JP2021091707A - 妊娠状態を改善するための薬剤及びその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
子宮内膜への受精卵の着床が適切に進行せず、妊娠が成立しない状態(広義の不妊)と、子宮内膜への受精卵の着床は適切に進行するが、流産、死産等により挙児を得ない状態(広義の不育)とに分けられる。
(有効成分)
本発明に係る薬剤は有効成分として、下記一般式(I)で表される化合物(以下、これらを総称して化合物(I)と称する場合もある)又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む。
(a)2つの隣接する水素原子を表すか、もしくはR2はアルキル基であってもよく、又は
(b)結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;
R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルと共になってオキソ基を表わしてもよく;
R8及びR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を;
R10は水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、又はオキソ基によって置換されたアルキル基を;
Xはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式−CH2O−で表わされる基を;
Yはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基を;
R11及びR12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基又はトシル基を;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及びR23は独立して水素原子又はアルキル基を;
R24は、所望により置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環;
nは1又は2を表わす。
(a)3,4−ジオキソ−シクロヘキシル基;
(b)3−R20−4−R21−シクロヘキシル基、
その中で、R20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、又はOCH2OCH2CH2OCH3、及びR21はヒドロキシ、−OCN、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、−OCH2OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、p−トリルオキシチオカルボニルオキシ、又はR25R26CHCOO−(式中、R25は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、又は保護されたアミノ基、及びR26は水素原子又はメチル、又はR20とR21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する);又は
(c)シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル(その中において、アシル部分は、所望により4級化されていてもよいジメチルアミノ基又はエステル化されていてもよいカルボキシ基)、1個又はそれ以上の保護されていてもよいアミノ及び/又はヒドロキシ基、又はアミノオキザリルオキシメチルで置換されている。好ましい例は、2−ホルミル−シクロペンチル基である。
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ(低級)アルキルシリル、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ(C1〜C4)アルキルシリル基及びC1〜C4アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基及び第三級ブチル−ジフェニルシリル基;
カルボン酸、スルホン酸及びカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基及び芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基;
等が挙げられる。
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を1個以上有していてもよいシクロ(低級)アルキルオキシ(低級)アルカノイル基;
カンファースルホニル基;
例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ(低級)アルキルカルバモイル基、又は例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ(低級)アルキルシリル(低級)アルキルオキシカルボニル(低級)アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を1個以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を1個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
有するシクロ(C5〜C6)アルキルオキシ(C1〜C4)アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ(C1〜C4)アルキルカルバモイル基、トリ(C1〜C4)アルキルシリル(C1〜C4)アルキルオキシカルボニル(C1〜C4)アルキルカルバモイル基、ニトロ基を1個又は2個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、C1〜C4アルキルオキシとトリハロ(C1〜C4)アルキルを有するフェニル(C1〜C4)アルカノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル及び2−トリフルオロメチル−2−メトキシ−2−フェニルアセチルが挙げられる。
R8とR23は独立して水素原子、
R9はヒドロキシ基、R10はメチル、エチル、プロピル又はアリル基、
Xは(水素原子、水素原子)又はオキソ基、
Yはオキソ基、
R14、R15、R16、R17、R18、R19とR22はそれぞれメチル基、
R24は、3−R20−4−R21−シクロヘキシル基、
その中で、R20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、又は
−OCH2OCH2CH2OCH3、及び
R21はヒドロキシ、−OCN、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、1−テトラゾリル又は2−テトラゾリル、−OCH2OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、p−トリルオキシチオカルボニルオキシ、
又はR25R26CHCOO−(式中、R25は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、又は保護されたアミノ基、及びR26は水素原子又はメチル)、又は
R20とR21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そしてnは1又は2で示される化合物である。
本発明に係る薬剤は、上記の有効成分の他に、有効成分の活性を阻害する虞がなく、投与対象(以下、患者ともいう))にとって有害でないものである限り、他の疾病、疾患及び状態に対して治療作用を有する治療活性物質を1つ以上含んでいてもよい。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、トローチ剤、ペレット、エマルジョン、懸濁液、及び、公知のその他の形態が挙げられる。これらの中でも、例えば、経口投与製剤として、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、及び、ゼリー剤のうちのいずれかであることが好ましく、錠剤、カプセル剤、及び、顆粒剤のうちのいずれかであることがより好ましく、錠剤であることがさらに好ましい。なお、後述する通り、例えば、注射剤、坐剤、及び、経皮吸収型製剤のような非経口投与製剤として製剤されてもよい。
本発明に係る薬剤は、公知の製造方法を利用して製造することができる。一例として、有効成分と任意のその他の成分とを成分毎に別途に製造したのち、それぞれの成分を所望の含有量となるように混合することによって製造される。
=対象生物種=
本発明の薬剤の投与対象は、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類などが挙げられ、中でも哺乳動物が好ましい。哺乳類としては、ヒトならびにヒト以外の動物として、ウシ、ウマ、ブタ及びヒツジなどのような家畜、並びに、犬、猫、ラット及びウサギなどのような愛玩動物が挙げられ、好ましくはヒトが挙げられる。また、鳥類としてはニワトリ、カモ、アヒルなどの家禽類が挙げられる。
本発明の薬剤の投与対象は、妊娠状態の不良を伴っている上記対象である。ここで、妊娠状態の不良とは、疾患又は疾病に分類されるものの他にも、正常な妊娠状態と比較して不良な状態にあることも包含する概念である。すなわち、妊娠状態の不良とは、母体における受胎及び胎児の状態の不良のみならず、妊娠中における母体自体の健康状態の不良等も包含する。妊娠中とは、妊娠確立(妊娠成立と同義)から出産までの期間のうちの任意の期間を指し、妊娠初期、妊娠中期及び妊娠後期の全期間を含む。ここで、妊娠初期とは、妊娠成立から第13週までを指し、妊娠中期とは、妊娠第14週から第27週までを指し、妊娠後期とは第28週から出産日までを指す。さらに妊娠状態の不良とは、出産後の母体の健康状態の不良及び出産後に出生児に障害として現れる妊娠中及び産後の母体の健康状態も包含する。
本明細書において「不妊」とは、広義な意味で用いられており、正常な状態と比較して母体が妊娠困難な状態にあることを指し、不妊症を含む概念である。ここで不妊症とは、挙児を希望したのち避妊なしで1年以内に妊娠が成立しない場合を指す。
本明細書において「不妊や不育以外の妊娠状態の不良」には、例えば、妊娠高血圧症候群、血栓症、梗塞、心不全(周産期心筋症等)、及び、肺水腫等の、妊娠に伴い生じる疾患又は疾病(妊娠合併症等)も含まれるが、疾患又は疾病に分類されるものの他にも、正常な妊娠状態と比較して不良な状態にあることも包含する概念である。これらの中では、妊娠高血圧症候群を発症する可能性が高い(例えば、妊娠高血圧症候群の発症履歴を有する)対象が、本発明の薬剤の投与対象としてより好適である。メカニズムは必ずしも定かではないが、この治療により母子間での免疫学的な関係が良好になるため、胎盤構築がスムーズとなり、母体のストレスも軽減されるため、妊娠合併症の回避への可能性も期待できる。
投与対象の年齢は、妊娠可能な年齢であればよい。投与対象がヒトの場合は、例えば、16歳〜50歳までが好ましく、16歳〜45歳までがより好ましく、16歳〜40歳までがさらに好ましい。16歳以上であれば、本人の承諾が得られる。また、不妊の患者である場合には、40歳以下であれば、妊娠の確立の可能性がより高いため、本発明にかかる薬剤の効果をより効率的に得ることができる。投与対象の年齢は、これに限定されるものではないが、一例では、30歳〜45歳までであり、33歳〜43歳までであり、33歳〜41歳までであり、33歳〜39歳までである。
上述の薬剤の投与対象は、上述した妊娠状態の不良以外の疾病、疾患又は状態を有していないことが好ましく、特に、粘膜下筋腫、子宮内膜ポリープ、子宮腔癒着、子宮における先天的な異常及び卵管留水などの子宮に関連する疾病、疾患又は異常を有していないことがより好ましい。また、本発明の薬剤によって重篤な影響を受けるリスクが高い疾病、疾患又は状態を有していないことが好ましい。このような疾患等としては、例えば、慢性感染症などがあげられる。
また、一実施形態では、上記した薬剤の投与対象におけるTh1/Th2細胞比率を決定して、当該対象への薬剤の投与の要否や、薬剤の投与量の決定に用いてもよい(このプロセスの詳細は実施例も参照のこと)。例えば、薬剤の投与対象におけるTh1/Th2細胞比率は、健常者と比較して上昇している。より具体的な一例では、Th1/Th2細胞比率が、健常者と比較して、10%〜800%上昇している対象が、本発明の薬剤投与の好ましい対象であり、10%〜400%上昇している対象が本発明の薬剤投与のより好ましい対象であり、10%〜200%上昇している対象が本発明の薬剤投与のさらに好ましい対象であり得る。具体的なTh1/Th2細胞比率の数値としては、Th1/Th2細胞比率が10〜50である対象が本発明の薬剤投与の好ましい対象であり、10〜40である対象が本発明の薬剤投与のより好ましい対象であり、10〜30である対象がさらに好ましい本発明の薬剤投与の対象であり得る。なお、後述する実施例に関すれば、健常者のTh1/Th2細胞比率の平均値は7〜8程度であり、治療を受けた群のTh1/Th2細胞比率の最高値は30〜40程度であった。
<不妊症>
特に好ましい患者の一例は、下記1)〜2)に合致する患者であり、3)にも合致することがより好ましく、4)〜6)にも合致することがさらに好ましい。
1)明らかな原因を認めない重症不妊症例のうち形態が良好であることが確認できる受精卵(新鮮胚、凍結胚、初期胚、胚盤胞を問わない)の胚移植を4回以上行っても科学的な妊娠(hCGの上昇)にもいたらない着床障害の患者。
2)40歳未満の患者。
3)対象者に対し妊娠前の体調良好な低体温期(月経〜***まで)に免疫学的検査(スクリーニング)を行い、Th1/Th2細胞比率が高値である患者。
4)活動性のある感染症をもっていない患者。
5)HBV、HCV、HIVの持続感染症をもっていない患者。
6)タクロリムスの成分に対し過敏症の既往歴のない患者。
特に好ましい患者の一例は、下記1)又は2)に合致する患者(この中に原因不明の不育症の患者が含まれる)であり、3)〜5)にも合致することがより好ましい。
1)血清学的検査で不育に関連した明らかな異常所見を認めない重症不育症患者。
2)治療に抵抗性の習慣性流産(抗リン脂質抗体症候群を含む)患者。
3)活動性のある感染症をもっていない患者。
4)HBV、HCV、HIVの持続感染症を持っていない患者。
5)タクロリムスの成分に対し過敏症の既往歴のない患者。
特に限定されないが、本発明の薬剤の投与対象からは、妊娠状態の改善以外の医療上の目的においてタクロリムス又はその誘導体の投与を継続的に受けている患者(例えば臓器移植を受けて、タクロリムスを継続的に投与されている患者等)は除外されてもよい。
本発明の薬剤の投与方法(投与経路)は、投与対象の年齢、状態、及び、治療期間等により適宜決定することができる。具体的には、経口投与又は非経口投与の何れであってもよいが、経口投与であることが好ましい(実施例は経口投与)。非経口投与としては、注射投与、坐剤としての投与、経皮吸収型製剤としての投与などの方法が挙げられる。注射投与の種類としては、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内、及び、局所注射が挙げられる。また、本発明の薬剤は、経皮、経鼻、経膣、及び、直腸経由などの様々な経路を介して投与することができる。
薬剤の投与量は、薬剤投与を受ける患者の疾病、疾患又は状態の種類、重篤度、各種検査結果、及び薬剤の有効成分の種類などによって異なる。さらに、薬剤の投与量は、処置されるべき患者の年齢、本発明の治療方法による治療の実施回数、及び、各種検査結果などに依存しても異なる。一例として、本発明の薬剤は、薬剤に含まれる有効成分の含有量の観点で、生体移植及び免疫系疾患等の治療において免疫抑制剤として用いられる場合の投与量よりも低用量となる用量において投与される。例えば、薬剤の投与対象がヒトである場合は、特に限定されるわけではないが、一日につき、有効成分の量として、好ましくは0.5〜5mgか1〜5mgの範囲内、より好ましくは0.5〜4.5mgか1〜4.5mgの範囲内、さらにより好ましくは0.5〜4mgか1〜4mgの範囲内、さらにより好ましくは0.5〜3.5mgか1〜3.5mgの範囲内、さらに好ましくは0.5〜3mgか1〜3mgの範囲内、最も好ましくは1〜2mgの範囲内の量を投与する。なお、以下、特に断りが無い限り、薬剤の投与量に関する記載はヒトが対象である場合に適用され、投与量は有効成分の量として表されているものとする。
本発明の薬剤の投与の時期及び期間は、改善の対象となる疾病、疾患又は状態によって異なる。ヒト対象が不妊を伴う場合、少なくとも受精卵又は移植胚の子宮内膜への着床の、好ましくは1または2日前〜60日前、より好ましくは2〜30日前、さらに好ましくは2〜15日前から、着床の好ましくは0〜100日後、より好ましくは0〜15日後(0〜1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15日後)までの期間にわたって投与されることが好ましい。対象が人工授精又は体外受精の治療を受けた患者である場合、***注入又は胚移植の好ましくは1または2日前〜60日前、より好ましくは2〜30日前から、さらに好ましくは2〜15日前から、***注入又は胚移植の好ましくは0〜100日後、より好ましくは0〜15日後(0〜1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15日後)までの期間にわたって行われる。
本発明に係る薬剤を用いた妊娠状態を改善する方法(その一態様は妊娠状態の不良を治療する方法である)も本発明の範囲内である。以下、本発明の妊娠状態を改善する方法の詳細について説明する。
投与工程は、本発明に係る薬剤を対象に投与する工程である。
また、さらなる実施形態において本発明の方法は、Th1/Th2細胞比率を測定する工程をさらに包含していてもよい。決定したTh1/Th2細胞比率は、〔1.薬剤(医薬組成物)〕の欄で記載の通り、当該対象への薬剤の投与の要否や、薬剤の投与量の決定に用いてもよい。Th1/Th2細胞比率を測定する工程は投与工程の前に行われる。ここで、投与工程の前とは、一つの投与期間における投与と投与の間も指すが、一つの投与期間(治療期間)における最初の投与の前も指す。
本発明に係る薬剤を用いた妊娠状態を改善する方法を適用するに当たり、対象(ヒト対象を含む)は、人工授精(***の子宮への注入)の治療を受けるか、体外受精で得た受精卵又は胚を子宮内膜に移植する治療を受けていてもよい。係る治療を受けて着床している受精卵や移植胚に関わる妊娠状態を改善することが、本発明の特に好ましい一態様である。体外授精の具体的な方法としては、IVF-ET、ICSIなどの方法が挙げられる。IVF−ETはさらに、新鮮な胚を移植に用いる新鮮胚移植(新鮮ET)及び採取後凍結保存した胚を凍結融解して移植に用いる凍結融解胚移植(FET)が挙げられ、中でもFETを受けていることが好ましい。本発明の薬剤を投与することによって、これら治療を受けた対象の妊娠成立並びに出産の効率を高めることができ、さらには、妊娠合併症の発症等を抑制することもできる。
また、本発明は、妊娠状態を改善するための薬剤の製造における、上述の化合物(I)、ラパマイシン又はその誘導体、シクロスポリン又はその誘導体、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも一種の化合物の使用も、本発明の範疇に包含される。
すなわち、本発明の範疇には、以下の態様例が含まれている。
1)上記一般式(I)で表される化合物(化合物(I))又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、妊娠状態を改善するための薬剤。
2)上記化合物がタクロリムス、又はその薬学的に許容される塩である、1)に記載の薬剤。
3)免疫異常に起因する妊娠状態の不良を改善する、1)又は2)に記載の薬剤。
4)不妊、不育、及び、妊娠高血圧症候群からなる群より選択される少なくとも一種の妊娠状態の不良を改善する、1)〜3)の何れかに記載の薬剤。
5)上記不妊及び不育が自己免疫疾患を伴うものである、4)に記載の薬剤。
6)上記自己免疫疾患が抗リン脂質抗体症候群である、5)に記載の薬剤。
7)上記有効成分の量として一日あたり5mg以下が、治療の対象に対して投与される、1)〜6)の何れかに記載の薬剤。
8)上記有効成分の量が一日あたり1mg以上で3mg以下の範囲内である、7)に記載の薬剤。
9)Th1/Th2細胞比率が健常者と比較して上昇している対象に対して投与される、1)〜8)の何れかに記載の薬剤。
10)体外授精によって得た胚の移植を受けている対象に対して投与される、1)〜9)の何れかに記載の薬剤。
11)妊娠状態の不良としての不妊を対象とする場合は、少なくとも受精卵又は移植胚の子宮内膜への着床の1日前または2日前から着床後0日の期間において投与され、不妊以外の妊娠状態の不良を対象とする場合は、少なくとも妊娠の確立から200日目までの期間にわたって投与される、1)〜9)の何れかに記載の薬剤。
12)上記化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、妊娠状態を改善するための薬剤を投与する工程を含む、妊娠状態を改善する方法。
13)上記薬剤は、上記2)〜11)に記載した何れかの形態又は態様によって投与される、12)に記載の方法。
<本実施例の課題>
発明者らは、Tヘルパー(Th)1/Th2サイトカイン産生細胞の比率(以下、「Th1/Th2細胞比率」とも称する)が高い、反復着床不全(RIF)の患者に対する、タクロリムスを用いた免疫抑制治療の効果を評価した。
この研究は、杉山クリニックにおいて、2011年11月から2013年10月の間に、末梢血中のTh1(CD4+/IFN−γ+)/Th2(CD4+/IL−4+)細胞比率が高いRIF患者(n=42)に対して行った、治療に関する予見的なコホート研究である。25人の患者をタクロリムスで治療し(治療群)、17人の患者は治療を行わなかった(対照群)。
治療群の医学的な妊娠率は64.0%であり、対照群の結果(0%)と比較して著しく高い結果であった(P<0.0001)。治療群において、流産率は6.3%であり、生存出生率は60.0%であった(P<0.0001)。治療群において、タクロリムスによる重篤な副作用は見られなかった。いずれの患者も、妊娠期間中において、出産上の合併症は発症しなかった。
タクロリムスを用いた免疫抑制治療によって、反復着床不全でかつ末梢血中のTh1/Th2細胞比率が高い女性の出産成績を改善した。
近年、世界中で、対外授精(IVF)及び胚移植(ET)の発生率が高まっている。これに伴い、反復着床不全を含む、複数回のIVFの失敗を経験する女性の数が増加している。IVF/ETを行う際、受精後2〜5日の間に、胚を子宮腔へ移植する。いわば半同種移植片(semi-allograft)たる胚が、母体側の免疫寛容の確立を伴って、母体の脱落膜に成功裏に着床することによって、妊娠が確立される(文献2)。着床時における、適切な免疫応答の確立が、成功裏な着床の鍵である。従って、免疫上の病因学は、IVF/ET後のRIFにおいて重要な役割を果たしていると考えられる。
(研究の対象群)
杉山クリニック(東京、日本)の生殖医療科における、IVF/ETサイクル後に5回以上のRIFの履歴がある全81人の患者を、2011年の11月〜2014年の2月の間に、継続的に、本研究にエンロールした。本研究は、杉山クリニックの院内審査会によって承認されている。全ての患者から、本研究に参加する事前に、署名されたインフォームドコンセントを取得した。
Th1/Th2細胞比率のベースライン値を評価する目的で、全部で10mlの静脈血を採取した。Th1細胞、及びTh2細胞は、細胞内インターフェロン(IFN)−γ及びIL−4の産生を検出することによって決定した。
インデックスIVF/ETサイクルの間、上昇したTh1/Th2サイトカイン比率(10.3以上)を有する42人の患者のうち、25人をタクロリムス(プログラフ(登録商標)、アステラス製薬、東京)で治療し(治療群)、残りの者(n=17)は治療しなかった(対照群)。治療群の患者は、ETの2日前からタクロリムスの投与を開始し妊娠テストまで、合計16日間、投与を継続した。タクロリムスの一日あたりの投与量は、Th1/Th2細胞比率の上昇の度合いに応じて、1〜3mg/日とした。すなわち、Th1/Th2細胞比率がやや上昇している(10.3以上で13.0未満)患者(n=12)は、一日あたり1mgのタクロリムスで治療した。Th1/Th2細胞比率が穏やかに上昇している(13.0を超え15.8未満)患者(n=8)は、一日あたり2mgのタクロリムスで治療した。Th1/Th2細胞比率が非常に上昇している(15.8を超える)患者(n=5)は、一日あたり3mgのタクロリムスで治療した。
卵巣の刺激と採卵(OPU)とは、発明者らの既報(文献12)に従って通常通り行った。本願発明者らの緩和な刺激プロトコールは次の通りである:患者は、一日あたり50mgのクエン酸クロミフェン(Serophen(登録商標), Merck Serono, Tokyo)を、生理周期の3日目〜7日目の間の5日間にわたり投与した。この患者にはさらに、225国際単位(IU)のrec−FSH(Gonal‐F(登録商標), Merk Serono, Tokyo,)を、生理周期の4日目、6日目、及び8日目に投与した。生理周期の10日目、優性卵胞(dominant follicles)が直径17mm以上に達した段階で、10,000IUのヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG; Gonadotropin, Mochida, Tokyo)を注射するか、300μgのブセレリン酢酸塩(Buserecur, Fuji Pharma, Tokyo)を経鼻投与し、35時間後にOPUを行った。卵胞の成長に基づき、必要に応じて追加的なrec−FSH(一日あたり150IU)を投与した。***のパラメータに応じて、細胞質間***注入(ICSI)又は慣行の共培養法を用いた。柔軟なカテーテル(Kitazato ET catheter, Kitazato Supply, Shizuoka, Japan)を用いて、子宮頚を介して、胚を、患者の子宮に配置した。全ての患者において、1つ又は2つの胚を移植した。新鮮ETを3日目に実施した。残余の胚は、ガラス化によって凍結保存した(文献13)。ETの当日と、ET後5日目とにおいて、125mgのカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン(Progestone Depot‐S, Fuji Pharma, Tokyo)を、黄体支持の目的で注射した。ETから14日後に、酢酸クロルマジノン(Lutoral(登録商標), Shionogi, Osaka)を経口投与した。凍結融解ET(FET)サイクルのために、自然***周期、又は、ホルモン補充周期の何れかを、子宮内膜の調整のために用いた。自然***周期を用いる場合、ETを行う日は、***後3日目とした。新鮮ETサイクルにおける場合と同一の黄体ホルモンを補充投与した。ホルモン補充周期(HRC)を用いる場合、ETのための子宮内膜の調整は、コンジュゲートエストロゲン(Premarin 0.625 mg, Wyeth, Tokyo, Japan)及び経皮エストラジオール(Estrana TAPE 0.72 mg, Hisamitsu Pharmaceutical, Tokyo, Japan)を用いて行った。これらの処置は、出血を伴わない月経周期の3日目又は1日目から尿妊娠反応試験の日まで行った。プロゲステロン(100mg/オイル中; Progestone Depot‐S, Fuji Pharmaceutical, Tokyo, Japan)の投与は、月経周期の12日目から開始した。プロゲステロンの処置を開始してから3日後に、胚を融解し、生存した胚を移植した(文献14)。
統計学的解析は、StatView, version 5 (SAS Institute Inc., Cary, NC)を用いて行った。連続変数は、ウィルコクソンの符号順位検定によって解析した。カテゴリー変数は、χ2 解析、又は、フィッシャーの正確確率検定が示唆するままの方法によって解析した。プロバビリティが0.05未満の場合に、統計学的に相違があると見做した。
(研究群)
年齢、出産及び不妊の履歴は、治療群と対照群とで相違はなかった(表1)。治療群の平均年齢は、36.2±2.5(mean±SD)であり、対照群(36.1±4.1)と同等であった。両群におけるART治療の指標は同等であった。治療群における約1/4の患者は、妊娠テスト陽性だが新生児出産は無いという履歴を有していた。対照群にも同様の傾向が見られた。治療群における、これまでのETの試みの回数、移植された胚の数、及び移植されたMGEsの数は、平均値と標準偏差(SD)とで表して、それぞれ5.8±2.9、8.6±5.8、及び、5.0±2.1であり、これらも、対照群(それぞれ、5.9±2.7、7.4±3.4、及び、4.9±2.0)と比較して重要な差異は認められなかった。
Th1細胞、及びTh2細胞の解析の結果を表1に示す。IFN−γ産生性のCD4+Tリンパ球(Th1)のパーセンテージは、治療群と対照群とにおいてそれぞれ、27.7±9.4及び26.7±7.3(mean±SD)であり、重要な差異はなかった。IL−4産生性のCD4+Tリンパ球(Th2)のパーセンテージは、治療群と対照群とにおいてそれぞれ、1.8±0.6及び1.7±0.6(mean±SD)であり、重要な差異はなかった。Th1/Th2細胞比率は治療群で16.1±7.0であり、対照群のもの(16.7±5.2)と類似していた。
両群のARTによる治療結果を表2にまとめた。サイクルあたりの移植した胚の数は、治療群で1.4±0.5、対照群で1.4±0.5であった(P=NS)。MGEsのパーセンテージは治療群で68.9%であり、対照群のもの(70.8%)と匹敵した。対照群では妊娠に達したものはおらず、治療群では25人の患者中の16人(64%)が妊娠テスト陽性であり、タクロリムス処置を伴う臨床的な妊娠へと進んだ。生化学的なロスはなく、着床率は45.7%(16/35)であった。一日あたりのタクロリムス処置の量が1mg、2mg、又は3mgの患者はそれぞれ、12人、8人、5人である(表3参照)。一日あたりのタクロリムス処置の量が1mgの患者における、臨床的な妊娠率と出生率とはそれぞれ、83.3%と83.3%とであった。一日あたりのタクロリムス処置の量が2mg、又は3mgの患者における、臨床的な妊娠率と出生率とはそれぞれ、50.0%と37.5%、40.0%と40.0%とであった(表3)。
反復着床不全(RIF)はしばしば、各回1〜2個の高品質な胚が移植される少なくとも3回の連続するIVFの試みにおいて、良好な品質の胚が着床に失敗していること、によって定義付けられている(文献15)。しかしながら、定義に関しては、未だ一般的なコンセンサスはない。着床には、母体側の免疫応答と、胚及び子宮内膜に由来するサイトカイン、ケモカイン並びに様々な増殖因子等の多数のメディエータとが関与している。従い、患者を、例えばRIFのような不妊の履歴に基づいてのみ分類することは、さらなる評価と処置にとって適切でないかもしれない。子宮内膜受容度に関する最近のレビューには、子宮内膜受容度に特異的な単一のバイオマーカーは無いと報告されている(文献16)。本願発明者らは、本研究において、標準的な不妊の検査項目として子宮内膜の厚みを測定しているが、子宮内膜受容度の客観的な診断には、表面上は隔たりがある。本研究ではTh1/Th2細胞比率のみに着目している免疫学的な要因にも、同様のことが当てはまりうる。
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<材料及び方法>
(研究の対象群)
IVF/ETが可能であり、かつ、連続する3回以上の流産、死産、又は、子宮内胎児発達遅延の履歴がある女性のうち、1回以上既存の治療を行っても挙児を得られなかった11名の不育症患者を対象とした。これらの患者は、事前に行った血清学的検査で不育に関連した明らかな異常所見を認めない患者群である。
実施例1に記載の方法に従って行った。但し、患者におけるTh1/Th2細胞比率の決定は妊娠成立の直後(妊娠成立を確認した日)に行った。Th1/Th2細胞比率のレベルは、実施例1と同様に平均値+1標準偏差法によって決定し、10.3と等しいかそれを超えるTh1/Th2細胞比率を、上昇したTh1/Th2細胞比率と分類した。
投与の期間を除いて、実施例1と同様にして11名の患者全員に対してタクロリムスによる治療を行った。タクロリムスの投与量はすなわち、Th1/Th2細胞比率が10.3以上で13.0未満の患者(4人)では、一日あたり1mgであり、Th1/Th2細胞比率が13.0を超え15.8未満の患者(3人)では、一日あたり2mgであり、Th1/Th2細胞比率が15.8以上の患者(4人)では、一日あたり3mgであった。タクロリムスの投与の期間は、何れの患者も、妊娠テストによって妊娠の成立を確認し、Th1/Th2細胞比率を確認した直後から出産までであった。
実施例1と同様にして行った。
実施例1と同様にして行った。
治療を受けた患者の特徴は、表5にまとめて示す。
<材料及び方法>
(研究の対象群)
IVF/ETが可能であり、かつ、前回妊娠時に妊娠高血圧症候群となった履歴を有するか、妊娠高血圧症候群を発症しやすい臨床的所見を伴う女性を対象とした。妊娠高血圧症候群は一度発症すると、次回以降の妊娠においても発症を繰り返す可能性が非常に高い。
実施例2と同様にして患者全員に対してタクロリムスによる治療を行っている。タクロリムスの投与量は、一日あたり1mg〜3mgである。タクロリムスの投与の期間は、何れの患者も、妊娠テストによって妊娠の成立を確認した直後から出産までである。なお、以下に示す症例1及び症例3では、妊娠の成立を確認した直後から妊娠中期までは一日あたり3mgのタクロリムスを毎日投与し、妊娠後期から出産までは一日あたり2mgのタクロリムスを毎日投与した。以下に示す症例2では、妊娠の成立を確認した直後から出産まで一日あたり2mgのタクロリムスを毎日投与した。
実施例2と同様にして行った。
実施例2と同様にして行った。
妊娠の中期〜後期の間の所定のタイミングにおいて、妊娠高血圧症候群を発症することなく、妊娠状態を良好に維持しているか否かで、タクロリムスの投与の効果を評価する。大凡の評価が終了しているケースを紹介すると以下の通りである。
Claims (9)
-
(式中、R1及びR2、R3及びR4、R5及びR6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
(a)2つの隣接する水素原子を表すか、もしくはR2はアルキル基であってもよく、又は
(b)結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;
R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルと共になってオキソ基を表わしてもよく;
R8及びR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を;
R10は水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、又はオキソ基によって置換されたアルキル基を;
Xはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式−CH2O−で表わされる基を;
Yはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基を;
R11及びR12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基又はトシル基を;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及びR23は独立して水素原子又はアルキル基を;
R24は、所望により置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環;
nは1又は2を表わし、
上記の意味に加え、さらにY、R10及びR23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環からなる窒素原子、硫黄原子及び/もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−CH2Se(C6H5)で表わされる基、及び1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる1以上の基によって置換されていてもよい)。 - 上記化合物がタクロリムス、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の薬剤。
- 免疫異常に起因する妊娠状態の不良を改善する、請求項1又は2に記載の薬剤。
- 不妊、不育、及び、妊娠高血圧症候群からなる群より選択される少なくとも一種の妊娠状態の不良を改善する、請求項1〜3の何れか一項に記載の薬剤。
- 上記有効成分の量として一日あたり5mg以下が、治療の対象に対して投与される、請求項1〜4の何れか一項に記載の薬剤。
- 上記有効成分の量が一日あたり1mg以上で3mg以下の範囲内である、請求項5に記載の薬剤。
- Th1/Th2細胞比率が健常者と比較して上昇している対象に対して投与される、請求項1〜6の何れか一項に記載の薬剤。
- 体外授精によって得た胚の移植を受けている対象に対して投与される、請求項1〜7の何れか一項に記載の薬剤。
- 妊娠状態の不良としての不妊を対象とする場合は、少なくとも受精卵又は移植胚の子宮内膜への着床の1日前または2日前から着床後0日の期間において投与され、不妊以外の妊娠状態の不良を対象とする場合は、少なくとも妊娠の確立から200日目までの期間にわたって投与される、請求項1〜8の何れか一項に記載の薬剤。
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