N, o 2) heteroarilo bicíclico, en donde cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros del anillo, comprendiendo entre ellos de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N.
La frase "cicloalquilo inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden ser insaturados. Los ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La frase "heterocicloalquilo inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden ser insaturados.
La frase "amino inferior", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NRR’, en donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Además, el R y R’ de un grupo amino inferior pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término "mercaptilo" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, donde R es como se define en el presente documento.
El término "nitro", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos "oxi" u "oxa", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a -O-. El término "oxo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a =O.
El término "perhaloalcoxilo" se refiere a un grupo alcoxilo donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
El término "perhaloalquilo" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
Los términos "sulfonato", "ácido sulfónico" y "sulfónico", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y su anión cuando se usa el ácido sulfónico en la formación de la sal. El término "sulfanilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S-.
El término "sulfinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a -S(O)2-.
El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=O)2NR'- con R y R’ como se definen en el presente documento.
El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRR’, con R y R' como se definen en el presente documento.
Los términos "tia" y "tio", como se usan en el presente documento, solos o en combinación, se refieren a un grupo -S­ o un éter en donde el oxígeno se reemplaza por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, a saber, sulfinilo y sulfonilo, están incluidos en la definición de tia y tio.
El término "tiol", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término "tiocarbonilo", como se usa en el presente documento, cuando está solo incluye tioformilo -C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término "trihalometoxilo" se refiere a un grupo X3CO- donde X es un halógeno.
Cualquier definición en el presente documento puede usarse en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convenio, el elemento que queda al final de cualquiera de dichas definiciones es el que se une al resto original. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representaría un grupo alquilo unido a la molécula original a través de un grupo amido, y el término alcoxialquilo representaría un grupo alcoxilo unido a la molécula original a través de un grupo alquilo.
Cuando un grupo se define como "nulo", lo que se quiere decir es que el grupo está ausente.
La frase "opcionalmente sustituido" significa que el grupo precedente puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o un conjunto de grupos designados particulares, solos o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, alcoxilo inferior, haloalcoxilo inferior, oxo, ciano inferior, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino inferior, amido, nitro, tiol, C(O)CH3, CO2CH3, y CO2H,. Cuando los sustituyentes se mencionan sin calificación en cuanto a la sustitución, se abarcan tanto las formas sustituidas como las no sustituidas. Cuando un sustituyente se califica como "sustituido", se prevé específicamente la forma sustituida. Además, se pueden definir diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto particular según sea necesario; en estos casos, la sustitución opcional será como se define, a menudo inmediatamente después de la frase, "opcionalmente sustituido con".
El término R o el término R’, que aparece por sí mismo y sin una designación de número, a menos que se defina lo contrario, se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquileno, alquinileno, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, cuando R o R’ contienen un heteroátomo, debe entenderse que está unido al grupo original por un átomo de carbono. Ya sea que un grupo R tenga una designación numérica o no, cada grupo R, incluidos R, R’ y Rn donde n = (1,2, 3 ... n), cada sustituyente y cada término deben entenderse como independientes entre sí en términos de selección de un grupo. Si alguna variable, sustituyente o término (p. ej., arilo, heterociclo, R, etc.) aparece más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada caso es independiente de la definición en cualquier otro caso. Los expertos en la técnica reconocerán además que ciertos grupos pueden estar unidos a una molécula original o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde cualquier extremo como está escrito. Por tanto, solo a modo de ejemplo, un grupo asimétrico tal como -C(O)N(R)- puede unirse al resto original en el carbono o en el nitrógeno.
Existen centros asimétricos en los compuestos descritos en el presente documento. Estos centros se designan con los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la descripción abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, incluidas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epímeras, así como los isómeros de isómeros l, y sus mezclas. Los estereoisómeros individuales de compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantiómeros seguida de separación tal como conversión en una mezcla de diastereoisómeros seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles comercialmente o se pueden preparar y resolver mediante técnicas conocidas en la técnica. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como isómeros geométricos. La presente descripción incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como las mezclas apropiadas de los mismos. Además, los compuestos pueden existir como tautómeros; se proporcionan todos los isómeros tautómeros mediante esta descripción. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término "enlace" se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser simple, doble o triple a menos que se especifique lo contrario. Una línea discontinua entre dos átomos en un dibujo de una molécula indica que un enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posición.
El término "enfermedad" como se usa en el presente documento pretende ser generalmente sinónimo, y se usa indistintamente con los términos "trastorno", "síndrome" y "afección" (como en afección médica), en el sentido de que todos reflejan un estado anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que altera el funcionamiento normal, se manifiesta normalmente por signos y síntomas distintivos, y hace que el ser humano o animal tenga una duración o calidad de vida menor.
La frase "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción. Tal administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una proporción fija de principios activos o en múltiples cápsulas separadas para cada principio activo. Además, dicha administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
El inhibidor de MCT4 se usa en el presente documento para referirse a un compuesto que presenta una CI50 con respecto a la actividad de MCT4 de no más de aproximadamente 100 pM y más típicamente no más de aproximadamente 50 pM, según se mide en el ensayo enzimático de MCT4 descrito en general en el presente documento a continuación. CI50 es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (p. ej., MCT4) a la mitad del nivel máximo. Se ha descubierto que ciertos compuestos descritos en el presente documento presentan inhibición contra MCT4. En determinadas realizaciones, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a MCT4 de no más de aproximadamente 10 pM; en realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a MCT4 de no más de aproximadamente 5 pM; en otras realizaciones más, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a MCT4 de no más de aproximadamente 1 pM; en otras realizaciones más, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a MCT4 de no más de aproximadamente 200 nM, según se mide en el ensayo de unión de MCT4 descrito en el presente documento.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de principios activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno o el lograr un criterio de valoración clínico.
La frase "terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas de ion híbrido, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidas, son acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para el uso previsto.
Como se usa en el presente documento, la referencia al "tratamiento" de un paciente pretende incluir profilaxis. El tratamiento también puede ser de naturaleza preventiva, es decir, puede incluir la prevención de enfermedades. La prevención de una enfermedad puede implicar una protección completa contra la enfermedad, por ejemplo, como en el caso de la prevención de infección por un patógeno, o puede implicar la prevención de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, la prevención de una enfermedad puede no significar la exclusión completa de cualquier efecto relacionado con las enfermedades en cualquier nivel, sino que en su lugar puede significar la prevención de los síntomas de una enfermedad a un nivel clínicamente significativo o detectable. La prevención de enfermedades también puede significar la prevención de la progresión de una enfermedad a una etapa posterior de la enfermedad.
El término "paciente" es generalmente sinónimo del término "sujeto" e incluye a todos los mamíferos, incluidos los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, ganado (animales de granja) tales como vacas, cabras, ovejas, cerdos y conejos, y animales de compañía tales como perros, gatos, conejos y caballos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se vuelve más activo in vivo. Ciertos compuestos descritos en el presente documento también pueden existir como profármacos, como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zúrich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son formas estructuralmente modificadas del compuesto que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Además, los profármacos se pueden convertir en el compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en un compuesto cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuados. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto o fármaco original. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral, mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas frente al fármaco original. Se conoce en la técnica una amplia variedad de derivados de profármacos, tales como los que se basan en la escisión hidrolítica o la activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. La presente descripción incluye los compuestos citados anteriormente en forma de sales, incluidas las sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen las formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido normalmente serán farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de sales farmacéuticamente no aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. También se pueden formar sales de adición básicas y que sean farmacéuticamente aceptables. Para una discusión más completa de la preparación y selección de sales, consulte Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zúrich, Suiza, 2002).
La frase "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas de ion híbrido de los compuestos descritos en el presente documento que son solubles o dispersables en agua o aceite y terapéuticamente aceptables como se define en el presente documento. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoalato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Además, los grupos básicos en los compuestos descritos en el presente documento se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales también se pueden formar por coordinación de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalinotérreo. Por tanto, la presente descripción contempla las sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos descritos en el presente documento y similares.
Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N, N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Se puede preparar una sal de un compuesto haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de base libre con el ácido apropiado.
Compuestos
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula estructural III:
Figure imgf000010_0001
o una sal del mismo, en donde:
L se elige de un enlace y metileno;
R4 y R5 se eligen independientemente de H y alquilo, teniendo R4 y R5 juntos no más de 6 carbonos;
R6 se elige de H y metilo;
Y se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, alquilamino, amino, amido, sulfonamido, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
Z se elige de fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R3 elegidos cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilamino, amino, amido, sulfonamido, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo.
También se proporcionan estereoisómeros (p. ej., enantiómeros y diastereómeros) de compuestos descritos en el presente documento. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, también se proporcionan compuestos de fórmula estructural IIIa o IIIb:
Figure imgf000011_0001
o una sal del mismo,
Figure imgf000011_0002
L se elige de un enlace y metileno;
R4 y R5 se eligen independientemente de H y alquilo, teniendo R4 y R5 juntos no más de 6 carbonos;
R6 se elige de H y metilo;
Y se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, alquilamino, amino, amido, sulfonamido, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
Z se elige de fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R3 elegidos cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilamino, amino, amido, sulfonamido, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo.
En determinadas realizaciones,
Y se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, arilo, halógeno, heteroarilo y haloalquilo; y
Z se elige de fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R3 elegidos cada uno independientemente de alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, halógeno, heteroarilo y haloalquilo.
En determinadas realizaciones,
Y se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, halógeno y haloalquilo; y
Z se elige de fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R3 elegidos cada uno independientemente de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo.
En determinadas realizaciones, Y se elige de fenilo, tienilo y tiazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, halógeno y haloalquilo.
En determinadas realizaciones, R4 y R5 se eligen de las siguientes combinaciones:
R4 y R5 son cada uno metilo;
R4 y R5 son cada uno etilo; y
R4 es metilo y R5 es etilo.
En determinadas realizaciones,
Y es fenilo, sustituido con un grupo R2 elegido de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, halógeno y haloalquilo; y
Z es fenilo, sustituido con uno o dos grupos R3 elegidos de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo. En determinadas realizaciones, Y está sustituido en meta con un grupo R2 elegido de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo y haloalcoxilo.
En determinadas realizaciones, Y está sustituido en meta con un grupo R2 elegido de metoxilo, trifluorometoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo, ciclopropoxilo, ciclobutoxilo, ciclopentoxilo, ciclopropilmetoxilo, ciclobutilmetoxilo y ciclopentilmetoxilo.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con un grupo R3 elegido de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con halógeno.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con cloro.
En determinadas realizaciones, R6 es H.
En determinadas realizaciones,
Y es tienilo, sustituido con un grupo R2 elegido de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, halógeno y haloalquilo; y
Z es fenilo, sustituido con uno o dos grupos R3 elegidos de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo. En determinadas realizaciones, Y está sustituido con un grupo R2 elegido de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo y haloalcoxilo.
En determinadas realizaciones, Y está sustituido con un grupo R2 elegido de metoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo y ciclopropoxilo.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con un grupo R3 elegido de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con halógeno.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con cloro.
En determinadas realizaciones, R6 es H.
En determinadas realizaciones,
Y es tiazolilo, sustituido con un grupo R2 elegido de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, halógeno y haloalquilo; y
Z es fenilo, sustituido con uno o dos grupos R3 elegidos de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo. En determinadas realizaciones, Y está sustituido con un grupo R2 elegido de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo y haloalcoxilo.
En determinadas realizaciones, Y está sustituido con un grupo R2 elegido de metoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo y ciclopropoxilo.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con un grupo R3 elegido de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con un halógeno.
En determinadas realizaciones, Z está sustituido en orto con un cloro.
En determinadas realizaciones, R6 es H.
En determinadas realizaciones, el compuesto se elige de los ejemplos 1-82 o una sal del mismo, como se describe en el presente documento.
También se proporcionan realizaciones en donde cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0011] y [0108]-[0149] anteriores puede combinarse con una cualquiera o más de estas realizaciones, con la condición de que la combinación no sea mutuamente excluyente.
Composiciones farmacéuticas
Aunque los compuestos de la presente descripción se pueden administrar como producto químico puro, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos descritos en el presente documento, o una o más sales, ésteres, profármacos, amidas o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El/los vehículo(s) debe(n) ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se puede usar cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes bien conocidos según sea adecuado y como se entiende en la técnica; p. ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden fabricar de cualquier manera conocida en la técnica, p. ej., mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Normalmente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente descripción o una sal, éster, amida, profármaco o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable ("principio activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar de la siguiente manera:
Administración oral
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, incluida la deglución, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal o sea absorbido en el torrente sanguíneo directamente desde la boca, incluida la administración sublingual o bucal.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, píldoras, sellos, pastillas y cápsulas duras o blandas, que pueden contener líquidos, geles, polvos o gránulos.
En una forma farmacéutica de comprimido o cápsula, la cantidad de fármaco presente puede ser de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 95% en peso, más típicamente de aproximadamente 2% a aproximadamente 50% en peso de la forma farmacéutica.
Además, los comprimidos o cápsulas pueden contener un disgregante, que comprende de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 35% en peso, más típicamente de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% de la forma farmacéutica. Los ejemplos de disgregantes incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o calcio, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, almidón y similares.
Los aglutinantes adecuados, para usar en un comprimido, incluyen gelatina, polietilenglicol, azúcares, gomas, almidón, hidroxipropilcelulosa y similares. Los diluyentes adecuados, para usar en un comprimido, incluyen manitol, xilitol, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol y almidón.
Los agentes tensioactivos y deslizantes adecuados, para uso en un comprimido o cápsula, pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% en peso, e incluyen polisorbato 80, dodecilsulfato de sodio, talco y dióxido de silicio.
Los lubricantes adecuados, para su uso en un comprimido o cápsula, pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso, e incluyen estearato de calcio, zinc o magnesio, estearilfumarato de sodio y similares.
Los comprimidos se pueden preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las formulaciones líquidas pueden incluir emulsiones, soluciones, jarabes, elixires y suspensiones, que pueden usarse en cápsulas blandas o duras. Tales formulaciones pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, celulosa o un aceite. La formulación también puede incluir uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión.
Las composiciones para administración oral se pueden formular como liberación inmediata o modificada, incluida la liberación retardada o sostenida, opcionalmente con recubrimiento entérico.
En otra realización, una composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Administración parental
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, músculo u órganos internos por inyección, p. ej., por inyección de bolo o infusión continua. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intracraneal y similares. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores (incluyendo inyectores con aguja y sin aguja) y métodos de infusión. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados.
La mayoría de las formulaciones parenterales son soluciones acuosas que contienen excipientes, que incluyen sales, agentes de tamponamiento, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes, antioxidantes, bacteriostáticos, conservantes y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto y carbohidratos.
Las formulaciones parenterales también se pueden preparar en forma deshidratada (p. ej., por liofilización) o como soluciones no acuosas estériles. Estas formulaciones se pueden usar con un vehículo adecuado, tal como agua esterilizada. También se pueden usar agentes potenciadores de la solubilidad en la preparación de soluciones parenterales.
Las composiciones para administración parenteral se pueden formular como liberación inmediata o modificada, incluida la liberación retardada o sostenida. Los compuestos también se pueden formular como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo, vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados bastante solubles, por ejemplo, como una sal bastante soluble.
Administración tópica
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía tópica (por ejemplo, en la piel, membranas mucosas, oído, nariz u ojo) o por vía transdérmica. Las formulaciones para administración tópica pueden incluir, pero no se limitan a, lociones, soluciones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, espumas, implantes, parches y similares. Los vehículos que son farmacéuticamente aceptables para las formulaciones de administración tópica pueden incluir agua, alcohol, aceite mineral, glicerina, polietilenglicol y similares. La administración tópica también se puede realizar, por ejemplo, por electroporación, iontoforesis, fonoforesis y similares.
Normalmente, el principio activo para la administración tópica puede comprender de 0,001% a 10% p/p (en peso) de la formulación. En determinadas realizaciones, el principio activo puede comprender tanto como 10% p/p; menos de 5% p/p; de 2% p/p a 5% p/p; o de 0,1% a 1% p/p de la formulación.
Las composiciones para administración tópica se pueden formular como liberación inmediata o modificada, incluida la liberación retardada o sostenida.
Administración rectal, bucal y sublingual
Los supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención se pueden preparar mezclando el agente activo con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, mono, di o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y que por tanto se derretirán en el recto y liberarán el fármaco.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Administración por inhalación
Para la administración por inhalación, los compuestos se pueden administrar convenientemente de un insuflador, envases presurizados con nebulizador u otros medios convenientes para administrar una pulverización de aerosol o polvo. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos según la descripción pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o envases blíster desde los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
También se pueden usar otros materiales vehículos y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante cualquiera de las técnicas farmacéuticas bien conocidas, tales como procedimientos de formulación y administración eficaces. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se menciona en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, como principio activo. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico asistente. El nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dietas, momento de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, el trastorno preciso que se está tratando y la gravedad de la indicación o afección que se está tratando. Además, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y su gravedad. Las consideraciones anteriores relativas a formulaciones y procedimientos de administración eficaces son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. La formulación de fármacos se discute, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), Asociación Farmacéutica Estadounidense, Washington, 1999.
Por consiguiente, también se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración parenteral. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración intravenosa.
Métodos de modulación de receptores y de tratamiento
La presente descripción proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que inhiben la actividad de glutaminasa, particularmente la actividad de MCT4 y, por tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos asociados con MCT4. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente descripción modulan selectivamente MCT4 y, por tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de trastornos asociados con MCT4 e incluyen, pero no se limitan a, enfermedades proliferativas e inflamatorias.
Por consiguiente, se proporciona en el presente documento un método para inhibir la actividad del transportador de monocarboxilatos MCT4, o un mutante del mismo, en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo.
También se proporciona en el presente documento un método para inhibir la actividad del transportador de monocarboxilatos MCT4, o un mutante del mismo, en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo.
También se proporciona en el presente documento un método para inhibir selectivamente la actividad del transportador de monocarboxilatos MCT4, o un mutante del mismo, sobre el transportador de monocarboxilatos MCT1, o un mutante del mismo, en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal del mismo.
En determinadas realizaciones, la inhibición es al menos 100 veces selectiva para MCT4 frente a MCT1.
Cáncer
En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención del cáncer.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente descripción se pueden usar para prevenir o tratar el cáncer, en donde el cáncer es uno o una variante de leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), carcinoma corticosuprarrenal, cánceres relacionados con el SIDA (sarcoma de Kaposi y linfoma), cáncer anal, cáncer de apéndice, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares (incluyendo extrahepáticas), cáncer de vejiga, cáncer de hueso (incluidos osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), tumor cerebral (tal como astrocitomas, tumores cerebrales y de médula espinal, glioma del tronco encefálico, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central, tumores embrionarios del sistema nervioso central, craneofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, tumores pineales parenquimatosos de diferenciación intermedia, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineoblastoma), cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, carcinoma de células basales, cáncer de las vías biliares (incluyendo extrahepáticas), cáncer de vejiga, cáncer de hueso (incluidos osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), tumor carcinoide, carcinoma del sistema nervioso central primario desconocido (tal como tumor teratoide/rabdoide atípico, tumores embrionarios y linfoma), cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide y síndrome de Sézary), vías, biliares (extrahepáticas), carcinoma ductal in situ (DCIS), tumores embrionarios (sistema nervioso central), cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, familia de tumores del sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, cáncer de ojos (tal como melanoma intraocular, retinoblastoma), histiocitoma fibroso de hueso (incluido maligno y osteosarcoma), cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales (extracraneal, extragonadal, ovárico), tumor trofoblástico gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, células de Langerhans, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (endocrino, páncreas), sarcoma de Kaposi, riñón (incluidas las células renales), histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia (incluida la linfoblástica aguda (ALL), mieloide aguda (AML), linfocítica crónica (CLL), mielógena crónica (CML), de células pilosas), cáncer de labios y de cavidad oral, cáncer de hígado (primario), carcinoma lobulillar in situ (LCIS), cáncer de pulmón (no microcítico y microcítico), linfoma (relacionado con el SIDA, de Burkitt, de células T cutáneas (micosis fungoide y síndrome de Sézary), Hodgkin, no Hodgkin, sistema nervioso central primario (SNC), macroglobulinemia, Waldenstrom, cáncer de mama masculino, histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma (incluido intraocular (ojo)), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma (maligno), cáncer escamoso metastásico de cuello con tumor primario oculto, carcinoma de línea media que implica el gen NUT, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena, leucemia mieloide, crónica (CML), aguda (AML), mieloma y mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos (crónicos), cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer de labio y orofaringe, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario (tal como epitelial, tumor de células germinales y tumor de bajo potencial maligno), cáncer de páncreas (incluidos tumores de células de los islotes), papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, tumores pineales parenquimatosos de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de mama asociado a embarazo, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), pelvis renal y uréter, cáncer de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma (como la familia de tumores del sarcoma de Ewing, Kaposi, de tejido blando, uterino), síndrome de Sézary, cáncer de piel (tal como melanoma, carcinoma de células de Merkel, no melanoma), cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer escamoso de cuello con tumor primario oculto, metastásico, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de células T (cutáneo, micosis fungoide y síndrome de Sézary), cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter, tumor trofoblástico (gestacional), cánceres inusuales primarios desconocidos de la niñez, uréter y pelvis renal, cáncer de células transicionales, cáncer de uretra, cáncer de útero, endometrio, sarcoma uterino, macroglobulinemia de Waldenstrom o tumor de Wilms.
En determinadas realizaciones, el cáncer que se va a tratar es uno específico de las células T, tales como el linfoma de células T y la leucemia linfoblástica de células T.
En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria.
En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento se utilizan para tratar una enfermedad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la afección es cáncer que ha desarrollado resistencia a fármacos quimioterapéuticos y/o radiación ionizante.
Enfermedad inflamatoria
En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente descripción pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en donde la enfermedad inflamatoria es una o una variante de lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA), síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia corticosuprarrenal, envejecimiento, SIDA, hepatitis alcohólica, enfermedad hepática alcohólica, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrófica, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica (p. ej. con deficiencia inmunitaria), espondilitis anquilosante, inflamación del segmento anterior, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunitarias, hepatitis autoinmunitaria, inflamación inducida por picadura de abeja, enfermedad de Behcet, parálisis de Bell, beriliosis, síndrome de Blau, dolor óseo, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, hipertrofia cardiaca, síndrome del túnel carpiano, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por irritantes químicos, coriorretinitis, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conectivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a criopirina, criptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleuquina-1, dermatitis, endotoxemia con dermatitis, dermatomiositis, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria familiar por frío, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades intestinales, lesión en la cabeza, dolor de cabeza, pérdida de audición, enfermedad cardiaca, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, herpes zoster y simplex, VIH-1, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente, anemias hipoplásicas y otras anemias, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinencia pigmentaria, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad inflamatoria pulmonar, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, enfermedad renal, daño renal causado por infecciones parasitarias, profilaxis del rechazo de trasplante de riñón, leptospirosis, síndrome de Loeffler, daño pulmonar, lupus, nefritis lúpica, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria, sordera, amiloidosis), esclerosis múltiple, atrofia muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrotizante, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órganos, osteoartritis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, tos ferina, endometriosis perineal o peritoneal, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA), inflamación inducida por irritantes vegetales, infección por pneumocystis, neumonía, neumonitis, inflamación inducida por hiedra venenosa/aceite de urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, enfermedad por estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis piógena estéril, enfermedad renal, enfermedad retiniana, enfermedad reumática, artritis reumatoide, carditis reumática, sarcoidosis, seborrea, sepsis, dolor severo, células falciformes, anemia falciforme, enfermedades inducidas por sílice, síndrome de Sjogren, enfermedades de la piel, apnea del sueño, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, esclerosis sistémica (esclerodermia), arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, trasplante de tejido, síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), toxoplasmosis, trasplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, colitis ulcerosa, urticaria, uveítis, granulomatosis de Wegener y pérdida de peso.
Un método para tratar un trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4 en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4 se elige de un trastorno inflamatorio y un trastorno proliferativo.
En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4 es un trastorno proliferativo.
En determinadas realizaciones, el trastorno proliferativo es cáncer.
En determinadas realizaciones, el cáncer se elige de adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral, cáncer de ovario, tumor hipofisario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer de recto, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer de útero, cáncer de vagina y tumor de Wilms.
En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4 es un trastorno inflamatorio.
En determinadas realizaciones, el trastorno inflamatorio se elige entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, fibrosis pulmonar idiopática, distrofia muscular, artritis reumatoide y esclerosis sistémica (esclerodermia).
También se proporciona en el presente documento un método para tratar un trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4 en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico es un inhibidor de proteína quinasa.
En determinadas realizaciones, el inhibidor de proteína quinasa se elige de los inhibidores de Aurora B, EGFR, PLK-1, CDK.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico se elige de un antimetabolito, inhibidor de bcr-abl, agente que daña el ADN, inhibidor de EGFR, inhibidor de estabilización de microtúbulos, inhibidor de detención mitótica, inhibidor de fase S y un taxano.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico es un agente que daña el ADN elegido de un agente alquilante, antraciclina, agente antimetabolito, agente de reticulación, inhibidor de la replicación del ADN, intercalador, disruptor de microtúbulos, inhibidor de PARP, agente radiomimético, radiosensibilizador, agente de rotura de cadena e inhibidor de topoisomerasa II.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico se elige de aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, barasertib, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfano, campotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cloroquina, cisplatino, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridina, dicloroacetato, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserelina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecán, ironotecán, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, olaparib, octreotida, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, perifosina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, suramina, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tioguanina, tiotepá, dicloruro de titanoceno, topotecán, trastuzumab, tretinoína, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar métodos no químicos de tratamiento del cáncer.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar radioterapia.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar cirugía, termoablación, terapia de ultrasonidos focalizados, crioterapia o cualquier combinación de los mismos.
También se proporciona en el presente documento un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia humana.
También se proporciona en el presente documento un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4, por ejemplo, como se describe en cualquiera de las realizaciones y párrafos anteriores pertenecientes a métodos de tratamiento.
También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4, por ejemplo, como se describe en cualquiera de las realizaciones y párrafos anteriores pertenecientes a métodos de tratamiento.
Combinaciones y terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención se pueden usar, solos o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, para tratar afecciones tales como las descritas anteriormente en lo que antecede. El/los compuesto(s) de la presente invención y otro(s) compuesto(s) farmacéuticamente activos pueden administrarse simultáneamente (ya sea en la misma forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas) o secuencialmente. Por consiguiente, en una realización, la presente invención comprende métodos para tratar una afección administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en fármacos antineoplásicos, fármacos antiproliferativos y fármacos antiinflamatorios.
Las composiciones de inhibidor de MCT4 descritas en el presente documento también se usan opcionalmente en combinación con otros reactivos terapéuticos que se seleccionan por su valor terapéutico para la afección a tratar. En general, los compuestos descritos en el presente documento y, en las realizaciones en donde se emplea terapia de combinación, otros agentes no tienen que ser administrados en la misma composición farmacéutica y, debido a diferentes características físicas y químicas, se administran opcionalmente por diferentes vías. La administración inicial se realiza generalmente según protocolos establecidos y luego, basado en los efectos observados, la dosis, modos de administración y tiempos de administración se modifican posteriormente. En ciertos casos, es apropiado administrar un compuesto inhibidor de MCT4, como se describe en el presente documento, en combinación con otro agente terapéutico. Solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de un inhibidor de MCT4 mejora por la administración de otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico. Independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente es o bien simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio mejorado (es decir, sinérgico). Alternativamente, si un compuesto descrito en el presente documento tiene un efecto secundario, puede ser apropiado administrar un agente para reducir el efecto secundario; o la eficacia terapéutica de un compuesto descrito en el presente documento puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante.
Las dosis terapéuticamente eficaces varían cuando los fármacos se utilizan en combinaciones de tratamientos. Los métodos para determinar experimentalmente dosis terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento de combinación son metodologías documentadas. El tratamiento de combinación incluye además tratamientos periódicos que comienzan y terminan en varios momentos para ayudar a la atención clínica integral del paciente. En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es un inhibidor de MCT4 como se describe en el presente documento) se pueden administrar en cualquier orden o simultáneamente. Si es simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples se proporcionan opcionalmente en una forma única, unificada, o en formas múltiples (a modo de ejemplo solamente, ya sea como una sola píldora o como dos píldoras separadas).
En determinadas realizaciones, uno de los agentes terapéuticos se administra en múltiples dosis, o ambos se administran en múltiples dosis. Si no es simultáneo, el tiempo entre las múltiples dosis varía opcionalmente desde más de cero semanas a menos de doce semanas.
Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no deben limitarse al uso de solo dos agentes, también se prevé el uso de múltiples combinaciones terapéuticas. Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la(s) afección/afecciones para las que se busca alivio, se modifica opcionalmente según una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno que padece el sujeto, así como la edad, peso, sexo, dieta y afección médica del sujeto. Por tanto, la pauta posológica realmente empleada varía ampliamente, en determinadas realizaciones, y por lo tanto se desvía de las pautas posológicas expuestas en el presente documento.
Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación descrita en el presente documento son opcionalmente una forma farmacéutica combinada o formas farmacéuticas separadas destinadas a una administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación también se administran opcionalmente de forma secuencial, administrándose cualquiera de los agentes mediante un régimen que requiere una administración en dos etapas. El régimen de administración de dos etapas requiere opcionalmente la administración secuencial de los agentes activos o la administración espaciada de los agentes activos separados. El tiempo entre las múltiples etapas de administración varía desde unos pocos minutos hasta varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico.
En otra realización, un inhibidor de MCT4 se usa opcionalmente en combinación con procedimientos que proporcionan un beneficio adicional al paciente. Un inhibidor de MCT4 y cualquier terapia adicional se administran opcionalmente antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administración de la composición que contiene un inhibidor de MCT4 varía en algunas realizaciones. Así, por ejemplo, se usa un inhibidor de MCT4 como profiláctico y se administra de forma continua a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la aparición de la enfermedad o afección. Un inhibidor de MCT4 y composiciones se administran opcionalmente a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. Si bien en el presente documento se han mostrado y descrito realizaciones de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. A los expertos en la técnica se les ocurrirán ahora numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin apartarse de la invención. Debe entenderse que en algunas realizaciones de la invención se emplean diversas alternativas a las realizaciones descritas en el presente documento para poner en práctica la invención.
Se puede usar un inhibidor de MCT4 en combinación con medicamentos antineoplásicos, que incluyen, pero no se limitan a las siguientes clases: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides y terpenoides vegetales, inhibidores de topoisomerasa, antibióticos citotóxicos, inhibidores de angiogénesis e inhibidores de tirosina quinasa.
Para su uso en el cáncer y enfermedades neoplásicas, un inhibidor de MCT4 se puede usar de manera óptima junto con uno o más de los siguientes ejemplos no limitantes de agentes antineoplásicos: (1) agentes alquilantes, que incluyen, pero no se limitan a cisplatino (PLATIN), carboplatino (PArAp LATIN), oxaliplatino (ELOXATIN), estreptozocina (ZANOSAR), busulfán (MYLERAN) y ciclofosfamida (ENDOXAN); (2) antimetabolitos, que incluyen, pero no se limitan a mercaptopurina (PURINETHOL), tioguanina, pentostatina (NIPENT), arabinósido de citosina (ARA-C), gemcitabina (GEMZa R), fluorouracilo (CARAC), leucovorina (FUSILEV) y metotrexato (RHEUMATREX); (3) alcaloides y terpenoides vegetales, que incluyen, pero no se limitan a vincristina (ONCOVIN), vinblastina y paclitaxel (TAXOL); (4) inhibidores de la topoisomerasa, que incluyen, pero no se limitan a irinotecán (CAMPTOSAR), topotecán (HYCAMTIN) y etopósido (EPOSIN); (5) antibióticos citotóxicos, que incluyen, pero no se limitan a actinomicina D (COSMEGEN), doxorrubicina (ADRIa My CIN), bleomicina (BLENo Xa NE) y mitomicina (MITOSOL); (6) inhibidores de la angiogénesis, que incluyen, pero no se limitan a sunitinib (SUTENT) y bevacizumab (AVASTIN); y (7) inhibidores de la tirosina quinasa, que incluyen, pero no se limitan a imatinib (GLEEVEC), erlotinib (TARCEVA), lapatininb (TYKERB) y axitinib (INLYTA).
Cuando un sujeto padece o corre el riesgo de padecer una afección inflamatoria, se usa un compuesto inhibidor de MCT4 descrito en el presente documento opcionalmente junto con uno o más agentes o métodos para tratar una afección inflamatoria en cualquier combinación. Los agentes/tratamientos terapéuticos para tratar una afección autoinmunitaria y/o inflamatoria incluyen, pero no se limitan a cualquiera de los siguientes ejemplos: (1) corticosteroides, que incluyen, pero no se limitan a cortisona, dexametasona y metilprednisolona; (2) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que incluyen, pero no se limitan a ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, aspirina, fenoprofeno (NALFON), flurbiprofeno (ANSAID), ketoprofeno, oxaprozina (DAYPRO), diclofenaco sódico (VOLTAREN), diclofenaco potásico (CATAFlAm ), etodolaco (LODINE), indometacina (INDOCIN), ketorolaco (TORADOL), sulindac (CLINORIL), tolmetina (TOLECTIN), meclofenamato (MECLOMe N), ácido mefenámico (PONSTEL), nabumetona (RELAFEN) y piroxicam (FELDENE); (3) inmunosupresores, que incluyen, pero no se limitan a metotrexato (RHEUMATREX), leflunomida (ARAVA), azatioprina (IMURa N), ciclosporina (NEORAL, SANDIMMUNE), tacrolimus y ciclofosfamida (CYTOXAN); (4) bloqueadores de CD20, que incluyen, pero no se limitan a rituximab (RITUXAN); (5) bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF), que incluyen, pero no se limitan a etanercept (ENBREL), infliximab (REMICADE) y adalimumab (HUMIRA); (6) antagonistas del receptor de interleuquina-1, que incluyen, pero no se limitan a anakinra (KINERET); (7) inhibidores de la interleuquina-6, que incluyen, pero no se limitan a tocilizumab (ACTEMRA); (8) inhibidores de interleuquina-17, que incluyen pero no se limitan a AIN457; (9) inhibidores de la quinasa Janus, que incluyen, pero no se limitan a tasocitinib; e (10) inhibidores de syk, que incluyen, pero no se limitan a fostamatinib.
Por consiguiente, también se proporciona en el presente documento un método para tratar un trastorno mediado por el transportador de monocarboxilatos MCT4 en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico es un inhibidor de proteína quinasa.
En determinadas realizaciones, el inhibidor de proteína quinasa se elige de los inhibidores de Aurora B, EGFR, PLK-1, CDK.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico se elige de un antimetabolito, inhibidor de bcr-abl, agente que daña el ADN, inhibidor de EGFR, inhibidor de estabilización de microtúbulos, inhibidor de detención mitótica, inhibidor de fase S y un taxano.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico es un agente que daña el ADN elegido de un agente alquilante, antraciclina, agente antimetabolito, agente de reticulación, inhibidor de la replicación del ADN, intercalador, disruptor de microtúbulos, inhibidor de PARP, agente radiomimético, radiosensibilizador, agente de rotura de cadena e inhibidor de topoisomerasa II.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico se elige de aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, barasertib, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfano, campotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambdrucilo, cloroquina, cisplatino, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoixviridina, dicloroacetato, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserelina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecán, ironotecán, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, olaparib, octreotida, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, perifosina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, suramina, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tioguanina, tiotepá, dicloruro de titanoceno, topotecán, trastuzumab, tretinoína, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar métodos no químicos de tratamiento del cáncer.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar radioterapia.
En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar cirugía, termoablación, terapia de ultrasonidos focalizados, crioterapia o cualquier combinación de los mismos.
Síntesis de compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando métodos ilustrados en esquemas sintéticos generales y procedimientos experimentales detallados a continuación. Los esquemas sintéticos generales y los procedimientos experimentales se presentan con fines ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Los materiales de partida usados para preparar compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente o pueden prepararse usando métodos rutinarios conocidos en la técnica.
Lista de abreviaturas
CD3OD = metanol deuterado; CDCh = cloroformo deuterado; DCM = diclorometano; DMF = N,N-dimetilformamida; h = hora; LAH = hidruro de litio y aluminio; MeOH = metanol; TA = temperatura ambiente; sat. = saturado; y THF = tetrahidrofurano.
Compuestos y métodos generales para prepararlos
Los siguientes esquemas pueden usarse para poner en práctica la presente invención. Se pueden incorporar grupos estructurales adicionales, incluyendo, pero no limitado a los definidos en otra parte de la memoria descriptiva y no mostrados en los compuestos descritos en los esquemas, para dar varios compuestos descritos en el presente documento, o compuestos intermedios que pueden, después de manipulaciones adicionales, utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica, convertirse en compuestos de la presente invención. Los ejemplos que se muestran a continuación ilustran adicionalmente la invención.
Esquema sintético general para pirazoles
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El esquema general anterior puede usarse para preparar compuestos descritos en el presente documento. En el esquema representado, un experto en la técnica entenderá que R100-R103 es cualquier grupo apropiado. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R100 y R101 se pueden elegir independientemente de arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Asimismo, en determinadas realizaciones, R102 y R103 se pueden elegir independientemente de hidrógeno, alquilo y halógeno. R100-R103 también puede corresponder a los grupos definidos en la fórmula I, II o cualquier otra fórmula descrita en el presente documento.
Esquema sintético para el ácido 2-[[1 -[(3-clorofenil)metil]-5-fenil-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000022_0001
Ejemplo 1: ácido 2-[[1-[(3-clorofenil)metil]-5-fenil-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico.
Figure imgf000022_0002
(i) 1 -[(3-Clorofenil)metil]-5-fenil-pirazol-3-carboxilato de metilo. A una suspensión de 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1) (1,0 g, 4,94 mmol) en tolueno se le añadió NaH (60%) (0,394 g, 9,88 mmol) en porciones en atmósfera de N2 a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 min. A la mezcla anterior se le añadió gota a gota una solución de bromuro de 3-clorobencilo (0,96 ml, 7,42 mmol) en tolueno (3 ml) a 60°C. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con una solución acuosa de NH4CL La mezcla se repartió con EtOAc (100 ml) y la capa orgánica se separó. La capa de EtOAc se lavó con salmuera (2x25 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió en SiO2 (ISCO CombiFlash® R f200) usando un gradiente de 0-50% de EtOAc en hexano para producir el compuesto del título (1,2 g, 75%). RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 53,95 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,17-7,29 (m, 4H). 7,35-7,48 (m, 3H).
(ii) [1-[(3-Clorofenil)metil]-5-fenil-pirazol-3-il]metanol. Una solución de 1-[(3-clorofenil)metil]-5-fenil-pirazol-3-carboxilato de metilo (0,80 g, 2,45 mmol) en THF anhidro se enfrió a 0°C. A la mezcla anterior se añadió LAH (0,14 g, 3,67 mmol) en porciones y se continuó agitando a 0°C durante 1,30 h. La mezcla se inactivó con agua (0,15 ml) y solución acuosa de NaOH al 30% (0,3 ml) a 0°C y se continuó agitando durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtración se lavó con THF (2 x 10 ml) y los filtrados se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cromatografió en SiO2 (ISCO CombiFlash® Rf 200) usando un gradiente de 0-40% de EtOAc en DCM para proporcionar el producto del título (0,58 g 79%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 54,64-4,81 (d, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,39-7,46 (m 3H).
(iii) 2-[[1-[(3-Clorofenil)metil]-5-fenil-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo. A una solución de [1-[(3-clorofenil)metil]-5-fenil-pirazol-3-il]metanol (0,288 g, 0,964 mmol) DMF se añadió NaH (60%) (0,077 g, 1,93 mmol) en porciones en atmósfera de N2 a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo (0,16 ml, 1,25 mmol) seguido de Nal (0,143 g, 0,964 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al final de este período se añadió solución acuosa de NH4Cl y la mezcla se repartió con EtOAc (40 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió en SiO2 (ISCO CombiFlash® Rf200) usando un gradiente de 0-50% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto del título como un aceite (0,068 g, 38%).
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 51,56 (s, 6H). 3,68 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 3H).
(iv) Ácido 2-[[1-[(3-clorofeml)metil]-5-feml-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico. A una solución de 2-[[1-[(3-clorofeml)metil]-5-feml-pirazol-3-il]-metoxi]-2-metilpropanoato (0,068 g, 0,170 mmol) en una mezcla de THF, MeOH, H2O (2:1:1) (8 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,035 g, 0,85 mmol) a TA y se continuó agitando durante 3 h más. Al final de este período, se evaporó el disolvente y se añadió agua (2 ml) al residuo y se acidificó con ácido cítrico 1 M. La mezcla se repartió con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (10 ml) seguido de salmuera (10 ml). La capa de EtOAc se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto bruto se cromatografió en SiO2 (ISCO CombiFlash® R f200) usando un gradiente de 0-30% de MeOH en DCM para proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,032 g). RMN 1H (CDCh): 51,56 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,87-6,97 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 3H).
Los ejemplos 2-50 se prepararon de forma análoga a como se describe en el ejemplo 1. Los ejemplos 15 y 16 se proporcionan como ejemplos de referencia.
Tabla 1
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Ejem plo 51: Acido 2-([1 -[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
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(i) 1-[3-(Propan-2-il)fenil]etan-1-ona: En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de N2 se puso una solución de 1-bromo-3-(propan-2-il)benceno (5,0 g, 25,11 mmol, 1,00 equiv) en THF (250 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de n-BuLi (20 ml, 2,00 equiv.) con agitación a -60°C. La mezcla se agitó a -60°C durante 30 min. A esto se le añadió gota a gota N-metoxi-N-metilacetamida (3,9 g, 37,82 mmol, 1,50 equiv.) con agitación a -30°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a -30°C en un baño de N2 líquido. Después, la reacción se detuvo por la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 2,7 g (66%) del producto del título en forma de aceite incoloro.
(ii) 2,4-Dioxo-4-[3-(propan-2-il)fenil]butanoato: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió MeONa (9,25 ml de solución al 25% en MeOH, 3,00 equiv, 5,4%) a una solución de 1-[3-(propan-2-il)fenil]etan-1-ona (2,7 g, 16,64 mmol, 1,00 equiv.) en MeOH (30 ml). A esto siguió la adición de oxalato de dimetilo (1,97 g, 16,68 mmol, 2,00 equiv.), en porciones a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo por la adición de 200 ml de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con HCl concentrado. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2x100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El sólido se secó en un horno a presión reducida. Esto dio como resultado 4,0 g (97%) del producto del título en forma de aceite amarillo.
(iii) 1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(propan-2-il) fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se puso una solución de 2,4-dioxo-4-[3-(propan-2-il)fenil]butanoato de metilo (1,0 g, 4,03 mmol, 1,00 equiv) y diclorhidrato de la [(2-clorofenil)metil]-hidrazina (1,38 g, 6,01 mmol, 1,50 equiv.) en AcOH (20 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío, se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x100 ml de solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1: 5). Esto dio como resultado 1,05 g (71%) del producto del título como un sólido amarillo.
(iv) El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en las etapas ii-iv del Ejemplo 1. Esto dio como resultado 70 mg en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD): 5 1,12 (6H, d), 1,53 (6H, s), 2,83 (1H, p), 4,60 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,54 (1 H, s), 6,72-6,81 (1 H, m), 7,05-7,45 (7H, m).
Los ejemplos 52-59 se prepararon de forma análoga a como se describe en el ejemplo 51.
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 60: Ácido 2-([1-bencil-5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000034_0001
(i) 1-[3-(2-Metilpropoxi)fenil]etan-1-ona: En un matraz de fondo redondo de 500 ml se puso una solución de 1-(3-hidroxifenil)etan-1-ona (20 g, 146,90 mmol, 1,00 equiv), K3PO4 (62 g, 292,08 mmol, 2,00 equiv.) y 1-bromo-2-metilpropano (40 g, 291,93 mmol, 2,00 equiv.) en DMSO (240 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 60°C. La solución resultante se extrajo con 2x500 ml de EtOAc y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 21,24 g (75%) del producto del título como un líquido amarillo.
(ii) El ácido 2-([1-bencil-5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se obtuvo de forma análoga al Ejemplo 67. Esto dio como resultado 103,1 mg en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 0,97 (6H, d), 1,53 (6H, s), 1,97 (1H, dp), 3,48 (2H, d), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,52 (1 H, s), 6,67-6,74 (1 H, m), 6,76-6,82 (1H, m), 6,85-7,00 (4H , m), 7,22-7,33 (2H, m).
Los Ejemplos 61-63 se prepararon de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 60.
Figure imgf000034_0002
Ejemplo 64: Ácido 2-([1 -[(2-clorofenil)metil]-5-(5-metoxitiofen-2-il)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000035_0001
(i) 1-(5-Metoxitiofen-2-il)etan-1-ona: En un tubo sellado de 25 ml se pusieron 2-metoxitiofeno (11 g, 96,35 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (60 ml), Cs2CO3 (22 g, 1,20 equiv.) y Brettphos Pd G3 (550 mg). La mezcla de reacción final se irradió con radiación de microondas durante 1 h a 100°C. La mezcla resultante se concentró a vacío. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de EtOAc, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/50). Esto dio como resultado 5 g (33%) del producto del título como un sólido amarillo.
(ii) El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(5-metoxitiofen-2-il)-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en las etapas ii-iv del Ejemplo 51. Esto dio como resultado 39,2 mg en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD): 5 1,51 (6H, s), 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,19 (1H, d), 6,51 (1 H, s), 6,55-6,66 (2H, m), 7,25 (2H, dtd), 7,43 (1H, dd).
Ejemplo 65: Ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(4-metoxitiofen-2-il)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000035_0002
(i) 1-(4-Metoxitiofen-2-il)etan-1-ona: En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de N2 se puso una solución de 1-(4-bromotiofen-2-il)etan-1-ona (3,0 g, 14,63 mmol, 1,00 equiv) en MeOH (25 ml). A esto le siguió la adición de NaOMe (5,4 ml, 2,00 equiv., 5,4 M) a temperatura ambiente. A esto se le añadió CuBr (627 mg, 4,38 mmol, 0,30 equiv.) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C en un baño de aceite, luego se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con 2x100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 700 mg (31%) del producto del título como un aceite amarillo.
(ii) El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(4-metocitiofen-2-il)-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en las etapas ii-iv del Ejemplo 51. Esto dio como resultado 61 mg como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD): 51,51 (6H, s), 3,76 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,54 (2H, s), 6,51 (1H, d), 6,56-6,69 (3H, m), 7,26 (2H, dtd), 7,44 (1H, dd).
Ejemplo 66: El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(5-metoxitiofen-3-il)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 65.
Figure imgf000035_0003
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 51,53 (6H, s), 3,85 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,52 (2H, s), 6,26 (1H, d), 6,52-6,59 (2H, m), 6,64­ 6,71 (1 H, m), 7,28 (2H, dtd), 7,45 (1 H, dd).
Ejemplo 67: El ácido 2-([1-[(o-clorofenil)metil]-5-(m-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-etilbutírico se preparó de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 1, excepto que en lugar de la etapa iii, se siguió el siguiente procedimiento:
Figure imgf000036_0001
(i) 2-Etil-2-hidroxibutanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml se puso una solución de ácido 2-etil-2-hidroxibutanoico (2,0 g, 15,13 mmol, 1,00 equiv.) en MeOH (100 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de ácido sulfúrico (3 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío, se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x100 ml de solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 800 mg (36%) del producto del título como un aceite incoloro.
(ii) 3-(Bromometil)-1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirazol: En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso una solución de [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]metanol (600 mg, 1,82 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (30 ml). A esto le siguió la adición de CBr4 (900 mg, 1,50 equiv.) a 0°C durante 1 min. A esto se añadió PPh3 (720 mg, 2,75 mmol, 1,50 equiv) en varios lotes a 0°C durante 5 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a 25°C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:11). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron a vacío. Esto dio como resultado 550 mg (77%) del producto del título como un aceite amarillo.
(iii) 2-([1-[(2-Clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-etilbutanoato de metilo: En un vial de 40 ml se puso una solución de 2-etil-2-hidroxibutanoato de metilo (371 mg, 2,54 mmol, 2,00 equiv.) en DMF/THF (7/7 ml). A esto le siguió la adición de NaH (100 mg, 4,17 mmol, 2,00 equiv.) a 0°C en 30 min. A esto se le añadió Nal (140 mg) y 3-(bromometil)-1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-1H-pirazol (500 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El residuo se aplicó a una Prep-TLC con EtOAc/éter de petróleo (1:10). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron a vacío. Esto dio como resultado 210 mg (38%) del producto del título como un líquido blanco.
El tratamiento con LiOH como en la etapa iv del Ejemplo 1 dio como resultado 210 mg del compuesto del título como un líquido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 5 (0,91 (6H, t), 1,87 (4H, q), 3,68 (3H, s), 4,52 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,67 (1 H, s), 6,72-6,86 (2H, m), 6,88-7,00 (2H, m), 7,21-7,36 (3H, m), 7,37-7,48 (1 H, m).
Ejemplo 68: El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilbutanoico se preparó de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 64.
Figure imgf000036_0002
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 50,97 (3H, t), 1,51 (3H, s), 1,89 (2H, qd), 3,68 (3H, s), 4,59 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,71 -6,79 (1H, m), 6,83 (1 H, dd), 6,89-7,01 (2H, m), 7,22-7,36 (3H , m), 7,37-7,45 (1H, m).
Ejemplo 69: Ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(2-metilpropanamido)fenil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
(i) 4-(3-Nitrofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1000 ml, se añadieron gradualmente MeONa (90 ml, 4,00 equiv.) y oxalato de dimetilo (18,6 g, 157,51 mmol, 1,30 equiv.) a una solución de 1-(3-nitrofenil)etan-1-ona (20 g, 121,10 mmol, 1,00 equiv.) en MeOH (700 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se vertió en 500 ml de H2O/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-5 con HCl (12 mol/l). La solución resultante se extrajo con 2x1000 ml de EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2x1000 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 18 g (59%) del producto del título como un sólido amarillo.
(ii) 5-(3-Nitrofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 500 ml se puso una solución de 4-(3-nitrofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (15 g, 59,72 mmol, 1,00 equiv.) y H2NNH2 hidrato (3,9 ml, 1,20 equiv.) en AcOH (200 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 120°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 9,5 g (64%) del producto del título como un sólido amarillo.
(iii) 1 -[(2-Clorofenil)metil]-5-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de N2, se puso una solución de 5-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (9,0 g, 36,41 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (170 ml). A esto le siguió la adición de NaH (2,92 g, 73,00 mmol, 2,00 equiv., 60%), en porciones a temperatura ambiente. La reacción se agitó a TA durante 30 minutos. A esto se le añadió gota a gota una solución de 1 -(bromometil)-2-clorobenceno (11,2 g, 54,51 mmol, 1,50 equiv.) en tolueno (30 ml) con agitación a 60°C. La solución resultante se agitó durante 5 h a 110°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo por la adición de 200 ml de solución saturada de NH4CL La solución resultante se diluyó con 300 ml de EtOAc. La solución resultante se extrajo con 2x300 ml de EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3x300 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE:EtOAc (3:1). Esto dio como resultado 4,0 g (30%) del producto del título como un sólido blanco.
(iv) El 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo se preparó de forma análoga a como se describe en las etapas ii-iii del Ejemplo 1.
(v) 2-[[5-(3-Aminofenil)-1-[(2-clorofenil)metil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una solución de 2-([1 -[(2-clorofenil)metil]-5-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo (400 mg, 0,90 mmol, 1,00 equiv.) en AcOH/H2O (10/1 ml). A esto le siguió la adición de Zn (400 mg, 6,15 mmol), en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración. El valor de pH de la solución se ajustó a 7-8 con solución saturada de NaHCO3. La solución resultante se extrajo con ml de EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2x200 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por Prep-TLC con DCM/MeOH (30:1). Esto dio como resultado 230 mg (62%) del producto del título como un aceite amarillo.
(vi) 2-([1-[(2-Clorofenil)metil]-5-[3-(2-metilpropanamido)fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo: En un matraz de 40 ml se pusieron una solución de 2-[[5-(3-aminofenil)-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo (200 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv.), HATU (276 mg, 0,73 mmol, 1,50 equiv.), ácido 2-metilpropanoico (130 mg, 1,48 mmol, 3,00 equiv.) y DIEA (187 mg, 1,45 mmol, 3,00 equiv.) en DMF (20 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por Prep-TLC con DCM/MeOH (30:1). Esto dio como resultado 155 mg (66%) del producto del título como un sólido amarillo.
(viii) El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(2-metilpropanamido)fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en la etapa iv del Ejemplo 1. Esto dio como resultado 70 mg (48%) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO): 51,09 (6H, d), 1,39 (6H, s), 2,57 (1H, p), 5,39 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,69-6,79 (1H, m), 7,00 (1 H, dt), 7,21 -7,48 (4H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,78 (1 H, t), 9,93 (1 H, s).
Ejemplo 70: Ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metanosulfonilfenil)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000037_0001
(i) 2-([1-[(2-Clorofenil)metil]-5-[3-(metilsulfanil)fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo: En un matraz de 30 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de N2, se puso una solución de 2-[[5-(3-aminofenil)-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo (700 mg, 1,69 mmol, 1,00 equiv. - preparado de forma análoga como se describe en el Ejemplo 69) en MeCN (10 ml). A esto le siguió la adición de disulfuro de dimetilo (319 mg, 3,39 mmol, 2,00 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 1 h. A esto se le añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (350 mg, 3,40 mmol, 2,00 equiv.) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 3 h a 60°C en un baño de aceite, luego se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC con EtOAc/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 300 mg (40%) del producto del título como un aceite amarillo.
(ii) 2-([1-[(2-Clorofenil)metil]-5-(3-metanosulfonilfenil)-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 25 ml se puso una solución de 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(metilsulfanil)fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo (300 mg, 0,67 mmol, 1,00 equiv.) en MeOH/H2O (10/5 ml). A esto le siguió la adición de O-[(sulfonatoperoxi)sulfonil]oxidanidolato de dipotasio (233 mg, 1,53 mmol, 1,00 equiv.), en porciones a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC con EtOAc/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 180 mg (58%) del producto del título como un sólido amarillo.
(iii) El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metanosulfonilfenil)-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en la etapa iv del Ejemplo 1. Esto dio como resultado 30 mg (17%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 51,54 (6H, s), 3,10 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,48 (2H, s), 6,67 (1H, s), 6,82 (1 H, dd), 7,21 -7,33 (2H, m), 7,35-7,42 (1 H, m), 7,64-7,74 (2H, m), 7,90 (1H, q), 7,96-8,03 (1 H, m).
Ejemplo 71: Ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metanosulfonamidofenil)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000038_0001
(i) 2-([1-[(2-Clorofenil)metil]-5-(3-metanosulfonamidofenil)-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron una solución de 2-[[5-(3-aminofenil)-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-3-il]metoxi]-2 -metilpropanoato de metilo (200 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv. -- preparado de forma análoga como se describe en el Ejemplo 69), piridina (75 mg, 0,95 mmol, 2,00 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol, 0,10 equiv) en DCM (10 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (83 mg, 0,72 mmol, 1,50 equiv.) con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con 100 ml de DCM, se lavó con 2x100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC con EtOAc/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 100 mg (42%) del producto del título como un aceite amarillo.
(ii) El 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metanosulfonamidofenil)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en la etapa iv del Ejemplo 1. Esto dio como resultado 30,2 mg (31%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD): 51,52 (6H, s), 2,04 (1H, s), 2,87 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,56 (1 H, s), 6,66-6,76 (1 H, m), 7,12 (1H, dt), 7,25 (4H, dtd), 7,32-7,44 (2H, m).
Ejemplo 72: Ácido 2-([1 -[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(metilamino)fenil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000038_0002
(i) 2-([1-[(2-Clorofenil)metil]-5-[3-(metilamino)fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo: En un matraz de 30 ml, se añadió paraformaldehído (107 mg, 2,43 mmol, 5,00 equiv.) a una solución de 2-[[5-(3-aminofenil)-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo (200 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv. -- preparado de forma análoga como se describe en el Ejemplo 69) en metanol (10 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeONa (0,45 ml, 5,00 equiv., 5,4 M) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a 60°C en un baño de aceite. A esto se le añadió NaBH4 (92 mg, 2,43 mmol, 5,00 equiv.) en porciones a 0° C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 1 h adicional mientras se mantenía la temperatura a 60°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 100 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con 2x50 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre Prep-TLC con EtOAc/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 100 mg (48%) del producto del título como un aceite amarillo.
(ii) El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metanosulfonamidofenil)-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en la etapa iv del Ejemplo 1. Esto dio como resultado 30,2 mg en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD): 5 1,52 (6H, s), 2,04 (1 H, s), 2,87 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,66-6,76 (1 H, m), 7,12 (1H, dt), 7,25 (4H, dtd), 7,32-7,44 (2H, m).
Ejemplo 73: El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-[(2-metilpropil)amino]fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 72.
Figure imgf000039_0001
RMN 1H (300 MHz, MeOD): 50,88 (6H, d), 1,52 (6H, s), 1,74 (1H, dp), 2,66 (2H, d), 4,57 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,40­ 6,77 (5H, m), 7,11 (1 H, dd), 7,19-7,35 (2H, m), 7,35-7,47 (1H, m).
Ejemplo 74: Ácido 2-([1-[(o-clorofenil)metil]-5-[m-(isopropilamino)carbonilfenil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropiónico.
Figure imgf000039_0002
(i) 3-Acetil-N-(propan-2-il)benzamida: Una suspensión de ácido 3-acetilbenzoico (10 g, 60,92 mmol), HATU (20 g, 52,60 mmol) y propan-2-amina (4 g, 67,67 mmol) en DMF (180 ml). A la solución preenfriada a -5°C se le añadió gota a gota DIEA. Luego, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se vertió en 100 ml de agua. El residuo resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 300 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 11 g (88%) del producto del título como un sólido amarillo.
(ii) El 2-([1 -[(2-clorofenil)metil]-5-[3-[(propan-2-il)carbamoil]fenil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metilo se preparó de forma análoga a como se describe en las etapas i-v del Ejemplo 69.
(iii) El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-[(propan-2-il)carbamoil)fenil]-1H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en la etapa iv del Ejemplo 1. Esto dio como resultado 80 mg en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 51,16 (6H, d), 1,41 (6H, s), 3,33 (5H, s), 4,02-4,17 (1H, m), 4,44 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,75-6,88 (1H, m), 7,23-7,36 (2H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 7,49-7,57 (2H, m), 7,81 -7,98 (2H, m), 8,29 (1 H, d), 12,63 (1H, s).
Ejemplo 75: Ácido 2-([1 -[(2-clorofenil)metil]-5-(fenilamino)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000039_0003
(i) [(2-Clorofenil)metil]hidrazina: En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de hidrato de hidrazina (85%) (31 g, 8,50 equiv.) en EtOH (100 ml). A esto le siguió la adición de una solución de 1-cloro-2-(clorometil)benceno (10 g, 62,10 mmol, 1,00 equiv.) en EtOH (50 ml) (añadido gota a gota a lo largo de 1 h a 70°C). La solución resultante se agitó durante 1 h a 70°C. La mezcla resultante se concentró a vacío y luego se diluyó con agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc tres veces y las capas orgánicas se combinaron. A la fase orgánica en un baño de hielo/agua se le añadió HCl 4 N en dioxano. Los sólidos que se formaron se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 6,1 g (63%) del producto del título como un sólido blanco.
(ii) 3-Ciano-2-(potasiooxi)prop-2-enoato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de oxalato de dietilo (5,06 g, 34,62 mmol, 1,00 equiv) en CH3CN (20 ml). A esto le siguió la adición de t-BuOK (3,90 g, 34.76 mmol, 1,12 equiv.), en porciones a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Los sólidos que se formaron se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 5,09 g (82%) del producto del título como un sólido amarillo.
(iii) 5-Amino-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo: En un matraz de 40 ml se puso una solución de (2Z)-3-ciano-2-(potasiooxi)prop-2-enoato de etilo (2,0 g, 11,16 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano (20 ml) mientras se agitaba a TA. A esto le siguió la adición gota a gota de ácido trifluoroacético (2 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. A esto se le añadió [(2-clorofenil)metil]hidrazina (2,0 g, 12.77 mmol, 1,15 equiv), en porciones a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x200 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 1,8 g (58%) del producto del título como un aceite amarillo. (iv) 1-[(2-Clorofenil)metil]-5-(fenilamino)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo: En un tubo sellado de 30 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de N2, se pusieron una solución de 5-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,57 mmol, 1,00 equiv.), yodobenceno (768 mg, 3,76 mmol, 1,05 equiv.), precatalizador BrettPhos de tercera generación (326 mg, 0,36 mmol, 0,10 equiv.) y Cs2CO3 (1,4 g, 4,30 mmol, 1,20 equiv) en 1,4-dioxano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x200 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE:EtOAc:DCM (3:1:0,1). Esto dio como resultado 1,3 g (102%) del producto del título como un sólido amarillo.
(v) 5-[[(terc-Butoxi)carbonil](fenil)amino]-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se pusieron una solución de 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(fenilamino)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (800 mg, 2,25 mmol, 1,00 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (548 mg, 4,49 mmol, 2,00 equiv.) en tolueno (20 ml). A esto le siguió la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (980 mg, 4,49 mmol, 2,00 equiv.), en porciones a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 noche en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con 2x100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 1,0 g (101%) del producto del título como un aceite incoloro.
(vi) El ácido 2-[(5-[[(terc-butoxi)carbonil](fenil)amino]-1 -[(2-clorofenil)metil]-1 H-pirazol-3-il)metoxi]-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en las etapas ii-iv del Ejemplo 1. Esto dio como resultado 200 mg en forma de aceite amarillo.
(vii) 2-([1-[(2-Clorofenil)metil]-5-(fenilamino)-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico: En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ácido 2-[(5-[[(terc-butoxi)carbonil](fenil)amino]-1-[(2-clorofenil)metil]-1 H-pirazol-3-il) metoxi]-2-metilpropanoico (200 g, 400,01 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (10 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de ácido trifluoroacético (5 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío. El producto bruto (150 mg) se purificó por Prep-Hp Lc con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HpLC-10)): columna, columna SunFire C18 OBD Prep., 0,1 nM, 5 pM, 19 mm x 150 mm, fase móvil, agua (TFA al 0,1%) y ACN (61,0% de ACN hasta 74,0% en 6 min); Detector, UV 254 nm). Esto dio como resultado 19,2 mg del producto del título como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 51,50 (6H, s), 4,48 (2H, s), 5,34 (2H, d), 6,18 (1H, s), 6,68-6,95 (4H, m), 7,11 -7,30 (4H, m), 7,33 -7,43 (1 H, m).
Ejemplo 76: Ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-fenoxi-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000040_0001
(i) 1-[(2-Clorofenil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 250 ml se puso una solución de diclorhidrato de [(2-clorofenil)metil]hidrazina (4 g, 17,54 mmol, 1,00 equiv.) en EtOH (120 ml). Se añadió 2-oxobutanodioato de 1,4-dietilo (0 mg, 1,30 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:20~1:5). Esto dio como resultado 2,8 g (57%) del producto del título como un jarabe amarillo.
(ii) 1-[(2-Clorofenil)metil]-5-(2-nitrofenoxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se pusieron 1-[(2-clorofenil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (2,8 g, 9,97 mmol, 1,00 equiv), 1-fluoro-2-nitrobenceno (2,8 g, 19,84 mmol, 2,00 equiv), K2CO3 (2,7 g, 19,57 mmol, 2,00 equiv.) en DMF (20 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:50-1:10). Esto dio como resultado 0,8 g (20%) del producto del título en forma de aceite amarillo.
(iii) 5-(2-Aminofenoxi)-1-[(2-clorofenil)metil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se puso una solución de 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(2-nitrofenoxi)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (800 mg, 1,99 mmol, 1,00 equiv) en AcOH/H2O (3:1) (8 ml). Se añadió Zn (600 mg, 9,38 mmol, 5,00 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 60°C en un baño de aceite. Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:30~1:5). Esto dio como resultado 540 mg (73%) del producto del título como un sólido amarillo.
(iv) 1-[(2-Clorofenil)metil]-5-fenoxi-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se puso una solución de 5-(2-aminofenoxi)-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (540 mg, 1,45 mmol, 1,00 equiv.) en THF (15 ml). Se añadió nitrito de terc-butilo (450 mg, 4,36 mmol, 3,00 equiv.). La solución se agitó durante 30 min a 60°C. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se purificó con Prep-TLC (EtOAc:PE=1:3). Esto dio como resultado 220 mg (42%) del producto del título como un sólido.
(v) El ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-fenoxi-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en las etapas ii-iv del Ejemplo 1. Esto dio como resultado 17 mg como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD, ppm): 5 (300 MHz, MeOD) 1,46 (6H, s), 4,44 (2H, s), 5,35 (2H, s), 5,78 (1H, s), 6,90-7,00 (1H, m), 7,06-7,46 (8H, m).
Ejemplo 77: Ácido 2-([5-bencil-1-[(2-clorofenil)metil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico.
Figure imgf000041_0001
(i) 2,4-Dioxo-5-fenilpentanoato de etilo: en un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso una solución de 1 -feniletan-1-ona (1 g, 8,32 mmol, 1,00 equiv.) en THF (25 ml). A esto le siguió la adición de NaH (269 mg, 11,21 mmol, 1,50 equiv.), en porciones a 0°C en 30 min. A esto se le añadió oxalato de dietilo (1,64 g, 11,22 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc, y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:40). Esto dio como resultado 700 mg (36%) del producto del título como un líquido amarillo.
(ii) El ácido 2-([5-bencil-1-[(2-clorofenil)metil]-1 H-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en las etapas iii-iv del Ejemplo 51. Esto dio como resultado 21 mg del producto en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD): 5 1,48 (6H, s), 3,92 (2H, s), 4,50 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,42­ 6,52 (1H, m), 7,07-7,30 (7H, m), 7,39 (1 H, dd).
Ejemplo 78: Este ejemplo se dejó en blanco de forma intencionada.
Ejemplo 79: Ácido 2-[[1 -[(2-clorofenil)metil]-5-(3-hidroxifenil)pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico.
Figure imgf000042_0001
(i) Ácido 2-[[1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-hidroxifenil)pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico: Una solución de 2-[[5-(3-benciloxifenil)-1-[(2-clorofenil)metil]pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo en una mezcla de ácido acético y HCl concentrado (8 ml) (3:1, v/v) se calentó a 90°C durante 6 h. Al final de este período, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió en SiÜ2 usando un gradiente de 0-20% de MeOH en DCM para proporcionar el producto del título. RMN 1H (CDCh): 5 1,55 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,74-6,83 (m, 4H), 7,18-7,35 (m, 4H).
Ejemplo 80: Ácido 2-[[1 -[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico.
Figure imgf000042_0002
(i) 2-[[1-[(2-Clorofenil)metil]-5-(3-hidroxifenil)pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo: A una solución de ácido 2-[[1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-hidroxifenil)pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico (Ejemplo 79) en MeOH se añadió 4 gotas de H2SO4 conc. y la solución se mantuvo a reflujo durante 16 h. El producto se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió sobre SiÜ2 usando gradiente de 0-25% de MeOH en DCM para proporcionar el producto del título.
(ii) 2-[[1-[(2-Clorofenil)metil]-5-[3-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo. A una solución de 2-[[1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-hidroxifenil)pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo (0,170 g, 0,410 mmol) en DMF se añadió 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (0,149 g, 0,615 mmol) y K2CO3 (0,113 g, 0,820 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en SiO2 usando un gradiente de 0-100% de EtOAc en hexano para proporcionar el producto del título. RMN 1H (CDCb): 51,54 (s, 6H), 3,33-3,36 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,97 (d, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,84 (t , 2H), 5,40 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,77-6,90 (m, 4H), 7,19-7,37 (m, 4H).
(iii) El ácido 2-[[1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico se preparó de forma análoga a como se describe en la etapa iv del Ejemplo 1, dando el producto del título (20 mg). RMN 1H (CDCb): 5 1,55 (s, 6H), 3,34-3,74 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 4,49 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,83 (t, 2H), 5,43 (s , 2H), 6,44 (s, 1 H), 6,76­ 6,93 (m, 4H), 7,20-7,37 (m, 4H).
Ejemplo 81: 2-[[1 -[(2-Clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)pirazol-3-il]metoxi]-2-metil-N-metilsulfonilpropanamida.
Figure imgf000042_0003
A una solución del Ejemplo 14 (ácido 2-[[1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoico) (0,08 g, 0,192 mmol) en CH3CN se añadió CDI (0,047 g, 0,288 mmol) y metanosulfonamida (0,022 g, 0,23 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre SiO2 usando un gradiente de 0-20% de MeOH en DCM para proporcionar el producto del título. RMN 1H (CDCb): 5 1,55 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,75-6,92 (m, 4H), 7,18-7,35 (m, 4H).
Ejemplo 82: El 2-[[1-[(2-Clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)pirazol-3-il]metoxi]-2-metilpropanoato de metilo se preparó de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 1, omitiendo la etapa iv. RMN 1H (CDCh): 51,54 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,71-6,78 (m, 2H), 6,85-6,90 (m 2H), 7,10-7,13 (m, 1 H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,51-7,53 (m 1H).
Figure imgf000043_0001
Ensayos de actividad biológica
Los siguientes son ensayos que pueden usarse para evaluar la eficacia biológica de compuestos de fórmula (I) de una manera similar a la descrita previamente para MCT1 y MCT4 y son conocidos por los expertos en la técnica. Véase, p. ej., Murray, C. M. et al., "Monocarboxylate transporter MCT1 is a target for immunosuppression", Nature Chemical biology 1, 371-376 (2005); y Ovens, M. J., et al., "AR-C155858 is a potent inhibitor of monocarboxylate transporters MCT1 and MCT2 that binds to an intracellular site involving transmembrane helices 7-10", The Biochemical Journal 425, 523-530, (2010).
Ensayo 1: Transporte de lactato en células de cáncer de mama MDA-MB-453 que expresan MCT4.
MCT4 puede expresarse de manera estable en células de cáncer de mama MDA-MB-453 que no expresan MCT1 o MCT4 nativos. La actividad de MCT4 puede evaluarse vigilando el cambio de pH intracelular que acompaña al simportador de lactato/protón, utilizando el colorante fluorescente sensible al pH 2',7'-bis-(carboxietil)-5(6)-carboxifluoresceína (BCECF), de una manera similar a la descrita previamente para MCT1 y MCT4. El siguiente es un procedimiento de ejemplo para ensayar la actividad en MCT4 de los compuestos de fórmula (I).
Preparación de células cargadas con BCECF:
Las células (~7x106) se tripsinizan (tripsina-EDTA al 0,05%), se sedimentan (300 g, 5 min) y se resuspenden en 1 ml de solución de Tyrode, pH 7,4 (NaCl 119 mM, KCl 5 mM, HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCl22 mM, MgCl22 mM, glucosa 6 g/l). Se añaden 10 pl de una solución madre en DMSO 30 mM del éster BCECF-AM (Life Technologies) y las células se incuban a 37°C durante 5 min. Las células se sedimentan (300 g, 5 min), se lavan una vez con 1 ml de solución de Tyrode, pH 7,4, se vuelven a sedimentar (300 g, 5 min) y se resuspenden en 1 ml de solución de Tyrode, pH 7,4. Ensayo de transporte de lactato:
Se añaden 2,5 pl de células cargadas con BCECF, junto con 10 pl de DMSO o 100X compuesto en DMSO, a 937,5 pl de solución de Tyrode en una cubeta de cuarzo de 1,0 ml (PerkinElmer, B0631116). Las mediciones de fluorescencia se realizan en un espectrómetro de fluorescencia PerkinElmer LS55 con longitudes de onda de excitación dual logradas usando una rueda de filtros (programa FL Winlab: Filtro rápido; Excitación 490/440; Emisión 535). Después de establecer la fluorescencia del BCECF de la línea de base (alrededor de 10-20 s), se añaden 50 pl de L-lactato de sodio 1 M (Sigma-Aldrich) a la cubeta (concentración final: 50 mM) y se mezclan rápidamente. La disminución dependiente del tiempo en la fluorescencia de BCECF (relación 490/440) puede ajustarse a una curva de disminución exponencial (Prism GraphPad) para determinar la tasa de transporte de lactato.
Ensayo 2: Transporte de lactato mediado por MCT4 en células de adenocarcinoma de pulmón NCI-H358.
Las células de adenocarcinoma de pulmón NCI-H358 pueden usarse para medir la actividad de MCT4 en células con altos niveles nativos de MCT4 y bajos niveles de MCT1 y son conocidas por los expertos en la técnica. La preparación de células cargadas con BCeCf y la actividad de transporte de lactato se pueden determinar como se describe para el ensayo 1.
Ensayo 3: Transporte de lactato mediado por MCT4 en células de cáncer de mama MDA-MB-231.
Las células de cáncer de mama MDA-MB-231 pueden usarse para medir la actividad de MCT4 en células con altos niveles nativos de MCT4 y bajos niveles de MCT1 y son conocidas por los expertos en la técnica. La preparación de células cargadas con BCECF y la actividad de transporte de lactato se pueden determinar como se describe para el ensayo 1.
Ensayo 4: Transporte de lactato mediado por MCT1 en células de cáncer de mama BT20.
La actividad de MCT1 se puede medir usando células de cáncer de mama BT-20 que expresan niveles nativos altos de MCT1, pero no expresan MCT4 y son conocidas por los expertos en la técnica. La preparación de células cargadas con BCECF es como se describe para el ensayo 1. El ensayo de transporte de lactato es como se describe para el ensayo 1, excepto que se añade L-lactato 10 mM (en lugar de 50 mM).
Los resultados de los ensayos anteriores se dan a continuación en las Tablas 2-3. Como puede verse, la mayoría de los compuestos descritos en el presente documento son selectivos para MCT4 frente a MCT1.
Tabla 2
Figure imgf000044_0001
Tabla 3
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Ensayos de estabilidad metabólica
Los siguientes son ensayos que pueden usarse para evaluar la estabilidad metabólica de compuestos de fórmula (I) en microsomas humanos o de ratón.
1. Solución primaria: 200 gl de tampón de fosfato 200 mM, 106 gl de agua ultrapura, 40 gl de MgCl250 mM y 10 gl de microsomas de hígado 20 mg/ml (humano o ratón).
2. Se realizaron dos experimentos separados como sigue. a) Con NADPH: se añadieron a las incubaciones 10 gl de microsomas hepáticos 20 mg/ml y 40 gl de NADPH 10 mM. Las concentraciones finales de microsomas y NADPH eran 0,5 mg/ml y 1 mM, respectivamente. b) Sin NADPH: se añadieron a las incubaciones 10 gl de microsomas hepáticos 20 mg/ml y 40 gl de H2O ultrapura. La concentración final de microsomas era de 0,5 mg/ml.
3. La reacción se inició con la adición de 4 gl de compuesto de control 200 gM o soluciones de compuesto de ensayo. En este estudio se utilizó verapamilo como control positivo. La concentración final del compuesto de ensayo o el compuesto de control era 2 gM.
4. Se tomaron partes alícuotas de 50 gl de la solución de reacción a los 0, 15, 30, 45 y 60 minutos. La reacción se detuvo por la adición de 4 volúmenes de acetonitrilo frío con IS (alprazolam 100 nM, labetalol 200 nM y ketoprofeno 2 gM). Las muestras se centrifugaron a 3°C, 220 g durante 40 minutos. Se mezcló una parte alícuota de 90 gl del líquido sobrenadante con 90 gl de H2O ultrapura y luego se usó para el análisis de CL-EM/EM.
5. Análisis de los datos. Todos los cálculos se realizaron con Microsoft Excel. Las áreas de los picos se determinaron a partir de cromatogramas de iones extraídos. El valor de la pendiente, k, se determinó por regresión lineal del logaritmo natural del porcentaje restante del fármaco original frente a la curva del tiempo de incubación. La semivida in vitro (t1/2 in vitro) se determinó a partir del valor de la pendiente: t1/2 in vitro =-(0,693)/k.
Los resultados de los ensayos anteriores se dan a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4
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Otras realizaciones
La descripción detallada expuesta anteriormente se proporciona para ayudar a los expertos en la técnica a poner en práctica la presente descripción. Sin embargo, la descripción descrita y reivindicada en el presente documento no debe limitarse en alcance a las realizaciones específicas descritas en el presente documento porque estas realizaciones pretenden ser una ilustración de varios aspectos de la descripción. Se pretende que cualquier realización equivalente esté dentro del alcance de esta descripción. De hecho, varias modificaciones de la descripción además de las mostradas y descritas en el presente documento resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior, las cuales no se apartan del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto de fórmula estructural III:
Figure imgf000048_0001
o una sal del mismo, en donde:
L se elige de un enlace y metileno;
R4 y R5 se eligen independientemente de alquilo C1-C6, en donde R4 y R5 juntos comprenden no más de 6 carbonos; R6=H o CH3;
Y se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alquenilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, arilo, halógeno, heteroarilo y haloalquilo; y
Z se elige de fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R3 elegidos cada uno independientemente de alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, halógeno, heteroarilo y haloalquilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde:
Y se elige de arilo y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, halógeno y haloalquilo; y
Z se elige de fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R3 elegidos cada uno independientemente de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, o una sal del mismo, en donde Y se elige de fenilo, tienilo y tiazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R2 elegidos cada uno independientemente de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, halógeno y haloalquilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, o una sal del mismo, en donde R4 y R5 se eligen de las siguientes combinaciones:
R4 y R5 son cada uno metilo;
R4 y R5 son cada uno etilo; y
R4 es metilo y R5 es etilo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, o una sal del mismo, en donde:
Y es fenilo, sustituido con grupo R2 elegido de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo, haloalcoxilo, alquilo, halógeno y haloalquilo; y
Z es fenilo, sustituido con uno o dos grupos R3 elegidos de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5, o una sal del mismo, en donde Y está sustituido en meta con un grupo R2 elegido de alcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalquilmetoxilo y haloalcoxilo.
7. El compuesto según la reivindicación 6, o una sal del mismo, en donde Y está sustituido en meta con un grupo R2 elegido de metoxilo, trifluorometoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo, ciclopropoxilo, ciclobutoxilo, ciclopentoxilo, ciclopropilmetoxilo, ciclobutilmetoxilo y ciclopentilmetoxilo.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, o una sal del mismo, en donde Z está sustituido en orto con un grupo R3 elegido de alcoxilo, alquilo, alquilamino, halógeno y haloalquilo.
9. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal del mismo, en donde Z está sustituido en orto con halógeno.
10. El compuesto según la reivindicación 9, o una sal del mismo, en donde Z está sustituido en orto con cloro.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5-10, o una sal del mismo, en donde R6 es H.
12. Un enantiómero aislado de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según las reivindicaciones 1-11, o una sal del mismo, para su uso como medicamento.
15. Un compuesto según las reivindicaciones 1-11, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios y proliferativos.
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