JP2021118899A - 医療用具のための薬物放出コーティング - Google Patents
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Abstract
Description
[001] 本出願は、Application No. 12/121,986, 2008年5月16日出願の一部継続出願であり、これは下記の一部継続出願である:Application No. 11/942,452, 2007年11月19日出願、これはU.S. Provisional Application No. 60/860,084, 2006年11月20日出願に基
づく優先権を主張、U.S. Provisional Application No. 60/880,742, 2007年1月17日出願, U.S. Provisional Application No. 60/897,427, 2007年1月25日出願、U.S. Provisional Application No. 60/903,529 , 2007年2月26日出願、U.S. Provisional Application No. 60/904,473, 2007年3月2日出願、U.S. Provisional Application No. 60/926,850, 2007年4月30日出願、U.S. Provisional Application No. 60/981,380, 2007年10月19日出願、およびU.S. Provisional Application No. 60/981,384, 2007年10月19日出願;これらすべての開示内容を本明細書に援用する。
[002] 本発明の態様は、コーティング付き(coated)医療用具、特にコーティング付き
バルーンカテーテル、ならびに療法薬を特定の組織または体腔へ迅速に送達するための、疾患を処置するための、特に狭窄および体腔の遅発性内腔喪失(late lumen loss)を軽減
するための、それらの使用に関する。本発明の態様はまた、これらの医療用具の作成方法、これらの医療用具に付与されたコーティング、これらのコーティングを作成するための溶液、およびこれらのコーティング付き医療用具を用いて特に動脈を含めた脈管系などの体腔を処置するための方法に関する。
、結腸、胆管もしくは尿管内へ導入することによって多様な病的状態を処置することが次第に一般的になってきた。たとえば、脈管疾患の処置に用いる医療用具には、ステント、カテーテル、バルーンカテーテル、ガイドワイヤー、カニューレなどが含まれる。これらの医療用具は最初は有効に思われるが、その有益性はそのような処置の後の遅発性血栓症などの合併症の発生または狭窄などの疾患の再発(再狭窄)によってしばしば損なわれる。
う。経時的に、脱内皮形成(de-endotheliaziation)および平滑筋細胞に対する傷害の結果として、血栓沈着、白血球およびマクロファージの浸潤、平滑筋細胞の増殖/移動、線維形成および細胞外マトリックス沈着が生じる。炎症は、初期血管傷害を新生内膜増殖および内腔損傷という最終結果に結び付ける中枢的役割を果たす。バルーンによる傷害を受けた動脈では白血球動員は初期好中球浸潤に限られるが、ステント配置した動脈では初期好中球動員に続いて持続的なマクロファージ蓄積が起きる。冠動脈ステントの広域使用は、埋め込んだ異物からの慢性的刺激のためより強い持続的炎症状態が起きることによって、また薬物溶出ステント(drug eluting stent)(DES)の場合はポリマーコーティングの生体適合性が不十分であることから、傷害に対する血管応答を変化させた。
療および/または予防するための多数の局所薬物送達システムが開発された。例には、局所用の薬物送達カテーテル、送達バルーンカテーテル、およびポリマー−薬物コーティング付きステントが含まれる。多くの疾患が体内の特定の局所部位または臓器を冒すので、優先的にその患部のみを処置することが有利である。これによって、有害な副作用を生じ
る可能性のある高い全身薬物レベルが避けられ、療法薬はそれらが必要とされる局所領域に集中する。罹患組織だけを処置することによって、使用する薬物の総量を有意に減らすことができる。さらに、局所薬物送達によって、これまで全身に使用するには毒性が高すぎるかまたは非選択的であると考えられていたある種の有効な療法薬を使用することが可能になる。
トは、薬物を含浸させたポリマーでコーティングされる。ステントを血管に挿入すると、ポリマーは分解し、薬物が徐々に放出される。数週間ないし数カ月にわたって行なわれる薬物の徐放は、DES使用の主な利点のひとつとして報告されている。しかし、ステントなどの異物を配置する場合には徐放が有利であるかもしれないが、それは慢性的な刺激および炎症の原因であり、異物を埋め込まないのであれば急性傷害後の炎症および細胞増殖を阻止するために処置時に薬物を血管組織へ迅速に送達する方が有利である。したがって、DES、または薬物の持続放出用に設計された他のいずれかの埋め込み型医療用具の著しい欠点は、薬物を迅速に血管内へ放出できないことである。
ることが当初は示されたが、最近ではそれらの有効性および安全性に疑問がもたれている。この手法の致命的合併症である遅発性血栓症が主要な懸念として浮上してきた。薬物溶出ステントは、ベアメタルステント(bare metal stent)(BMS)と比較して、完全内皮再形成の欠如およびフィブリンの存続を特徴とする実質的な動脈治癒障害を引き起こし、これが遅発性DES血栓症の根源であると解釈されている。ステント上の抗増殖薬を包埋したポリマーマトリックスは、用いたポリマーが十分に生体適合性ではないので炎症および血栓症を増悪させる可能性があるという懸念も持ち上がっている。これらのポリマー系は、数秒または数分にわたってではなく数日、数か月または数年にわたる長期持続的な薬物送達を行なうように設計されている。医療用具のこれらのポリマー−薬物コーティングはポリマーを放出せず、それは薬物が放出された後でも医療用具上に残留する。生分解性ポリマーを用いたとしても、ポリマーと薬物が同時に放出されることはない。本発明の態様が意図するこれらのポリマー系からの迅速な薬物放出は、不可能である。したがって、療法薬とポリマーを医療用具のコーティング中に組み合わせることは、著しい欠点をもつ可能性がある。
クス中に均一に分布しないことである。さらに、薬物およびポリマーはステントの支柱(strut)上に濃縮されるが、支柱間の空隙には濃縮されない。この不均一な薬物分布は、組織の脈管壁への不均一な薬物放出の原因となる。これは、過剰の薬物に曝された領域の組織損傷および血栓症、ならびに処置不十分な領域の過形成および再狭窄を引き起こす可能性がある。したがって、コーティング中のキャリヤー、たとえばポリマーマトリックスとの薬物の相溶性を高めることにより医療用具のコーティング中での薬物の溶解性を向上させ、これによりポリマーマトリックスまたは他のコーティング中の薬物結晶粒子を排除し、またはそのサイズを縮小して、医療用具上の薬物コーティング中における均一な薬物分布を形成することによって、標的組織への薬物送達の均一性を向上させる必要がある。
た量の有効薬剤を装填できるにすぎないことである。
[010] ステントによるものではない局所送達システム、たとえばバルーンカテーテル
も、再狭窄の治療および予防に有効であった。バルーンを有効薬剤でコーティングし、血管を拡張させた際にバルーンが血管壁に向かって押しつけられて有効薬剤を送達する。したがって、バルーンカテーテルを用いる場合、コーティング中の薬物が迅速に送達されて血管組織により吸収されることが有利である。迅速な放出を阻害するいずれかのコーティ
ング成分、たとえば脂質もしくはポリマー、または封入された粒子は、バルーンカテーテルの意図する用途、すなわちごく短期間膨張させ、次いで身体から引き出すには、当然不利である。
ルーンカテーテルにより送達できると報告されている。しかし、ポリマーヒドロゲルコーティングは水不溶性薬物(たとえば、パクリタキセル(paclitaxel)およびラパマイシン(rapamycin))を効果的に送達できない;それらはヒドロゲルコーティングと混和できないからである。さらに、薬物が放出されるのに伴って、架橋ポリマーヒドロゲルは薬物が放出された後もバルーン上に残留する。ヨウ素造影剤イオプロミド(iopromide)はパクリタキセルと共にバルーンカテーテルをコーティングするのに用いられており、再狭窄の処置にある程度成功している。造影剤はバルーン表面へのパクリタキセルの付着を向上させると報告された。しかし、ヨウ素化された造影剤は幾つか周知の欠点をもつ。診断操作に用いた場合、それらは5〜30%の合併率をもつ可能性がある。これらの薬剤は、徐脈、心室性不整脈、低血圧、心臓ブロック、洞停止、洞性頻脈、および細動のリスクを伴う。ヨウ素造影剤は腎不全を誘発する可能性もあり、その結果、診断操作後に血管系からこれらの造影剤を除去するために著しい努力がなされている。
性線維症(Nephrogenic Systemic Fibrosis)または腎原性線維化性皮膚障害(Nephrogenic Fibrosing Dermopathy)として知られる重篤な遅発性有害反応について、second public health advisoryを発行した。造影剤の血管内送達に関連する有害事象が広範であるため、希望する療法薬を送達するために患者に造影剤の追加投与を本来行なわないコーティングを備えた改良された医療用具が求められている。
布ならびに速やかな糸球体濾過および腎排出を特徴とする。それらは大きな極性親水性分子であるので、膜脂質二重層を通過して脈管系の細胞に進入することができない。したがって、それらはパクリタキセルのような疎水性薬物を細胞内へ運ぶ最適効力がなく、これらの用具を配置した後に脈管組織が取り込むと報告されたパクリタキセルのパーセントはわずか5〜20%である。さらに、パクリタキセルとイオプロミドの相溶性または混和性が良好ではなく、コーティングの統合性および均一性は乏しい。取扱い中にコーティングから粒子が容易に剥がれ落ちて失われる。これらの欠点は、標的組織へ送達される薬物の量および均一性に有害な影響を及ぼす。したがって、改良されたコーティング、すなわち不必要な造影剤投与を避けるだけでなく、取扱い中の統合性も維持し、より効果的かつ均一に薬物を送達し、組織によるそれの吸収を容易にするコーティングが求められている。
ポリマーに封入した疎水性療法薬で、バルーンカテーテルをコーティングすることが報告された。これらの薬物送達配合物はすべて、著しい欠点をもつ。親水性造影剤と異なり、油および脂質は水不溶性薬物、たとえばパクリタキセルまたはラパマイシンと良好に混和するが、療法薬を可溶化するために用いる油の粒度は比較的不安定であり、直径数百ナノメートルから数ミクロンまでの幅広い粒度分布に及ぶ。
薬物吸収が脂肪分解の速度および程度に依存することである。油性トリグリセリドの脂肪分解は困難であり、多くの要因に依存し、罹患組織により吸収されるためにはトリグリセリドが消化されて薬物を放出しなければならない。リポソームおよびミセルは疎水性薬物を効率的には放出できず、このため薬物を組織が吸収できる前に運び去るので、これらの作用剤により組織へ送達される疎水性薬物の量は低いであろう。したがって、油および脂
質はごく短い用具配置時間中に組織の薬物取込みを迅速かつ効率的に促進する効果がなく、これらのタイプのコーティングが有効であることを示したレポートはない。薬物は粒子、ミセルまたはリポソームに封入され、このため薬物より有意に高い脂質濃度が必要になるので、これらの配合物中の薬物と脂質の比率は一般に0.2〜0.3である。これらの手法は、薬物/脂質粒子をまず形成し、次いでこれらの調製した粒子で医療用具をコーティングすることを伴う。これらの油/脂質配合物からの薬物放出が数日ないし数週間または数カ月の範囲で行なわれることを示す幾つかのレポートがある。この性質は、薬物放出を数秒ないし数分の範囲で行なう状況には望ましくない。したがって、油/脂質配合物に関する手法は、そのような状況に有用になるためには著しく改善される必要がある。
くかかる場合があり(報告された範囲は数カ月ないし数年)、標的組織に迅速に透過するのはさらに困難であろう。ポリマー材料、たとえばポリエステルで作成したマイクロスフェアは、水不溶性薬物を封入するために用いる場合、ポリマー材料が分解するまでは薬物を放出できない。したがって、これらのポリマーマイクロスフェアは薬物を長期間にわたって持続放出するためには有用であるが、薬物を迅速に放出して組織取込みを促進することはできない。
は注射用の医薬など通常の配合挑戦と共に、医療用具が標的部位に到達するまで医療用具への薬物の付着を維持し、その後に希望する放出および吸収動態で薬物を標的組織へ送達するという挑戦をさらに伴う。医療用具の薬物コーティングは、医療用具、たとえばバルーンカテーテルまたはステントが膨張および収縮した際に破壊されないような特性も備えていなければならない。さらにコーティングは、バルーンの破裂圧およびコンプライアンスまたは自己膨張式もしくはバルーン膨張式ステントの半径方向強度などの機能性能を損なってはならない。厚いコーティングは医療用具の輪郭を増大させてトラッキング能および送達能を低下させるので、コーティング厚さも最小限に維持しなければならない。これらのコーティングは、薬物を安定化するために一般的にしばしば用いられる液状の化学化合物を一般にほとんど含有しない。したがって、丸剤または注射剤について有効な配合物は、医療用具のコーティングについては全く機能しない可能性がある。薬物が医療用具から容易に放出されすぎると、医療用具を標的部位に配置できる前に送達の途中で失われる可能性があり、あるいは医療用具から膨張の初期に薬物が爆発的に放出され、体腔壁の標的組織と圧迫接触する前に洗い去られる可能性がある。薬物が強く付着しすぎると、薬物が放出されて標的組織の組織によって吸収される前に、医療用具が引き出される可能性がある。
るために、医療処置の途中または処置後に、療法薬、薬物または生理活性物質を迅速に限局された組織領域内へ直接送達できる、高度に特殊化されたコーティングを開発することがなお求められている。医療用具は希望する標的位置で療法薬を迅速に有効かつ効率的に放出し、そこで療法薬は標的組織を迅速に透過して疾患を治療し、たとえば狭窄を軽減し、体腔の再狭窄および遅発性内腔喪失を予防すべきである。
コーティング特性および最適な療法有益性を達成するためには異なる配合が必要である。療法薬は異なる薬物キャリヤーと異なる反応を行ない、薬物と添加剤の反応によって療法薬が不活性になり、または潜在的に有毒な分解生成物が生成する可能性がある。薬物コーティング付き医療用具の表面積が大きいことによって、また殺菌に際して熱、水分および酸化条件に曝されることによって、これはさらに複雑になる。療法薬が水分に対して感受性であるか、または加水分解もしくは酸化されやすい場合、これらは特に問題となる。パ
リクタキセルは加水分解される可能性があり、多くの化合物官能基と反応する。ラパマイシンおよびそれの誘導体は容易に加水分解および酸化される。したがって、本発明の特定の態様の目的は、添加剤および療法薬を含む医療用具用コーティングであって、療法薬、たとえばラパマイシンおよびそれの誘導体の分解に関与せず、または医療用具の殺菌および使用前貯蔵に際して酸化および加水分解から療法薬を保護し、一方では標的組織内への療法用量の薬物の送達および浸透がなお可能であるコーティングを提供することである。本発明の態様は、ラパマイシンおよびそれの誘導体などの療法薬の酸化および/または加水分解による分解を最小限に抑えるコーティング付き医療用具を作成および加工するための組成物および製造方法に関する。本発明の態様のコーティングは、療法薬および少なくとも1種類の添加剤を含み、添加剤は療法薬それぞれの独自の特性に基づいて療法薬の分解を最小限に抑えるようにコーティング層中の療法薬と組み合わせられ、安全かつ有効な薬物コーティング付き医療用具を提供する。
たとえば療法薬、および親水性部分と薬物親和性部分の両方をもつ添加剤を含む層でコーティングすることが、前記に述べたコーティングに関連する問題を解決するのに有用であることを見出した。薬物親和性部分は疎水性部分であり、ならびに/あるいは水素結合および/またはファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性をもつ。意外なことに、本発明者らは、本発明の態様による親和性部分と薬物親和性部分を含む少なくとも1種類の添加剤は、療法薬との組み合わせで、油および脂質を用いずに医療用具上に有効な薬物送達コーティングを形成し、これによって一般的な油性コーティング配合物の脂質分解依存性その他の欠点が避けられることを見出した。さらに、本発明の態様による添加剤は、迅速な薬物溶出および患部組織内への卓越した薬物透過を容易にする。したがって、本発明の態様によるコーティングは、脈管系その他の体腔の罹患組織における疎水性療法薬の吸収の速度および/または程度を向上させる。本発明の態様において、コーティング付き医療用具は、2分未満のごく短い配置期間中に療法薬を組織へ送達し、体腔の狭窄および遅発性内腔喪失を軽減する。
医療用具の外面を覆う層を含む医療用具に関する。この医療用具には、バルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、および注入カテーテル、たとえば遠位有孔型の薬物注入チューブ、有孔バルーン、離間ダブルバルーン(spaced double balloon)、多孔バルーン、および掃引バルーン(weeping balloon)、カッティングバルーンカテーテル(cutting balloon catheter)、スコアリングバルーンカテーテル(scoring balloon catheter)、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル(debulking catheter)、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。さらに、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。
よび添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は80から750までの分子量をもつ。
抗酸化剤および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み
、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、下記のものから選択される:アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル類、アミド類、エーテル類、酸無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、可溶性ポビドン(Povidone)、分子量4000未満の可溶性ポリビニルピロリドン、Kollidon 12 PF、Kollidon 17 PF、尿素、ビウレット、アセトアミド、乳酸アミド、アミノ酸アミド、アセトアミノフェン、尿酸、ポリウレア、ウレタン、尿素誘導体、ナイアシンアミド、N−メチルアセトアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルファセタミドナトリウム、ベルセタミド(versetamide)、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチルステアルアミド)、コカミドMEA、コカミドDEA、アルギニン、フタル酸ビス(2−エチルヘキシル)、フタル酸ジ−n−ヘキシル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ビス(2−エチルヘキシル)、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、マレイン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸トリヘキシル、クエン酸ブチリルトリヘキシル、クエン酸トリメチル、酢酸および無水物、安息香酸および無水物、ジエチレントリアミン五酢酸ジアンヒドリド、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、コハク酸および無水物、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、アスパラギン酸、ニコチン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、アロイリチン酸(aleuritic acid)、シェロリン酸(shellolic acid)、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子。
抗酸化剤および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもつ。他の態様において、医療用具の外面を覆う層は、本質的に療法薬、抗酸化剤および添加剤からなる。
またはポリマー状のプロアントシアニジン類、ポリフェノール類、ポリホスフェート類、ポリアゾメチン、高スルフェート寒天オリゴマー類、キトオリゴ糖類、多官能性オリゴマーチオエーテル類であって立体障害フェノール類(sterically hindered phenols)、ヒンダードアミン類、p−フェニレンジアミン、トリメチルジヒドロキノロン類、およびアルキル化ジフェニルアミン類を含むもの、ヒンダードフェノール類(hindered phenols)、t−ブチル、アリールアミン類、ホスファイト類、ヒドロキシルアミン類、ベンゾフラノン類、p−フェニレンジアミン、ジフェニルアミン、N,N’ ジ置換p−フェニレンジアミン類、ブチル化ヒドロキシトルエン(“BHT”)、ブチル化ヒドロキシアニソール(“BHA”)、L−アスコルベート(ビタミンC)、ビタミンE、薬草ローズマリー、セージエキス、グルタチオン、レスベラトール、エトキシキン、ロスマノール(rosmanol)、イソロスマノール(isorosmanol)、ロスマリジフェノール(rosmaridiphenol)、没食子酸プロピル、没食子酸、コーヒー酸、p−クメル酸(p-coumeric acid)、p−ヒドロキシ安息香酸、アスタキサンチン、フェルラ酸(ferulic acid)、デヒドロジンゲロン(dehydrozingerone)、クロロゲン酸、エラグ酸(ellagic acid)、プロピルパラベン、シナピン酸、ダイジン(daidzin)、グリシチン、ゲニスチン、ダイゼイン(daidzein)、グリシテイン、ゲニステイン、イソフラボン類、tert−ブチルヒドロキノン、ジ(ステアリル)ペンタエリトリトールジホスファイト、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、チオジプロピオン酸ジラウリル、ビス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ペンタエリトリトールジホスファイト、オクタデシル−3,5,ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシシンナメート、テトラキス−メチレン−3−(3’,5’−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート メタン 2,5−ジ−tert−ブチルヒドロキノン、イオノール、ピロガロール、レチノール、オクタデシル−3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート、グルタチオン、リポ酸、メラトニン、トコフェロール類、トコトリエノール類、チオール類、ベータ−カロテン、レチノイン酸、クリプトキサンチン、2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、没食子酸プロピル、カテキン、没食子酸カテキン、ケルセチン、およびその誘導体。
、抗酸化剤および添加剤を含み、添加剤は下記のものから選択される:p−イソノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、Tween 20、Tween 21、Tween 40、Tween 60、Tween 61、Tween 80、Tween 81、Tween 85、PEGオレエート、PEGステアレート、PEG−15 12−ヒドロキシステアレート(Solutol HS 15)、Cremophor ELおよびELP、Cremophor RH40、ポリエステル−PEGブロックコポリマー、PLLA−PEG、PEG−PLLA−PEG、PEG−PPG、PEG−PPG−PEG、ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、Soluplus、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、PEGグリセリルラウレート、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 オレエート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウライルエーテル、Laneth−5、Laneth−10、Laneth−15、Laneth−20、Laneth−25、Laneth−40)、Laureth−5、laureth−10、Laureth−15、laureth−20、Laureth−25、laureth−40、Oleth−2、Oleth−5、Oleth−10、Oleth−12、Oleth−16、Oleth−20、およびOleth−25、Steareth−2、Steareth−7、Steareth−8、Steareth−10、Steareth−16、Steareth−20、Steareth−25、Steareth−80、Ceteth−5、Ceteth−10、Ceteth−15、Ceteth−20、Ceteth−25、Ceteth−30、Ceteth−40、PEG−3 オレイルエーテル(Volpo 3)およびPEG−4 ラウリルエーテル(Brij 30)、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、硫酸化ひまし油、コレステリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、中鎖−分岐または非分岐アルキルスルフェート類、ドクセートナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド(n-noyl-β-D-glucopyranoside)、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、無水コハク酸、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アセチアミン(acetiamine)、ベンフォチアミン(benfotiamine)、パントテン酸;セトチアミン(cetotiamine);シコチアミン(cycothiamine)、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、リパーゼ類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシル(docecyl)トリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、およびスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸(glucomic acid)、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸(sinapic acid)、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン(tiletamine)、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、可溶性ポビドン、分子量4000未満の可溶性ポリビニルピロリドン、Kollidon 12 PF、Kollidon 17 PF、尿素、ビウレット、アセトアミド、乳酸アミド、アミノ酸アミド、アセトアミノフェン、尿酸、ポリウレア、ウレタン、尿素誘導体、ナイアシンアミド、N−メチルアセトアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルファセタミドナトリウム、ベルセタミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチルステアルアミド)、コカミドMEA、コカミドDEA、アルギニン、ならびにその誘導体および組合せ。
以上の添加剤を含み、その際、各添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、1種類以上の添加剤のうちの1つは液体添加剤である。
とも1種類の添加剤を含み、その少なくとも1種類の添加剤は第1添加剤および第2添加剤を含み、その際、各添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、第1添加剤は第2添加剤より親和性である。
とも1種類の添加剤を含み、その少なくとも1種類の添加剤は第1添加剤および第2添加剤を含み、その際、各添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス力相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、第1添加剤のHLB値は第2添加剤のものより高い。
とも1種類の添加剤を含み、その際、その少なくとも1種類の添加剤は第1添加剤および第2添加剤を含み、各添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、第1添加剤のLog Pは第2添加剤のものより低い。
とも1種類の添加剤を含み、その際、その少なくとも1種類の添加剤は少なくとも1つのエステル基をもつ少なくとも1種類の化学化合物を含む。有機酸とアルコール類の生成物はエステル基をもつ化学化合物の例である。エステル基をもつ化学化合物は、ポリマー材料の可塑剤としてしばしば用いられる。少なくとも1つのエステル基をもつ化学化合物には、セベート類、アジペート類、グルタレート類、およびフタレート類が含まれる。これらの化学化合物の例は、フタル酸ビス(2−エチルヘキシル)、フタル酸ジ−n−ヘキシル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ビス(2−エチルヘキシル)、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、マレイン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリオクチル、クエン酸トリヘキシル、クエン酸ブチリルトリヘキシル、およびクエン酸トリメチルである。
とも1種類の添加剤を含み、その少なくとも1種類の添加剤は少なくとも1つのアミド基をもつ少なくとも1種類の化学化合物を含む。特定の態様において、少なくとも1つのアミド基をもつ化学化合物はコーティング配合物に重要である。尿素は少なくとも1つのアミド基をもつ化学化合物の例である。少なくとも1つのアミド基をもつ化学化合物の他の例には、ビウレット、アセトアミド、乳酸アミド、アミノ酸アミド、アセトアミノフェン、尿酸、ポリウレア、ウレタン、尿素誘導体、ナイアシンアミド、N−メチルアセトアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルファセタミドナトリウム、ベルセタミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチルステアルアミド)、コカミドMEA、コカミドDEA、アルギニン、および他の有機酸アミド類、ならびにその誘導体が含まれる。少なくとも1つのアミド基をもつある化学化合物は、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、酸またはエステル部分をも含む。
ビドンである。ポビドンの若干例には、Kollidon 12 PF、Kollidon 17 PF、Kollidon 17、Kollidon 25、およびKollidon 30が含まれる。Kollidon製品には、可溶性および不溶性グレードの種々の分子量および粒度のポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、ならびにポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンのブレンドが含まれる。同族製品は、ポビドン、クロスポビドン(Crospovidone)およびコポビドン(Copovidone)という名称をもつ。低分子量の可溶性ポビドン類およびコポビドン類は本発明の態様において重要な添加剤である:たとえば、Kollidon 12 PF、Kollidon 17 PF、およびKollidon 17。固体ポビドンは医療用具上のコーティングの統合性を維持することができる。低分子量ポビドンは罹患組織内へ吸収または透過することができる。ポビドンの好ましい分子量範囲は、54,000未満、11,000未満、7,000、および4000未満である。ポビドン類は水不溶性療法薬を可溶化することができる。ポビドン類およびコポビドン類は、それらの特性(固体、低分子量、および組織吸収/透過性)のため、本発明の態様に特に有用である。ポビドン類は本発明の態様の他の添加剤と組み合わせて使用できる。1態様において、ポビドンおよび非イオン性界面活性剤(たとえば、PEG−15 12−ヒドロキシステアレート(Solutol HS 15)、Tween 20、Tween 80、Cremophor RH40、Cremophor ELおよびELP)をパクリタキセルもしくはラパマイシンまたはそれらの類似体と共に、医療用具、たとえばバルーンカテーテルのためのコーティングとして配合することができる。
を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は4つより多いヒドロキシル基をもつ。1態様において、4つより多いヒドロキシル基をもつ化学化合物は120℃以下の融点をもち、その化学化合物はアルコール類またはエステル類である。
なる。1態様において、医療用具の外面を覆う層はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。1態様において、化学化合物は1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。1態様において、化学化合物はアミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、酸無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、およびそれらの置換された分子から選択される。他の態様において、界面活性剤はイオン性、非イオン性、脂肪族および芳香族の界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸のエステル類、エーテル類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。
剤を含み、添加剤は界面活性剤である。他の態様において、界面活性剤はイオン性、非イオン性、脂肪族および芳香族の界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸エステル類、エーテル類、アミド類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。
ルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物である。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル類、アミド類、エーテル類、酸無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、およびそれらの置換された分子から選択される。
ルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ、分子量5,000〜10,000未満、好ましくは1000〜5,000未満、より好ましくは750〜1,000未満、または最も好ましくは750未満の親水性化学化合物である。添加剤の分子量は、送達される薬物のものより低いことが好ましい。小分子は速やかに拡散でき、それらは送達バルーンの表面から容易に遊離して、それらと共に薬物を運ぶ。それらは薬物が組織に結合すると薬物から速やかに拡散分離する。ただし、添加剤の分子量は低すぎてはならない;80未満の分子量をもつ添加剤は蒸発しやすく、安定なコーティング成分ではないので、望ましくない。添加剤が低い分子量をもつけれども揮発性ではなく(たとえば、ペーストまたは固体)、容易には蒸発または反応しないならば、添加剤の分子量は80未満、50未満、および20未満であってもよい。他の態様において、添加剤は界面活性剤と1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物との組合せである。他の態様において、添加剤はアミノアルコールと有機酸の組合せである;この組合せは、他の場合には酸またはアミンとパクリタキセルのような薬物との反応性のため生じる可能性のある不安定さを防ぐので有利である。他の態様において、添加剤はヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシル酸、ヒドロキシルエステル、またはヒドロキシルアミドである。他の態様において、添加剤はグルコノラクトンまたはそのリボン酸ラクトンである。さらに他の態様において、添加剤はメグルミン/乳酸、メグルミン/ゲンチシン酸、メグルミン/酢酸、ラクトビオン酸、Tween 20/ソルビトール、Tween 20/ラクトビオン酸、Tween 20/糖または糖誘導体およびN−オクタノイル N−メチルグルカミンから選択される。他の態様において、添加剤はビタミンまたはその誘導体である。他の態様において、添加剤はアミノ酸またはその誘導体である。他の態様において、添加剤はタンパク質またはその誘導体である。他の態様において、添加剤はアルブミンである。他の態様において、添加剤は水性溶剤に可溶性であり、かつ有機溶剤に可溶性である。他の態様において、添加剤は有機酸またはその無水物である。さらに他の態様において、添加剤はオレイン酸ソルビタンおよびソルビタン脂肪酸エステルから選択される。
剤を含み、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は20から750までの分子量をもつ化学化合物である。
しない。他の態様において、医療用具の外面を覆う層は油を含有しない。他の態様において、医療用具の外面を覆う層はポリマーを含有しない。他の態様において、医療用具の外面を覆う層は純疎水性の添加剤を含有しない。1態様において、添加剤は療法薬ではない。他の態様において、添加剤はサリチル酸またはその塩類ではない。
剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は下記のものから選択される:p−イソノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、PEGオレエート、PEGステアレート、PEGグリセリルラウレート、Tween 20、Tween 40、Tween 60、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 オレエート、ポリグリセリル−6
ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウライルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、無水コハク酸、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸;セトチアミン;シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、リパーゼ類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、およびスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール類、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、ならびにペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ならびにその誘導体および組合せ。
よびその類似体、ベータ−ラパコン(beta-lapachone)およびその類似体、生体ビタミンDおよびその類似体、ならびにこれらの療法薬の混合物のうちの1つである。他の態様において、療法薬は第2療法薬との組合せであり、その際、療法薬はパクリタキセル、ラパマイシン、およびその類似体のうちの1つであり、第2療法薬はベータ−ラパコン、生体ビタミンDおよびそれらの類似体のうちの1つである。
とこの層の間にさらに接着層を含む。他の態様において、医療用具は、体内を組織へ移動する際の薬物の損失を少なくするために、さらに層の表面を覆う最上層を含む。他の態様において、医療用具の外面を覆う層の表面を覆う最上層は、医療用具の外面を覆う層中の添加剤より親水性の低い添加剤を含み、最上層の添加剤は下記のものから選択される:p−イソノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、Tween 20、Tween 40、Tween 60、PEGオレエート、PEGステアレート、PEGグリセリルラウレート、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 オレエート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウライルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、無水コハク酸、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸;セトチアミン;シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、リパーゼ類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、およびスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。
の際、ジメチルスルホキシド溶剤層は前記層の表面を覆う。
[045] 医療用具の1態様において、医療用具は約0.1〜2分で療法薬および添加剤
を放出して療法薬を組織へ送達することができる。1態様において、層中の療法薬の濃度は1から20μg/mm2までである。1態様において、層中の療法薬の濃度は2から10μg/mm2までである。1態様において、療法薬は水溶性ではない。
の態様において、添加剤は組織への療法薬の浸透および吸収を促進する。他の態様において、添加剤は少なくとも1mg/mlの水およびエタノール溶解度をもち、療法薬は水溶性ではない。
とも2種類の添加剤を含み、その際、各添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、各添加剤は極性有機溶剤に可溶性であり、かつ水に可溶性である。この態様の1観点において、極性有機溶剤はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、およびクロロホルム、ならびにこれらの極性有機溶剤と水の混合物から選択される。この態様の他の観点において、医療用具は、体内を標的組織へ移動する際の損失を少なくするために、さらに医療用具の外面を覆う層の表面を覆う最上層を含む。
を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性
部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は療法薬の結晶サイズおよび粒子数を低下させ、その際、添加剤は水溶性であり、療法薬は水溶性ではない。
を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は酸、エステル、エーテルまたはアルコールの脂肪族鎖をもち、その際、この脂肪族鎖は組織の脂質膜構造内へ直接挿入でき、その際、療法薬は水溶性ではない。
を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、添加剤は組織の脂質膜構造内へ透過してそれを再配列することができ、その際、療法薬は水溶性ではなく、ミセルに内包されておらず、またはポリマー粒子に封入されていない。
を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、添加剤は酸、エステル、エーテルまたはアルコールの脂肪族鎖をもち、その際、この脂肪族鎖は組織の脂質膜構造内へ直接挿入でき、その際、添加剤は水素結合および/またはファンデルワールス相互作用により薬物に対する親和性を有する1以上の官能基をもち(官能基には、ヒドロキシル、エステル、アミド、カルボン酸、第一級、第二級および第三級アミン、カルボニル、酸無水物、オキシド、およびアミノアルコールが含まれる)、その際、療法薬は水溶性ではなく、ミセルに内包されておらず、またはポリマー粒子に封入されておらず、その際、層はポリマーを含有せず、層はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。
コーティングであって、ステントの表面を覆う層を含むステントコーティングに関する。この態様の1観点において、ステントの表面を覆う層は療法薬、添加剤、およびポリマーマトリックスを含み、その際、療法薬は粒子としてポリマーマトリックス中に分散しているが、封入されてはおらず、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つである。この態様の1観点において、添加剤は療法薬とポリマーマトリックスの相溶性を向上させ、添加剤は療法薬の粒度を低下させてポリマーマトリックス中における分布の均一性を向上させ、添加剤はポリマーマトリックスからの薬物の迅速な放出を促進する。
物から作成した医療用具コーティングに関する。この態様の1観点において、コーティングは、内部に分散した薬物粒子を含有する有機相と水溶性添加剤を含有する水相を含む混合物から作成される。この態様の1観点において、水溶性添加剤はポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジノン、ポリペプチド類、水溶性界面活性剤、水溶性ビタミン類、およびタンパク質から選択される。この態様の他の観点において、混合物の調製は高剪断条件下での、また場合によっては加圧下でのホモジナイゼーションを含む。
ルであって、バルーンの外面を覆うコーティング層を含むカテーテルに関する。バルーンカテーテルの1態様において、コーティング層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもつ。
剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は4つより多いヒドロキシル基をもつ。この態様の1観点において、4つより多いヒドロキシル基をもつ化学化合物は120℃以下の融点をもち、化学化合物はアルコール類またはエステル類である。
は本質的に療法薬および添加剤からなる。他の態様において、医療用具の外面を覆う層はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。
界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸のエステル類、エーテル類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。1態様において、化学化合物は1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子から選択される。
は純疎水性の添加剤を含有しない。他の態様において、バルーンの表面を覆うコーティング層はヨウ素化された造影剤を含有しない。他の態様において、添加剤は療法薬ではない。他の態様において、添加剤はサリチル酸またはその塩類ではない。他の態様において、バルーンの表面を覆うコーティング層は油、脂質、またはポリマーを含有しない。さらに他の態様において、バルーンの表面を覆うコーティング層は油を含有しない。この態様の他の観点において、コーティング層はポリマーを含有しない。
グ層中の添加剤は、下記のものから選択される:p−イソノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、Tween 20、Tween 40、Tween 60、PEGオレエート、PEGステアレート、PEGグリセリルラウレート、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 オレエート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウライルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、無水コハク酸、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸;セトチアミン;シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、リパーゼ類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、およびスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。
よびその類似体、ベータ−ラパコンおよびその類似体、生体ビタミンDおよびその類似体、ならびにこれらの療法薬の混合物のうちの1つである。他の態様において、療法薬は第
2療法薬との組合せであり、その際、療法薬はパクリタキセル、ラパマイシン、およびその類似体のうちの1つであり、第2療法薬はベータ−ラパコン、生体ビタミンDおよびそれらの類似体のうちの1つである。1態様において、療法薬は水溶性ではない。
て、添加剤は血管の組織への療法薬の浸透および吸収を促進する。他の態様において、療法薬は水溶性ではない。他の態様において、添加剤は少なくとも1mg/mlの水およびエタノール溶解度をもち、療法薬は水溶性ではない。
ィング層の間にさらに接着層を含む。他の態様において、カテーテルはさらにコーティング層の表面を覆う最上層を含み、この最上層は体内を血管へ移動する際の療法薬の損失を少なくする。最上層は、本明細書に記載する発明の態様に従った添加剤から選択される添加剤を含む。最上層は、療法介入のために体内を標的部位の体腔へ移動する際に徐々に溶解するであろう。この最上層は、移動中の薬物損失を減らし、本発明の態様の医療用具を内腔組織と圧迫接触させる際に組織が利用できる薬物を増加させるであろう。1態様において、最上層中の添加剤はコーティング層中の添加剤より親水性が低い。他の態様において、カテーテルはさらにジメチルスルホキシド溶剤層を含み、その際、ジメチルスルホキシド溶剤層はコーティング層の表面を覆う。
を放出して療法薬を血管へ送達することができる。
[064] バルーンカテーテルの1態様において、コーティング層中の療法薬の濃度は1
から20μg/mm2までである。他の態様において、コーティング層中の療法薬の濃度は2から10μg/mm2までである。
テーテルに関する。この態様の1観点において、カテーテルは、内腔および遠位末端を備えた細長い部材(elongate member)、この細長い部材の遠位末端に接続してその内腔と流
体連絡した膨張可能なバルーン、ならびにバルーンの外面を覆うコーティング層を含む。この態様の1観点において、バルーンの表面を覆うコーティング層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもち、その際、カテーテルは約2分未満で療法薬および添加剤を放出して療法薬を血管の組織へ送達することができる。この態様の1観点において、層はヨウ素化された造影剤を含有しない。
スルホキシド溶剤層を含み、その際、ジメチルスルホキシド溶剤層は療法薬が血管内へ浸透する能力を増強する。他の態様において、バルーンカテーテルはバルーンの外面とコーティング層の間にさらに接着層を含む。さらに他の態様において、カテーテルはさらにコーティング層を覆う最上層を含み、この最上層は療法介入のために血管内を標的部位へ移動する際のコーティングの統合性を維持する。
2までである。1態様において、界面活性剤はイオン性、非イオン性、脂肪族、および芳香族の界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸のエステル類、エー
テル類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。1態様において、化学化合物は1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および酸無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子から選択される。1態様において、化学化合物は4つより多いヒドロキシル基をもち、120℃以下の融点をもち、化学化合物はアルコール類またはエステル類である。
p−イソノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、PEGオレエート、PEGステアレート、PEGグリセリルラウレート、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 オレエート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウライルエーテル、Tween 20、Tween 40、Tween 60、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、無水コハク酸、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸;セトチアミン;シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、リパーゼ類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、およびスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノ
ラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。
するものであり、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもつ。この態様の1観点において、医薬組成物はヨウ素共有結合した造影剤またはポリマーを含有せず、その際、療法薬はミセルまたは粒子に封入されていない。
カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および酸無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子から選択される。1態様において、化学化合物は4つより多いヒドロキシル基をもち、120℃以下の融点をもち、化学化合物はアルコール類またはエステル類である。1態様において、界面活性剤はイオン性、非イオン性、脂肪族および芳香族の界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸のエステル類、エーテル類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。
ノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、PEGオレエート、PEGステアレート、PEGグリセリルラウレート、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、Tween 20、Tween 40、Tween 60、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 オレエート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウライルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、無水コハク酸、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸;セトチアミン;シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、リパーゼ類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、およびスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。
腔または空洞を処置するための方法であって、医薬組成物を外科処置部位へカテーテルによる注入または噴霧によって送達することを含む方法に関するものであり、その際、組成物は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの
少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもつ。1態様において、化学化合物は1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。1態様において、添加剤は水溶性であり、組成物はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。
界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸のエステル類、エーテル類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子から選択される。
前立腺、脳、肝臓、結腸の癌を含めた癌およびリンパ腫を処置するための医薬組成物に関するものであり、その際、組成物は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、療法薬はミセルに内包されておらず、またはポリマー粒子に封入されておらず、その際、組成物はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。この態様の1観点において、療法薬はパクリタキセルおよびその類似体ならびにラパマイシンおよびその類似体から選択される。
関する。この態様の1観点において、溶液は有機溶剤、療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもつ。他の態様において、医療用具をコーティングするための溶液はヨウ素共有結合した造影剤、油、脂質、またはポリマーを含有しない。
カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子から選択される。1態様において、界面活性剤は、イオン性、非イオン性、脂肪族および芳香族の界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸のエステル類、エーテル類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。1態様において、療法薬はパクリタキセルもしくはラパマイシンまたはその類似体である。
:p−イソノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、PEGオレエート、PEGステアレート、PEGグリセリルラウレート、Tween 20、tween 60、Tween 80、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 オレエート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウライルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、無水コハク酸、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸;セトチアミン;シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、リパーゼ類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、およびスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。
あって、医療用具の外面に付与される第1層、および第1層を覆う第2層を含む医療用具に関する。この態様の1観点において、第1層は療法薬を含み、第2層は添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つである。この態様の1観点において、第1層はさらに添加剤を含み、その際、添加剤は水溶性であり、この層はヨウ素化された造影剤を含有しない。この態様の他の観点において、第2層はさらに療法薬を含む。この態様のさらに他の観点において、第1層はさらに添加剤を含み、かつ第2層はさらに療法薬を含む。
最上層を含む、2層コーティングに関する。この態様の1観点において、最上層は第1層を覆っていてもよい。この態様の1観点において、第1層と最上層の両方において、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもつ。この態様の1観点において、第1層はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。この態様の他の観点において、最上層はさらに療法薬を含む。
1観点において、この方法は下記を含む:(a)有機溶剤、療法薬および添加剤を含むコーティング溶液を調製し、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は80から750までの分子量をもち、(b)このコーティング溶液を医療用具に付与し、そして(c)コーティング溶液を乾燥させてコーティング層を形成する。この態様の1観点において、コーティング層はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。この態様の1観点において、医療用具の外面の一部をコーティング溶液に浸漬することによりコーティング溶液を付与する。この態様の他の観点において、医療用具の外面の一部にコーティング溶液を吹き付けることによりコーティング溶液を付与する。この態様の他の観点において、コーティング層中の療法有効量の療法薬が医療用具の表面に沈着するまで工程(b)および(c)を繰り返す。この態様の他の観点において、コーティング層の全厚は約0.1から200ミクロンまでである。この態様のさらに他の観点において、この方法はさらに、工程(c)で得られた乾燥コーティング層にジメチルスルホキシド溶剤を付与することを含む。
の作成方法に関する。この態様の1観点において、この方法は下記を含む:(a)有機溶剤、療法薬および添加剤を含むコーティング溶液を調製し、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により
療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもち、(b)このコーティング溶液を膨張させたバルーンカテーテルに付与し、そして(c)バルーンカテーテルを収縮させて折りたたみ、コーティング溶液を乾燥させて、薬物コーティングの均一性を高める。
1観点において、この方法は、コーティング層を含む医療用具を血管に挿入することを含み、その際、コーティング層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもち、そして2分以下で療法薬および添加剤を放出させて療法薬を血管の組織内へ送達する。この態様の1観点において、コーティング層はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。
窄を処置する方法に関する。この態様の1観点において、この方法は、体内管からプラークを取り除き、コーティング層を含む医療用具を体内管に挿入することを含み、その際、コーティング層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は80から750までの分子量をもち、そして2分以下で療法薬および添加剤を放出させて療法薬を血管の組織内へ送達する。
って、コーティング層を含む医療用具を身体組織と接触させることを含み、その際、コーティング層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもち、そして2分以下で療法薬および添加剤を放出させて療法薬を血管の組織内へ送達する。この態様の1観点において、コーティング層はヨウ素共有結合した造影剤を含有しない。この態様の1観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。
この態様の1観点において、この方法は、有機溶剤、療法薬および添加剤を含む溶液を調製し、その際、添加剤は親水性部分および薬物親和性部分を含み、その際、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合により療法薬に対する親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性を有する部分のうちの少なくとも1つであり、その際、添加剤は水溶性であり、その際、添加剤は界面活性剤および化学化合物のうちの少なくとも1つであり、その際、化学化合物は20から750までの分子量をもち、この溶液をバルーンカテーテルに付与し、そして溶剤を蒸発させることを含む。1態様において、コーティング層はヨウ素化された造影剤を含有しない。
関するものであり、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はPEG脂肪酸エステル、PEG脂肪酸エーテル、およびPEG脂肪アルコールのうちの1つである。この態様の1観点において、添加剤はPEG−8ラウレート、PEG−8オレエート、PEG−8ステアレート、PEG−9オレエート、PEG−10ラウレート、PEG−10オレエート、PEG−12ラウレート、PEG−12オレエート、PEG−15オレエート、PEG−20ラウレート、PEG−20オレエート、PEG−20ジラウレート、PEG−20ジオレエート、PEG−20ジステアレート、PEG−32ジラウレートおよびPEG−32ジオレエートから選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はグリセロールおよびポリグリセロール脂肪酸エステルおよびPEGグリセロール脂肪酸エステルのうちの1つである。この態様の1観点において、添加剤はポリグリセリルオレエート、ポリグリセリル−2 ジオレエート、ポリグリセリル−10 トリオレエート、ポリグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリルリノレエート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 モノ、ジオレエート、ポリグリセリル−10 ステアレート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10
ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート、ポリグリセリル−10 リノレエート、ポリグリセリル−6ステアレート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、およびポリグリセリル−6 リノレエート、ポリグリセリルポリリシノレエート、PEG−20 グリセリルラウレート、PEG−30 グリセリルラウレート、PEG−40 グリセリルラウレート、PEG−20 グリセリルオレエート、およびPEG−30 グリセリルオレエートから選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はソルビタン脂肪酸エステルおよびPEGソルビタンエステルのうちの1つである。この態様の1観点において、添加剤はソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、PEG−20 ソルビタンモノラウレート、PEG−20 ソルビタンモノパルミテート、PEG−20 ソルビタンモノオレエート、およびPEG−20 ソルビタンモノステアレートから選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はフェノール部分を含む化学化合物である。この態様の1観点において、添加剤はp−イソノニルフェノキシポリグリシドール、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、オクトキシノール−9、およびモノキシノール−9から選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、層は療法薬および添加剤を含み、添加剤はモノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド、D−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、グルカミン、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、およびグルコサミンから選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はイオン性界面活性剤である。この態様の1観点において、添加剤は塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化エドロホニウム(edrophosphonium chloride)、臭化ドミフェン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムから選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はビタミンまたはビタミン誘導体である。この態様の1観点において、添加剤はアセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸、セトチアミン、シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸およびその塩類、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、ビタミンU、エルゴステロール、1−アルファ−ヒドロキシコレカルシフェロール、ビタミンD2、ビタミンD3、アルファ−カロテン、ベータ−カロテン、ガンマ−カロテン、ビタミンA、フルスルチアミン、メチロールリボフラビン、オクトチアミン、プロスルチアミン、リボフラビン、ビンチアモール、ジヒドロビタミンK1、二酢酸メナジオール、二酪酸メナジオール、二硫酸メナジオール、メナジオール、ビタミンK1、ビタミンK1オキシド、ビタミン K2、およびビタミンK−−S(II)から選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はアミノ酸、アミノ酸塩、またはアミノ酸誘導体である。この態様の1観点において、添加剤はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびその誘導体から選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、医療用具は医療用具の外面を覆う層を含み、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はペプチド、オリゴペプチド、またはタンパク質である。この態様の1観点において、添加剤はアルブミン類、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、およびリパーゼ類から選択される。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
関するものであり、医療用具は医療用具の外面を覆う層を含み、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤は界面活性剤と化学化合物の両方の組合せまたは混合物を含み、その際、化学化合物は1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。この態様の1観点において、界面活性剤はイオン性、非イオン性、脂肪族および芳香族の界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸のエステル類、エーテル類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。この態様の他の観点において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、20から750までの分子量をもつ。この態様の他の観点において、化学化合物はアミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子から選択される。この態様の他の観点において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、下記のものから選択される:酢酸および無水物、安息香酸および無水物、ジエチレントリアミン五酢酸ジアンヒドリド、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、コハク酸および無水物、ジグリコール酸および無水物、グルタル酸および無水物、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸 アスパラギン酸、ニコチン酸、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、ソルビトール、グルシトール、糖ホスフェート類、リン酸グルコピラノース、糖スルフェート類、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、キシリトール、2−エトキシエタノール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、上記のいずれかの有機酸およびアミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。この態様の他の観点において、組織には冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺管および脳管のうちの1つが含まれる。この態様のさらに他の観点において、医療用具にはバルーンカテーテル、潅流バルーンカテーテル、注入カテーテル、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、レーザーカテーテル、アテローム切除具、デバルキングカテーテル、ステント、フィルター、ステントグラフト、被覆ステント、パッチ、ワイヤー、および弁のうちの1つが含まれる。
しくはラパマイシンまたはその誘導体、および界面活性剤と化学化合物の両方の組合せを含む医薬配合物に関するものであり、その際、化学化合物は1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ。1態様において、界面活性剤はイオン性、非イオン性、脂肪族および芳香族の界面活性剤、PEG脂肪酸エステル、PEGオメガ−3脂肪酸のエステル類、エーテル類、およびアルコール類、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、PEGグリセリル脂肪酸エステル類、PEGソルビタン脂肪酸エステル類、糖脂肪酸エステル類、PEG糖エステル類、ならびにその誘導体から選択される。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、20から750までの分子量をもつ。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖類、グルコース、スクロース、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子から選択される。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、下記のものから選択される:L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、リボン酸ラクトン、メグルミン/乳酸、メグルミン/ゲンチシン酸、メグルミン/酢酸、ソルビトール、キシリトール、2−エトキシエタノール、糖類、ガラクトース、グルコース、マンノース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。
しくはラパマイシンまたはその誘導体、および1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物を含む、医薬配合物に関するものであり、その際、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、20から750までの分子量をもつ。1態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル基をもつ化学化合物は、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、糖ホスフェート、糖スルフェート、カテキン、没食子酸カテキン、およびアミノアルコールと有機酸の組合せから選択される。この態様の1観点において、アミノアルコールはトロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、グルコサミン、リジン、およびその誘導体から選択され;有機酸はグルコヘプトン酸、グルコム酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、バニリン酸、乳酸類、酢酸、およびその誘導体から選択される。
セルもしくはラパマイシンまたはその誘導体、およびアミノアルコールと有機酸の組合せを含む、医薬配合物に関するものであり、その際、アミノアルコールはトロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、グルコサミン、リジン、およびその誘導体から選択され;有機酸はグルコヘプトン酸、グルコム酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、バニリン酸、乳酸類、酢酸、およびその誘導体から選択される。
関するものであり、医療用具は医療用具の外面を覆う層を含み、層は療法薬および添加剤を含み、その際、添加剤はヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトンおよびラクトビオン酸から選択される。
20、Tween 40、Tween 60、およびそれらの誘導体から選択され、その際、薬物と添加剤の重量比は0.5から3までであり、その際、療法薬と添加剤は同時に放出される。
[0102] 以上の全般的記載および以下の詳細な記載は例示および説明にすぎず、特許請求の範囲に記載する本発明を限定するものではないと解釈される。
かつ効果的に標的組織により取り込まれるのを容易にすることである。
[0115] さらに他の態様において、2層コーティングを含む医療用具は、接着層を含んでもよい。この接着層は療法薬を含まない。たとえば、図2Cに記載する態様に示すように、バルーン12を接着層22でコーティングする。療法薬および場合によっては添加剤
(単数または複数)を含む第1層26が接着層22を覆っている。添加剤および場合によっては療法薬を含む添加剤第2層28が第1層26を覆っている。接着層は医療用具の外面への第1層の付着性を向上させ、第1層の統合性を保護する。たとえば、医療用具に対する第1層中の薬物と添加剤(単数または複数)の接着強度が異なる場合、接着層は、療法介入のための標的部位へ移動する際の成分の損失差を阻止して薬物−対−添加剤の比率および添加剤−対−添加剤の比率を維持することができる。さらに接着層は、標的部位で組織に接触した時点で医療用具の表面からコーティング層が迅速に溶出するのを容易にする機能を果たすことができる。1態様において、第1層、第2層および接着層がそれぞれ添加剤を含有する。
[0121] 本発明の態様の添加剤は2つの部分をもつ。1つの部分は疎水性部分であり、他方の部分は薬物親和性部分である。薬物親和性部分は疎水性部分であり、ならびに/あるいは水素結合および/またはファンデルワールス相互作用により療法薬に対する親和性をもつ。添加剤の薬物親和性部分は親油性薬物、たとえばラパマイシンまたはパクリタキセルを結合することができる。親水性部分は拡散を促進し、組織への薬物の透過を高める。それは、疎水性薬物分子の相互凝集もしくは医療用具への凝集を阻止することにより、間質腔内での薬物の溶解度を高めることにより、および/または薬物が標的組織の細胞膜の極性ヘッド基を通過して脂質二重層へ達するのを促進することにより、標的部位に配置した際に医療用具から薬物が迅速に離れて移動するのを容易にすることができる。本発明の態様の添加剤は一緒に機能する2つの部分をもち、配置した際に医療用具の表面から薬物が迅速に離れて標的組織に取り込まれるのを容易にし(それに対して薬物が高い親和性をもつ組織と薬物が接触するのを促進することにより)、一方では医療用具を標的部位に配置する前に薬物が医療用具から早期に放出されるのを阻止する。
。コーティング付き医療用具の加工、パッケージングおよび貯蔵は薬物安定性にとって特に重要であり、本発明の態様において、パッケージングに際して酸素および水分を減らすと長期貯蔵中の経時的な療法薬の酸化および加水分解がさらに抑えられる。特定の態様の方法は、療法薬の分解を最小限に抑えるためのコーティング付き医療用具の加工およびパッケージングを提供する。
[0131] 界面活性剤は医薬組成物に使用するのに適したいかなる界面活性剤であってもよい。そのような界面活性剤は陰イオン性、陽イオン性、両性イオン性または非イオン性であってよい。界面活性剤の混合物も本発明の範囲に含まれ、界面活性剤と他の添加剤の組合せも含まれる。界面活性剤はしばしば脂肪酸のように1以上の長い脂肪族鎖をもち、それを細胞膜の脂質二重層内へ直接挿入して脂質構造の一部を形成することができ、一方、界面活性剤の他の構成要素は脂質構造を緩め、薬物の浸透および吸収を増強する。造影剤イオプメミドはこれらの特性をもたない。
[0135] ポリエチレングリコール(PEG)自体は界面活性剤として機能しないが、多様なPEG−脂肪酸エステルが有用な界面活性剤特性をもつ。PEG−脂肪酸モノエステルのうち、ラウリン酸、オレイン酸、およびステアリン酸、ミリストレイン酸、パルミト
レイン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、エルシン酸、リシノレイン酸、およびドコサヘキサエン酸のエステルは本発明の態様に最も有用である。好ましい親水性界面活性剤には、PEG−8ラウレート、PEG−8オレエート、PEG−8ステアレート、PEG−9オレエート、PEG−10ラウレート、PEG−10オレエート、PEG−12ラウレート、PEG−12オレエート、PEG−15オレエート、PEG−20ラウレートおよびPEG−20オレエートが含まれる。PEG−15 12−ヒドロキシステアレート(Solutol HS 15)は、注射液に用いられる非イオン性界面活性剤である。Solutol HS 15は本発明の特定の態様において好ましい添加剤である;それは室温では白色ペーストであり、室温より高いけれども体温より低い約30℃で液体になるからである。HLB値は4〜20の範囲である。
ジラウレート、PEG−20 ジオレエート、PEG−20 ジステアレート、PEG−32 ジラウレートおよびPEG−32 ジオレエートが含まれる。HLB値は5〜15の範囲である。
[0140] 好ましい親水性界面活性剤は、PEG−20 グリセリルラウレート、PEG−30 グリセリルラウレート、PEG−40 グリセリルラウレート、PEG−20 グリセリルオレエート、およびPEG−30 グリセリルオレエートである。
[0142] アルコール類またはポリアルコールと多様な天然油および/または水素化油との反応によって、疎水性または親水性の程度が異なる多数の界面活性剤を製造することができる。最も一般的には、用いられる油はひまし油もしくは水素化ひまし油、または食用植物油、たとえばトウモロコシ油、オリーブ油、ラッカセイ油、パーム核油、杏仁油もしくは扁桃油(アーモンド油)である。好ましいアルコール類には、グリセロール、プロピ
レングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、およびペンタエリトリトールが含まれる。これらのアルコール−油 エステル交換型界面活性剤のうち好ましい親水性界面活性剤は、PEG−35 ひまし油、ポリエチレングリコール−リシノール酸グリセロール(Incrocas−35、およびCremophor ELおよびELP)、PEG−40 水素化ひまし油(Cremophor RH 40)、PEG−15 水素化ひまし油(Solutol HS 15)、PEG−25 トリオレエート(TAGAT.RTM.TO)、PEG−60 トウモロコシグリセリド類(Crovol M70)、PEG−60 扁桃油(Crovol A70)、PEG−40 パーム核油(Crovol PK70)、PEG−50 ひまし油(Emalex C−50)、PEG−50 水素化ひまし油(Emalex HC−50)、PEG−8 カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol)、およびPEG−6 カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Softigen 767)である。このクラスの好ましい疎水性界面活性剤には、PEG−5水素化ひまし油、PEG−7水素化ひまし油、PEG−9水素化ひまし油、PEG−6トウモロコシ油(Labrafil.RTM. M 2125 CS)、PEG−6 扁桃油(Labrafil.RTM. M 1966 CS)、PEG−6 杏仁油(Labrafil.RTM. M 1944 CS)、PEG−6 オリーブ油(Labrafil.RTM. M 1980 CS)、PEG−6 ラッカセイ油(Labrafil.RTM. M 1969 CS)、PEG−6 水素化パーム核油(Labrafil.RTM. M 2130 BS)、PEG−6 パーム核油(Labrafil.RTM. M 2130 CS)、PEG−6 トリオレイン(Labrafil.RTM.b M 2735 CS)、PEG−8 トウモロコシ油(Labrafil.RTM. WL 2609 BS)、PEG−20 トウモロコシグリセリド類(Crovol M40)、およびPEG−20 扁桃グリセリド類(Crovol A40)が含まれる。
脂肪酸のポリグリセリルエステルも、本発明の態様に使用するのに適した界面活性剤である。脂肪酸ポリグリセリルエステルのうち、好ましい疎水性界面活性剤には、ポリグリセリルオレエート(Plurol Oleique)、ポリグリセリル−2 ジオレエート(Nikkol DGDO)、ポリグリセリル−10 トリオレエート、ポリグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、およびポリグリセリルリノレエートが含まれる。好ましい親水性界面活性剤には、ポリグリセリル−10 ラウレート(Nikkol Decaglyn 1−L)、ポリグリセリル−10 オレエート(Nikkol Decaglyn 1−O)、およびポリグリセリル−10 モノ、ジオレエート(Caprol.RTM. PEG 860)、ポリグリセリル−10 ステアレート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート、ポリグリセリル−10 リノレエート、ポリグリセリル−6 ステアレート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、およびポリグリセリル−6 リノレエートが含まれる。ポリグリセリルポリリシノレエート類(Polymuls)も好ましい界面活性剤である。
[0145] プロピレングリコールと脂肪酸のエステルは、本発明の態様に使用するのに適した界面活性剤である。この界面活性剤クラスにおいて、好ましい疎水性界面活性剤には、プロピレングリコールモノラウレート(Lauroglycol FCC)、プロピレングリコールリシノレエート(Propymuls)、プロピレングリコールモノオレエート(Myverol P−O6)、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート(Captex.RTM. 200)、およびプロピレングリコールジオクタノエート(Captex.RTM. 800)が含まれる。
[0147] ステロール類およびステロール誘導体は、本発明の態様に使用するのに適した界面活性剤である。好ましい誘導体には、ポリエチレングリコール誘導体が含まれる。このクラスの好ましい界面活性剤はPEG−24 コレステロールエーテル(Solulan C−24)である。
[0149] 多様なPEG−ソルビタン脂肪酸エステルが入手可能であり、本発明の態様において界面活性剤として使用するのに適している。PEG−ソルビタン脂肪酸エステルのうち、好ましい界面活性剤には、PEG−20 ソルビタンモノラウレート(Tween−20)、PEG−4 ソルビタンモノラウレート(Tween−21)、PEG−20
ソルビタンモノパルミテート(Tween−40)、PEG−20 ソルビタンモノステアレート(Tween−60)、PEG−4 ソルビタンモノステアレート(Tween−61)、PEG−20 ソルビタンモノオレエート(Tween−80)、PEG−4 ソルビタンモノオレエート(Tween−81)、PEG−20 ソルビタントリオレエート(Tween−85)が含まれる。ラウリン酸エステルはオレイン酸エステルと比較して短い脂質鎖をもち、薬物吸収を高めるので好ましい。
[0151] ポリエチレングリコールとアルキルアルコール類のエーテルは本発明の態様に使用するのに適した界面活性剤である。好ましいエーテルには、Laneth類(Laneth−5、Laneth−10、Laneth−15、Laneth−20、Laneth−25、およびLaneth−40)、laureth類(Laureth−5、laureth−10、Laureth−15、laureth−20、Laureth−25、およびlaureth−40)、Oleth類(Oleth−2、Oleth−5、Oleth−10、Oleth−12、Oleth−16、Oleth−20、およびOleth−25)、Steareth類(Steareth−2、Steareth−7、Steareth−8、Steareth−10、Steareth−16、Steareth−20、Steareth−25、およびSteareth−80)、Ceteth類(Ceteth−5、Ceteth−10、Ceteth−15、Ceteth−20、Ceteth−25、Ceteth−30、およびCeteth−40),PEG−3 オレイルエーテル(Volpo 3)およびPEG−4 ラウリルエーテル(Brij 30)が含まれる。
[0153] 糖誘導体は、本発明の態様に使用するのに適した界面活性剤である。このクラスの好ましい界面活性剤には、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、およびオクチル−β−D−チオグルコピラノシドが含まれる。
[0155] 幾つかのPEG−アルキルフェノール系界面活性剤、たとえばPEG−10−100 ノニルフェノールおよびPEG−15−100 オクチルフェノールエーテル、Tyloxapol、オクトキシノール、ノノキシノールが入手可能であり、本発明の態
様において界面活性剤として使用するのに適している。
リマー
[0157] POE−POPブロックコポリマーは独自のクラスのポリマー系界面活性剤である。親水性POE部分と疎水性POP部分を良好に規定された比率および位置で含むこれらの界面活性剤の独自の構造は、本発明の態様に使用するのに適した多種多様な界面活性剤を提供する。これらの界面活性剤は種々の商品名で入手でき、これにはSynperonic PEシリーズ(ICI);Pluronic.RTM.シリーズ(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare、およびPlurodacが含まれる。これらのポリマーの一般名は“ポロキサマー(poloxamer)”(CAS 9003−11−6)である。これらのポリマーは次式をもつ:
[0158] HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH:式中の“a”および“b”は、それぞれポリオキシエチレン単位およびポリオキシプロピレン単位の数を表わす。
[0161] ポリエチレングリコール−ポリエステルブロックコポリマーは、独自のクラスのポリマー系界面活性剤である。親水性ポリエチレングリコール(PEG)部分と疎水性ポリエステル部分を良好に規定された比率および位置で含むこれらの界面活性剤の独自の構造は、本発明の態様に使用するのに適した多種多様な界面活性剤を提供する。これらのブロックポリマー中のポリエステルには、下記のものが含まれる:ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(DL−ラクチド)(PDLLA)、ポリ(D−ラクチド)(PDLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリエステルアミド(PEA)、ポリヒドロキシアルカノエート類、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、ポリヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシバレレート類(PHBV)、ポリヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシヘキサノエート(PHBHx)、ポリアミノ酸、ポリグリコリドまたはポリグリコール酸(PGA)、ポリグリコリドおよびそれのコポリマー(乳酸とのポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ε−カプロラクトンとのポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)、およびトリメチレンカーボネートとのポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート))、ならびにそれらのコポリエステル。例はPLA−b−PEG、PLLA−b−PEG、PLA−co−PGA−b−PEG、PCL−co−PLLA−b−PEG、PCL−co−PLLA−b−PEG、PEG−b−PLLA−b−PEG、PLLA−b−PEG−b−PLLA、PEG−b−PCL−b−PEG、ならびに他のジ、トリ、およびマルチブロックコポリマーである。親水性ブロックは他の親水性または水溶性ポリマー、たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、およびポリアクリル酸であってもよい。
[0163] グラフトコポリマーの一例は、Soluplus(BASF,ドイツ)である。Soluplusは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。このコポリマーは両親媒性化学構造をもつ可溶化剤であり、貧溶解性薬物、たとえばパクリタキセル、ラパマイシンおよびそれらの誘導体を水性媒体に可溶化することができる。このコポリマーの分子量は90,000〜14000
0g/molの範囲である。
[0166] 脂肪酸のソルビタンエステルは、本発明の態様に使用するのに適した界面活性剤である。これらのエステルのうち、好ましい疎水性界面活性剤には、ソルビタンモノラウレート(Arlacel 20)、ソルビタンモノパルミテート(Span−40)、およびソルビタンモノオレエート(Span−80)、ソルビタンモノステアレートが含まれる。
[0169] 陽イオン性、陰イオン性および両性イオン性界面活性剤を含めたイオン性界面活性剤は、本発明の態様に使用するのに適した親水性界面活性剤である。
ル硫酸ナトリウム、硫酸化ひまし油、コレステリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、他の中鎖−分岐または非分岐アルキルスルフェート類、ならびにラウリル硫酸アンモニウムが含まれる。スルホネート基をもつ陰イオン性界面活性剤には、ドクセートナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジイソブチルスルホコハク酸ナトリウム、ジアミルスルホコハク酸ナトリウム、スルホコハク酸ジ(2−エチルヘキシル)、およびビス(1−メチルアミル)スルホコハク酸ナトリウムが含まれる。
[0173] 好ましいイオン性界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、硫酸化ひまし油、コレステリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、他の中鎖−分岐または非分岐アルキルスルフェート類、ドクセートナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化エドロホニウム、臭化ドミフェン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムが含まれる。これらの第四級アンモニウム塩は好ましい添加剤である。それらは有機溶剤(たとえば、エタノール、アセトン、およびトルエン)および水の両方に溶解できる。これは調製およびコーティングのプロセスを簡略化し、かつ良好な接着特性をもつので、医療用具コーティングに特に有用である。水不溶性薬物は一般に有機溶剤に溶解させる。これらの界面活性剤のHLB値は、一般に20〜40の範囲にあり、たとえばドデシル硫酸ナトリウム(SDS)は38〜40のHLB値をもつ。
[0176] 1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル部分をもつ化学化合物には、アミノアルコール類、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖ホスフェート、糖スルフェート、エチルオキシド、エチルグリコール類、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、ポリアルコール、ホスフェート類、スルフェート類、有機酸、エステル類、塩類、ビタミン類、アミノアルコールと有機酸の組合せ、ならびにそれらの置換された分子が含まれる。1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル部分をもつ親水性化学化合物であって、5,000〜10,000未満の分子量をもつものが特定の態様に好ましい。他の態様において、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル部分をもつ添加剤の分子量は、好ましくは1000〜5,000未満、またはより好ましくは750〜1,000未満、または最も好ましくは750未満である。これらの態様において、添加剤の分子量は送達される薬物のものより小さいことが好ましい。さらに、添加剤の分子量は、80より大きいことが好ましい;80未満の分子量をもつ分子はきわめて蒸発しやすく、医療用具のコーティング中に留まらないからである。添加剤が室温で揮発性または液状である場合、コーティングプロセスで溶剤を蒸発させる際に添加剤が失われないためには、それの分子量が80を超えることが重要である。しかし、添加剤が揮発性ではない特定の態様、たとえば固体添加剤であるアルコール類、エステル類、アミド類、酸類、アミン類、およびそれらの誘導体においては、添加剤がコーティングから容易に蒸発することはないので、添加剤の分子量は80未満、60未満、および20未満であってもよい。固体添加剤は結晶質、半結晶質、および非晶質であってよい。小分子は速やかに拡散することができる。それら自身が送達バルーンから容易に溶出して薬物の放出を促進することができ、かつそれらは薬物が体腔の組織に結合すると薬物から離脱拡散することができる。特定の態様において、たとえば高分子量添加剤の場合は、4つより多いヒドロキシル基が好ましい。大分子は拡散するのが遅い。添加剤または化学化合物の分子量が高い場合、たとえば分子量が800より大、1000より大、1200より大、1500より大、または2000より大である場合、大分子は医療用具の表面から溶出するのが遅すぎて薬物を2分未満で放出できない可能性がある。これらの大分子が4つより多いヒドロキシル基を含むとそれらは親水性が増大し、これは比較的大きな分子が薬物を速やかに放出するために必要である。親水性の増大はコーティングがバルーンから溶出するのを補助し、薬物の放出を促進し、薬物が水バリヤーおよび脂質二重層の極性ヘッド基を通って移動して組織に浸透するのを向上させ、または容易にする。ヒドロキシル基は水不溶性薬物、たとえばパクリタキセルまたはラパマイシンと反応しないと考えられるので、親水性部分として好ましい。ある態様において、4つより多いヒドロキシル基を含む化学化合物は、120℃以下の融点をもつ。ある態様において、4つより多いヒドロキシル基を含む化学化合物は3個の隣接ヒドロキシル基をもち、それらはすべて立体配置において分子の片側にある。たとえば、ソルビトールおよびキシリトールは、立体配置においてすべて分子の片側にある3個の隣接ヒドロキシル基をもち、一方、ガラクチトールはそれらをもたない。この相異は異性体の物理的特性、たとえば融解温度に影響を及ぼす。3個の隣接ヒドロキシル基のこの立体配置は薬物結合を増強することができる。これによって水不溶性薬物と親水性添加剤の相溶性が向上し、組織による薬物の取込みおよび吸収が向上するであろう。
、アセトアミド、乳酸アミド、アミノ酸アミド、アセトアミノフェン、尿酸、ポリウレア、ウレタン、尿素誘導体、ナイアシンアミド、N−メチルアセトアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルファセタミドナトリウム、ベルセタミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチルステアルアミド)、コカミドMEA、コカミドDEA、アルギニン、および他の有機酸アミド、ならびのそれらの誘導体が含まれる。アミド基をもつある化学化合物は、1以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、またはエステル部分をも有する。
シド殺菌、加熱、およびエージングのプロセス下で安定ではなく、パクリタキセルと反応した。本明細書に記載する化学化合物をパクリタキセルと共に配合する場合、親水性の小分子は時には薬物を容易に放出しすぎるので、医療用具の送達プロセスで標的部位に配置する前の早期薬物損失を阻止するためにトップコート層が有利な可能性がある。本明細書中の化学化合物は、標的部位に配置した際に薬物をバルーンから迅速に溶出させる。意外にも、コーティングがこれらの添加剤を含有する場合は、医療用具を標的部位へ移動させる際に若干の薬物が失われるとしても、実験によれば組織による薬物吸収は、たとえばリボン酸ラクトンおよびグルコノラクトンなどの添加剤ヒドロキシルラクトン類については配置してわずか0.2〜2分後と予想外に高い。
[0182] 抗酸化剤は、他の分子の酸化を遅らせるかまたは阻止することができる分子である。酸化反応はフリーラジカルを発生する可能性があり、これが連鎖反応を開始させ、感受性療法薬、たとえばラパマイシンおよびそれの誘導体の分解を引き起こす場合がある。抗酸化剤はフリーラジカルを除去することによりこれらの連鎖反応を終結させ、それらはさらにそれら自身が酸化されることにより有効薬剤の酸化を阻害する。抗酸化剤は特定の態様において、医療用具のコーティング中の療法薬の酸化を阻止するかまたは遅らせるために添加剤として用いられる。抗酸化剤は一種のフリーラジカルスカベンジャーである。抗酸化剤は単独でまたは他の添加剤と組み合わせて本発明の特定の態様に用いられ、殺菌処理中または使用前の貯蔵中の有効療法薬の分解を阻止することができる。
[0185] ビタミンA、D、EおよびKはそれらの種々の形態およびプロビタミンの形態のものが脂溶性ビタミン類とみなされ、これらのほかに多数の他のビタミン類およびビタミン源または近縁のものも脂溶性であり、極性基および比較的高いオクタノール−水 分配係数をもつ。明らかに、全般的クラスのそのような化合物は安全な使用歴および高い損益比をもつので、それらは本発明の態様において添加剤として有用となる。
[0188] ビタミンB、C、U、パントテン酸、葉酸、および若干のメナジオン関連ビタミン類/プロビタミン類は、それらの種々の形態のものが水溶性ビタミン類とみなされる。これらを疎水性部分または多価イオンとコンジュゲートまたは複合体形成させて、比較的高いオクタノール−水 分配係数および極性基をもつ両親媒性形態にすることもできる。この場合も、そのような化合物は低い毒性および高い損益比をもつ可能性があるので、それらは本発明の態様において添加剤として有用になる。これらの塩類も本発明の態様において添加剤として有用となることができる。水溶性ビタミンおよび誘導体の例には、限定ではなく、アセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸,セトチアミン,シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンUが含まれる。同様に前記に述べたように、葉酸は生理的pHを含めた広いpH範囲にわたって塩として水溶性である。
[0191] アラニン、アルギニン、アスパラギン類、アスパラギン酸、システイン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびその誘導体は、本発明の態様に有用な他の添加剤である。
[0195] オリゴペプチド、ペプチドおよびタンパク質
[0196] オリゴペプチドおよびペプチドは疎水性および親水性アミノ酸が容易にカップリングされるので添加剤として有用であり、種々のアミノ酸配列を試験して薬物の組織透過を最大限に促進させることができる。
[0200] 例は、酢酸および無水物、安息香酸および無水物、ジエチレントリアミン五酢酸ジアンヒドリド、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、コハク酸および無水物、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸 アスパラギン酸、ニコチン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、アロイリチン酸、シェロリン酸、および2−ピロリドンである。アロイリチン酸およびシェロリン酸はシェラックと呼ばれる樹脂を形成することができる。パクリタキセル、アロイリチン酸、およびシェロリン酸を合わせてバルーンカテーテル用の薬物放出コーティングとして使用できる。
[0203] 本発明の態様による添加剤には、環状および線状両方の脂肪族および芳香族のアミノアルコール類、アルコール類、アミン類、酸類、アミド類およびヒドロキシル酸類が含まれる。例は下記のものである:L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、ソルビトール、グルシトール、糖ホスフェート類、リン酸グルコピラノース、糖スルフェート類、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、キシリトール、2−エトキシエタノール、糖類、ガラクトース、グルコース、リボース、マンノース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、アラビノース、リキソース、フルクトース、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、上記のいずれかの有機酸およびアミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。
[0205] 1態様は、2種類の添加剤の組合せまたは混合物を含み、たとえば第1添加剤は界面活性剤を含み、第2添加剤は1以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、酸、アミドまたはエステル部分をもつ化学化合物を含む。
をもつ化学化合物)は医療用具に著しく弱く結合するので、それが標的部位に到達する前に、コーティング付きバルーンカテーテルが介入のために標的とする部位へ移動する際に、たとえば血清中へ薬物を放出する。意外にも、配合物中の親水性小分子と界面活性剤の濃度比を調整することにより、移動中のコーティング安定性、および膨張して療法介入の標的部位の内腔壁の組織に押し付けられた際の迅速な薬物放出が、場合によっては、いずれかの添加剤を単独で含む配合物より優れていることを、本発明者らは見出した。さらに、水不溶性薬物と水溶性が高い分子との混和性および相溶性は、界面活性剤の存在によって向上する。界面活性剤は、薬物および小分子へのそれの良好な付着によって、コーティングの均一性および統合性も向上させる。界面活性剤の長鎖疎水性部分は薬物を緊密に結合し、一方、界面活性剤の親水性部分は水溶性小分子を結合する。
[0213] 固体添加剤が薬物コーティング付き医療用具にしばしば用いられる。ヨウ素造影剤であるイオプロミドはパクリタキセルと共にバルーンカテーテルをコーティングするために用いられている。これらのタイプのコーティングは液体化学化合物を含有しない。そのコーティングはパクリタキセル固体とイオプロミド固体がバルーンカテーテルの表面で凝集したものである。このコーティングは医療用具への付着性がなく、コーティング粒子は取扱いおよび介入操作中に脱落する。水不溶性薬物、たとえばパクリタキセル、ラパマイシン、およびその類似体は、しばしば固体の化学化合物である。本発明の態様において、液体添加剤を医療用具コーティング中に用いて、コーティングの統合性を向上させることができる。固体薬物および/または他の固体添加剤の相溶性を向上させることができる液体添加剤の使用が好ましい。2以上の固体粒子の凝集体ではない固体のコーティング溶液を形成できる液体添加剤の使用が好ましい。他の添加剤および薬物が固体である場合、少なくとも1種類の液体添加剤の使用が好ましい。
[0217] 1態様において、医療用具の外面を覆う層またはコーティングは1種類より多い添加剤、たとえば2、3または4種類の添加剤を含む。1態様において、コーティング層は少なくとも1種類の添加剤を含み、この少なくとも1種類の添加剤は第1添加剤および第2添加剤を含み、第1添加剤は第2添加剤より親水性である。他の態様において、コーティング層は少なくとも1種類の添加剤を含み、この少なくとも1種類の添加剤は第1添加剤および第2添加剤を含み、第1添加剤は第2添加剤のものと異なる構造をもつ。他の態様において、コーティング層は少なくとも1種類の添加剤を含み、この少なくとも1種類の添加剤は第1添加剤および第2添加剤を含み、第1添加剤のHLB値は第2添加剤のものより高い。さらに他の態様において、コーティング層は少なくとも1種類の添加剤を含み、この少なくとも1種類の添加剤は第1添加剤および第2添加剤を含み、第1添加剤のLog P値は第2添加剤のものより低い。たとえば、ソルビトール(Log P −4.67)はTween 20(Log P 約3.0)より親水性である。PEG脂肪酸エステルは脂肪酸より親水性である。ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)(Log P 1.31)はブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)(Log P 5.32)より親水性である。
多い界面活性剤、たとえば2、3または4種類の界面活性剤を含む。1態様において、コーティング層は少なくとも1種類の界面活性剤を含み、この少なくとも1種類の界面活性剤は第1界面活性剤および第2界面活性剤を含み、第1界面活性剤は第2界面活性剤より親水性である。他の態様において、コーティング層は少なくとも1種類の界面活性剤を含み、この少なくとも1種類の界面活性剤は第1界面活性剤および第2界面活性剤を含み、第1界面活性剤のHLB値は第2界面活性剤のものより高い。たとえば、Tween 80(HLB 15)はTween 20(HLB 16.7)より親水性である。Tween 80(HLB 15)はTween 81(HLB 10)より親水性である。Pluronic F68(HLB 29)はSolutol HS 15(HLB 15.2)より親水性である。ドデシル硫酸ナトリウム(HBL 40)はドクセートナトリウム(HLB 10)より親水性である。Tween 80(HBL 15)はCreamophor EL(HBL 13)より親水性である。
パルミテート、およびポリグリセリル−10 ステアレートはすべて、それらの親水性部分に4つより多いヒドロキシル基をもつ。これらのヒドロキシル基は血管壁に対してきわめて良好な親和性をもち、水素結合した水分子を排除することができる。同時にそれらは、疎水性薬物と複合体形成しかつ細胞膜の脂質構造内へ統合されて脂質構造の一部を形成することができる長鎖の脂肪酸、アルコール類、エーテル類およびエステル類をもつ。標的細胞の脂質膜のこの変形または緩みは、組織内への疎水性薬物の透過をさらに促進することができる。
[0234] 本発明の態様に使用できる薬物または生物活性物質は、いかなる療法薬または物質であってもよい。薬物は多様な物理的状態、たとえば分子分布、結晶形態またはクラスター形態であってよい。本発明の態様に特に有用な薬物の例は、親油性である実質的に水不溶性の薬物、たとえばパクリタキセル、ラパマイシン、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ラパコン(lapachone)、ビタミンD2およびD3、ならびにその類似体および誘導体である。これらの薬物は、脈管の組織を処置するために用いるバルーンカテーテル上のコーティング中に使用するのに特に適切である。
めることができる。抗酸化薬には、プロブコール(probucol)を含めることができる。抗増殖薬には、アモルジピン(amlodipine)およびドキサゾシン(doxazosin)などの薬物を含め
ることができる。本発明の態様に使用できる細胞***抑制薬および代謝拮抗薬には、メトトレキセート(methotrexate)、アザチオプリン(azathioprine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastine)、5−フルオロウラシル、アドリアマイシン(adriamycin)およびミュータマイシン(mutamycin)などの薬物を含めることができる。本発明の
態様に使用するための抗生物質には、ペニシリン、セフォキシチン(cefoxitin)、オキサ
シリン(oxacillin)、トブラマイシン(tobramycin)およびゲンタマイシン(gentamicin)が
含まれる。本発明の態様に使用するのに適した抗酸化薬には、プロブコールが含まれる。さらに、遺伝子もしくは核酸またはその一部を本発明の態様に療法薬として使用できる。さらに、コラーゲン合成阻害薬、たとえばトラニラスト(tranilast)を本発明の態様に療
法薬として使用できる。
ン(midecamycin)、ジョサマイシン(josamycin)、コンカナマイシン(concanamycin)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、トロレアンドマイシン(troleandomycin)、フォリマイシン(folimycin)、セリバスタチン(cerivastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)
、アトルバスタチン(atorvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビスクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレルビン(vinorelbine)、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、ニムスチン(nimustine)、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、シクロホスファミド、4−ヒドロキシシクロホスファミド、エストラムスチン(estramustine)、メルファラン(melphalan)、イホスファミド(ifosfamide)、トロホスファミド(trofosfamide)、クロラムブシル(chlorambucil)、ベンダムスチン(bendamustine)、デカルバジン(dacarbazine)、ブスルファン(busulfan)、プロカルバジン(procarbazine)、トレオスルファン(treosulfan)、テモゾロミド(temozolomide)、チオテパ(thiotepa)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、アクラルビシン(aclarubicin)、エピルビシン(epirubicin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、イダルビシン(idarubicin)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン(mitomycin)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、メトトレキセート(methotrexate)、フルダラビン(fludarabine)、5’−リン酸二水素フルダラビン、クラドリビン(cladribine)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、チオグアニン(thioguanine)、シタラビン(cytarabine)、フルオロウラシル(fluorouracil)、ゲムシタビン(gemcitabine)、カペシタビン(capecitabine)、ドセタキセル(docetaxel)、カルボプラチン(carboplatin)、シスプラチン(cisplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、アムサクリン(amsacrine)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、ヒドロキシカルバミド(hydroxycarbamide)、ミルテホシン(miltefosine)、ペント
スタチン(pentostatin)、アルデスロイキン(aldesleukin)、トレチノイン(tretinoin)、
アスパラギナーゼ、ペグアスパラギナーゼ(pegaspargase)、アナストロゾール(anastrozole)、エキセメスタン(exemestane)、レトロゾール(letrozole)、ホルメスタン(formestane)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アドリアマイシン(adriamycin)、アジスロマイシン(azithromycin)、スピラマイシン(spiramycin)、セファランチン(cepharantin)、smc増殖阻害薬−2w、エポチロン(epothilone)AおよびB、ミトキサントロン(mitoxantrone)、アザチオプリン(azathioprine)、マイコフェノールアトモフェチル(mycophenolatmofetil)、c−myc−アンチセンス、b−myc−アンチセンス、ベツリン酸(betulinic acid)、カンプトテシン(camptothecin)、ラパコール(lapachol)、ベータ-ラパコン(beta.-lapachone)、ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)、ベツリン(betulin)、ポドフィル酸2−エチルヒドラジド(podophyllic acid 2-ethylhydrazide)、モルグラモスチム(molgramostim (rhuGM-CSF))、ペグインターフェロン(peginterferon)a−2b、レノグラスチム(lenograstim (r-HuG-CSF))、フィルグラスチム(filgrastim)、マクロゴール(macrogol)、デカルバジン(dacarbazine)、バシリキシマブ(basiliximab)、ダクリズマブ(daclizumab)、セレクチン(selectin (サイトカインアンタゴニスト))、CETP阻害薬、カドヘリン類、サイトキニン阻害薬、COX−2阻害薬、NFkB、アンギオペプチン(angiopeptin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、カンプトテシン(camptothecin)、フルオロブラスチン(fluroblastin)、筋細胞増殖を阻害するモノクローナル抗体、bFGFアンタゴニスト類、プロブコール(probucol)、プロスタグランジン類、1,11−ジメトキシカンチン−6−オン(1,11-dimethoxycanthin-6-on)、1−ヒドロキシ−11−メトキシカンチン−6−オン、スコポレチン(scopoletin)、コルヒチン、NOドナー類、たとえば四硝酸ペンタエリトリトールおよびシンドノエイミン(syndnoeimine)類、S−ニトロソ誘導体、タモキシフェン(tamoxifen)、スタウロスポリン(staurosporine)、ベータ−エストラジオール、a−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール(fosfestrol)、メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesterone)、エストラジオールシピオネート(estradiol cypionate)類、安息香酸エストラジオール類、トラニラスト(tranilast)、カメバカウリン(kamebakaurin)および癌療
法に適用される他のテニポシド類、ベラパミル(verapamil)、チロシンキナーゼ阻害薬(チルホスチン(tyrphostine)類)、サイクロスポリンA、6−a−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン(baccatin)、タキソテール(taxotere)および他のカーボンサブオキサイドの多環式オリゴマー(macrocyclic oligomer of carbon suboxide)(MCS)およびその
誘導体、モフェブタゾン(mofebutazone)、アセメタシン(acemetacin)、ジクロフェナク(diclofenac)、ロナゾラック(lonazolac)、ダプソン(dapsone)、o−カルバモイルフェノキシ酢酸、リドカイン(lidocaine)、ケトプロフェン(ketoprofen)、メフェナム酸(mefenamic acid)、ピロキシカム(piroxicam)、メロキシカム(meloxicam)、リン酸クロロキン(chloroquine phosphate)、ペニシラミン(penicillamine)、ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine)、オーラノフィン(auranofin)、オーロチオマレートナトリウム(sodium aurothiomalate)、オキサセプロール(oxaceprol)、セレコキシブ(celecoxib)、ベータ−シトステリン(beta.-sitosterin)、アデメチオニン(ademetionine)、ミルテカイン(myrtecaine)、ポリドカノール(polidocanol)、ノニバミド(nonivamide)、レボメントール(levomenthol)、ベンゾカイン(benzocaine)、エスシン(aescin)、エリプチシン(ellipticine)、D−24851(Calbiochem)、コルセミド(colcemid)、サイトカラシン(cytochalasin)A〜E、インダノシン(indanocine)、ノコダゾール(nocodazole)、S 100プロテイン、バシトラシン(bacitracin)、ビトロネクチン(vitronectin)受容体アンタゴニスト類、アゼラスチン(azelastine)、メタルプロテイナーゼ−1および−2のグアニジルシクラーゼ刺激因子組織阻害薬、遊離核酸、ウイルス伝達物質に取り込ませた核酸、DNAおよびRNAフラグメント、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−2、アンチセンスオリゴヌクレオチド、VEGF阻害薬、IGF−1、抗生物質グループの有効薬剤、たとえばセファドロキシル(cefadroxil)、セファゾリン(cefazolin)、セファクロル(cefaclor)、セフォタキシム(cefotaxim)、トブラマイシン(tobramycin)、ゲンタマイシン(gentamycin)、ペニシリン類、たとえばジクロキサシリン(dicloxacillin)、オキサシリン(oxacillin)、スルホンアミド類、メトロニダゾール(metronidazol)、抗血栓症薬、たとえばアルガトロバン(argatroban)、アスピリン、アブシキシマブ(abciximab)、合成アンチトロンビン、ビバリルジン(bivalirudin)、クマジン(coumadin)、エノキサパリン(enoxaparin)、脱硫酸およびN−再アセチル化したヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、GpIIb/IIIa血小板膜受容体、Xa因子阻害抗体、ヘパリン、ヒルジン(hirudin)、r−ヒルジン、PPACK、プロタミン(protamin)、プロウロキナーゼ(prourokinase)、ストレプトキナーゼ、ワルファリン(warfarin)、ウロキナーゼ、血管拡張薬、たとえばジピラミドール(dipyramidole)、トラピジル(trapidil)、ニトロプルシド類、PDGFアンタゴニスト類、たとえばトリアゾロピリミジンおよびセラミン(seramin)、ACE阻害薬、たとえばカプトプリル(captopril)、シラザプリル(cilazapril)、リシノプリル(lisinopril)、エナラプリル(enalapril)、ロサルタン(losartan)、チオールプロテアーゼ阻害薬、プロスタサイクリン(prostacyclin)、バピプロスト(vapiprost)、インターフェロンa、ベータおよびy、ヒスタミンアンタゴニスト類、セロトニン遮断薬、アポトーシス阻害薬、アポトーシス調節薬、たとえばp65 NF−kBまたはBcl−xLアンチセンスオリゴヌクレオチド、ハロフギノン(halofuginone)、ニフェジピン(nifedipine)、トラニラスト(tranilast)、モルシドミン(molsidomine)、茶ポリフェノール類、没食子酸エピカテキン、没食子酸エピガロカテキン、ボスウェル酸(Boswellic acid)類およびその誘導体、レフルノミド(leflunomide)、アナキンラ(anakinra)、エタネルセプト(etanercept)、スルファサラジン(sulfasalazine)、エトポシド(etoposide)、ジクロキサシリン(dicloxacillin)、テトラサイクリン、トリアムシノロン(triamcinolone)、ミュータマイシン(mutamycin)、プロカインアミド(procainamide)、レチノイン酸、キニジン(quinidine)、ジソピラミド(disopyramide)、フレカイニ
ド(flecainide)、プロパフェロン(propafenone)、ソタロール(sotalol)、アミドロン(amidorone)、天然および合成ステロイド類、たとえばブリオフィリンA(bryophyllin A)、イノトジオール(inotodiol)、マキロシドA(maquiroside A)、ガラキノシド(ghalakinoside)、マンソニン(mansonine)、ストレブロシド(strebloside)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、ベタメタゾン(betamethasone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、非ステロイド系物質(NSAID)、たとえばフェノプロフェン(fenoprofen)、イブプロフェン(ibuprofen)、インドメタシン(indomethacin)、ナプロキセン(naproxen)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)および他の抗ウイルス薬、たとえばアシクロビル(acyclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)およびジドブジン(zidovudine)、抗真菌薬、たとえばクロトリマゾール(clotrimazole)、フルシトシン(flucytosine)、グリセオフルビン(griseofulvin)、ケトコナゾール(ketoconazole)、ミコナゾール(miconazole)、ナイスタチン(nystatin)、テルビナフィン(terbinafine)、抗原虫薬、たとえばクロロキン(chloroquine)、メフロキン(mefloquine)、キニン(quinine)、他の天然テルペノイド類、たとえばヒッポケスクリン(hippocaesculin)、バリングトゲノール−C21−アンゲレート(barringtogenol-C21-angelate)、14−デヒドロアグロスチスタキン(14-dehydroagrostistachin)、アグロスケリン(agroskerin)、アグロスチスタキン(agrostistachin)、17−ヒドロキシアグロスチスタキン、オバトジオリド(ovatodiolid)類、4,7−オキシシクロアニソメリン酸(4,7-oxycycloanisomelic acid)、バッカリノイド(baccharinoid)B1、B2、B3およびB7、ツベイモシド(tubeimoside)、ブルセアノール(bruceanol)A、BおよびC、ブルセアンチノシド(bruceantinoside)C、ヤダンジオシド(yadanzioside)NおよびP、イソデオキシエレファントピン(isodeoxyelephantopin)、トメンファントピン(tomenphantopin)AおよびB、コロナリン(coronarin)A、B、CおよびD、ウルソール酸(ursolic acid)、
ヒプタチン酸(hyptatic acid)A、ゼオリン(zeorin)、イソ−イリドゲルマナール(iso-iridogermanal)、メイテンホリオール(maytenfoliol)、エフサンチン(effusantin)A、エキサイサニン(excisanin)AおよびB、ロンギカウリン(longikaurin)B、スカルポネアチン(sculponeatin)C、カメバウニン(kamebaunin)、ロイカメニン(leukamenin)AおよびB、13,18−デヒドロ−6−a−セネシオイルオキシチャパリン(13,18-dehydro-6-a-senecioyloxychaparrin)、タキサマイリン(taxamairin)AおよびB、レゲニロール(regenilol)、トリプトリド(triptolide)、さらに他のシマリン(cymarin)、アポシマリン(apocymarin)、アリストロキン酸(aristolochic acid)、アノプテリン(anopterin)、ヒドロキシアノプテリン(hydroxyanopterin)、アネモニン(anemonin)、プロトアネモニン(protoanemonin)、ベルベリン(berberine)、塩化ケリブリン(cheliburin chloride)、シクトキシン(cictoxin)、シノコクリン(sinococuline)、ボンブレスタチン(bombrestatin)AおよびB、クドライソフラボン(cudraisoflavone)A、クルクミン(curcumin)、ジヒドロニチジン(dihydronitidine)、塩化ニチジン(nitidine chloride)、12−ベータ−ヒドロキシプレグナジエン−3,20−ジオン、ビロボール(bilobol)、ギンゴール(ginkgol)、ギンゴール酸(ginkgolic acid)、ヘレナリン(helenalin)、インジシン(indicine)、インジシン−N−オキシド、ラシオカルピン(lasiocarpine)、イノトジオール(inotodiol)、グリコシド1a、ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)、ジャスチサイジン(justicidin)AおよびB、ラレアチン(larreatin)、マロテリン(malloterin)、マロトクロマノール(mallotochromanol)、イソブチリルマロトクロマノール(isobutyrylmallotochromanol)、マキロシド(maquiroside)A、マルカンチン(marchantin)A、メイタンシン(maytansine)、リコリジシン(lycoridicin)、マルゲチン(margetine)、パンクラチスタチン(pancratistatin)、リリオデニン(liriodenine)、ビスパルテノリジン(bisparthenolidine)、オキソウシンスニン(oxoushinsunine)、アリストラクタム−AII(aristolactam-AII)、ビスパルテノリジン(bisparthenolidine)、ペリプロコシド(periplocoside)A、ガラキノシド(ghalakinoside)、ウルソール酸(ursolic acid)、デオキシプソロスペルミン(deoxypsorospermin)、サイコルビン(psychorubin)、リシン(ricin)A、サンギナリン(sanguinarine)、マンウホイートアシッド(manwu wheat acid)、メチルソルビホリン(methylsorbifolin)、スファテリアクロメン(sphatheliachromen)、スチゾフィリン(stizophyllin)、マンソニン(mansonine)、ストレブロシド(strebloside)、アカゲリン(akagerine)、ジヒドロウサムバレンシン(dihydrousambarensine)、ヒドロキシウサムバリン(hydroxyusambarine)、ストリクノペンタミン(strychnopentamine)、ストリクノフィリン(strychnophylline)、ウサムバリン(usambarine)、ウサムバレンシン(usambarensine)、ベルベリン(berberine)、リリオデニン(liriodenine)、オキソウシンスニン(oxoushinsunine)、ダフノレチン(daphnoretin)、ラリシレシノール(lariciresinol)、メトキシラリシレシノール(methoxylariciresinol)、シリンガレシノール(syringaresinol)、ウンベリフェロン(umbelliferon)、アフロモソン(afromoson)、アセチルビスミオン(acetylvismione)B、デスアセチルビスミオン(desacetylvismione)A、ならびにビスミオン(vismione)AおよびB。
[0242] 薬物コーティング層の下にある任意選択的な層である接着層は、医療用具の外面に対する薬物コーティング層の付着を向上させ、コーティングの統合性を保護する。医療用具に対する薬物と添加剤の付着性が異なる場合、接着層は、薬物層中において、および介入の標的部位における療法薬送達に際して、一定の薬物−対−添加剤比または薬物−対−薬物比を維持するために、薬物層成分の損失(移動中の)または溶出(標的部位における)の差を防ぐことができる。さらに接着層は、さもなければ標的部位の組織と短期間接触している間に溶出するには医療用具に強く付着しすぎる可能性のあるコーティング層成分の放出を容易にする機能を果たすことができる。たとえば、特定の薬物が医療用具に緊密に結合する場合、医療用具の表面に対するその薬物の親和性を低下させるために、より親水性である成分を接着層に取り込ませる。
れる。
[0248] 薬物層の統合性をさらに保護するために、場合によっては最上層を付与して、蛇行した解剖学的構造を通って標的部位へ移動する際に、または医療用具の膨張の初期にコーティングが標的組織と直接接触する前に、薬物が失なわれるを阻止することができる。最上層は薬物層を保護しながら徐々に体腔に放出することができる。最上層はより疎水性の高分子量添加剤から構成されれば、より緩徐に侵食されるであろう。界面活性剤、たとえば、Tween 20およびポリグリセリルオレエート、は長い脂肪鎖をもつ、より疎水性の構造の例である。高分子量添加剤には、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドンが含まれる。疎水性薬物自体が最上層成分として作用することができる。たとえば、パクリタキセルまたはラパマイシンは疎水性である。それらを最上層中に使用できる。他方、最上層は浸食が遅すぎてはならず、あるいは標的部位に配置している際に実際に薬物の放出を遅らせる可能性がある。最上層中に有用な他の添加剤には、薬物またはコーティング層と強く相互作用する添加剤、たとえば下記の添加剤が含まれる:p−イソノニルフェノキシポリグリシドール、PEGラウレート、Tween 20、Tween 40、Tween 60、PEGオレエート、PEGステアレート、PEGグリセリルラウレート、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 オレエート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 オレエート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウライルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;無水酢酸、無水安息香酸、アスコルビン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ジアンヒドリド、マレイン酸および無水物、無水コハク酸、無水ジグリコール酸、無水グルタル酸、アセチアミン、ベンフォチアミン、パントテン酸;セトチアミン;シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、重亜硫酸メナジオンナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン類、カゼイン類、ヘモグロビン類、リゾチーム類、イムノグロビン類、a−2−マクログロブリン、フィブロネクチン類、ビトロネクチン類、フィブリノーゲン類、リパーゼ類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム類、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、およびスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L−アスコルビン酸およびそれの塩、D−グルコアスコルビン酸およびそれの塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール類、グルコヘプトン酸、グルコム酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタン酸ラクトン、グロン酸ラクトン、マンノン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸プロピル、リジンアセテート塩、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチシン酸、カテキン、没食子酸カテキン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸類、酢酸、いずれかの有機酸および有機アミンの塩類、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール類、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにその誘導体および組合せ。
[0250] コーティング層を調製するための溶剤には、たとえば下記のうち1以上のいずれかの組合せを含めることができる:(a)水、(b)アルカン類、たとえばヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、およびヘプタン、(c)芳香族溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、およびキシレン、(d)アルコール類、たとえばエタノール、プロパノール、およびイソプロパノール、ジエチルアミン、エチレングリコールモノエチルエーテル、Trascutol、およびベンジルアルコール、(e)エーテル類、たとえばジオキサン、ジメチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、(f)エステル類/アセテート類、たとえば酢酸エチルおよび酢酸イソブチル、(g)ケトン類、たとえばアセトン、アセトニトリ
ル、ジエチルケトン、およびメチルエチルケトン、ならびに(h)水と有機溶剤の混合物、たとえば、水/エタノール、水/アセトン、水/メタノール、水/テトラヒドロフラン。最上層中の好ましい溶剤はアセトンである。
[0255] 他の態様において、療法薬、添加剤、およびポリマー材料を、コーティング溶液、たとえばステントコーティング中に使用できる。このコーティングにおいて、療法薬はポリマー粒子に封入されていない。
給源と共に提供されている(Norgren,0〜160psi)。そのようなアプリケーション器具を用いる際、ブラシホースを圧縮空気の供給源にレギュレーターの下流で接続すると、空気が供給される。圧力を約15〜25psiに調整し、トリガーを降ろしてノズル状態をチェックする。
[0266] 薬物−添加剤含有層を本発明の特定の態様の医療用具に沈着させた後、コーティングの最終表面にジメチルスルホキシド(DMSO)または他の溶剤を浸漬または吹付けその他の方法により付与してもよい。DMSOは直ちに薬物を溶解し、容易に膜に浸透し、組織吸収を増強することができる。
テル、注入カテーテル、たとえば遠位有孔型薬物注入カテーテル、有孔バルーン、離間ダブルバルーン、多孔バルーン、および掃引バルーン、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、自己膨張式およびバルーン膨張式ステント、ガイドカテーテル、ガイドワイヤー、塞栓保護用具、ならびに各種のイメージングデバイスが含まれる。
[0277] 本発明の態様の医療用具およびコーティング層は、種々の方法で作成できる。たとえば、コーティング溶液は、すべての成分、たとえば療法薬、添加剤および溶剤を同時に一緒に、分散、溶解、拡散その他の方法で混合することにより調製できる。コーティング溶液は、各成分を溶解度または他の何らかのパラメーターに基づいて順に添加することによっても調製できる。たとえば、コーティング溶液は、まず療法薬を溶剤に添加し、次いで添加剤を添加することにより調製できる。あるいは、添加剤をまず溶剤に添加し、次いで療法薬を後で添加してもよい。添加剤は溶剤の薬物溶解度を高めるであろうから、使用する溶剤が薬物を十分に溶解しない場合は、まず添加剤を溶剤に添加し、次いで薬物を添加することが好ましい。
[0279] 以下の実施例は、本発明の範囲に含まれる医療用具およびコーティング層の態様を含む。以下の実施例は本発明の例示とみなされるが、それらの実施例を本発明に対する限定と解釈すべきではない。
[0281] コーティング溶液の調製(必要ならば、すべての溶質を溶解するのに十分な10容量%を超えない少量の水を添加する):
[0282] 配合物1.1: 30〜90mgのラパマイシン、1〜2%(ラパマイシンに対する重量%)のブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、15〜90mgのTween
80、30〜90mgのドクセートナトリウム(ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム)、および1〜3mlのエタノールを混合した。
対する重量%)のBHAまたはBHT、15〜90mgのOleth 20、15〜90mgのドクセートナトリウム(ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム)、および1〜3mlのエタノールを混合した。
に対する重量%)のBHAまたはBHT、3〜90mgの可溶性ポリビニルピロリドン(ポビドンまたはKollidon 12PF)、および1〜3mlのエタノールを混合した。
[0308] 5つのPTCAバルーンカテーテル(3mmの直径および20mmの長さ)をU.S. Patent Application Publication No. 2010-0055294-A1(それの全体を本明細書に
援用する)に記載の方法を用いてコーティングした。これらのPTCAバルーンカテーテルを1〜3気圧で膨張させた。膨張したバルーンに実施例Aの配合物(1.1〜1.3)を装填し、吹き付け、またはそれに浸漬した。バルーンを次いで乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物(3μg/mm2)が得られるまで再び装填、吹付けまたは浸漬した。コーティングしたバルーンを折りたたみ、次いで再包装し、分析試験のために殺菌した。回収ラパマイシン含量は以下のとおりであった:配合物1.1 BHT添加については79%、配合物1.2 BHA添加については100%、配合物1.3 BHTまたはBHA無添加については14%〜50%。抗酸化剤(BHTまたはBHA)はラパマイシンを酸化または分解から保護する。
[0310] 6つのPTCAバルーンカテーテル(3.5および3.0mmの直径ならびに20mmの長さ)を1〜3気圧で膨張させた。膨張したバルーンに実施例Aの配合物1.1〜1.25を装填した。バルーン上に十分な量の薬物(3〜4μg/mm2)が得られた。膨張したバルーンを折りたたみ、次いで乾燥させた。コーティングして折りたたんだバルーンを次いで再包装し、動物試験用に殺菌し、場合によっては真空乾燥させた。
(LAD、LCXおよびRCA)に挿入した。3.5mmコーティング付きバルーンカテーテル上の配合物1.4の薬物含量は約3.0〜4.0μg/mm2であった。前記の操作を実施した後、バルーン上の残留薬物は5.0μg、すなわち装填した全薬物の1%であった。操作の15〜30分後に採集した組織の薬物含量は6.3μg、すなわち装填した全薬物の1〜3.0%であった。28〜35日後、遅発性内腔喪失は0.76(sd 0.28)mmであった。
[0323] コーティング溶液の調製
[0324] 配合物1: 50〜150mg(0.06〜0.18mmole)のパクリタキセル、2〜6mlのアセトン(またはエタノール)、25〜100mgのパルミチン酸アスコルビル、25〜100mgのL−アスコルビン酸、および0.5mlのエタノールを混合した。
、75mgの塩酸チアミン(1mlの水またはエタノール中)、および0.5mlのエタノールを混合した。
[0351] 配合物28: 35〜70mg(0.042〜0.084mmmole)のパクリタキセル、0.5〜1.0mlのアセトン、0.5〜1.0mlのエタノール、35〜70mgのTriton X−100、および35〜70mgのN−ヘプタノイル N−メチルグルカミンを混合した。
[0353] 5つのPTCAバルーンカテーテル(3mmの直径および20mmの長さ)を真空下に3翼(three wings)で折りたたんだ。真空下で折りたたんだバルーンに実施例1
の配合物(1−17)を吹き付け、またはそれに浸漬した。折りたたんだバルーンを次いで乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物(3μg/mm2)が得られるまで再び吹付けまたは浸漬し、乾燥させ、再び吹付けまたは浸漬した。コーティングして折りたたんだバルーンを次いで再包装し、動物試験のために殺菌した。
[0355] 5つのPTCAバルーンカテーテル(3mmの直径および20mmの長さ)を真空下に3翼で折りたたんだ。真空下で折りたたんだバルーンに実施例1の配合物(1−5)を吹き付け、またはそれに浸漬した。折りたたんだバルーンを次いで乾燥させ、配合物(6−10)を再び吹き付け、またはそれに浸漬し、乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物(3μg/mm2)が得られるまで再び吹付けまたは浸漬した。コーティングして折りたたんだバルーンを次いで再包装し、動物試験のために殺菌した。
[0357] ベアメタル製の冠動脈ステントを留めつけた5つのPTCAバルーンカテーテル(3mmの直径および20mmの長さ)に実施例1の配合物(1−5)を吹き付け、またはそれに浸漬した。これらのステント送達システムを次いで乾燥させ、配合物(6−1
0)を再び吹き付け、またはそれに浸漬し、乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物(3μg/mm2)が得られるまで再び吹付けまたは浸漬した。コーティングして折りたたんだステント送達システムを次いで動物試験のために殺菌した。
[0359] 薬物コーティング付きバルーンカテーテルおよびコーティングしていないバルーンカテーテル(対照として)を、ブタの冠動脈に挿入した。バルーンを過拡張させ(1:1.2)、膨張したバルーンを血管内に60秒間保持して薬物および添加剤を放出させ、次いで収縮させてブタから引き出した。3日後、31日後、3カ月後、6カ月後、9カ月後および12カ月後に動物を血管造影した。60分後、3日後、31日後、3カ月後、6カ月後、9カ月後および12カ月後に、と殺した動物の動脈組織中の薬物量を測定した。
[0361] 5つの冠動脈ステント(3mmの直径および18mmの長さ)に実施例1の配合物(1−17)を吹付けまたは浸漬コーティングした。これらのステントを次いで乾燥させ、ステント上に十分な量の薬物(3μg/mm2)が得られるまで再び吹付けまたは浸漬し、再び乾燥させた。コーティングしたステントを次いでPTCAバルーンカテーテル(3mmの直径および20mmの長さ)に留めつけた。バルーンカテーテルを備えたこれらのコーティング付きステントを次いで動物試験のために殺菌した。
[0363] 薬物コーティング付きステントおよびコーティングしていないステント(対照として)を、ブタの冠動脈に挿入し、次いでバルーンを過拡張させた(1:1.2)。ステントを埋め込み、薬物および添加剤を放出させ、バルーンを収縮させてブタから引き出した。次いで5、30、60分後、3日後、31日後、3カ月後、6カ月後、9カ月後および12カ月後に動物を血管造影した。60分後、1日後、3日後、31日後、3カ月後、6カ月後、9カ月後および12カ月後に、と殺した動物の動脈組織中の薬物量を測定した。
[0365] 5つのPTCAバルーンカテーテルに実施例1の配合物(1−17)を吹き付け、またはそれに浸漬し、乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物(3μg/mm2)が得られるまで再び吹付けまたは浸漬し、再び乾燥させた。ベアメタル製の冠動脈ステント(3mmの直径および20mmの長さ)を、コーティングした各バルーンに留めつけた。
ベアメタル製の冠動脈ステントを留めつけたこれらのコーティング付きバルーンを包装し、動物試験のために殺菌した。
[0367] 5つのPTCAバルーンカテーテルに実施例1の配合物(1−5)を吹き付け、またはそれに浸漬し、乾燥させ、配合物(6−10)を再び吹き付け、またはそれに浸漬した。次いでバルーンを乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物(3μg/mm2)が得られるまで再び吹付けまたは浸漬した。ベアメタル製の冠動脈ステント(3mmの直径および20mmの長さ)を、コーティングした各バルーンに留めつけた。ベアメタル製の冠動脈ステントを留めつけたこれらのコーティング付きバルーンを包装し、動物試験のために殺菌した。
[0369] 実施例8および9の薬物コーティング付きバルーン膨張式のベアメタルステントならびにプレーンなバルーン膨張式のベアメタルステント(対照として)を、ブタの冠
動脈に挿入し、バルーンを過拡張させた(1:1.2)。ステントを埋め込み、バルーンを膨張状態に60秒間保持して、薬物および添加剤を放出させ、次いでバルーンを収縮させてブタから引き出した。次いで5、30、60分後、3日後、31日後、3カ月後、6カ月後、9カ月後および12カ月後に動物を血管造影した。60分後、1日後、3日後、31日後、3カ月後、6カ月後、9カ月後および12カ月後に、と殺した動物の動脈組織中の薬物量を測定する。
[0371] 150mg(0.18mmole)のパクリタキセル、5mlのアセトン(または酢酸エチルもしくはメチルエチルケトン)、150mgの無水酢酸または無水マレイン酸または無水ジグリコール酸、および0.5mlのエタノールを混合し、次いで溶液が得られるまで撹拌した。5つのPTCAバルーンカテーテルにこの溶液を吹き付け、またはそれに浸漬し、乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物(3μg/mm2)が得られるまで再び吹付けまたは浸漬した。コーティングしたバルーンを次いで高pH(pH8〜11.5の範囲)条件下で処理して、酸無水物を加水分解した。これはIR法により確認できる。この時点でコーティングの親水性が増大していた。コーティングしたバルーンを次いで動物試験のために殺菌した。
[0373] 薬物コーティング付きバルーンカテーテルおよびコーティングしていないバルーンカテーテル(対照として)を、ブタの肺気道内へ気管支鏡により挿入した。バルーンを拡張させ、膨張したバルーンを膨張状態で60秒間、内腔に保持して、薬物および添加剤を放出させた。バルーンを収縮させてブタから引き出した。次いで3日後、31日後、3カ月後、6カ月後、9カ月後および12カ月後に、動物を気管支鏡により検査し、病態生理学的検査および薬物取込みの定量のために組織試料を採取した。
[0375] コーティングしていないステント送達カテーテルをブタの血管腔に挿入した。バルーンを拡張させ、ステントを配置し、収縮させたバルーンを引き出した。実施例1の医薬配合物1〜15(10〜100ml)をステント埋込み部位に注入した(ブタ当たり約5〜15mgの薬物)。次いで薬物は傷害組織に吸収された。次いで動物を検査し、病態生理学的検査のために組織試料を採取した。
[0377] 罹患組織(乳癌または前立腺またはアテロームまたは狭窄)を人体から外科的に摘出した。実施例1の医薬配合物1〜15(10〜100ml)を、この外科的介入により形成した外科的空洞の内部または上に注入した(約5〜20mgの薬物)。局所薬物送達には、長い針、ガイドカテーテル、誘導鞘、薬物注入チューブ、および他の薬物送達カテーテルによる注入が含まれていた。次いで薬物は標的部位の組織に吸収された。
[0379] 6つのPTCAバルーンカテーテル(3.5および3.0mmの直径ならびに20mmの長さ)を1〜3気圧で膨張させた。膨張したバルーンに実施例1の配合物18〜28を装填した。バルーン上に十分量の薬物(3μg/mm2)が得られた。膨張させたバルーンを折りたたみ、次いで乾燥させた。コーティングして折りたたんだバルーンを次いで再包装し、動物試験のために殺菌した。
.40であった。30〜60秒の膨張期間に薬物は標的組織内へ送達された。次いでバルーンカテーテルを収縮させ、動物の身体から引き出した。この操作の0.25〜24時間後に標的血管を採集した。標的組織中の薬物含量およびバルーン上に残存する残留薬物を組織抽出およびHPLCにより分析した。
g、すなわち装填した全薬物の5.4%であった。28〜35日後、遅発性内腔喪失は0.33(sd 0.14)mmであった。直径狭窄は6.7%であった。
たバルーンを配置した後、ブタ冠動脈組織により吸収された薬物の濃度は、比較配合物26でコーティングしたバルーンにより送達されたものより高く、かつ薬物のみの配合物27でコーティングしたものより高かった。28〜35日間の追跡後の遅発性内腔喪失は、対照(コーティングしていないバルーン)より少なかった。
[0396] 6つのPTCAバルーンカテーテル(3.5および3.0mmの直径ならびに20mmの長さ)を1〜3気圧で膨張させた。膨張したバルーンに実施例1の配合物18〜25および28を装填した。バルーン表面に十分量の薬物(3μg/mm2)が得られた。膨張させたバルーンを乾燥させた。この薬物コーティングしたバルーンに次いでトップコートを付与した。アセトンまたはエタノール中のトップコーティング配合物を、ゲンチシン酸、メチルパラベン、酢酸、Tween 20、バニリンおよびアスピリンから選択した。コーティングして折りたたんだバルーンを乾燥させ、次いで再包装し、動物試験のために殺菌した。
[0399] 6つのPTCAバルーン構成部品(3.5および3.0mmの直径ならびに20mmの長さ)に実施例1で得られた配合物18を装填した。バルーン表面に十分量の薬物(3μg/mm2)が得られた。バルーンを乾燥させた。
ール類、ポリホスフェート類、ポリアゾメチン、高スルフェート寒天オリゴマー類、キトオリゴ糖類、多官能性オリゴマーチオエーテル類であって立体障害フェノール類、ヒンダードアミン類、p−フェニレンジアミン、トリメチルジヒドロキノロン類、およびアルキル化ジフェニルアミン類を含むもの、ヒンダードフェノール類、t−ブチル、アリールアミン類、ホスファイト類、ヒドロキシルアミン類、ベンゾフラノン類、p−フェニレンジアミン、ジフェニルアミン、N,N’ ジ置換p−フェニレンジアミン類、ブチル化ヒドロキシトルエン(“BHT”)、ブチル化ヒドロキシアニソール(“BHA”)、L−アスコルベート(ビタミンC)、ビタミンE、薬草ローズマリー、セージエキス、グルタチオン、レスベラトール、エトキシキン、ロスマノール、イソロスマノール、ロスマリジフェノール、没食子酸プロピル、没食子酸、コーヒー酸、p−クメル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、アスタキサンチン、フェルラ酸、デヒドロジンゲロン、クロロゲン酸、エラグ酸、プロピルパラベン、シナピン酸、ダイジン、グリシチン、ゲニスチン、ダイゼイン、グリシテイン、ゲニステイン、イソフラボン類、tert−ブチルヒドロキノン、ジ(ステアリル)ペンタエリトリトールジホスファイト、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、チオジプロピオン酸ジラウリル、ビス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ペンタエリトリトールジホスファイト、オクタデシル−3,5,ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシシンナメート、テトラキス−メチレン−3−(3’,5’−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート メタン 2,5−ジ−tert−ブチルヒドロキノン、イオノール、ピロガロール、レチノール、オクタデシル−3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート、グルタチオン、リポ酸、メラトニン、トコフェロール類、トコトリエノール類、チオール類、ベータ−カロテン、レチノイン酸、クリプトキサンチン、2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、没食子酸プロピル、カテキン、没食子酸カテキン、ケルセチン、およびその誘導体のうちの少なくとも1種類である、1に記載の医療用具。
12 バルーン
14 可撓性部材
16 ハンドルアセンブリー
20 コーティング層
22 接着層
24 療法薬および添加剤を含有する層
26 第1層
28 第2層
本発明の態様は、下記のものもある。
態様1 療法薬を組織へ送達するためのバルーンカテーテルであって、該バルーンカテーテルがバルーンの外面を覆うコーティング層を含み、
該コーティング層は、療法薬、抗酸化剤、第1添加剤および第2添加剤を含み、
該療法薬が、ラパマイシン、パクリタキセル、またはそれらの組合せであり、
第1添加剤が、PEG−20 ソルビタンモノオレエート、PEG−20 ソルビタンモノラウレート、PEG−15 12−ヒドロキシステアレート、Oleth−10、Oleth−20、PEG−b−PLA、PEG−35 ひまし油、及びソルビトールからなる群から選択され、
第2添加剤が、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ドセシル硫酸ナトリウム、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、バルーンカテーテル。
態様2
該抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(“BHT”)、またはブチル化ヒドロキシアニソール(“BHA”)の少なくとも1種類である、態様1記載のバルーンカテーテル。
態様3
該療法薬が、ラパマイシンである、態様1記載のバルーンカテーテル。
態様4
第1添加剤がPEG−20 ソルビタンモノラウレートである、態様1記載のバルーンカテーテル。
態様5
第1添加剤がソルビトールである、態様1記載のバルーンカテーテル。
態様6
第2添加剤がジオクチルスルホコハク酸ナトリウムである、態様1記載のバルーンカテーテル。
態様7
第2添加剤がポリビニルピロリドンである、態様1記載のバルーンカテーテル。
態様8
該コーティング層内の療法薬の濃度が1μg/mm 2 から20μg/mm 2 までである、態様1記載のバルーンカテーテル。
態様9
該組織が、冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺および脳管のうちの1つの組織を含む、態様1記載のバルーンカテーテル。
態様10
バルーンカテーテルが殺菌されている、態様1記載のバルーンカテーテル。
Claims (10)
- 療法薬を組織へ送達するためのバルーンカテーテルであって、該バルーンカテーテルがバルーンの外面を覆うコーティング層を含み、
該コーティング層は、療法薬、抗酸化剤、第1添加剤および第2添加剤を含み、
該療法薬が、ラパマイシン、パクリタキセル、またはそれらの組合せであり、
第1添加剤が、PEG−20 ソルビタンモノオレエート、PEG−20 ソルビタンモノラウレート、PEG−15 12−ヒドロキシステアレート、Oleth−10、Oleth−20、PEG−b−PLA、PEG−35 ひまし油、及びソルビトールからなる群から選択され、
第2添加剤が、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ドセシル硫酸ナトリウム、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、バルーンカテーテル。 - 該抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(“BHT”)、またはブチル化ヒドロキシアニソール(“BHA”)の少なくとも1種類である、請求項1記載のバルーンカテーテル。
- 該療法薬が、ラパマイシンである、請求項1記載のバルーンカテーテル。
- 第1添加剤がPEG−20 ソルビタンモノラウレートである、請求項1記載のバルーンカテーテル。
- 第1添加剤がソルビトールである、請求項1記載のバルーンカテーテル。
- 第2添加剤がジオクチルスルホコハク酸ナトリウムである、請求項1記載のバルーンカテーテル。
- 第2添加剤がポリビニルピロリドンである、請求項1記載のバルーンカテーテル。
- 該コーティング層内の療法薬の濃度が1μg/mm2から20μg/mm2までである、請求項1記載のバルーンカテーテル。
- 該組織が、冠脈管系、末梢脈管系、脳脈管系、食道、気道、洞、気管、結腸、胆管、尿管、前立腺および脳管のうちの1つの組織を含む、請求項1記載のバルーンカテーテル。
- バルーンカテーテルが殺菌されている、請求項1記載のバルーンカテーテル。
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