JP2021091671A

JP2021091671A - Pharmaceutical composition containing polycyclic pyridone derivative

Info

Publication number: JP2021091671A
Application number: JP2020196447A
Authority: JP
Inventors: 善之垰田; Yoshiyuki Taoda
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2019-11-28
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2021-06-17

Abstract

To provide a pharmaceutical composition with anti-HIV activity.SOLUTION: A pharmaceutical composition contains a compound represented by the formula (I). (In the formula, ring A is a substituted or unsubstituted nonaromatic heterocycle; ring C is a benzene ring or the like; Q is a 5-membered aromatic heterocycle or the like; each R1 is independently halogen or the like; L is substituted or unsubstituted alkylene; R3 is substituted or unsubstituted alkyl or the like; R4 is hydrogen or the like; and n is an integer from 1 to 3.)SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体を含有する医薬組成物、特に抗ＨＩＶ薬に関する。 The present invention relates to a novel compound having an antiviral effect, more particularly to a pharmaceutical composition containing a polycyclic pyridone derivative having an HIV integrase inhibitory activity, particularly an anti-HIV drug.

ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（ＨｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙＶｉｒｕｓ、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｙｎｄｒｏｍｅ、以下エイズ（ＡＩＤＳ）と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、現在インテグラーゼ阻害剤（ドルテグラビル等）を主要な薬剤として耐性プロファイルの異なる２剤の核酸系逆転写酵素阻害剤（ＡＢＣ＋３ＴＣ、ＦＴＣ＋ＴＡＦ等）とを組合せた合剤が各種ガイドラインでナイーブ患者に推奨されている。薬効も強く、安全性も高いため初期の治療薬に比べて満足度が高くなっている。一方、安全な薬剤ができたことおよび、予後が良いことからＨＩＶ感染が分かり次第治療を開始することが推奨されるようになり、かつＨＩＶ感染者の平均余命も健常人に近づいてきているので服薬期間の長期化が起きている。長期服薬により、核酸系逆転写酵素阻害剤の副作用や一旦耐性ウイルスが出現してしまうと、それ以降は簡便な治療法がないため、核酸系逆転写酵素阻害剤を未使用のままおいておこうとする動きがある。そのために、主要な薬剤２剤により２剤治療の確立が望まれており、インテグラーゼ阻害剤と組み合わせることが可能な主要な薬剤の開発が望まれている。また、長期の服薬による服薬疲れの改善や、より日々の生活を楽しむ等、患者さんのＱＯＬ（ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ）改善のためにより服薬間隔の長い治療薬、すなわち1か月以上の間隔で１回注射すれば治療が完了する持続性注射剤の開発が望まれている。 Among the viruses, human immunodeficiency virus (Human Immunodeficiency Virus, hereinafter abbreviated as HIV), which is a kind of retrovirus, causes acquired immunodeficiency syndrome (Acquired immunodeficiency syndrome, hereinafter abbreviated as AIDS). It has been known. As therapeutic agents for AIDS, there are currently various combinations of integrase inhibitors (dolutegravir, etc.) as the main agents and two nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors (ABC + 3TC, FTC + TAF, etc.) with different resistance profiles. Recommended for naive patients in the guidelines. It has a strong medicinal effect and is highly safe, so it is more satisfying than the initial therapeutic drugs. On the other hand, because of the availability of safe drugs and the good prognosis, it is recommended to start treatment as soon as HIV infection is known, and the life expectancy of HIV-infected persons is approaching that of healthy people. The medication period is getting longer. Once the side effects of the nucleic acid reverse transcriptase inhibitor or the emergence of a resistant virus due to long-term administration, there is no convenient treatment after that, so leave the nucleic acid reverse transcriptase inhibitor unused. There is a movement to try. Therefore, it is desired to establish a two-drug treatment with two major drugs, and it is desired to develop a major drug that can be combined with an integrase inhibitor. In addition, a therapeutic drug with a longer dosing interval, that is, once at intervals of one month or more, for improving the patient's QOL (Quality of Life), such as improving the fatigue of taking the drug by taking the drug for a long period of time and enjoying more daily life. It is desired to develop a long-acting injection that completes treatment by injection.

このような要望を満たすために、インテグラーゼ阻害剤カボテグラビルが持続性注射剤としてＰｈ３で開発中である。また、非核酸系逆転写酵素阻害剤リルピビリンも持続性注射剤としての開発がおこなわれており、その２剤での治療法の確立が目指されている。しかし、これらの薬剤は１又は２か月に１回の注射であり、痛みの伴う併せて３〜４か所の注射が必要である。そのため、さらなる患者さんのＱＯＬの改善のためには、より低用量で痛みが少なく、３か月に１回の注射で治療が完了する薬剤の開発が望まれている。
インテグラーゼ阻害剤として、経口剤の第１世代としてラルテグラビル、エルビテグラビル、第２世代としてドルテグラビルがすでに上市されている。ナイーブ患者がドルテグラビルを使った場合、耐性変異は出現しないが、第１世代のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性ウイルスに感染している患者の治療にドルテグラビルを使用した場合、さらなる耐性変異が追加されてドルテグラビルが効かなくなる場合もある。そのため、ドルテグラビル以上に耐性バリアが高い阻害剤の開発も望まれている。 To meet these demands, the integrase inhibitor cabotegravir is under development at Ph3 as a sustained injection. In addition, the non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitor rilpivirine has also been developed as a long-acting injection, and the aim is to establish a therapeutic method using these two agents. However, these drugs are injected once every one or two months and require a total of three to four painful injections. Therefore, in order to further improve the QOL of patients, it is desired to develop a drug that is less painful at a lower dose and can be treated by injection once every three months.
As integrase inhibitors, raltegravir and elvitegravir are already on the market as the first generation of oral preparations, and dolutegravir as the second generation. When dolutegravir is used by naive patients, resistance mutations do not appear, but when dolutegravir is used to treat patients infected with a virus resistant to first-generation integrase inhibitors, additional resistance mutations are added to dolutegravir. May not work. Therefore, it is also desired to develop an inhibitor having a higher resistance barrier than dolutegravir.

また、インテグラーゼ阻害作用を有する抗ＨＩＶ薬の１つとして、側鎖がヘテロ環であるピリドン誘導体が知られている（特許文献１〜１３）。これらのうち特許文献６には、縮合３環性のピリドピラジン誘導体が記載されている。また、特許文献４には、縮合３環性のピリドピラジン誘導体および縮合３環性のピリドトリアジン誘導体が記載されている。 Further, as one of the anti-HIV agents having an integrase inhibitory action, a pyridone derivative having a heterocyclic side chain is known (Patent Documents 1 to 13). Of these, Patent Document 6 describes a fused tricyclic pyridopyrazine derivative. Further, Patent Document 4 describes a condensed tricyclic pyridopyrazine derivative and a condensed tricyclic pyridotriazine derivative.

国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレットInternational Publication No. 2005/016927 Pamphlet 国際公開第２０１１／１０５５９０号パンフレットInternational Publication No. 2011/105590 Pamphlet 国際公開第２０１３／０５４８６２号パンフレットInternational Publication No. 2013/054862 Pamphlet 国際公開第２０１４／０９９５８６号パンフレットInternational Publication No. 2014/099586 Pamphlet 国際公開第２０１４／１８３５３２号パンフレットInternational Publication No. 2014/183532 Pamphlet 国際公開第２０１４／２０００８０号パンフレットInternational Publication No. 2014/200080 Pamphlet 国際公開第２０１５／０８９８４７号パンフレットInternational Publication No. 2015/089847 Pamphlet 国際公開第２０１５／０９５２５８号パンフレットInternational Publication No. 2015/09525 Pamphlet 国際公開第２０１６／０２７８７９号パンフレットInternational Publication No. 2016/0278779 Pamphlet 国際公開第２０１６／０９４１９７号パンフレットInternational Publication No. 2016/094197 Pamphlet 国際公開第２０１６／１８７７８８号パンフレットInternational Publication No. 2016/187788 Pamphlet 国際公開第２０１６／１９１２３９号パンフレットInternational Publication No. 2016/191239 Pamphlet 国際公開第２０１７／１０６０７１号パンフレットInternational Publication No. 2017/106071 Pamphlet

本発明の目的は、耐性バリアが高い新規な持続性インテグラーゼ阻害活性を有する化合物を含有する、医薬組成物を提供することである。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a compound having a novel long-acting integrase inhibitory activity having a high resistance barrier.

本発明者らは鋭意検討した結果、新規なカルバモイルピリドン誘導体が、耐性バリアが高いインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明の医薬組成物が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（ＨｕｍａｎＴｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａｖｉｒｕｓｔｙｐｅ１：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。 As a result of diligent studies, the present inventors have found that a novel carbamoylpyridone derivative has an integrase inhibitory effect having a high resistance barrier. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention is an antiviral drug (eg, antiretroviral drug, anti-HIV drug, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T cell leukemia virus type 1) drug, anti-FIV. (Feline immunodeficiency virus: feline AIDS virus) drug, anti-SIV (Siman immunodeficiency virus: sal AIDS virus) drug, especially anti-HIV drug, anti-AIDS drug, or a therapeutic drug for related diseases, etc. The present invention shown in is completed.

本発明は、以下に示される発明を提供する。
［１］以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式（Ｉ）：

（式中、
Ａ環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｃ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｑは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、およびアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環であり；
Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレンであり；
Ｒ^３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４、またはＲ^３およびＡ環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、１〜３の整数である）
［２］Ａ環が、以下のいずれかの環である［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、
Ｒ^４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立してＣＲ^５ａＲ^５ｂ、ＣＲ^５ａ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^５ｃまたはＳであり、ここでＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５においてＡ環の環構造を構成するヘテロ原子の数は０または１個であり；
Ｚ^１とＺ^３、Ｚ^１とＺ^４、Ｚ^１とＺ^５、Ｚ^２とＺ^４、Ｚ^２とＺ^５、Ｚ^３とＺ^５、Ｒ^４とＺ^２、Ｒ^４とＺ^３、Ｒ^４とＺ^４もしくはＲ^４とＺ^５の間には、ＮＲ^５ｃ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子が１個介在していてもよい置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４架橋が形成されていてもよく；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
同一炭素原子上のＲ^５ａおよびＲ^５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^３およびＲ^４が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
［３］Ａ環が、以下のいずれかの環である、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、
Ｒ^４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｂ環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立してＣＲ^５ａＲ^５ｂ、ＣＲ^５ａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^５ｃまたはＳであり（ただし、Ｂ環の構成原子である場合は、ＣＲ^５ａ、ＣまたはＮである）；
Ｚ^１とＺ^３、Ｚ^１とＺ^４、Ｚ^１とＺ^５、Ｚ^２とＺ^４、Ｚ^２とＺ^５、Ｚ^３とＺ^５、Ｒ^４とＺ^２、Ｒ^４とＺ^３、Ｒ^４とＺ^４もしくはＲ^４とＺ^５の間には、ＮＲ^５ｃ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子が１個介在していてもよい置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋が形成されていても良く；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
同一炭素原子上のＲ^５ａおよびＲ^５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^３およびＲ^４が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
［４］以下の式で示される［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式（ＩＩ）：

（式中、
Ａ環は、以下の環であり；

Ｘ１は、ＣＲ^Ａ９ａＲ^Ａ９ｂまたはＯであり；
Ｒ^Ａ５ａ、Ｒ^Ａ５ｂ、Ｒ^Ａ６ａ、Ｒ^Ａ６ｂ、Ｒ^Ａ７ａおよびＲ^Ａ７ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；
Ｒ^Ａ５ａおよびＲ^Ａ６ａ、またはＲ^Ａ６ａおよびＲ^Ａ７ａが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい３−６員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい４−６員の非芳香族複素環を形成してもよく（ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、Ｒ^Ａ５ｂおよびＲ^Ａ６ｂ、またはＲ^Ａ６ｂおよびＲ^Ａ７ｂは一緒になって結合を形成する）；
Ｒ^Ａ５ｂおよびＲ^Ａ６ｂは、一緒になって結合を形成してもよく；
Ｒ^Ａ８ａ、Ｒ^Ａ８ｂ、Ｒ^Ａ９ａ、Ｒ^Ａ９ｂ、Ｒ^Ａ１０ａ、Ｒ^Ａ１０ｂ、Ｒ^Ａ１１ａおよびＲ^Ａ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；
Ｒ^Ａ８ａおよびＲ^Ａ１０ａは、一緒になってＣ１−Ｃ３架橋を形成してもよく；
Ｒ^Ａ１０ａおよびＲ^Ａ１１ａは、隣接する原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成してもよく；
Ｒ^Ａ９ａおよびＲ^Ａ９ｂは、隣接する原子と一緒になって、４員の非芳香族炭素環または５員の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^Ａ８ａおよびＲ^Ａ９ａが、一緒になって結合を形成してもよく；
C環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、５員の芳香族複素環であり；
Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^３は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^４は、水素またはアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数である）
［５］Ｒ^３がアルキルまたはハロアルキルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［６］Ｒ^３がアルキルである、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［７］Ｒ^４が水素またはアルキルである、［１］〜［３］、［５］または［６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［８］Ｒ^１がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［９］Ｒ^１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［１０］Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが水素またはアルキルである、［４］、［６］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［１１］Ｑが５員の芳香族複素環である、［１］〜［３］または［５］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［１２］Ｒ^４に隣接する炭素原子の立体が以下である、［１］〜［３］または［５］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、Ａ環およびＲ^４は、［１］と同意義である）
［１３］化合物Ｉ−２、Ｉ−６、Ｉ−８、ＩＩ−３、ＩＩ−１８、ＩＩ−２３、ＩＩ−２４、ＩＩ−２７、ＩＩ−２９、ＩＩ−３３、ＩＩ−３７、ＩＩ−３８、ＩＩ−４４、ＩＩ−４８、ＩＩ−５０、ＩＩ−５１、ＩＩ−５２、ＩＩ−５４、ＩＩ−５５、ＩＩ−５６、ＩＩ−５７、ＩＩ−５８、ＩＩ−６１、ＩＩ−６２、ＩＩ−６３、ＩＩ−６５、ＩＩ−６７およびＩＩ−６８からなる群から選択される、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［１４］抗ＨＩＶ剤である、［１］〜［１３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５］［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。

［１’］以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式（Ｉ’）：

（式中、
Ａ環は、置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｑは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ニトリル、またはハロアルキルオキシであり；
Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレンであり；
Ｒ^３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４、またはＲ^３およびＡ環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；
ｎは、１〜３の整数である）
［２’］Ａ環が、以下のいずれかの環である［１’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、
Ｒ^４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立してＣＲ^５ａＲ^５ｂ、ＣＲ^５ａ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^５ｃ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）＝ＮＲ^５ｃであり、ここでＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５のうちヘテロ原子の数は０または１個であり；
Ｚ^１とＺ^３、Ｚ^１とＺ^４、Ｚ^１とＺ^５、Ｚ^２とＺ^４、Ｚ^２とＺ^５、Ｚ^３とＺ^５、Ｒ^４とＺ^２、Ｒ^４とＺ^３、Ｒ^４とＺ^４もしくはＲ^４とＺ^５の間には、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋が形成されていてもよく；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
同一炭素原子上のＲ^５ａおよびＲ^５ｂが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく；
Ｒ^５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｒ^３およびＲ^４、またはＲ^３およびＺ^１上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい）
［３’］Ａ環が、以下のいずれかの環である、［１’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、
Ｒ^４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｂ環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立してＣＲ^５ａＲ^５ｂ、ＣＲ^５ａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^５ｃ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）＝ＮＲ^５ｄであり（ただし、Ｂ環の構成原子である場合は、ＣＲ^５ａ、ＣまたはＮである）；
Ｚ^１とＺ^３、Ｚ^１とＺ^４、Ｚ^１とＺ^５、Ｚ^２とＺ^４、Ｚ^２とＺ^５、Ｚ^３とＺ^５、Ｒ^４とＺ^２、Ｒ^４とＺ^３、Ｒ^４とＺ^４もしくはＲ^４とＺ^５の間には、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋が形成されていても良く；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
同一炭素原子上のＲ^５ａおよびＲ^５ｂが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく；
Ｒ^５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｒ^５ｄは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｒ^３およびＲ^４、またはＲ^３およびＺ^１上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい）
［４’］以下の式で示される［１’］〜［３’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式（Ｉ−２）：

（式中、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは隣接する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ^３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｘは、ＣＲ^９ａＲ^９ｂ、ＮＲ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）＝ＮＲ^１１であり；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９ａ、およびＲ^９ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ^６ｂおよびＲ^９ｂ、Ｒ^９ｂおよびＲ^７ｂ、またはＲ^７ｂおよびＲ^８ｂが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；
Ｒ^４およびＲ^７ｂ、またはＲ^６ｂおよびＲ^８ｂは、一緒になって置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋を形成してもよく；
Ｒ^６ｂおよびＲ^１０、またはＲ^１０およびＲ^７ｂが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；
Ｒ^３およびＲ^４、またはＲ^３およびＲ^６ｂが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；
Ｒ^１０は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｒ^１１は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｑ、Ｒ^１およびｎは、［１’］と同意義である）
［５’］Ｒ^３がアルキル、またはハロアルキルである、［１’］〜［４’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［６’］Ｒ^４が水素である、［１’］〜［５’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［７’］ｎが２または３の整数であり、Ｒ^１がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、［１’］〜［６’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［８’］Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが水素、またはアルキルであるか、
またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂが隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ４炭素環を形成する、［４’］〜［７’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［９’］Ｑがハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環である、［１’］〜［８’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［１０’］Ｒ^４に隣接する炭素原子の立体が以下である、［１’］〜［９’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、Ａ環およびＲ^４は、［１’］と同意義である）
［１１’］化合物Ｉ−２、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−８からなる群から選択される、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［１２’］抗ＨＩＶ剤である、［１’］〜［１１’］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３’］ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、［１’］〜［１１’］のいずれかに記載の医薬組成物。 The present invention provides the inventions shown below.
[1] A pharmaceutical composition containing a compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Equation (I):

(During the ceremony,
Ring A is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
The C ring is a benzene ring or a pyridine ring;
Q is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogens, alkyls, haloalkyls, alkyloxys, haloalkyloxys, and alkylaminos;
R ^1s are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, cyano or haloalkyloxy;
L is a substituted or unsubstituted alkylene;
R ³ is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
Substituents on the R ³ and R ⁴ , or R ³ and A rings may combine with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
n is an integer from 1 to 3)
[2] A pharmaceutical composition containing the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A is any of the following rings.

(During the ceremony,
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
The dashed line represents the presence or absence of a bond;
Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ are independently CR ^5a R ^5b , CR ^5a , O, N, NR ^5c or S, where Z ¹ , Z ² , Z ³ , In Z ⁴ and Z ⁵ , the number of heteroatoms constituting the ring structure of the A ring is 0 or 1;
Z ¹ and Z ³ , Z ¹ and Z ⁴ , Z ¹ and Z ⁵ , Z ² and Z ⁴ , Z ² and Z ⁵ , Z ³ and Z ⁵ , R ⁴ and Z ² , R ⁴ and Z ³ , R ⁴ And Z ⁴ or R ⁴ and Z ⁵ ^{may be} interspersed with one heteroatom selected from NR 5c, O and S, even if a substituted or unsubstituted C1-C4 crosslink is formed. Often;
R ^5a and R ^5b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
^{R 5a} and R ^5b on the same carbon atom may be combined to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
R ^5c is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted. Alternatively, it is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
R ³ and R ⁴ may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle)
[3] A pharmaceutical composition containing the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A is any of the following rings.

(During the ceremony,
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
The dashed line represents the presence or absence of a bond;
Ring B is a substituted or unsubstituted carbon ring or a substituted or unsubstituted heterocycle;
Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ are independently CR ^5a R ^5b , CR ^5a , C, O, N, NR ^5c or S (provided that they are constituent atoms of the B ring). If CR ^5a , C or N);
Z ¹ and Z ³ , Z ¹ and Z ⁴ , Z ¹ and Z ⁵ , Z ² and Z ⁴ , Z ² and Z ⁵ , Z ³ and Z ⁵ , R ⁴ and Z ² , R ⁴ and Z ³ , R ⁴ And Z ⁴ or R ⁴ and Z ⁵ ^{may be} interspersed with one heteroatom selected from NR 5c, O and S, even if a substituted or unsubstituted C2-C4 crosslink is formed. well;
R ^5a and R ^5b are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
^{R 5a} and R ^5b on the same carbon atom may be combined to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
R ^5c is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted. Alternatively, it is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
R ³ and R ⁴ may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle)
[4] A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [1] to [3] represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Equation (II):

(During the ceremony,
Ring A is the following ring;

X1 is CR ^A9a R ^A9b or O;
^{^{^{^{R A5a, R A5b, R A6a}}}} , R A6b, R A7a and ^{R A7b} are each independently hydrogen, alkyl, alkyloxy or alkyloxy alkyl;
R ^A5a and ^{R A6a} or ^{R A6a} and ^{R A7a,} together with the adjacent atoms, an aromatic carbon ring which may be substituted by halogen, non-3-6 membered optionally substituted by halogen It may form a 4-6 member non-aromatic heterocycle which may be substituted with an aromatic carbocycle or halogen (provided that an aromatic carbocycle is formed, ^RA5b and ^RA6b , or R. ^A6b and ^RA7b together form a bond);
^RA5b and ^RA6b may be combined to form a bond;
^{^{^{^{R A8a, R A8b, R A9a}}}} , R A9b, R A10a, R A10b, R A11a and ^{R A11b} are each independently hydrogen, alkyl, alkyloxy or alkyloxy alkyl;
R ^{A 8a} and ^{R A 10a} may form a C1-C3 bridge together;
R ^{A 10a} and ^{R A 11a,} together with the adjacent atoms may form a non-aromatic carbocyclic ring of 5 members;
^RA9a and ^RA9b may be combined with adjacent atoms to form a 4-membered non-aromatic carbocycle or a 5-membered non-aromatic heterocycle;
^RA8a and ^RA9a may come together to form a bond;
The C ring is a benzene ring or a pyridine ring;
Q is a 5-membered aromatic heterocycle;
R ^1s are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, cyano or haloalkyloxy;
R ^2a and R ^2b are independently hydrogen, alkyl or haloalkyl;
R ³ is alkyl or haloalkyl;
R ⁴ is hydrogen or alkyl;
n is an integer from 1 to 3)
[5] R ³ is alkyl or haloalkyl, [1] to a compound according to any one of [3] or containing a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical compositions.
[6] R ³ is alkyl, [1] ~ comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [4], a pharmaceutical composition.
[7] R ⁴ is hydrogen or alkyl, [1] to [3], [5] or a compound according to any one of [6] or containing a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical compositions.
[8] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ^{R 1 is independently halogen, alkyl or haloalkyl.}
[9] A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ^{R 1 is an independent halogen.}
[10] A medicament containing the compound according to any one of [4], [6] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ^{wherein R 2a} is hydrogen and R ^{2b is hydrogen or alkyl.} Composition.
[11] A medicament containing the compound according to any one of [1] to [3] or [5] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is a 5-membered aromatic heterocycle. Composition.
[12] steric carbon atom adjacent to R ⁴ is not more than, containing [1] to [3] or [5] to the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [11] , Pharmaceutical composition.

(In the formula, A ring and ^{R 4} are as defined as [1])
[13] Compounds I-2, I-6, I-8, II-3, II-18, II-23, II-24, II-27, II-29, II-33, II-37, II- 38, II-44, II-48, II-50, II-51, II-52, II-54, II-55, II-56, II-57, II-58, II-61, II-62, A pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of II-63, II-65, II-67 and II-68.
[14] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [13], which is an anti-HIV agent.
[15] An HIV integrase inhibitor containing the compound according to any one of [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[1'] A pharmaceutical composition containing a compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Equation (I'):

(During the ceremony,
Ring A is a substituted or unsubstituted heterocycle;
Q is a heterocycle that may be substituted with halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, or alkylamino;
R ^1s are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, nitrile, or haloalkyloxy;
L is a substituted or unsubstituted alkylene;
R ³ is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
Substituents on the R ³ and R ⁴ , or R ³ and A rings may combine with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted heterocycle;
n is an integer from 1 to 3)
[2'] A pharmaceutical composition containing the compound according to [1'], which is any of the following rings, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(During the ceremony,
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
The dashed line represents the presence or absence of a bond;
Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ are independently CR ^5a R ^5b , CR ^5a , O, N, NR ^5c , S, S (= O), S (= O) ₂ , Or S (= O) = NR ^5c , where ^{the number of heteroatoms of Z 1} , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ is 0 or 1;
Z ¹ and Z ³ , Z ¹ and Z ⁴ , Z ¹ and Z ⁵ , Z ² and Z ⁴ , Z ² and Z ⁵ , Z ³ and Z ⁵ , R ⁴ and Z ² , R ⁴ and Z ³ , R ⁴ And Z ⁴ or R ⁴ and Z ⁵ may have a substituted or unsubstituted C2-C4 crosslink formed;
R ^5a and R ^5b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted, respectively. Alternatively, an unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted ureido, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Substituent or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or substituted or It is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy;
^{R 5a} and R ^5b on the same carbon atom may be combined to form an oxo, thioxo or substituted or unsubstituted spiro ring;
R ^5c is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or Unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyls, substituted or unsubstituted A non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl;
Substituents on R ³ and R ⁴ , or R ³ and Z ¹ may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted heterocycle).
A pharmaceutical composition comprising the compound according to [1'] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the ring [3'] A is any of the following rings.

(During the ceremony,
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
The dashed line represents the presence or absence of a bond;
Ring B is a substituted or unsubstituted carbon ring or a substituted or unsubstituted heterocycle;
Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ are independently CR ^5a R ^5b , CR ^5a , C, O, N, NR ^5c , S, S (= O), S (= O). ₂ or S (= O) = NR ^5d ^{(where CR 5a} , C or N if it is a constituent atom of the B ring);
Z ¹ and Z ³ , Z ¹ and Z ⁴ , Z ¹ and Z ⁵ , Z ² and Z ⁴ , Z ² and Z ⁵ , Z ³ and Z ⁵ , R ⁴ and Z ² , R ⁴ and Z ³ , R ⁴ And Z ⁴ or R ⁴ and Z ⁵ may have a substituted or unsubstituted C2-C4 crosslink formed;
R ^5a and R ^5b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted, respectively. Alternatively, an unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted ureido, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Substituent or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or substituted or It is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy;
^{R 5a} and R ^5b on the same carbon atom may be combined to form an oxo, thioxo or substituted or unsubstituted spiro ring;
R ^5c is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or Unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyls, substituted or unsubstituted A non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl;
R ^5d is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or Unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyls, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyls, substituted or unsubstituted A non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl;
Substituents on R ³ and R ⁴ , or R ³ and Z ¹ may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted heterocycle).
[4'] A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [1'] to [3'] represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Equation (I-2):

(During the ceremony,
R ^2a and R ^2b are independently hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R ^2a and R ^2b may be combined with adjacent carbon atoms to form a carbon ring or heterocycle;
R ³ is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
X is CR ^9a R ^9b , NR ¹⁰ , O, S, S (= O), S (= O) ₂ , or S (= O) = NR ¹¹ ;
R ^6a , R ^6b , R ^7a , R ^7b , R ^8a , R ^8b , R ^9a , and R ^9b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyl, respectively. Oxy, or substituted or unsubstituted amino;
R ^6b and R ^9b , R ^9b and R ^7b , or R ^7b and R ^8b may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle. ;
R ⁴ and ^{R 7b} or ^{R 6b} and ^{R 8b,} it may form a C2-C4 bridge substituted or unsubstituted together;
R ^6b and R ¹⁰ or R ¹⁰ and R ^7b may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted heterocycle;
R ³ and R ⁴ , or R ³ and R ^6b may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted heterocycle;
R ¹⁰ is a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted aromatic carbon. Ring carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkylcarbonyl , Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl It is carbonyl;
R ¹¹ is a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, a substituted or unsubstituted. Non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic A group carbocyclic oxycarbonyl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxycarbonyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl;
Q, ^{R 1} and n are as defined as [1 '])
[5 '] R ³ is alkyl or haloalkyl, [1'] A compound according to any one of - [4 '] or containing a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical compositions.
[6 '] R ⁴ is hydrogen, [1'] A compound according to any one of - [5 '] or containing a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical compositions.
The compound according to any one of [1'] to [6'], wherein [7'] n is an integer of 2 or 3, and R ^{1 is an independent halogen, alkyl, or haloalkyl, respectively, or a pharmaceutical product thereof.} A pharmaceutical composition containing an acceptable salt.
[8'] ^{Whether R 2a} is hydrogen and R ^2b is hydrogen or alkyl,
Alternatively, the compound according to any one of [4'] to [7'] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ^2a and R ^{2b form a C3-C4 carbon ring together with adjacent carbon atoms.} Contains, pharmaceutical composition.
[9'] Q is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle optionally substituted with halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, or alkylamino, [1'] to [8']. A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[10 '] stereoisomers of the carbon atom adjacent to R ⁴ is not more than, [1'] - containing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [9 '], a pharmaceutical composition.

(In the equation, ring A and R ⁴ have the same meaning as [1'])
[11'] Contains the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of compounds I-2, I-4, I-5, I-6 and I-8. Pharmaceutical composition.
[12'] The pharmaceutical composition according to any one of [1'] to [11'], which is an anti-HIV agent.
[13'] The pharmaceutical composition according to any one of [1'] to [11'], which is an HIV integrase inhibitor.

本発明は、さらに上記医薬組成物の有効量を人に投与することを特徴とする、ＨＩＶの予防または治療方法を提供する。
本発明は、さらに抗ＨＩＶ薬として使用するための上記医薬組成物を提供する。 The present invention further provides a method for preventing or treating HIV, which comprises administering an effective amount of the above-mentioned pharmaceutical composition to a person.
The present invention further provides the above-mentioned pharmaceutical composition for use as an anti-HIV drug.

本発明に係る化合物は、ウイルス、特にＨＩＶやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例えば、エイズ）等の予防または治療に有用である。より好ましくは、本発明に係る化合物は、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用である。さらに新たなＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくい等の耐性プロファイルの面でも優れている。さらに好ましくは、本発明に係る化合物は、ＨＩＶ薬剤耐性ウイルスに対しても予防または治療効果を有する。さらにより好ましくは、本発明に係る化合物は、クリアランスが小さく、体内半減期が長く、溶解性、代謝安定性、またはバイオアベイラビリティー等に優れており、また細胞毒性や副作用（例えば、変異原性、心電図ＱＴ間隔延長、不整脈）の懸念も少ない医薬品として有用である。 The compound according to the present invention has integrase inhibitory activity and / or cell proliferation inhibitory activity against viruses, particularly HIV and resistant viruses thereof. Therefore, it is useful for the prevention or treatment of various diseases associated with integrase and viral infections (for example, AIDS). More preferably, the compound according to the present invention is useful as a long-acting integrase inhibitor. Furthermore, it is also excellent in terms of resistance profile, such as being less likely to generate a new HIV-resistant virus. More preferably, the compound according to the present invention also has a prophylactic or therapeutic effect on HIV drug resistant virus. Even more preferably, the compound according to the present invention has a small clearance, a long half-life in the body, excellent solubility, metabolic stability, bioavailability, etc., and also has cytotoxicity and side effects (for example, mutagenicity). , ECG QT interval prolongation, arrhythmia) is also useful as a drug with little concern.

以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。 The meaning of each term used in the present specification will be described below. Unless otherwise specified, each term is used interchangeably when used alone or in combination with other terms.
The term "consisting of" means having only constituent requirements.
The term "contains" means that it is not limited to the constituent requirements and does not exclude elements that are not described.

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。 "Halogen" includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In particular, fluorine atoms and chlorine atoms are preferable.

「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。 The "alkyl" includes a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and further preferably 1 to 4 carbon atoms. To do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl. , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
Preferred embodiments of "alkyl" include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.

「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。 The "alkenyl" has 1 or more double bonds at arbitrary positions and has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms. Includes linear or branched hydrocarbon groups of. For example, vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenylate, butazienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetra. And so on.
Preferred embodiments of "alkenyl" include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl.

「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
さらに、「アルキレン」は、以下のように架橋している基も包含する。

The "alkylene" is a linear or branched divalent hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and further preferably 1 to 4 carbon atoms. Includes groups. For example, methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like can be mentioned.
Furthermore, "alkylene" also includes groups that are crosslinked as follows.

「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。 The "aromatic carbocyclic group" means a cyclic aromatic hydrocarbon group having a single ring or two or more rings. For example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned.
A preferred embodiment of the "aromatic carbocyclic group" is phenyl.

「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８〜２０が好ましく、より好ましくは炭素数８〜１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。 The "non-aromatic carbocyclic group" means a cyclic saturated hydrocarbon group or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group having a single ring or two or more rings. The "non-aromatic carbocyclic group" having two or more rings also includes a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic groups in which the rings in the "aromatic carbocyclic group" are condensed.
Furthermore, the "non-aromatic carbocyclic group" also includes a group that is crosslinked as follows, or a group that forms a spiro ring.

The monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and further preferably 4 to 8 carbon atoms. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl and the like can be mentioned.
The non-aromatic carbocyclic group having two or more rings preferably has 8 to 20 carbon atoms, and more preferably 8 to 16 carbon atoms. For example, indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.

「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８〜１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１３〜１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。 The "aromatic heterocyclic group" means a monocyclic or two or more aromatic cyclic groups having one or more identical or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring. To do.
The aromatic heterocyclic group having two or more rings also includes a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic groups in which the rings in the above-mentioned "aromatic carbocyclic group" are condensed, and the binding agent It may be contained in any ring.
The monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members. Examples of the 5-membered aromatic heterocyclic group include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, frill, thienyl, isooxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like. Examples of the 6-membered aromatic heterocyclic group include pyridyl, pyridadinyl, pyrimidinyl, pyrazineyl, triazinyl and the like.
The two-ring aromatic heterocyclic group is preferably 8 to 10 members, more preferably 9 or 10 members. For example, indolyl, isoindrill, indazolyl, indridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyldinyl, quinoxalinyl, prynyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisooxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl. Lil, benzothiazolyl, benzothiasiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazolipyryl, triazolopyridyl, imidazolithazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc. Can be mentioned.
The aromatic heterocyclic group having 3 or more rings is preferably 13 to 15 members. For example, carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazine, phenoxatinyl, phenoxadinyl, dibenzofuryl and the like can be mentioned.

「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８〜２０員が好ましく、より好ましくは８〜１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。 A "non-aromatic heterocyclic group" is a monocyclic or two or more non-aromatic cyclic group having one or more identical or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring. Means. The non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is a monocyclic or non-aromatic heterocyclic group having two or more rings, and the above-mentioned "aromatic carbocyclic group", "non-aromatic carbocyclic group", and / Or each ring in the "aromatic heterocyclic group" is condensed, and further, the ring in the above "aromatic heterocyclic group" is condensed with a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic groups. The binding hand may be held in any ring.
Furthermore, the "non-aromatic heterocyclic group" also includes a group that is crosslinked as follows, or a group that forms a spiro ring.

The monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
Examples of the three-membered non-aromatic heterocyclic group include thiylanyl, oxylanyl and aziridinyl. Examples of the 4-membered non-aromatic heterocyclic group include oxetanyl and azetidinyl. Examples of the 5-membered non-aromatic heterocyclic group include oxathiolanyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolydinyl, pyrazolinyl, tetrahydrofuryl, dihydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dioxolanyl, dioxoril, thiolanyl and the like. Can be mentioned. Examples of the 6-membered non-aromatic heterocyclic group include dioxanyl, thianyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, dihydrooxadinyl, tetrahydropyridadini. Examples thereof include le, hexahydropyrimidinyl, dioxadinyl, tiinyl, thiazinyl and the like. Examples of the 7-membered non-aromatic heterocyclic group include hexahydroazepinyl, tetrahydrodiazepinyl and oxepanyl.
The non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8 to 20 members, more preferably 8 to 10 members. For example, indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like can be mentioned.

「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」とは、それぞれ上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、「芳香族複素環式基」および「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。 The "aromatic carbocycle", "non-aromatic carbocycle", "aromatic heterocycle" and "non-aromatic heterocycle" are the above-mentioned "aromatic carbocyclic group" and "non-aromatic carbocyclic ring", respectively. It means a ring derived from "group", "aromatic heterocyclic group" and "non-aromatic heterocyclic group".

「炭素環」とは、上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」を意味する。 The "carbon ring" means the above-mentioned "aromatic carbocycle" or "non-aromatic carbocycle".

「複素環」とは、上記「芳香族複素環」または「非芳香族複素環」を意味する。 The "heterocycle" means the above-mentioned "aromatic heterocycle" or "non-aromatic heterocycle".

「スピロ環」とは、上記「非芳香族炭素環」または「非芳香族複素環」を意味する。 The "spiro ring" means the above-mentioned "non-aromatic carbocycle" or "non-aromatic heterocycle".

本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。「置換基群βで置換されていてもよい」、「置換基群γで置換されていてもよい」、および「置換基群γ’で置換されていてもよい」についても同様である。 In the present specification, "may be substituted with a substituent group α" means "may be substituted with one or more groups selected from the substituent group α". The same applies to "may be substituted with the substituent group β", "may be substituted with the substituent group γ", and "may be substituted with the substituent group γ'".

「置換アルキル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換Ｃ１−Ｃ４架橋」、「置換Ｃ２−Ｃ４架橋」および「置換アルキレン」の置換基としては、次の置換基群Ａが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。 The substituents of "substituted alkyl", "substituted alkyloxy", "substituted alkylcarbonyl", "substituted alkyloxycarbonyl", "substituted C1-C4 crosslinks", "substituted C2-C4 crosslinks" and "substituted alkylene" are The following substituent group A can be mentioned. The carbon atom at an arbitrary position may be bonded to one or more groups selected from the following substituent group A.
Substituent group A: Halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, substitution Alkyloxy which may be substituted with the group α, alkenyloxy which may be substituted with the substituent group α, alkylcarbonyloxy which may be substituted with the substituent group α, and substituted with the substituent group α. May be alkenylcarbonyloxy, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, Alkenyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group α Alkyl sulfinyl may be substituted, alkenyl sulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkyl sulfonyl optionally substituted with substituent group α, alkenyl sulfonyl optionally substituted with substituent group α, substituted Amino which may be substituted with a group β, imino which may be substituted with a substituent group β, carbamoyl which may be substituted with a substituent group β, sulfamoyl which may be substituted with a substituent group β. , Ureid which may be substituted with substituent group β, aromatic carbocyclic group which may be substituted with substituent group γ, non-aromatic carbocyclic type which may be substituted with substituent group γ'. Group, aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group γ', even substituted with substituent group γ Good aromatic carbocyclic oxy, non-aromatic carbocyclic oxy which may be substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic oxy which may be substituted with substituent group γ, substitution with substituent group γ' Non-aromatic heterocyclic oxy which may be substituted, aromatic carbocyclic carbonyloxy which may be substituted with the substituent group γ, non-aromatic carbocyclic carbonyloxy which may be substituted with the substituent group γ', Aromatic heterocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group γ', aromatic optionally substituted with substituent group γ Group carbocyclic carbonyl, may be substituted with substituent group γ' Non-aromatic carbocyclic carbonyl, aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group γ', substituted with substituent group γ Aromatic carbocyclic oxycarbonyl may be substituted, non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl may be substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic oxycarbonyl may be substituted with substituent group γ, It may be substituted with a non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl that may be substituted with a substituent group γ', an aromatic carbocyclic alkyloxy that may be substituted with a substituent group γ, or a substituent group γ'. Non-aromatic carbocyclic alkyloxy, aromatic heterocyclic alkyloxy optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic alkyloxy optionally substituted with substituent group γ', substituent group γ Aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with, non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic which may be substituted with substituent group γ. Ring alkyloxycarbonyl, non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ, substituted with substituent group γ' Non-aromatic carbocyclic sulfanyl which may be substituted, aromatic heterocyclic sulfanyl which may be substituted by substituent group γ, non-aromatic heterocyclic sulfanyl which may be substituted by substituent group γ', substituent. Aromatic carbocyclic sulfinyl which may be substituted by group γ, non-aromatic carbocyclic sulfinyl which may be substituted by substituent group γ', aromatic heterocyclic sulfinyl which may be substituted by substituent group γ. , Non-aromatic heterocyclic sulfinyl which may be substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic sulfonyl which may be substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted with substituent group γ'. Aromatic carbocyclic sulfonyls, aromatic heterocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents γ, and non-aromatic heterocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents γ'.

置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、スルファニル、シアノ、ニトロ、およびグアニジノ。 Substituents α: Halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, sulfanyl, cyano, nitro, and guanidino.

置換基群β：置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。 Substituent group β: Alkyl optionally substituted with substituent group α, alkenyl optionally substituted with substituent group α, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, substituent group α Alkenylcarbonyl that may be substituted, alkylsulfanyl that may be substituted with the substituent group α, alkenylsulfanyl that may be substituted with the substituent group α, alkylsulfinyl that may be substituted with the substituent group α. , Alkenyl sulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfonyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfonyl optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group γ Aromatic carbocyclic groups which may be present, non-aromatic carbocyclic groups which may be substituted with the substituent group γ', aromatic heterocyclic groups which may be substituted with the substituent group γ, substitutions. A non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with a group γ', an aromatic carbocyclic alkyl which may be substituted with a substituent group γ, and a non-aromatic group which may be substituted with a substituent group γ'. Group carbocyclic alkyl, aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with substituent group γ', substituted with substituent group γ May be aromatic carbocyclic carbonyl, non-aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group γ, substituent group γ' Non-aromatic heterocyclic carbonyl that may be substituted, aromatic carbocyclic oxycarbonyl that may be substituted with the substituent group γ, non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl that may be substituted with the substituent group γ'. , Aromatic heterocyclic oxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ, aromatic carbocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic optionally substituted with substituent group γ' Group carbocyclic sulfanyl, aromatic heterocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ', substituted with substituent group γ May be aromatic carbocyclic sulfinyl, non-aromatic carbocyclic sulfinyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic sulfinyl optionally substituted with substituent group γ, substituent group γ' Non-aromatic heterocyclic sulfinyl which may be substituted, aromatic carbocyclic sulfonyl which may be substituted by the substituent group γ, non-aromatic carbocyclic sulfonyl which may be substituted by the substituent group γ', substitution. Substituted by group γ Aromatic heterocyclic sulfonyls that may be present, and non-aromatic heterocyclic sulfonyls that may be substituted with the substituent group γ'.

置換基群γ：置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアルケニルカルボニル。 Substituent group γ: Substituent group α, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, and alkenylcarbonyl.

置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。 Substituent group γ': Substituent group γ and oxo.

「置換炭素環」、「置換複素環」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」および「置換芳香族複素環オキシカルボニル」の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、およびグアニジノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。 "Substituted Carbocycle", "Substituted Heterocycle", "Substituted Aromatic Heterocyclic Group", "Substituted Aromatic Heterocyclic Group", "Substituted Aromatic Heterocyclic Oxygen", "Substituted Aromatic Heterocyclic Oxygen", "Aromatic Carbocycle" and "Aromatic Heterocycle" of "Substituted Aromatic Carbocyclic carbonyl", "Substituted Aromatic Heterocyclic carbonyl", "Substituted Aromatic Carbocycle Oxycarbonyl" and "Substituted Aromatic Heterocyclic Oxycarbonyl" Examples of the substituent on the ring of "" include the following substituent group B. An atom at an arbitrary position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituent group B.
Substituent group B: halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, and guanidino, Alkyl optionally substituted with substituent group α, alkenyl optionally substituted with substituent group α, alkyloxy optionally substituted with substituent group α, even substituted with substituent group α Good alkenyloxy, alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group α, alkenylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group α, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group α, substituents Alkenylcarbonyl optionally substituted with group α, alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, alkenyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group α, substituted with substituent group α Alkyl sulfanyl may be substituted, alkenyl sulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkyl sulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkenyl sulfinyl optionally substituted with substituent group α, substituents. Alkylsulfonyl optionally substituted with group α, alkenylsulfonyl optionally substituted with substituent group α, amino optionally substituted with substituent group β, optionally substituted with substituent group β Imino, carbamoyl which may be substituted with the substituent group β, sulfamoyl which may be substituted with the substituent group β, ureido which may be substituted with the substituent group β, and substituted with the substituent group γ. May be aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group optionally substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group γ, substituent group Non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with γ', aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic carbon optionally substituted with substituent group γ' Ring oxy, aromatic heterocyclic oxy which may be substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic oxy which may be substituted with substituent group γ', may be substituted with substituent group γ. Aromatic carbocyclic carbonyloxy, non-aromatic carbocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic carbonyloxy optionally substituted with substituent group γ, substituent group γ' Non-aromatic heterocyclic carbonyl oxy which may be substituted with B, an aromatic carbocyclic carbonyl that may be substituted with the substituent group γ, a non-aromatic carbocyclic carbonyl that may be substituted with the substituent group γ', and an aromatic that may be substituted with the substituent group γ. Group heterocyclic carbonyl, non-aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic oxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ, substituted with substituent group γ' Non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl which may be present, aromatic heterocyclic oxycarbonyl which may be substituted with the substituent group γ, non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl which may be substituted with the substituent group γ', An aromatic carbocyclic alkyl that may be substituted with the substituent group γ, a non-aromatic carbocyclic alkyl that may be substituted with the substituent group γ', and an aromatic complex that may be substituted with the substituent group γ. Ring alkyl, non-aromatic heterocyclic alkyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic alkyloxy optionally substituted with substituent group γ, substituted with substituent group γ' May be a non-aromatic carbocyclic alkyloxy, an aromatic heterocyclic alkyloxy optionally substituted with a substituent group γ, a non-aromatic heterocyclic alkyloxy optionally substituted with a substituent group γ', a substituent. Aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with group γ, non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic optionally substituted with substituent group γ Group heterocyclic alkyloxycarbonyl, non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl optionally substituted with substituent group γ, substituent group Non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl which may be substituted with γ', aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl which may be substituted by substituent group γ, non-aromatic which may be substituted by substituent group γ'. Aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl, aromatic carbocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic carbocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ', substituted with substituent group γ Aromorphic heterocyclic sulfanyl which may be substituted, a non-aromatic heterocyclic sulfanyl which may be substituted with the substituent group γ', an aromatic carbocyclic sulfinyl which may be substituted with the substituent group γ, a substituent group. Non-aromatic carbocyclic sulfinyl optionally substituted with γ', aromatic heterocyclic sulfinyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with substituent group γ' Su Rufynyl, an aromatic carbocyclic sulfonyl which may be substituted with a substituent group γ, a non-aromatic carbocyclic sulfonyl which may be substituted with a substituent group γ', and an aromatic which may be substituted with a substituent group γ. Group heterocyclic sulfonyls, and non-aromatic heterocyclic sulfonyls that may be substituted with the substituent group γ'.

「置換炭素環」、「置換複素環」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」および「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。 "Substituted Carbocycle", "Substituted Heterocycle", "Substituted Non-Aromatic Heterocyclic Group", "Substituted Non-Aromatic Heterocyclic Group", "Substituted Non-Aromatic Heterocyclic Oxygen", "Substituted Non-Aromatic Heterocycle""Non-aromatic" of "Ring Oxy", "Substituted Non-Aromatic Heterocyclic carbonyl", "Substituted Non-Aromatic Heterocyclic carbonyl", "Substituted Non-Aromatic Heterocyclic Oxycarbonyl" and "Substituted Non-Aromatic Heterocyclic Oxycarbonyl" Examples of the substituents on the rings of the "carbon ring" and the "non-aromatic heterocycle" include the following substituent group C. An atom at an arbitrary position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituent group C.
Substituent group C: Substituent group B and oxo.

「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換ウレイド」の置換基としては、次の置換基群Ｄが挙げられる。置換基群Ｄから選択される１または２の基で置換されていてもよい。
置換基群Ｄ：置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。 Examples of the substituent of "substituted amino", "substituted carbamoyl", and "substituted ureido" include the following substituent group D. It may be substituted with 1 or 2 groups selected from the substituent group D.
Substituent group D: Alkyl which may be substituted by the substituent group α, alkenyl which may be substituted by the substituent group α, alkylcarbonyl which may be substituted by the substituent group α, and the substituent group α. Alkenylcarbonyl optionally substituted, alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group α , Alkenyl sulfinyl optionally substituted with substituent group α, alkylsulfonyl optionally substituted with substituent group α, alkenylsulfonyl optionally substituted with substituent group α,
Aromatic carbocyclic groups optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic carbocyclic groups optionally substituted with substituent group γ', aromatics optionally substituted with substituent group γ Group heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic alkyl optionally substituted with substituent group γ, substituted with substituent group γ' Non-aromatic carbocyclic alkyl which may be substituted, aromatic heterocyclic alkyl which may be substituted by substituent group γ, non-aromatic heterocyclic alkyl which may be substituted by substituent group γ', substituent. Aromatic carbocyclic carbonyls that may be substituted with group γ, non-aromatic carbocyclic carbonyls that may be substituted with substituents γ', aromatic heterocyclic carbonyls that may be substituted with substituents γ. , Non-aromatic heterocyclic carbonyl that may be substituted with substituent group γ', aromatic carbocyclic oxycarbonyl that may be substituted with substituent group γ, may be substituted with substituent group γ'. Non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, aromatic heterocyclic oxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl optionally substituted with substituent group γ', substituent group γ Aromatic carbocyclic sulfanyl optionally substituted with, non-aromatic carbocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ', aromatic heterocyclic sulfanyl optionally substituted with substituent group γ, substituted Non-aromatic heterocyclic sulfanyl optionally substituted with group γ', aromatic carbocyclic sulfinyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic optionally substituted with substituent group γ' Carbocyclic sulfinyl, aromatic heterocyclic sulfinyl optionally substituted with substituent group γ, non-aromatic heterocyclic sulfinyl optionally substituted with substituent group γ', even substituted with substituent group γ Good aromatic carbocyclic sulfonyls, non-aromatic carbocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents γ', aromatic heterocyclic sulfonyls optionally substituted with substituents γ, and substituents γ'. A non-aromatic heterocyclic sulfonyl that may be substituted.

式（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＩ）で示される化合物における、各記号の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＩ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
Ａ環としては、置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
Ａ環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を１〜３個、好ましくは、１〜２個含有する５〜７員環であり、より好ましくは、前記の非芳香族複素環から選択される。Ａ環の好ましい態様の１つは、以下の（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の環であり、より好ましくは（ａ）または（ｂ）の環である。

Preferred embodiments of the symbols in the compounds represented by the formulas (I), (I') or (II) are shown below. As the compound represented by the formula (I), (I') or (II), all combinations of the specific examples shown below are exemplified.
Examples of the A ring include a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle.
The A ring is preferably a 5 to 7-membered ring containing 1 to 3, preferably 1 to 2 O, S and / or N atoms, and more preferably from the non-aromatic heterocycle. Be selected. One of the preferred embodiments of the A ring is the ring (a), (b) or (c) below, and more preferably the ring (a) or (b).

Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立してＣＲ^５ａＲ^５ｂ、ＣＲ^５ａ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^５ｃまたはＳであり、ここでＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５においてＡ環の環構造を構成するヘテロ原子の数は０または１個である。
Ｚ^１の好ましい態様の１つは、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５ｃであり、ＣＲ^５ａＲ^５ｂがより好ましい。
Ｚ^２の好ましい態様の１つは、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５ｃであり、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、ＯまたはＮＲ^５ｃがより好ましく、ＣＲ^５ａＲ^５ｂまたはＯが特に好ましい。
Ｚ^３の好ましい態様の１つは、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５ｃであり、ＣＲ^５ａＲ^５ｂまたはＯがより好ましく、ＣＲ^５ａＲ^５ｂが特に好ましい。
Ｚ^４の好ましい態様の１つは、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５ｃであり、ＣＲ^５ａＲ^５ｂがより好ましい。
Ｚ^５の好ましい態様の１つは、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５ｃであり、ＣＲ^５ａＲ^５ｂがより好ましい。
または、Ｚ^１とＺ^３、Ｚ^１とＺ^４、Ｚ^１とＺ^５、Ｚ^２とＺ^４、Ｚ^２とＺ^５、Ｚ^３とＺ^５、Ｒ^４とＺ^２、Ｒ^４とＺ^３、Ｒ^４とＺ^４もしくはＲ^４とＺ^５の間には、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４架橋が形成されていてもよい。好ましくは、Ｚ^１とＺ^３、Ｚ^１とＺ^４、Ｚ^１とＺ^５、Ｚ^２とＺ^４、Ｚ^２とＺ^５もしくはＺ^３とＺ^５の間には、置換もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ４）架橋が形成されていてもよい。 Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ are independently CR ^5a R ^5b , CR ^5a , O, N, NR ^5c or S, where Z ¹ , Z ² , Z ³ , In Z ⁴ and Z ⁵ , the number of heteroatoms constituting the ring structure of the A ring is 0 or 1.
^One of the preferred embodiments of Z ^{1 is CR 5a} R ^5b , O, S or NR ^5c , with CR ^5a R ^5b being more preferred.
One of the preferred embodiments of Z ² ^{is CR 5a} R ^5b , O, S or NR ^5c , with CR ^5a R ^5b , O or NR ^5c being more preferred, with CR ^5a R ^5b or O particularly preferred.
One of the preferred embodiments of Z ³ ^{is CR 5a} R ^5b , O, S or NR ^5c , with CR ^5a R ^5b or O being more preferred, and CR ^5a R ^5b being particularly preferred.
One of the preferred embodiments of Z ⁴ ^{is CR 5a} R ^5b , O, S or NR ^5c , with CR ^5a R ^5b being more preferred.
One of the preferred embodiments of Z ⁵ ^{is CR 5a} R ^5b , O, S or NR ^5c , with CR ^5a R ^5b being more preferred.
Or Z ¹ and Z ³ , Z ¹ and Z ⁴ , Z ¹ and Z ⁵ , Z ² and Z ⁴ , Z ² and Z ⁵ , Z ³ and Z ⁵ , R ⁴ and Z ² , R ⁴ and Z ³ , Substituted or unsubstituted C1-C4 crosslinks may be formed between R ⁴ and Z ⁴ or R ⁴ and Z ^5. Preferably, there is a substituted or unsubstituted (C1) between ^{Z 1} and Z ³ , Z ¹ and Z ⁴ , Z ¹ and Z ⁵ , Z ² and Z ⁴ , Z ² and Z ⁵ or Z ³ and Z ^5. -C4) A crosslink may be formed.

Ａ環は、さらに以下のようにＢ環を有していてもよい。この場合、Ｂ環を構成するＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立して、ＣＲ^５ａ、ＣまたはＮである。

Ａ環は、より好ましくは、（ａ１）、（ｂ１）、（ｃ１）または（ｅ１）の環であり、特に好ましくは（ａ１）または（ｂ１）の環である。
Ｂ環は、好ましくは、置換もしくは非置換の３〜７員の炭素環（置換基の例：アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル）または置換もしくは非置換の４〜７員の複素環（置換基の例：アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル）であり、より好ましくは、ベンゼン環、５〜６員の非置換炭素環または５〜６員の非置換複素環である。 The A ring may further have a B ring as follows. In this case, Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ constituting the B ring are independently CR ^5a , C or N, respectively.

The A ring is more preferably the ring of (a1), (b1), (c1) or (e1), and particularly preferably the ring of (a1) or (b1).
The B ring is preferably a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered carbocyclic ring (examples of substituents: alkyl, halogen, hydroxy, haloalkyl) or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycle (substituent of substituents). Examples: alkyl, halogen, hydroxy, haloalkyl), more preferably a benzene ring, a 5- to 6-membered unsubstituted carbon ring or a 5- to 6-membered unsubstituted heterocycle.

Ａ環の別の好ましい態様の１つは、以下の環：

が挙げられる。
Ａ環の更に好ましい態様の１つは、以下の環である。

Ａ環のより好ましい態様は、上記（ａ２）または（ｂ３）の環である。 One of the other preferred embodiments of the A ring is the following ring:

Can be mentioned.
One of the more preferred embodiments of the A ring is the following ring.

A more preferred embodiment of the A ring is the ring of (a2) or (b3) above.

Ｘ１としては、ＣＲ^Ａ９ａＲ^Ａ９ｂ、ＯまたはＮＲ^Ａ９ｃが挙げられる。
Ｘ１の好ましい態様の１つは、ＣＲ^Ａ９ａＲ^Ａ９ｂまたはＯである。 ^{Examples of} X1 include CR A9a R ^A9b , O or NR ^A9c .
One of the preferred embodiments of X1 is CR ^A9a R ^A9b or O.

Ｘ２としては、ＣＲ^Ａ１３ａＲ^Ａ１３ｂ、ＯまたはＮＲ^Ａ１３ｃが挙げられる。
Ｘ２の好ましい態様の１つは、ＣＲ^Ａ１３ａＲ^Ａ１３ｂまたはＯである。
Ｘ３としては、ＣＲ^Ａ１４ａＲ^Ａ９ｂ、ＯまたはＮＲ^Ａ１４ｃが挙げられる。
Ｘ３の好ましい態様の１つは、ＣＲ^Ａ１４ａＲ^Ａ１４ｂまたはＯである。
ただし、Ｘ２またはＸ３のどちらか一方がＮＲ^Ａ１３ｃ、ＮＲ^Ａ１４ｃまたはＯの場合、Ｘ２またはＸ３のもう一方はＣＲ^Ａ１３ａＲ^Ａ１３ｂまたはＣＲ^Ａ１４ａＲ^Ａ１４ｂである。 ^{Examples of} X2 include CR A13a R ^A13b , O or NR ^A13c .
One of the preferred embodiments of X2 is CR ^A13a R ^A13b or O.
^{Examples of} X3 include CR ^A14a R A9b, O or NR ^A14c .
One of the preferred embodiments of X3 is CR ^A14a ^RA14b or O.
However, when either one of X2 or X3 is NR ^A13c , NR ^A14c or O, the other of X2 or X3 is CR ^A13a R ^A13b or CR ^A14a R ^A14b .

Ｒ^Ａ５ａ、Ｒ^Ａ５ｂ、Ｒ^Ａ６ａ、Ｒ^Ａ６ｂ、Ｒ^Ａ７ａおよびＲ^Ａ７ｂとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルが挙げられる。
Ｒ^Ａ５ａの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
Ｒ^Ａ５ｂの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
Ｒ^Ａ６ａの好ましい態様の１つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくは水素である。
Ｒ^Ａ６ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ^Ａ７ａの好ましい態様の１つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくはアルキルオキシアルキルである。
Ｒ^Ａ７ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ^Ａ５ａおよびＲ^Ａ６ａ、またはＲ^Ａ６ａおよびＲ^Ａ７ａが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい３−６員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい４−６員の非芳香族複素環を形成してもよい（ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、Ｒ^Ａ５ｂおよびＲ^Ａ６ｂ、またはＲ^Ａ６ｂおよびＲ^Ａ７ｂは一緒になって結合を形成する）。
Ｒ^Ａ５ｂおよびＲ^Ａ６ｂは、一緒になって結合を形成してもよい。
Ｒ^Ａ６ａおよびＲ^Ａ６ｂは、隣接する原子と一緒になって、３−６員の非芳香族炭素環または４−６員の非芳香族複素環を形成してもよい。 ^{^{^{^{R A5a, R A5b, R A6a}}}} , R A6b, as ^{R A7a} and ^{R A7b} are each independently hydrogen, alkyl, and alkyloxy or alkyloxyalkyl.
^{One of the preferred embodiments of RA5a} is hydrogen or alkyl, preferably hydrogen.
^{One of the preferred embodiments of RA5b} is hydrogen or alkyl, preferably hydrogen.
^{One of the preferred embodiments of RA6a} is hydrogen, alkyl or alkyloxyalkyl, preferably hydrogen.
One of the preferred embodiments of ^{RA6b is hydrogen.}
^One of the preferred embodiments of RA7a is hydrogen, alkyl or alkyloxyalkyl, preferably alkyloxyalkyl.
^One of the preferred embodiments of RA7b is hydrogen.
R ^A5a and ^{R A6a} or ^{R A6a} and ^{R A7a,} together with the adjacent atoms, an aromatic carbon ring which may be substituted by halogen, non-3-6 membered optionally substituted by halogen It may form a 4-6 member non-aromatic heterocycle which may be substituted with an aromatic carbocycle or halogen (provided that an aromatic carbocycle is formed, ^RA5b and ^RA6b , or R. ^A6b and ^RA7b together form a bond).
^RA5b and ^RA6b may be combined to form a bond.
^RA6a and ^RA6b may be combined with adjacent atoms to form a 3-6 member non-aromatic carbocycle or a 4-6 member non-aromatic heterocycle.

Ｒ^Ａ８ａ、Ｒ^Ａ８ｂ、Ｒ^Ａ９ａ、Ｒ^Ａ９ｂ、Ｒ^Ａ１０ａ、Ｒ^Ａ１０ｂ、Ｒ^Ａ１１ａおよびＲ^Ａ１１ｂとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルが挙げられる。
Ｒ^Ａ８ａの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
Ｒ^Ａ８ｂの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
Ｒ^Ａ９ａの好ましい態様の１つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルである。
Ｒ^Ａ９ｂの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
Ｒ^Ａ１０ａの好ましい態様の１つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシであり、好ましくは水素である。
Ｒ^Ａ１０ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ^Ａ１１ａの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
Ｒ^Ａ１１ｂの好ましい態様の１つは、水素原子である。
Ｒ^Ａ８ａおよびＲ^Ａ１０ａまたはＲ^Ａ８ａおよびＲ^Ａ１１ａは、一緒になってＣ１−Ｃ３架橋を形成してもよい。
Ｒ^Ａ１０ａおよびＲ^Ａ１１ａは、隣接する原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成してもよい。
Ｒ^Ａ９ａおよびＲ^Ａ９ｂは、隣接する原子と一緒になって、４員の非芳香族炭素環または５員の非芳香族複素環を形成してもよい。
Ｒ^Ａ８ａおよびＲ^Ａ９ａが、一緒になって結合を形成してもよい。
Ｒ^Ａ９ｃは、水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。 ^{^{^{^{R A8a, R A8b, R A9a}}}} , R A9b, R A10a, R A10b, as ^{R A 11a} and ^{R A11b} are each independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkyl alkyloxy or alkyloxyalkyl.
^One of the preferred embodiments of RA8a is hydrogen or alkyl, preferably hydrogen.
^One of the preferred embodiments of RA8b is hydrogen or alkyl, preferably hydrogen.
^One of the preferred embodiments of RA9a is hydrogen, alkyl or alkyloxyalkyl.
^One of the preferred embodiments of RA9b is hydrogen or alkyl, preferably hydrogen.
^{One of the preferred embodiments of RA10a} is hydrogen, alkyl or alkyloxy, preferably hydrogen.
^One of the preferred embodiments of RA10b is hydrogen.
^One of the preferred embodiments of RA11a is hydrogen or alkyl, preferably hydrogen.
^One of the preferred embodiments of RA11b is a hydrogen atom.
R ^{A 8a} and ^{R A 10a} or ^{R A 8a} and ^{R A 11a} may form a C1-C3 bridge together.
R ^{A 10a} and ^{R A 11a,} together with the adjacent atoms may form a non-aromatic carbocyclic ring of 5 members.
^RA9a and ^RA9b may be combined with adjacent atoms to form a 4-membered non-aromatic carbocycle or a 5-membered non-aromatic heterocycle.
^RA8a and ^RA9a may be combined to form a bond.
^RA9c is a hydrogen, alkyl, alkyloxyalkyl, alkyloxycarbonyl, alkylcarbamoyl, aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, aromatic carbocyclic alkyl, or aromatic heterocyclic alkyl.

Ｒ^Ａ１２ａ、Ｒ^Ａ１２ｂ、Ｒ^Ａ１３ａ、Ｒ^Ａ１３ｂ、Ｒ^Ａ１４ａ、Ｒ^Ａ１４ｂ、Ｒ^Ａ１５ａ、Ｒ^Ａ１５ｂ、Ｒ^Ａ１６ａおよびＲ^Ａ１６ｂとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルである。
Ｒ^Ａ１３ｃまたはＲ^Ａ１４ｃは、それぞれ独立して、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。 The R ^A12a , R ^A12b , R ^A13a , R ^A13b , R ^A14a , R ^A14b , R ^A15a , R ^A15b , R ^A16a and R ^A16b are independently hydrogen, alkyl, alkyloxy or alkyloxyalkyl, respectively.
^RA13c or ^RA14c are independently alkyl, alkyloxyalkyl, alkyloxycarbonyl, alkylcarbamoyl, aromatic carbocyclic groups, aromatic heterocyclic groups, aromatic carbocyclic alkyl, or aromatic heterocycles, respectively. It is alkyl.

Qとしては、または５員の芳香族複素環が挙げられる。
Ｑの好ましい態様の１つは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい５〜６員の複素環である。
Ｑは、好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい以下の環である（ただし、左側の結合手はＬと結合する）；

より好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい以下の環である（左側の結合手はＬと結合する）；

Ｑの別の好ましい態様の１つは、以下の環である（左側の結合手はＬと結合する）；

Ｑのさらに好ましい態様の１つは、上記（１）で示される環である。 Q includes, or a 5-membered aromatic heterocycle.
One preferred embodiment of Q is a 5- to 6-membered heterocycle that may be substituted with halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, or alkylamino.
Q is preferably the following ring, which may be substituted with halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, or alkylamino (however, the bond on the left side binds to L);

More preferably, it is the following ring, which may be substituted with halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, or alkylamino (the left bond binds to L);

One of the other preferred embodiments of Q is the ring below (the left bond binds to L);

One of the more preferable aspects of Q is the ring shown in (1) above.

Ｒ^１としては、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ^１の好ましい態様の１つは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
Ｒ^１は、好ましくは、ハロゲンである。 Examples of R ¹ include halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, cyano and haloalkyloxy, respectively.
^One of the preferred embodiments of R 1 is halogen, alkyl or haloalkyl.
R ¹ is preferably a halogen.

Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレン（置換基の例：ハロゲン）であり、より好ましくは、メチレンである。 L is a substituted or unsubstituted alkylene (example of a substituent: halogen), more preferably methylene.

Ｒ^３としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、非芳香族環式基、非芳香族複素環式基）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基の例：ハロゲン）、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン）である。
Ｒ^３の好ましい態様の１つは、アルキルまたはハロアルキルである。
Ｒ^３は、好ましくは、アルキルである。 Examples of R ³ include substituted or unsubstituted alkyl (examples of substituents: halogen, alkyloxy, haloalkyloxy, non-aromatic cyclic group, non-aromatic heterocyclic group), substituted or unsubstituted non-aromatic carbon. It is a cyclic group (example of substituent: halogen) or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (example of substituent: halogen).
One preferred embodiment of R ³ is alkyl or haloalkyl.
R ³ is preferably alkyl.

Ｒ^４としては、水素またはアルキルが挙げられる。
Ｒ^４の好ましい態様の１つとしては、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。 The R ^4, include hydrogen or alkyl.
One preferred embodiment of R ⁴ is hydrogen or methyl, as a further preferred embodiment is a hydrogen.

Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ）または置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基の例：ハロゲン）が挙げられ、同一炭素原子上のＲ^５ａおよびＲ^５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環（置換基の例：ハロゲン）または置換もしくは非置換の非芳香族複素環（置換基の例：ハロゲン）を形成してもよい。
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの好ましい態様の１つとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルキルオキシアルキルである。 R ^5a and R ^5b are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl (substituent example: halogen, alkyloxy) or substituted or unsubstituted alkyloxy (substituent example: halogen). ^{, And R 5a} and R ^5b on the same carbon atom together are substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycles (examples of substituents: halogen) or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycles (substitution). Examples of groups: halogen) may be formed.
One of the preferred embodiments of R ^5a and R ^5b is each independently hydrogen, alkyl, or alkyloxyalkyl.

Ｒ^５ｃとしては、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：アルキルオキシ、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基）、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基の例：アルキル）、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ^５ｃの好ましい態様の１つとしては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：アルキルオキシ）である。 R ^5c includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (examples of substituents: alkyloxy, aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group), substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, respectively. Substituent or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl (example of substituent: alkyl), substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted Alternatively, an unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group can be mentioned.
One of the preferred embodiments of R ^5c is hydrogen, or substituted or unsubstituted alkyl (example of substituent: alkyloxy), respectively.

ｎとしては、１〜３の整数が挙げられる。
ｎの好ましい態様の１つは、２〜３の整数である。
ｎのさらに好ましい態様の１つは１〜２の整数である。 Examples of n include integers 1 to 3.
One of the preferred embodiments of n is an integer of 2-3.
One of the more preferred embodiments of n is an integer of 1-2.

Ｒ^４に隣接する炭素原子の立体が以下であるのが好ましい。

（式中、各記号は、上記と同意義） It is preferable that the three-dimensional shape of the carbon atom adjacent to ^{R 4 is as follows.}

(In the formula, each symbol has the same meaning as above)

Ｃ環としては、ベンゼン環、またはピリジン環が挙げられる。
Ｃ環の好ましい態様の１つとしては、ベンゼン環である。 Examples of the C ring include a benzene ring and a pyridine ring.
One of the preferred embodiments of the C ring is a benzene ring.

また、式（Ｉ’）で示される化合物は、以下の式（Ｉ−２）で示される化合物が好ましい。

The compound represented by the formula (I') is preferably a compound represented by the following formula (I-2).

式（Ｉ−２）で示される化合物における、各記号の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ−２）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ、ｎおよびＲ^４に隣接する炭素原子の立体は、上記式（Ｉ’）で示される化合物の好ましい態様と同じである。 Preferred embodiments of each symbol in the compound represented by the formula (I-2) are shown below. Examples of the compound represented by the formula (I-2) include all combinations of the specific examples shown below.
The steric structure of the carbon atoms adjacent to R ¹ , R ³ , R ⁴ , Q, n and R ⁴ is the same as in the preferred embodiment of the compound represented by the above formula (I').

Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの別の好ましい態様の１つは、隣接する炭素原子と一緒になって炭素環である。
Ｒ^２ａは、好ましくは、水素である。
Ｒ^２ｂは、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、好ましくは、隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ４非芳香族炭素環である。 One of the preferred embodiments of R ^2a and R ^{2b is hydrogen.}
One ^{of the other preferred embodiments of R 2a} and R ^2b is a carbon ring along with adjacent carbon atoms.
R ^2a is preferably hydrogen.
R ^2b is preferably hydrogen or methyl.
R ^2a and R ^2b are preferably C3-C4 non-aromatic carbon rings, together with adjacent carbon atoms.

Ｘの好ましい態様の１つは、ＣＲ^９ａＲ^９ｂ、ＮＲ^１０、またはＯであり、ＣＲ^９ａＲ^９ｂまたはＮＲ^１０がより好ましく、ＣＲ^９ａＲ^９ｂが特に好ましい。 One of the preferred embodiments of X is CR ^9a R ^9b , NR ¹⁰ , or O, with CR ^9a R ^9b or NR ¹⁰ being more preferred, and CR ^9a R ^9b being particularly preferred.

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９ａ、およびＲ^９ｂの好ましい態様の１つは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９ａ、およびＲ^９ｂは、好ましくは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン）であり、水素またはメチルが特に好ましい。 One of the preferred embodiments of R ^6a , R ^6b , R ^7a , R ^7b , R ^8a , R ^8b , R ^9a , and R ^9b is each independently hydrogen, or substituted or unsubstituted alkyl.
R ^6a , R ^6b , R ^7a , R ^7b , R ^8a , R ^8b , R ^9a , and R ^9b are preferably hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl (example of substituent: halogen) independently of each other. ), And hydrogen or methyl is particularly preferable.

Ｒ^１０の好ましい態様の１つは、置換もしくは非置換のアルキルである。 One of the preferred embodiments of R ¹⁰ is a substituted or unsubstituted alkyl.

本発明に係る化合物の特徴は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−２）または（ＩＩ）において、Ａ環を形成することにより、耐性プロファイル、体内動態および安全性が優れている点である。更にはＡ環の立体を規定することにより、優れた耐性プロファイルを有する点である。 The characteristics of the compound according to the present invention are that the resistance profile, pharmacokinetics and safety are excellent by forming the A ring in the formula (I), (I'), (I-2) or (II). It is a point. Furthermore, by defining the solid shape of the A ring, it has an excellent resistance profile.

本発明に係る化合物は、特に断りがない限り、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。 Unless otherwise specified, the compounds according to the present invention are not limited to specific isomers, and all possible isomers (for example, keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereo isomer, etc.) Optical isomers, rotational isomers, etc.), racemates or mixtures thereof.

本発明に係る化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compound according to the present invention include the compound according to the present invention, alkali metals (for example, lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (for example, calcium, barium, etc.), and the like. With magnesium, transition metals (eg zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumin, ethylenediamine, pyridine, picolin, quinoline, etc.) and amino acids Salts or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitrate, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.), and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citrate) Acids, lactic acids, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid Etc.) and salt. These salts can be formed by conventional methods.

本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明に係る化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、本発明に係る化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。 The compounds according to the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may form solvates (eg, hydrates, etc.), co-crystals and / or polymorphs of crystals, and the present invention has various such types. Also includes solvates, co-crystals and polymorphs. The "solvate" may be coordinated with any number of solvent molecules (eg, water molecules) with respect to the compound according to the present invention. When the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb water and adsorbed water may adhere to it or form a hydrate. In addition, a polymorph may be formed by recrystallizing the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. "Co-crystal" means that the compound or salt according to the present invention and a counter molecule are present in the same crystal lattice, and may be formed with an arbitrary number of counter molecules.

本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明に係る化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−２）または（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−２）または（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。 The compounds according to the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may form prodrugs, and the present invention also includes various such prodrugs. A prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a chemically or metabolically degradable group, which is a compound according to the present invention that is pharmaceutically active in vivo by solvolysis or under physiological conditions. .. The prodrug is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo and converted into a compound represented by the formula (I), (I'), (I-2) or (II). This includes compounds that are hydrolyzed by gastric acid or the like and converted into compounds represented by the formulas (I), (I'), (I-2) or (II). Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". Prodrugs may have activity on their own.

式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−２）または（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ_３ＣＯＯ−、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ−、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ＣＦ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_２ＦＳＯ_３−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３Ｏ−ＰｈＳＯ_３−、ＰｈＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３−が挙げられる。 When the compound represented by the formula (I), (I'), (I-2) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and a suitable acyl Such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting halides, suitable acid anhydrides, suitable sulfonyl chlorides, suitable sulfonylan hydrides and mixed hydrides, or by reacting with condensing agents. Prodrugs are exemplified. For example, CH ₃ COO-, C ₂ H ₅ COO-, tert-BuCOO-, C ₁₅ H ₃₁ COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh) COO-, NaOOCCH ₂ CH ₂ COO-, CH ₃ CH (NH _2). ) COO-, CH ₂ N (CH ₃ ) ₂ COO-, CH ₃ SO _3- , CH ₃ CH ₂ SO _3- , CF ₃ SO _3- , CH ₂ FSO _3- , CF ₃ CH ₂ SO _3- , p -CH ₃ O-PhSO _3- , PhSO _3- , p-CH ₃ PhSO _3- .

（本発明に係る化合物の製造法）
本発明に係る化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明に係る化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
（製法１）

（式中、Ｐ^１はヒドロキシ保護基；Ｐ^２はアミノ保護基；ＺはＺ^２、Ｚ^３、Ｚ^４またはＺ^５；ｍは１〜４の整数；Ｈａｌはハロゲン；Ｐ^１およびＰ^２は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＴｈｅｏｄｏｒａＷＧｒｅｅｎ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ^１は芳香族炭素環アルキル等であり、Ｐ^２はアルキルオキシカルボニル等である；その他の記号は前記と同意義）

工程１
市販または公知の方法により調製できる化合物ｃ１に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＰｙＢＯＰ等の縮合剤を加え、市販または公知の方法により調製できる化合物ｃ２および、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン，ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ３を得ることができる。
工程２
化合物ｃ３にＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｃ４および、酢酸，p-トルエンスルホン酸ピリジニウム，p-トルエンスルホン酸．メタンスルホン酸などの酸を加え，２０℃〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ５を得ることができる。
工程３
化合物ｃ５を、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｃ６を得ることができる。
工程４
化合物ｃ６に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｃ７および、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を加え、２０℃〜１３０℃、好ましくは２０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ８を得ることができる。
工程５
化合物ｃ８に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基と、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ９を得ることができる。
工程６
ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中において、化合物ｃ９に、臭素やＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳなどのハロゲン化試薬を加え、Ｈａｌがブロモの場合、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃、０．１時間〜１０時間、好ましくは０．５時間〜２時間反応することによってＪを得ることができる。Halがクロロまたはヨードの場合、１０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応することによって、化合物ｃ１０を得ることができる。
工程７
化合物ｃ１０をジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒あるいは混合溶媒中において、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２やＰｄ（ｄｔｂｐｆ）等のパラジウム触媒と、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムやリン酸カリウム等の塩基と、ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎを加え、窒素雰囲気下にて、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ１１を得ることができる。
工程８
化合物ｃ１１をジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、水等の溶媒あるいは混合溶媒中において、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２やＰｄ（ｄｔｂｐｆ）等のパラジウム触媒と、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムやリン酸カリウム等の塩基と、市販または公知の方法により調整した化合物ｃ１２加え、窒素雰囲気下にて、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ１３を得ることができる。
工程９
化合物ｃ１３を、ヒドロキシ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物Ｉｃを得ることができる。 (Method for producing a compound according to the present invention)
The compound according to the present invention can be produced, for example, by the general synthetic method shown below. Extraction, purification, and the like may be carried out in ordinary organic chemistry experiments.
The compound according to the present invention can be synthesized with reference to a method known in the art.
(Manufacturing method 1)

(In the formula, P ¹ is a hydroxy protecting group; P ² is an amino protecting group; Z is Z ² , Z ³ , Z ⁴ or Z ⁵ ; m is an integer of 1 to 4; H is halogen; P ¹ and P ² are , Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Willey & Sons), etc., as long as it is a group that can be protected and / or deprotected by the method described in, for example, P ¹ is an aromatic carbocyclic alkyl or the like, and P ² Is alkyloxycarbonyl, etc;; other symbols have the same meaning as above)

Process 1
To compound c1 which can be prepared by a commercially available or known method, a condensing agent such as HATU, WSC / HCl, PyBOP is added in the presence of a solvent such as DMF, DMA, NMP, THF, chloroform, and dichloromethane, and by a commercially available or known method. The compound c2 that can be prepared and a tertiary amine such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, or diisopropylethylamine are added, and the temperature is 10 ° C to 60 ° C, preferably 20 ° C to 40 ° C for 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 24 hours. Compound c3 can be obtained by reacting for 1 to 12 hours.
Step 2
Compound c4, which can be commercially available or prepared by a known method in the presence of a solvent such as DMF, DMA, or NMP, and acetic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, p-toluenesulfonic acid. Compound c5 can be obtained by adding an acid such as methanesulfonic acid and reacting at 20 ° C. to 120 ° C., preferably 60 ° C. to 100 ° C. for 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. it can.
Process 3
Compound c6 can be obtained by subjecting compound c5 to a known general deprotection reaction of an amino protecting group.
Step 4
Compound c6 contains compound c7 that can be commercially available or prepared by a known method in the presence of solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, toluene, DMF, DMA, and THF, and acetic acid, p-toluenesulfonic acid, and methane. Compound c8 can be obtained by adding an acid such as sulfonic acid and reacting at 20 ° C to 130 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C for 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. ..
Step 5
A base such as cesium carbonate or potassium carbonate and a salt such as sodium iodide or potassium iodide are added to compound c8 in the presence of a solvent such as DMF, DMA, NMP or THF, and the temperature is 0 ° C to 60 ° C, preferably 0. Compound c9 can be obtained by reacting at ° C. to 40 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
Step 6
In a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, DMF, etc., a halogenating reagent such as bromine, NBS, NCS, NIS is added to compound c9, and when Hall is bromo, -30 ° C to 50 ° C, preferably -10 ° C. J can be obtained by reacting at ~ 20 ° C. for 0.1 to 10 hours, preferably 0.5 to 2 hours. When Hal is chloro or iodine, compound c10 can be obtained by reacting at 10 ° C. to 150 ° C., preferably 60 ° C. to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
Step 7
Compound c10 in a solvent such as dioxane, DMF, DME, THF, DMSO or a mixed solvent, Pd (PPh ₃ ) ₄ , Pd (OAc) ₂ , Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , Pd (dppf) ₂ Cl ₂ Palladium catalyst such as Pd (dtbpf), bases such as potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate and potassium phosphate, and bis (pinacolato) diboron are added, and the temperature is 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C. under a nitrogen atmosphere. Compound c11 can be obtained by reacting at 60 ° C. to 120 ° C. for 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
Step 8
Compound c11 in a solvent such as dioxane, DMF, DME, THF, water, or a mixed solvent, Pd (PPh ₃ ) ₄ , Pd (OAc) ₂ , Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , Pd (dppf) ₂ Cl ₂ Palladium catalyst such as Pd (dtbpf), bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and potassium phosphate, and compound c12 prepared by a commercially available or known method are added, and the temperature is 0 ° C. to 150 in a nitrogen atmosphere. Compound c13 can be obtained by reacting at ° C., preferably 60 ° C. to 120 ° C., for 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
Step 9
Compound Ic can be obtained by subjecting compound c13 to a known general deprotection reaction of a hydroxy protecting group.

（製法２）

（式中、各記号は前記と同意義）
工程１
化合物ｃ５に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基と、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｄ１を加え、さらにＨａｌがクロロの場合はヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｄ２を得ることができる。
工程２
化合物ｄ２をアセタールの公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｄ３を得ることができる。
工程３
化合物ｄ３に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メシル酸等の酸を加え、２０℃〜１３０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｄ４を得ることができる。
工程４
化合物Ｉｄは、上記製法１の工程６〜９に従い合成することができる。 (Manufacturing method 2)

(In the formula, each symbol has the same meaning as above)
Process 1
In the presence of a solvent such as DMF, DMA, NMP, or THF, a base such as cesium carbonate, potassium carbonate, or triethylamine and compound d1 that can be commercially available or prepared by a known method are added to compound c5, and when Hall is chloro. Is a compound by adding a salt such as sodium iodide or potassium iodide and reacting at 0 ° C to 60 ° C, preferably 20 ° C to 40 ° C for 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. d2 can be obtained.
Step 2
Compound d3 can be obtained by subjecting compound d2 to a known general deprotection reaction of acetals.
Process 3
Acids such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid and mesylic acid are added to compound d3 in the presence of solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, toluene, DMF, DMA and THF, and the temperature is adjusted to 20 ° C to 130 ° C. Compound d4 can be obtained by reacting at 80 ° C. to 120 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
Step 4
Compound Id can be synthesized according to steps 6 to 9 of the above-mentioned production method 1.

（製法３）

（式中、その他の記号は前記と同意義。）
工程１
化合物ｇに、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、クロロ蟻酸エチル等を加えて酸クロライドとした後、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｇ１を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｇ２を得ることができる。
工程２
化合物ｇ２に，酢酸エチル，ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，ジオキサン，ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、Ｔ３Ｐ，トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの酸を作用させ，２０℃〜１３０℃、好ましくは６０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｇ３を得ることができる。
工程３
化合物Ｉｃは、製法１の工程９に従い合成することができる。 (Manufacturing method 3)

(In the formula, other symbols have the same meaning as above.)
Process 1
In the presence of a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, DMF, DMA, NMP, THF, etc. to compound g, a base such as triethylamine or diisopropylethylamine and ethyl chloroatelate are added to obtain acid chloride, which is then commercially available or known. Compound g1 prepared by the above method is added and reacted at 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C for 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours to obtain compound g2. Can be done.
Step 2
Acids such as T3P, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid are allowed to act on compound g2 in the presence of solvents such as ethyl acetate, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, dioxane, DMF, DMA, and THF. , 20 ° C. to 130 ° C., preferably 60 ° C. to 100 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours to obtain compound g3.
Process 3
Compound Ic can be synthesized according to step 9 of production method 1.

上記で得られた本発明に係る化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ_２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明に係る化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 The compound according to the present invention obtained above may be further chemically modified to synthesize another compound. Further, in the above reaction, when a reactive functional group (eg, OH, COOH, NH ₂ ) is present in the side chain portion or the like, it may be protected before the reaction and deprotected after the reaction, if desired.
Protecting groups (amino protecting groups, hydroxy protecting groups, etc.) include, for example, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like, Protective Groups in Organic Synthesis, T.I. W. By Green, John
Wiley & Sons Inc. Protecting groups described in (1991) and the like can be mentioned. Protecting group introduction and elimination methods are commonly used in synthetic organic chemistry [eg, Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] and the like, or can be obtained according to them. Further, the conversion of the functional group contained in each substituent is carried out by a known method other than the above-mentioned production method [for example, Comprehensive Organic Transitions, R. et al. C. It can also be carried out by Larock (1989), etc.], and some of the compounds according to the present invention can be used as synthetic intermediates to lead to further novel derivatives. The intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by subjecting them to purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. can do. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.

本発明の医薬組成物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明に係る化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明の医薬組成物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防または治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。より好ましい本発明に係る化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴を有している。また、好ましい本発明に係る化合物は副作用（例えば、ＣＹＰ酵素に対する阻害、変異原性、心電図ＱＴ間隔延長、不整脈）の点で安全である。 The pharmaceutical composition of the present invention is useful as a medicine such as an antiviral drug. The compound according to the present invention has a remarkable inhibitory effect on viral integrase. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be expected to have a preventive or therapeutic effect on various diseases caused by a virus that produces at least integrase and proliferates in animal cells at the time of infection. For example, a retrovirus (eg, HIV). -1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.) is useful as an integrase inhibitor, and is useful as an anti-HIV drug and the like. More preferable compounds according to the present invention have features such as high blood concentration, long duration of effect, and / or remarkable tissue migration as pharmacokinetics. In addition, the preferred compounds according to the present invention are safe in terms of side effects (eg, inhibition of CYP enzyme, mutagenicity, ECG QT interval prolongation, arrhythmia).

また、本発明の医薬組成物は、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および／または侵入阻止剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明の医薬組成物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明の医薬組成物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination therapy in combination with an anti-HIV drug having a different mechanism of action such as a reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor and / or an invasion inhibitor.
Furthermore, the above-mentioned use includes not only use as a combination drug for anti-HIV, but also use as a concomitant drug that increases the anti-HIV activity of other anti-HIV drugs such as cocktail therapy.
Further, the pharmaceutical composition of the present invention is used in the field of gene therapy in order to prevent infection of the retroviral vector from spreading to other than the target tissue when the retroviral vector based on HIV or MLV is used. Can be used. In particular, in the case where cells or the like are infected with a vector in vitro and then returned to the body, administration of the pharmaceutical composition of the present invention in advance can prevent unnecessary infection in the body. ..

本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be administered by either an oral method or a parenteral method. Examples of parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drops, ear drops, and intravaginal administration.

経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。 In the case of oral administration, according to the conventional method, solid preparations for internal use (for example, tablets, powders, granules, capsules, pills, film preparations, etc.), liquids for internal use (eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.) It may be prepared and administered in any commonly used dosage form such as an agent, a limonade agent, a liquor agent, an aromatic water agent, an extract agent, a decoction agent, a tincture agent, etc. The tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troche tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules are dry syrups. Capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.

非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。 For parenteral administration, injections, instillations, topical agents (eg, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injectables, ointments, mouthwashes, enemas, etc. Any commonly used dosage form such as ointment, ointment, jelly, cream, patch, poultice, external powder, suppository, etc. can be suitably administered. The injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type or the like.

本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明に係る化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週〜１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳〜１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。 Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants suitable for the dosage form may be mixed with the effective amount of the compound according to the present invention as necessary to prepare a pharmaceutical composition. it can. Further, the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for children, the elderly, critically ill patients or for surgery by appropriately changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound according to the present invention. It can also be a thing. For example, pediatric pharmaceutical compositions include newborns (4 weeks to less than 1 year old), infants (4 weeks to less than 1 year old), infants (1 to 7 years old), children (7 to less than 15 years old) or 15 It can be administered to patients aged 18 to 18 years. For example, a pharmaceutical composition for the elderly can be administered to a patient aged 65 years or older.

本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜１か月に１回または３か月に１回投与すれば良い。 The dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, body weight, type and degree of disease, administration route, etc. of the patient, but in the case of oral administration, it is usually 0.05 to 100 mg / mg. It is kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably in the range of 0.01 to 1 mg / kg / day, although it varies greatly depending on the administration route. This may be administered once a day to once a month or once every three months.

以下に実施例を示す。
〈略号〉
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 An example is shown below.
<Abbreviation>
Bn: benzyl DMA: Dimethylacetamide DME: Dimethoxyethane DMF: Dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide HATU: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexa Fluorophosphate NBS: N-Bromosuccinimide NCS: N-Chlorosuccinimide NIS: N-iodosuccinimide NMP: N-Methylpyrrolidone PyBOP: Hexafluorophosphate (benzotriazol-1-yloxy) Trypyrrolidinophosphonium THF: tetrahydrofuran WSC. HCl: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride

各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤＣｌ_３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
実施例中、「Ｎｏ．」は化合物番号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は化学構造、「ＭＳ」はＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での分子量を表す。 The NMR analysis obtained in each example was performed at 300 MHz or 400 MHz and measured using _{DMSO-d 6} and CDCl _3. Further, when showing NMR data, there are cases where all the measured peaks are not described.
In the examples, "No." represents the compound number, "Structure" represents the chemical structure, and "MS" represents the molecular weight in LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry).

（測定条件）
（Ａ）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＣ１８（１．７μｍｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Ｂ）カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
(Measurement condition)
(A) Column: ACQUITY UPLC® BEH C18 (1.7 μm id 2.1 x 50 mm) (Waters)
Flow velocity: 0.8 mL / min; UV detection wavelength: 254 nm;
Mobile phase: [A] is a 0.1% formic acid-containing aqueous solution [B] is a 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution. After linear gradient of 5% -100% solvent [B] for 3.5 minutes, 0. The 100% solvent [B] was maintained for 5 minutes.

(B) Column: Sim-pack XR-ODS (2.2 μm, id 50x3.0 mm) (Shimadzu)
Flow velocity: 1.6 mL / min; UV detection wavelength: 254 nm;
Mobile phase: [A] is a 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is a 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution gradient: Linear gradient of 10% -100% solvent [B] is performed in 3 minutes, and 0. The 100% solvent [B] was maintained for 5 minutes.

実施例１

工程１
化合物１（１．５０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）に２ｍｏｌ／Ｌエチルアミンのメタノール溶液（１７．９ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ照射下１００℃で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物２（１．１５ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR(CDCl₃)δ: 14.53(s, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.46(s, 1H), 7.37(m, 5H), 6.57(brs, 1H), 5.38(s, 2H), 3.24(dt, J=14.0, 6.6Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 1.02(t, J=7.3Hz, 4H).
工程２
化合物２（３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）と２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソラン（２．５３ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩反応させた。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物３を得た。
MS: m/z = 688 [M+H]+
工程３
化合物３のＴＨＦ（４７．８ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．３８ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を少しずつ加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物４を得た。
MS: m/z = 560 [M+H]+
工程４
化合物４の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素（１，４−ジオキサン溶液、３４．８ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、トルエンを加えて再度留去し、化合物５を得た。
MS: m/z = 416 [M+H]+
工程５
化合物５のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸を数滴加え、１１０℃で３０分撹拌した。反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール/イソプロピルエーテルで固体化させ、化合物６（２．４４ｇ、４工程収率８８％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：15.1(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.36-7.29(m, 3H), 5.53(d, J=10.4Hz, 1H), 5.36(d, J=10.4Hz 1H), 4.93-4.91(m, 1H), 4.20(td, J=21.6, 7.2Hz, 1H), 3.24-3.02(m, 3H), 2.28-1.73(m, 5H), 1.41-1.31(m, 1H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H).工程６
化合物６（３００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４１９ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（９０．０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液へ化合物７（２１６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物８（４６６ｍｇ、収率１００％）を得た。
MS: m/z = 582 [M+H]+
工程７
化合物８（４３９ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍｌ）溶液に、５０％Ｔ３Ｐ／酢酸エチル溶液（２．２５ｍｌ，７，５５ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）に付し、により精製し、ラセミ混合物である化合物９（３００ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.85 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程８
化合物９をＳＦＣにより光学分割し、化合物１０および１１を得た。
カラム：CHIRALPAK IA/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）
流速：20ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分取条件：MeOH/CO2=65/35の組成比を維持して、25分間送液した。
工程９
化合物１１（１１０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍｌ）に溶解させ、塩化リチウム（８３．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから固体化させ、化合物Ｉ−２（６３ｍｇ、収率６８％）を得た。
MS: m/z = 474 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.26-3.04 (m, 3H), 2.33 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
また、化合物１０も同様の反応条件に付すことにより、化合物Ｉ−１を得た。
MS: m/z = 474 [M+H]+ Example 1

Process 1
A methanol solution of 2 mol / L ethylamine (17.9 ml, 35.9 mmol) was added to compound 1 (1.50 g, 3.59 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. After distilling off the solvent of the reaction solution under reduced pressure, dilute hydrochloric acid was added to make it acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 2 (1.15 g, yield 74%).
1H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 14.53 (s, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.57 (brs, 1H), 5.38 (s, 2H) , 3.24 (dt, J = 14.0, 6.6Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.3Hz, 4H).
Step 2
Potassium carbonate (2.02 g, 14.6 mmol) and 2- (4-bromobutyl) -1,3-dioxolane (2.53 ml, 16.7 mmol) in a solution of compound 2 (3 g, 6.95 mmol) in DMF (60 ml). ) Was added and reacted overnight at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give compound 3.
MS: m / z = 688 [M + H] +
Process 3
A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (17.38 ml, 139 mmol) was added to a solution of Compound 3 in THF (47.8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 2 mol / L hydrochloric acid was added little by little to the reaction mixture for neutralization, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 4.
MS: m / z = 560 [M + H] +
Step 4
4 mol / L hydrogen chloride (1,4-dioxane solution, 34.8 ml, 139 mmol) was added to a solution of compound 4 in 1,4-dioxane (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the reaction solution was distilled off, toluene was added, and the mixture was distilled off again to obtain Compound 5.
MS: m / z = 416 [M + H] +
Step 5
A few drops of acetic acid were added to a solution of compound 5 in toluene (50 mL), and the mixture was stirred at 110 ° C. for 30 minutes. The solvent of the reaction solution was distilled off, and the obtained residue was solidified with ethanol / isopropyl ether to obtain Compound 6 (2.44 g, yield of 4 steps: 88%).
^{1 1} H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 15.1 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 5.53 (d, J = 10.4Hz , 1H), 5.36 (d, J = 10.4Hz 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.20 (td, J = 21.6, 7.2Hz, 1H), 3.24-3.02 (m, 3H), 2.28-1.73 (m, 5H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H). Step 6
Triethylamine (0.419 ml, 3.02 mmol) and ethyl chloroatelate (90.0 mg, 0.830 mmol) were added to a solution of compound 6 (300 mg, 0.755 mmol) in dichloromethane (3 ml) at 0 ° C. for 30 minutes at room temperature. Stirred. Compound 7 (216 mg, 0.906 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 8 (466 mg, 100% yield).
MS: m / z = 582 [M + H] +
Step 7
A 50% T3P / ethyl acetate solution (2.25 ml, 7,55 mmol) was added to a solution of compound 8 (439 mg, 0.755 mmol) in ethyl acetate (6 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and purified by purification to obtain compound 9 (300 mg, yield 71%) as a racemic mixture.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.85 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.10-3.03 (m) , 2H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ..
Step 8
Compound 9 was optically resolved by SFC to obtain compounds 10 and 11.
Column: CHIRALPAK IA / SFC (5 μm, id 250 x 20 mm)
Flow velocity: 20 mL / min UV detection wavelength: 220 nm
Preparation conditions: The liquid was sent for 25 minutes while maintaining the composition ratio of MeOH / CO2 = 65/35.
Step 9
Compound 11 (110 mg, 0.195 mmol) was dissolved in DMF (1.1 ml), lithium chloride (83.0 mg, 1.95 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, acidified with a 10% aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting crude product was solidified from diethyl ether to give compound I-2 (63 mg, 68% yield).
MS: m / z = 474 [M + H] +
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.45 ( s, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.26-3.04 (m, 3H), 2.33 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 1.91 (m, 3H) ), 1.42 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Further, compound I-1 was obtained by subjecting compound 10 to the same reaction conditions.
MS: m / z = 474 [M + H] +

実施例２

工程１
化合物１２（１２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（７．９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．１ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（４．８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで化合物１３（１０．７ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 5H), 6.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程２
化合物１３（１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（２７．６ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）を加えたのち６０℃に加熱した。反応液に、カルバジン酸ｔ−Ｂｕ（８．７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を１時間おきに６回に分けて加えた。反応液を室温まで放冷後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１４（６．３ｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (br s, 1H), 7.36-7.34 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程３
化合物１４（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物１５の粗生成物を得た。
MS: m/z = 288 [M+H]+
工程４
化合物１５の粗生成物（０．１３ｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、化合物１６（４６．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１７（０．１３ｇ、収率９６％）を得た。
MS: m/z = 390 [M+H]+
工程５
化合物１７（０．１３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、生じた固体を濾去したのち、溶媒を減圧留去した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１８（５２ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 4H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
工程６
化合物１８（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１９（１．４ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 5.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程７
化合物１９をＳＦＣにより光学分割し、化合物２０と２１を得た。
カラム：CHIRALPAK IB/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）
流速：30 ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分取条件：MeOH/CO2=35/65の組成比を維持して、21分間送液した。
工程８
化合物２１（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解させ、化合物２２（１８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１３．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジアミノ）ビフェニル（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて封緘し、１４０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷し、不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により粗精製し、逆相精製することで化合物２３（４０ｍｇ、収率１２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.34-7.19 (m, 4H), 6.83-6.79 (m, 2H), 5.58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
工程９
化合物２３（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程９と同様の反応条件に付すことにより、化合物Ｉ−４（２２ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:11.81 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.24-3.02 (m, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). Example 2

Process 1
A solution of compound 12 (12 g, 48.7 mmol) in DMF (60 mL) was cooled to 0 ° C. and HOBt (7.9 g, 58.5 mmol), EDC (11.2 g, 58.5 mmol), triethylamine (8.1 mL, 58.5 mmol) and ethylamine hydrochloride (4.8 g, 58.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was suspended in isopropyl ether and collected by filtration to obtain Compound 13 (10.7 g, yield 80%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 5H), 6.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.41 ( s, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Step 2
Compound 13 (10 g, 36.6 mmol) was dissolved in DMA (100 mL), pyridinium paratoluenesulfonate (27.6 g, 109.8 mmol) was added, and the mixture was heated to 60 ° C. To the reaction mixture, t-Bu carbazic acid (8.7 g, 65.9 mmol) was added in 6 portions every hour. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, basicized by adding 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified by adding 2 mol / L hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was washed with ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain Compound 14 (6.3 g, yield 44%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (br s, 1H), 7.36-7.34 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H) , 3.21-3.17 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Process 3
Compound 14 (0.5 g, 1.3 mmol) was dissolved in a 4 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of compound 15.
MS: m / z = 288 [M + H] +
Step 4
The crude product of compound 15 (0.13 g) was dissolved in dichloromethane (1 mL), compound 16 (46.2 mg, 0.38 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 17 (0.13 g, yield 96%).
MS: m / z = 390 [M + H] +
Step 5
Compound 17 (0.13 g, 33.3 mmol) is dissolved in DMF (1.0 mL), cesium carbonate (0.34 g, 1.0 mmol) and sodium iodide (0.16 g, 1.0 mmol) are added, and 50 Stirred overnight at ° C. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, the resulting solid was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 18 (52 mg, yield 44%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 4H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H) , 1.98-1.91 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Step 6
A solution of compound 18 (1.0 g, 2.8 mmol) in dichloromethane (10 mL) was cooled to 0 ° C., NBS (0.56 g, 3.1 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 19 (1.4 g, yield 93%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 5.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.26 ( d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.26-2.22 ( m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Step 7
Compound 19 was optically resolved by SFC to obtain compounds 20 and 21.
Column: CHIRALPAK IB / SFC (5 μm, id 250 x 20 mm)
Flow velocity: 30 mL / min UV detection wavelength: 220 nm
Preparation conditions: The liquid was sent for 21 minutes while maintaining the composition ratio of MeOH / CO2 = 35/65.
Step 8
Compound 21 (250 mg, 0.58 mmol) was dissolved in toluene and compound 22 (183 mg, 0.87 mmol), Pd (OAc) ₂ (13.0 mg, 0.06 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2'-( N, N-diamino) biphenyl (46 mg, 0.12 mmol) and cesium carbonate (565 mg, 1.7 mmol) were added, sealed, and stirred at 140 ° C. for 2 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, the insoluble material was removed by filtration through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crudely purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and reverse-phase purified to obtain Compound 23 (40 mg, yield 12%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.34-7.19 (m, 4H), 6.83-6.79 (m, 2H), 5.58 (d, J = 10.3 Hz) , 1H), 5.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.43-1.40 (m) , 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Step 9
Compound I-4 (22 mg, yield 67%) was obtained by subjecting Compound 23 (40 mg, 0.071 mmol) to the same reaction conditions as in Step 9 of Example 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.81 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.11- 5.09 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.24-3.02 (m, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例３

工程１
化合物２４（５２８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、１３５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応液に化合物２５（５００ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物２６（５１７ｍｇ、収率６７％）を得た。
MS: m/z = 321 [M+H]+
工程２
化合物２６（８９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、化合物２１（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．８ｍＬ）に溶解させ、９０℃で７時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により粗精製した。
MS: m/z = 546 [M+H]+
工程３
実施例１の工程９と同様の方法により、化合物ＩＩ−６を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.66(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.86-6.80(m, 2H), 5.35(s, 2H), 5.08(s, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.20-2.95(m, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.01-1.40(m, 6H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H). Example 3

Process 1
Sodium hydride (60 wt%, 135 mg, 3.38 mmol) was added to a solution of compound 24 (528 mg, 2.10 mmol) in THF (5.0 mL) at 0 ° C. and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. Compound 25 (500 mg, 2.415 mmol) was added to the reaction solution, the temperature was raised to room temperature, and the reaction was allowed to proceed overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 26 (517 mg, yield 67%).
MS: m / z = 321 [M + H] +
Step 2
Compound 26 (89 mg, 0.278 mmol), compound 21 (60 mg, 0.139 mmol), cesium carbonate (68 mg, 0.208 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (16 mg, 0.014 mmol) in dioxane (1.8 mL). It was dissolved and reacted at 90 ° C. for 7 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was crudely purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-methanol).
MS: m / z = 546 [M + H] +
Process 3
Compound II-6 was obtained in the same manner as in Step 9 of Example 1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.35 (s) , 2H), 5.08 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.01-1.40 (m, 6H), 1.22 (t) , J = 7.2Hz, 3H).

以下に示す化合物も同様にして合成した。 The compounds shown below were also synthesized in the same manner.

各化合物の物理データを以下に示す。

The physical data of each compound is shown below.

以下に、本発明に係る化合物の生物試験例を記載する。
本発明に係る化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著に阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、ＥＣ５０は１００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは、１０ｎＭ以下、さらに好ましくは５ｎＭである。 Examples of biological tests of the compounds according to the present invention are described below.
The compound according to the present invention may be any compound that significantly inhibits viral integrase.
Specifically, in the evaluation method described below, the EC50 is preferably 100 nM or less, more preferably 10 nM or less, still more preferably 5 nM or less.

試験例１（抗ＨＩＶ活性）
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ／ｗｅｌｌ）。２．５ｘ１０^５個／ｍＬのＭＴ−４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液を５０μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ_２インキュベーターで４日間培養した。ＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）液を各ウエルに３０μＬずつ分注した。ＣＯ_２インキュベーターで１時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように１５０μＬの上清を除去した。１５０μＬの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで５６０ｎｍ／６９０ｎｍの２波長で吸光度を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）^Ｄ））

Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
（結果）

以上の試験結果から、本発明に係る化合物は高い抗ＨＩＶ活性を示したため、本発明の医薬組成物はＨＩＶ薬として有用性を有することが明らかになった。 Test Example 1 (anti-HIV activity)
A serial dilution series of test samples was made on 96-well microplates (50 μL / well). A 2.5 x 10 ⁵ cells / mL MT-4 cell suspension was dispensed into a plate containing the test sample at a rate of 100 μL / well, and then the HIV virus solution was dispensed at a rate of 50 μL / well. The mixture was mixed with a plate mixer and _{cultured in a CO 2} incubator for 4 days. 30 μL of MTT (3- (4,5-dimethylthialzol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) solution was dispensed into each well. The reaction was carried out in a _{CO 2 incubator for 1 hour.} 150 μL of supernatant was removed from each well to avoid sucking cells. 150 μL of cytolyte was added and mixed well with a plate mixer until all the cells were lysed. The absorbance of the mixed plate was measured with a microplate reader at two wavelengths of 560 nm / 690 nm. The 50% HIV inhibition concentration (EC50) was determined from the concentration-dependent curve using the 4-parameter logistic curve fitting model shown below.
y = A + ((BA) / (1+ (C / x) ^D ))

A = minimum inhibition rate (negative control, 0%)
B = maximum inhibition rate (positive control, 100%)
C = Compound concentration at inflection point D = Slope coefficient x = Compound concentration y = Inhibition rate (%)
(result)

From the above test results, it was clarified that the pharmaceutical composition of the present invention has usefulness as an HIV drug because the compound according to the present invention showed high anti-HIV activity.

試験例２：耐性評価試験
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ／ｗｅｌ）。２．５×１０^５個／ｍＬのＨｅＬａ−ＣＤ４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液（野生株及び変異株）を５０μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ_２インキュベーターで３日間培養した。各ウエルの培養上清を吸引除去し、レポーター測定キット中の細胞溶解バッファーを１００μＬ分注し、冷凍庫（−８０℃）で凍結させた。冷凍庫で凍結したプレートを室温で解凍後、プレートミキサーで混和し、１，２００ｒｐｍで５分間遠心した。各ウエルの上清を２０μＬずつ９６ウエルマイクロプレート（ＢＬＡＣＫ）に分取した。レポーターアッセイキット中の化学発光試薬を１００μＬずつ分注し、室温で約１時間反応した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴＲＩＬＵＸで発光量を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）^Ｄ））

Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）

また、次の計算式に基づき各変異株の耐性度（Ｆｏｌｄｃｈａｎｇｅ（ＦＣ））を算出した。
ＦＣ＝変異株のＥＣ５０／野生株のＥＣ５０
（結果）
変異株１（Ｅ１３８Ｋ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ／Ｎ１５５Ｈ）に対するＦＣおよび変異株２（Ｅ９２Ｑ／Ｅ１３８Ｔ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）に対するＦＣを表に示す。

変異株３（Ｅ９２Ｑ／Ｅ１３８Ｋ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）に対するＦＣ
化合物Ｉ−２：７．７
変異株４（Ｔ９７Ａ／Ｅ１３８Ｔ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）に対するＦＣ
化合物Ｉ−２：３．２
以上の試験結果から、本発明に係る化合物は耐性バリアが高く、ＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくいことが明らかになった。 Test Example 2: Resistance Evaluation Test A serial dilution series of test samples was prepared on a 96-well microplate (50 μL / wel). After dispensing 2.5 × 10 ⁵ cells / mL HeLa-CD4 cell suspension into a plate containing the test sample at 100 μL / well, the HIV virus solution (wild strain and mutant strain) was dispensed at 50 μL / well. Noted. The mixture was mixed with a plate mixer and _{cultured in a CO 2} incubator for 3 days. The culture supernatant of each well was removed by suction, 100 μL of the cell lysis buffer in the reporter measurement kit was dispensed, and the cells were frozen in a freezer (-80 ° C). The plate frozen in the freezer was thawed at room temperature, mixed with a plate mixer, and centrifuged at 1,200 rpm for 5 minutes. 20 μL of the supernatant of each well was dispensed into a 96-well microplate (BLACK). 100 μL of the chemiluminescent reagent in the reporter assay kit was dispensed, reacted at room temperature for about 1 hour, and then the amount of luminescence was measured with MicroBeta TRILLUX. The 50% HIV inhibition concentration (EC50) was determined from the concentration-dependent curve using the 4-parameter logistic curve fitting model shown below.
y = A + ((BA) / (1+ (C / x) ^D ))

A = minimum inhibition rate (negative control, 0%)
B = maximum inhibition rate (positive control, 100%)
C = Compound concentration at inflection point D = Slope coefficient x = Compound concentration y = Inhibition rate (%)

In addition, the resistance degree (Fold change (FC)) of each mutant strain was calculated based on the following formula.
FC = mutant EC50 / wild EC50
(result)
The FC for mutant strain 1 (E138K / G140S / Q148H / N155H) and the FC for mutant strain 2 (E92Q / E138T / G140S / Q148H) are shown in the table.

FC for mutant strain 3 (E92Q / E138K / G140S / Q148H)
Compound I-2: 7.7
FC for mutant strain 4 (T97A / E138T / G140S / Q148H)
Compound I-2: 3.2
From the above test results, it was clarified that the compound according to the present invention has a high resistance barrier and is unlikely to generate an HIV resistant virus.

試験例３：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応である７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明に係る化合物によって阻害される程度を評価した。 Test Example 3: CYP inhibition test
Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorphin (CYP1A2), which is a typical substrate metabolic reaction of the major human CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), torubutamide. Methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenitoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dexstrometolphan O demethylation (CYP2D6), and terfenazine hydroxylation (CYP3A4) are used as indicators, and the amount of each metabolite produced is The degree of inhibition by the compound according to the present invention was evaluated.

反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌエトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／ＬＳ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌデキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌテルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇタンパク質／ｍＬ；本発明に係る化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。 The reaction conditions are as follows: Substrate, 0.5 μmol / L ethoxyresorphin (CYP1A2), 100 μmol / L tolubutamide (CYP2C9), 50 μmol / L S-mephenitoin (CYP2C19), 5 μmol / L dextrometholphan (CYP2D6), 1 μmol / L terphenazine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration according to the present invention 1, 5, 10, 20 μmol / L (4) point).

９６穴プレートに５０ｍｍｏｌ／ＬＨｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明に係る化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。 Five kinds of substrates, human liver microsomes, and the compound according to the present invention were added to a 96-well plate in 50 mmol / L Hepes buffer with the above composition, and the coenzyme NADPH was added to start the metabolic reaction as an index. did. After reacting at 37 ° C. for 15 minutes, the reaction was stopped by adding a methanol / acetonitrile = 1/1 (V / V) solution. After centrifugation at 3000 rpm for 15 minutes, resolver fins (CYP1A2 metabolites) in the centrifugation supernatant were quantified with a fluorescent multi-label counter or LC / MS / MS, and tolubutamide hydroxylate (CYP2C9 metabolites) and mephenytoin 4'hydroxylite. The body (CYP2C19 metabolite), dextrolphan (CYP2D6 metabolite), and terphenazine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.

本発明に係る化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応溶液に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。 Using only DMSO, which is a solvent in which the compound is dissolved, is added to the reaction solution instead of the compound according to the present invention as a control (100%), the residual activity (%) is calculated, and the concentration and the suppression rate are used to logistically. _{IC 50} was calculated by inverse estimation by the model.

試験例４：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して、本発明に係る化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。 Test Example 4: CYP3A4 (MDZ) MBI test Regarding the inhibition of CYP3A4 of the compound of the present invention, it is a test for evaluating the Mechanism-based inhibition (MBI) ability from the enhancement of the inhibitory action caused by the metabolic reaction of the compound according to the present invention. CYP3A4 inhibition was evaluated using pooled human liver microsomes using the 1-hydroxylation reaction of midazolam (MDZ) as an index.

反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／ＬＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；基質代謝反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明に係る化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）または０．８３、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。 Reaction conditions are as follows: Substrate, 10 μmol / L MDZ; Prereaction time, 0 or 30 minutes; Substrate metabolism reaction time, 2 minutes; Reaction temperature, 37 ° C.; Pooled human liver microsomes, 0.5 mg / mL during prereaction, 0.05 mg / mL during reaction (when diluted 10-fold); concentration during compound pre-reaction according to the present invention 1, 5, 10, 20 μmol / L (4 points) or 0.83, 5, 10, 20 μmol / L (4 points).

９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明に係る化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質を含むＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無し：Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ０ｍｉｎ）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有り：Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ３０ｍｉｎ）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質を含むＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。 Pooled human liver microsomes and the compound solution according to the present invention are added to a 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) in the above pre-reaction composition, and another 96-well plate contains the substrate. Part of it was transferred so as to be diluted 1/10 with −Pi buffer solution, and the coenzyme NADPH was added to start the reaction as an index (no prereaction: Preincubation 0 min), and after the reaction for a predetermined time. , Methanol / acetonitrile = 1/1 (V / V) solution was added to terminate the reaction. NADPH was also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction: Preincubation 30 min), and after the pre-reaction for a predetermined time, it was diluted 1/10 with K-Pi buffer containing the substrate on another plate. As a result, a part of the reaction was started as an index. After the reaction for a predetermined time, the reaction was stopped by adding a methanol / acetonitrile = 1/1 (V / V) solution. After centrifuging the plate subjected to each index reaction at 3000 rpm for 15 minutes, 1-hydroxide midazolam in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS.

本発明に係る化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応液に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明に係る化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄＩＣ値とし，ＳｈｉｆｔｅｄＩＣが１．５以上であれば陽性（＋）とし、ＳｈｉｆｔｅｄＩＣが１．０以下であれば陰性（−）とする。
（結果）
化合物ＩＩ−３７：（−）
化合物ＩＩ−５１：（−） The control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound was dissolved, to the reaction solution instead of the compound according to the present invention, and the residual activity (%) when the compound according to the present invention was added at each concentration. Was calculated, and the IC was calculated by reverse estimation using a logistic model using the concentration and the inhibition rate. A IC of 0 min of Preincubation / an IC of 30 min of Preincubation is defined as a Shifted IC value, a positive (+) is set when the Shifted IC is 1.5 or more, and a negative (-) is set when the Shifted IC is 1.0 or less.
(result)
Compound II-37: (-)
Compound II-51: (-)

試験例５：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口投与および静脈内投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与２〜６０μｍｏｌ／ｋｇあるいは１〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与１〜３０μｍｏｌ／ｋｇあるいは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明に係る化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。 Test Example 5: BA test Examination of oral absorbability Experimental materials and methods (1) Animals used: Rats were used.
(2) Breeding conditions: Rats were allowed to freely ingest solid feed and sterile tap water.
(3) Dosage and grouping settings: Oral administration and intravenous administration were performed at predetermined doses. The group was set as follows. (Dose may change for each compound)
Oral administration 2 to 60 μmol / kg or 1 to 30 mg / kg (n = 2 to 3)
Intravenous administration 1 to 30 μmol / kg or 0.5 to 10 mg / kg (n = 2 to 3)
(4) Preparation of administration solution: Oral administration was administered as a solution or suspension. Intravenous administration was solubilized.
(5) Administration method: Oral administration was forcibly administered into the stomach by an oral sonde. Intravenous administration was performed from the tail vein with a syringe equipped with an injection needle.
(6) Evaluation item: Blood was collected over time, and the concentration of the compound of the present invention in plasma was measured using LC / MS / MS.
(7) Statistical analysis: Regarding the transition of the compound concentration according to the present invention in plasma, the area under the plasma concentration-time curve (AUC) was calculated by the moment analysis method, and the dose ratio between the oral administration group and the intravenous administration group and the AUC. The bioavailability (BA) of the compound according to the present invention was calculated from the ratio.

試験例６：クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
静脈内投与１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与した。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）および消失半減期（ｔ１／２）を算出した。
（結果）
化合物ＩＩ−１３：０．０２２６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ，３５．４ｈｒ
化合物ＩＩ−２４：０．０３６４ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ，２３．６ｈｒ
以上の結果から、本発明に係る化合物はクリアランスが小さく、消失半減期が長いため、本発明の医薬組成物は持続性インテグラーゼ阻害剤として有用であることが判明した。 Test Example 6: Clearance evaluation test Experimental materials and methods (1) Animals used: Rats were used.
(2) Breeding conditions: Rats were allowed to freely ingest solid feed and sterile tap water.
(3) Dosage and grouping settings: Intravenous administration was administered at a predetermined dose. The group was set as follows.
Intravenous administration 1 μmol / kg (n = 2)
(4) Preparation of administration solution: Dimethyl sulfoxide / propylene glycol = 1/1 solvent was used to solubilize and administer.
(5) Administration method: Administration was performed from the tail vein using a syringe equipped with an injection needle.
(6) Evaluation item: Blood was collected over time, and the concentration of the compound of the present invention in plasma was measured using LC / MS / MS.
(7) Statistical analysis: Regarding the transition of the compound concentration according to the present invention in plasma, the whole body clearance (CLtot) and the elimination half-life (t1 / 2) were calculated by the moment analysis method.
(result)
Compound II-13: 0.0226 mL / min / kg, 35.4 hr
Compound II-24: 0.0364 mL / min / kg, 23.6 hr
From the above results, it was found that the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a long-acting integrase inhibitor because the compound according to the present invention has a small clearance and a long elimination half-life.

試験例７：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明に係る化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明に係る化合物が肝で代謝される程度を評価した。 Test Example 7: Metabolic stability test A commercially available pooled human liver microsome was reacted with the compound according to the present invention for a certain period of time, the residual rate was calculated by comparing the reaction sample and the unreacted sample, and the compound according to the present invention was metabolized in the liver. The degree of metabolism was evaluated.

ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／ＬＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明に係る化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明に係る化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を以下の表に示す。

In 0.2 mL buffer (50 mmol / L Tris-HCl pH 7.4, 150 mmol / L potassium chloride, 10 mmol / L magnesium chloride) containing 0.5 mg protein / mL of human liver microsomes, in the presence of 1 mmol / L NADPH The reaction was carried out at 37 ° C. for 0 or 30 minutes (oxidative reaction). After the reaction, 50 μL of the reaction solution was added to 100 μL of a methanol / acetonitrile = 1/1 (v / v) solution, mixed, and centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes. The compound according to the present invention in the centrifugal supernatant is quantified by LC / MS / MS or solid phase extraction (SPE) / MS, and the residual amount of the compound according to the present invention after the reaction is the amount of the compound at the time of 0 minute reaction. Was calculated as 100%.
(Results) The residual rate at a compound concentration of 0.5 μmol / L is shown in the table below.

試験例８：ＦｌｕｃｔｕａｔｉｏｎＡｍｅｓＴｅｓｔ
本発明に係る化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌（ＳａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％ＯｘｏｉｄｎｕｔｒｉｅｎｔｂｒｏｔｈＮｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０〜８．００ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。遠心に用いた菌液と同容量のＭｉｃｒｏＦ緩衝液（Ｋ_２ＨＰＯ_４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ_２ＰＯ_４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２O：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１０〜３．４２ｍＬの菌液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０〜１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明に係る化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明に係る化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。 Test Example 8: Fluctuation Ames Test
The mutagenicity of the compound according to the present invention was evaluated.
20 μL of cryopreserved Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient birth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, the culture solution was removed by centrifuging 7.70 to 8.00 mL of the bacterial solution (2000 × g, 10 minutes). _{Micro F buffer (K 2} HPO ₄ : 3.5 g / L, KH ₂ PO ₄ : 1 g / L, (NH ₄ ) ₂ SO ₄ : 1 g / L, tricitrate) having the same volume as the bacterial solution used for centrifugation. sodium _{dihydrate: 0.25g / L, MgSO 4 ·} 7H 2 O: 0.1g / L) in the cells were suspended, 120 mL of Exposure medium (biotin: 8 [mu] g / mL, histidine: 0.2 [mu] g / mL, Glucose: added to MicroF buffer (MicroF buffer) containing 8 mg / mL. For the TA100 strain, a test bacterial solution was prepared by adding 3.1 to 3.42 mL of the bacterial solution to 120 to 130 mL of Exposure medium. The compound DMSO solution according to the present invention (diluted in several steps from the maximum dose of 50 mg / mL in a 2-3-fold common ratio), DMSO as a negative control, and 50 μg / mL for the TA98 strain under non-metalytic activation conditions as a positive control 4-Nitroquinolin-1-oxide DMSO solution, 0.25 μg / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, metabolic activation conditions Then, 40 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA98 strain, 12 μL of 2-aminoanthracene DMSO solution of 20 μg / mL for TA100 strain, and 588 μL of test bacterial solution (498 μL of test bacterial solution under metabolic activation conditions). And S9 mix (90 μL of mixed solution) were mixed and cultured at 37 ° C. for 90 minutes with shaking. MicroF buffer containing 460 μL of the bacterial solution exposed to the compound according to the present invention in an indicator medium (biotin: 8 μg / mL, histidine: 0.2 μg / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 μg / mL). ) The mixture was mixed with 2300 μL, 50 μL was dispensed into 48 wells / dose of microplate, and the mixture was statically cultured at 37 ° C. for 3 days. Wells containing bacteria that have acquired proliferative potential due to mutations in the amino acid (histidine) synthase gene change color from purple to yellow due to pH changes, so the number of bacterial growth wells that turned yellow out of 48 wells per dose was counted. , Evaluated in comparison with the negative control group. Those with negative mutagenicity are shown as (-), and those with positive mutagenicity are shown as (+).

試験例９：ｈＥＲＧ試験
本発明に係る化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｒ）への本発明に係る化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＡ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩ_Ｋｒを記録した。ジメチルスルホキシドを０．１％に調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ_２：２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ_２：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明に係る化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、７分以上細胞に適用させる。得られたＩ_Ｋｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈＡｓｓａｙｓｏｆｔｗａｒｅ；ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＡ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明に係る化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明に係る化合物のＩ_Ｋｒへの影響を評価した。 Test Example 9: hERG test For the purpose of assessing the risk of ECG QT interval prolongation of the compound according to the present invention, a ventricular repolarization process using CHO cells expressing a human ether-a-go-go related gene (herG) channel. The effect of the compound according to the present invention on ^{delayed rectification K +} current (I _Kr ), which plays an important role in the above, was investigated.
Using a fully automatic patch clamp system (QPatch; Sophion Bioscience A / S), cells are held at a membrane potential of -80 mV by the whole cell patch clamp method, a leak potential of -50 mV is applied, and then a depolarization stimulus of +20 mV is applied. _{I Kr} was recorded for 2 seconds and when a repolarization stimulus of -50 mV was applied for 2 seconds. Extracellular fluid adjusted to 0.1% of dimethylsulfoxide (NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl ₂ : 2 mmol / L, MgCl ₂ : 1 mmol / L, glucose: 10 mmol / L , HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanetic acid, 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine ethanesulfonic acid): 10 mmol / L, pH = 7.4) as a medium, and the medium and the present. The extracellular fluid in which the compound according to the invention is lysed at the desired concentration is applied to the cells under normal temperature conditions for 7 minutes or longer. From the obtained I _Kr , the absolute value of the maximum tail current was measured using analysis software (QPatch Assay software; Sophion Bioscience A / S) with reference to the current value at the holding membrane potential. Further, the maximum tail current after application of the compound according to the present invention was calculated as an inhibition rate with respect to the maximum tail current after application of the medium, and the influence of the _{compound according to the present invention on I Kr was evaluated.}

試験例１０：溶解性試験
本発明に係る化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製した。本発明に係る化合物溶液２μＬをそれぞれＪＰ−１液、ＪＰ−２液１９８μＬに添加した。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。 Test Example 10: Solubility test The solubility of the compound according to the present invention was determined under the condition of adding 1% DMSO. A 10 mmol / L compound solution was prepared in DMSO. 2 μL of the compound solution according to the present invention was added to 198 μL of JP-1 solution and JP-2 solution, respectively. After shaking at room temperature for 1 hour, the mixed solution was suction filtered. The filtrate is diluted 10 or 100 times with methanol / water = 1/1 (V / V) or acetonitrile / methanol / water = 1/1/2 (V / V / V) and LC / MS by absolute calibration curve method. Alternatively, the concentration in the filtrate was measured using solid phase extraction (SPE) / MS.

ＪＰ−１液の組成は、以下の通りである。
塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする。
ＪＰ−２液の組成は、以下の通りである。
リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。 The composition of the JP-1 solution is as follows.
Add water to 2.0 g of sodium chloride and 7.0 mL of hydrochloric acid to make 1000 mL.
The composition of the JP-2 solution is as follows.
1.40 g of potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate are dissolved in water to make 1000 mL, and 1 volume of water is added to 1 volume.

試験例１１：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明に係る化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌタウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明に係る化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明に係る化合物を定量した。 Test Example 11: Powder solubility test Put an appropriate amount of the compound according to the present invention in an appropriate container, and add JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid and water to make 1000 mL) in each container, JP- 2 liquids (3.40 g of potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate dissolved in water to make 1000 mL, add 1 volume of water to 1 volume), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP Solution 2 (add solution JP-2 to 1.08 g of TCA to make 100 mL) was added in an amount of 200 μL each. When the entire amount was dissolved after the addition of the test solution, the compound according to the present invention was added as appropriate. The mixture was sealed, shaken at 37 ° C. for 1 hour, filtered, and 100 μL of methanol was added to 100 μL of each filtrate for 2-fold dilution. The dilution ratio was changed as needed. It was checked for air bubbles and precipitates, sealed and shaken. The compound according to the present invention was quantified by the absolute calibration curve method using HPLC.

試験例１２：Ａｍｅｓ試験
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８株、ＴＡ１００株、ＴＡ１５３５株、ＴＡ１５３７株および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡ株を試験菌株とするＡｍｅｓ試験により、本発明に係る化合物の変異原性を評価する。本発明に係る化合物のＤＭＳＯ溶液０．１ｍＬに、代謝活性化条件ではＳ９ｍｉｘを０．５ｍＬ、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を０．５ｍＬと試験菌液０．１ｍＬを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天２ｍＬと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質（ＤＭＳＯ）および陽性対照物質（２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミド、アジ化ナトリウム、９−アミノアクリジン、または２−アミノアントラセン）についても同様に実施する。３７℃で４８時間培養後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の２倍以上となる場合を陽性（＋）と判断する。 Test Example 12: Ames test The mutagenicity of the compound according to the present invention is evaluated by the Ames test using Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, TA1535 strain, TA1537 strain and Escherichia coli WP2uvrA strain as test strains. To do. Histidine is mixed with 0.1 mL of DMSO solution of the compound according to the present invention with 0.5 mL of S9mix under metabolic activation conditions, 0.5 mL of phosphate buffer and 0.1 mL of test bacterial solution under non-metabolic activation conditions. And 2 mL of layered soft agar containing biotin or tryptophan is layered on a minimal glucose agar plate. At the same time, for negative control substances (DMSO) and positive control substances (2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide, sodium azide, 9-aminoacridine, or 2-aminoanthracene) Will be carried out in the same way. After culturing at 37 ° C. for 48 hours, the emerging mutant colonies are counted and evaluated in comparison with the negative control group. When the number of reverted mutant colonies increases in a concentration-dependent manner and becomes more than twice the number of colonies in the negative control group, it is judged as positive (+).

試験例１３：Ｎａｖ試験
本発明に係る化合物の催不整脈リスク評価を目的として、ＳＣＮ５Ａ遺伝子にコードされたＶｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ（Ｎａｖ１．５チャネル）を発現させたＨＥＫ細胞を用いて、心筋の脱分極過程に重要な役割を果たすＮａ^＋電流（Ｉ_Ｎａ）への本発明に係る化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＡ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−１００ｍＶの膜電位に保持し、−１０ｍＶの脱分極刺激を２０ミリ秒間与えた際に誘発されるＩ_Ｎａを記録した。ジメチルスルホキシドを０．３％調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ_２：２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ_２：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＴＥＡ（ＴｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍＨｙｄｒｏｘｉｄｅ）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明に係る化合物を目的の濃度に溶解した細胞外液をそれぞれ室温条件下で、５分以上細胞に適用した。得られたＩ_Ｎａから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈＡｓｓａｙｓｏｆｔｗａｒｅ；ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＡ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大ピーク電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用時の最大ピーク電流に対する本発明に係る化合物適用時の最大ピーク電流の比率を算出し、本発明に係る化合物のＩ_Ｎａへの影響を評価した。
（結果）
化合物Ｉ−８１０３％
化合物Ｉ−２１０２％
化合物Ｉ−１２９７．１％
化合物ＩＩ−３９６．７％
化合物ＩＩ−１８１０９％
化合物ＩＩ−２３９３．３％
化合物ＩＩ−２４８９．３％
化合物ＩＩ−３７８８．８％
化合物ＩＩ−３８８６．２％
化合物ＩＩ−４１７８．８％
化合物ＩＩ−３３９０．７％
以上の結果から、明らかな電流の増大は認められず、本発明の医薬組成物はNa電流の増大による不整脈の懸念は低いことが判明した。 Test Example 13: Nav test For the purpose of assessing the risk of arrhythmia of the compound according to the present invention, depolarization of the myocardium using HEK cells expressing Voltage gated sodium channel (Nav1.5 channel) encoded by the SCN5A gene. The action of the compound according to the present invention on ^{Na +} current ( _INA ), which plays an important role in the process, was investigated.
Using a fully automatic patch clamp system (QPatch; Sodium Bioscience A / S), cells are held at a membrane potential of -100 mV by the whole cell patch clamp method and induced when a depolarizing stimulus of -10 mV is applied for 20 milliseconds. I _Na was recorded. Extracellular fluid adjusted to 0.3% of dimethylsulfoxide (NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl ₂ : 2 mmol / L, MgCl ₂ : 1 mmol / L, glucose: 10 mmol / L, HEPES (4- (2-hydroxythyl) -1-piperazine molar compound, 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine ethanesulfonic acid): 10 mmol / L, TEA (Tetramethylmolarium Hydroxide): 10 mmol / L, pH = 7. Using 4) as a medium, extracellular fluid in which the medium and the compound according to the present invention were dissolved at the desired concentrations were applied to cells at room temperature for 5 minutes or longer. From the resulting _{I Na,} analysis software; using (QPatch Assay software Sophion Bioscience A / S), the absolute value of the maximum peak current based on the current value in the holding membrane potential was measured. Moreover, to calculate the ratio of the maximum peak current during the compounds applied according to the present invention with respect to the maximum peak current at medium applied to evaluate the effect on I _Na of the compounds according to the present invention.
(result)
Compound I-8 103%
Compound I-2 102%
Compound I-12 97.1%
Compound II-3 96.7%
Compound II-18 109%
Compound II-23 93.3%
Compound II-24 89.3%
Compound II-37 88.8%
Compound II-38 86.2%
Compound II-41 78.8%
Compound II-33 90.7%
From the above results, no obvious increase in current was observed, and it was found that the pharmaceutical composition of the present invention has little concern about arrhythmia due to an increase in Na current.

試験例１４：健常人の末梢血単核球（ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＭｏｎｏｎｕｃｌｅａｒＣｅｌｌ（ＰＢＭＣ））を用いた抗ＨＩＶ活性評価試験
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ／ｗｅｌｌ）。１．０ｘ１０^５個／ｗｅｌｌのＰｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＰＨＡ）で刺激したＰＢＭＣとＨＩＶのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、３７℃で１時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を１５０μＬ／ｗｅｌｌで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料が入った９６ウエルマイクロプレートに１５０μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ_２インキュベーターで４日間培養した。培養液中の逆転写酵素活性を測定した。９０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ９０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）^Ｄ））

Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）

（結果）
化合物Ｉ−８１．０ｎＭ
化合物ＩＩ−２３１．７ｎＭ Test Example 14: Anti-HIV activity evaluation test using peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of healthy subjects A serial dilution series of test samples was prepared on a 96-well microplate (50 μL / well). The 1.0 x 10 ⁵ cells / well Virus solution of PBMC and HIV stimulated with Phytohemagglutinin (PHA), and mixed several minutes required well and allowed to react for 1 hour at 37 ° C.. After the reaction, the cell suspension is centrifuged to discard the supernatant, the infected cells are dispersed at 150 μL / well in the culture medium for the required number of wells, and 150 μL / well is dispensed into a 96-well microplate containing the test sample. did. The mixture was mixed with a plate mixer and _{cultured in a CO 2} incubator for 4 days. The reverse transcriptase activity in the culture medium was measured. The 90% HIV inhibition concentration (EC90) was determined from the concentration-dependent curve using the 4-parameter logistic curve fitting model shown below.
y = A + ((BA) / (1+ (C / x) ^D ))

A = minimum inhibition rate (negative control, 0%)
B = maximum inhibition rate (positive control, 100%)
C = Compound concentration at inflection point D = Slope coefficient x = Compound concentration y = Inhibition rate (%)

(result)
Compound I-8 1.0 nM
Compound II-23 1.7 nM

試験例１５：ヒト血清蛋白質存在下における抗ＨＩＶ活性評価試験
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ／ｗｅｌｌ）。ヒト血清蛋白質溶液（ヒト血清蛋白質濃度５０％）を、被験試料が入った９６ウエルマイクロプレートに１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注し、室温で１時間静置した。血清非存在用のプレートには培養液を１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した。３．０ｘ１０^５個／ｗｅｌｌのＭＴ−４細胞と、３μＬ／ｗｅｌｌのＨＩＶのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、３７℃で１時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を５０μＬ／ｗｅｌｌで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料、ヒト血清蛋白質が入った９６ウエルマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した（ヒト血清蛋白質最終濃度：２５％）。プレートミキサーで混和し、ＣＯ_２インキュベーターで４日間培養した。ＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）液を各ウエルに３０μＬずつ分注した。ＣＯ_２インキュベーターで１時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように１５０μＬの上清を除去した。１５０μＬの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで５６０ｎｍ／６９０ｎｍの２波長で吸光度を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）^Ｄ））

Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）

また、次の計算式に基づき、ｐｏｔｅｎｃｙｗｈｉｆｔ（ＰＳ）を算出した。なお、ＰＳはヒト血清蛋白質濃度１００％外挿値とする。
ＰＳ＝４ｘ（ヒト血清蛋白質２５％存在下のＥＣ５０／ヒト血清蛋白質非存在下のＥＣ５０）

（結果）
ヒト血清蛋白存在下におけるＰＳを表に示す（１００％外挿値）。
化合物Ｉ−８１１６
化合物ＩＩ−２３５６ Test Example 15: Anti-HIV activity evaluation test in the presence of human serum protein A serial dilution series of test samples was prepared on a 96-well microplate (50 μL / well). A human serum protein solution (human serum protein concentration 50%) was dispensed at 100 μL / well into a 96-well microplate containing a test sample, and allowed to stand at room temperature for 1 hour. The culture solution was dispensed at 100 μL / well on the serum-free plate. 3.0 x 10 ⁵ cells / well of MT-4 cells and 3 μL / well of HIV virus solution were mixed for the required number of wells and reacted at 37 ° C. for 1 hour. After the reaction, the cell suspension is centrifuged to discard the supernatant, the infected cells are dispersed in the culture medium for the required number of wells at 50 μL / well, and 50 μL / in a 96-well microplate containing the test sample and human serum protein. Wells were dispensed one by one (final concentration of human serum protein: 25%). The mixture was mixed with a plate mixer and _{cultured in a CO 2} incubator for 4 days. 30 μL of MTT (3- (4,5-dimethylthialzol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) solution was dispensed into each well. The reaction was carried out in a _{CO 2 incubator for 1 hour.} 150 μL of supernatant was removed from each well to avoid sucking cells. 150 μL of cytolyte was added and mixed well with a plate mixer until all the cells were lysed. The absorbance of the mixed plate was measured with a microplate reader at two wavelengths of 560 nm / 690 nm. The 50% HIV inhibition concentration (EC50) was determined from the concentration-dependent curve using the 4-parameter logistic curve fitting model shown below.
y = A + ((BA) / (1+ (C / x) ^D ))

A = minimum inhibition rate (negative control, 0%)
B = maximum inhibition rate (positive control, 100%)
C = Compound concentration at inflection point D = Slope coefficient x = Compound concentration y = Inhibition rate (%)

In addition, potency with (PS) was calculated based on the following formula. PS is an extrapolated value of 100% human serum protein concentration.
PS = 4 x (EC50 in the presence of 25% human serum protein / EC50 in the absence of human serum protein)

(result)
PS in the presence of human serum protein is shown in the table (100% extrapolated value).
Compound I-8 116
Compound II-23 56

製剤例
本発明に係る化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明に係る化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。 Pharmaceutical Examples The compounds according to the invention can be prepared by any conventional route, in particular enteral, eg, orally, eg, in the form of tablets or capsules, or parenterally, eg, in the form of injectables or suspensions. It can be administered topically, for example, in the form of a lotion, gel, ointment or cream, or in the form of a nasal or capsule as a pharmaceutical composition. Pharmaceutical compositions comprising a compound according to the invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent, are mixed in a conventional manner. Can be manufactured by granulation or coating methods. For example, the oral composition can be a tablet, a granule, or a capsule containing an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, an active ingredient, or the like. In addition, the composition for injection may be a solution or a suspension, may be sterilized, or may contain a preservative, a stabilizer, a buffer, or the like.

本発明に係る化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、本発明の医薬組成物は、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。 The compound according to the present invention has integrase inhibitory activity and / or cell proliferation inhibitory activity against viruses, particularly HIV. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is useful for the prevention or treatment of various diseases associated with integrase and viral infections (eg, AIDS).

Claims

以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式（Ｉ）：

（式中、
Ａ環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｃ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｑは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、およびアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環であり；
Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレンであり；
Ｒ^３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４、またはＲ^３およびＡ環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、１〜３の整数である）
A pharmaceutical composition containing a compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Equation (I):

(During the ceremony,
Ring A is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
The C ring is a benzene ring or a pyridine ring;
Q is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogens, alkyls, haloalkyls, alkyloxys, haloalkyloxys, and alkylaminos;
R ^1s are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, cyano or haloalkyloxy;
L is a substituted or unsubstituted alkylene;
R ³ is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
Substituents on the R ³ and R ⁴ , or R ³ and A rings may combine with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
n is an integer from 1 to 3)

Ａ環が、以下のいずれかの環である請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、
Ｒ^４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立してＣＲ^５ａＲ^５ｂ、ＣＲ^５ａ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^５ｃまたはＳであり、ここでＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５においてＡ環の環構造を構成するヘテロ原子の数は０または１個であり；
Ｚ^１とＺ^３、Ｚ^１とＺ^４、Ｚ^１とＺ^５、Ｚ^２とＺ^４、Ｚ^２とＺ^５、Ｚ^３とＺ^５、Ｒ^４とＺ^２、Ｒ^４とＺ^３、Ｒ^４とＺ^４もしくはＲ^４とＺ^５の間には、ＮＲ^５ｃ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子が１個介在していてもよい置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４架橋が形成されていてもよく；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
同一炭素原子上のＲ^５ａおよびＲ^５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^３およびＲ^４が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1, wherein the ring A is any of the following rings, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(During the ceremony,
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
The dashed line represents the presence or absence of a bond;
Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ are independently CR ^5a R ^5b , CR ^5a , O, N, NR ^5c or S, where Z ¹ , Z ² , Z ³ , In Z ⁴ and Z ⁵ , the number of heteroatoms constituting the ring structure of the A ring is 0 or 1;
Z ¹ and Z ³ , Z ¹ and Z ⁴ , Z ¹ and Z ⁵ , Z ² and Z ⁴ , Z ² and Z ⁵ , Z ³ and Z ⁵ , R ⁴ and Z ² , R ⁴ and Z ³ , R ⁴ And Z ⁴ or R ⁴ and Z ⁵ ^{may be} interspersed with one heteroatom selected from NR 5c, O and S, even if a substituted or unsubstituted C1-C4 crosslink is formed. Often;
R ^5a and R ^5b are independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
^{R 5a} and R ^5b on the same carbon atom may be combined to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
R ^5c is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted. Alternatively, it is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
R ³ and R ⁴ may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle)

Ａ環が、以下のいずれかの環である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、
Ｒ^４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｂ環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、それぞれ独立してＣＲ^５ａＲ^５ｂ、ＣＲ^５ａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^５ｃまたはＳであり（ただし、Ｂ環の構成原子である場合は、ＣＲ^５ａ、ＣまたはＮである）；
Ｚ^１とＺ^３、Ｚ^１とＺ^４、Ｚ^１とＺ^５、Ｚ^２とＺ^４、Ｚ^２とＺ^５、Ｚ^３とＺ^５、Ｒ^４とＺ^２、Ｒ^４とＺ^３、Ｒ^４とＺ^４もしくはＲ^４とＺ^５の間には、ＮＲ^５ｃ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子が１個介在していてもよい置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋が形成されていても良く；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
同一炭素原子上のＲ^５ａおよびＲ^５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^３およびＲ^４が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
A pharmaceutical composition containing the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the ring A is any of the following rings.

(During the ceremony,
R ⁴ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl;
The dashed line represents the presence or absence of a bond;
Ring B is a substituted or unsubstituted carbon ring or a substituted or unsubstituted heterocycle;
Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ and Z ⁵ are independently CR ^5a R ^5b , CR ^5a , C, O, N, NR ^5c or S (provided that they are constituent atoms of the B ring). If CR ^5a , C or N);
Z ¹ and Z ³ , Z ¹ and Z ⁴ , Z ¹ and Z ⁵ , Z ² and Z ⁴ , Z ² and Z ⁵ , Z ³ and Z ⁵ , R ⁴ and Z ² , R ⁴ and Z ³ , R ⁴ And Z ⁴ or R ⁴ and Z ⁵ ^{may be} interspersed with one heteroatom selected from NR 5c, O and S, even if a substituted or unsubstituted C2-C4 crosslink is formed. well;
R ^5a and R ^5b are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
^{R 5a} and R ^5b on the same carbon atom may be combined to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
R ^5c is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted. Alternatively, it is an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
R ³ and R ⁴ may be combined with adjacent atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle)

以下の式で示される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式（ＩＩ）：

（式中、
Ａ環は、以下の環であり；

Ｘ１は、ＣＲ^Ａ９ａＲ^Ａ９ｂまたはＯであり；
Ｒ^Ａ５ａ、Ｒ^Ａ５ｂ、Ｒ^Ａ６ａ、Ｒ^Ａ６ｂ、Ｒ^Ａ７ａおよびＲ^Ａ７ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；
Ｒ^Ａ５ａおよびＲ^Ａ６ａ、またはＲ^Ａ６ａおよびＲ^Ａ７ａが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい３−６員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい４−６員の非芳香族複素環を形成してもよく（ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、Ｒ^Ａ５ｂおよびＲ^Ａ６ｂ、またはＲ^Ａ６ｂおよびＲ^Ａ７ｂは一緒になって結合を形成する）；
Ｒ^Ａ５ｂおよびＲ^Ａ６ｂは、一緒になって結合を形成してもよく；
Ｒ^Ａ８ａ、Ｒ^Ａ８ｂ、Ｒ^Ａ９ａ、Ｒ^Ａ９ｂ、Ｒ^Ａ１０ａ、Ｒ^Ａ１０ｂ、Ｒ^Ａ１１ａおよびＲ^Ａ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；
Ｒ^Ａ８ａおよびＲ^Ａ１０ａは、一緒になってＣ１−Ｃ３架橋を形成してもよく；
Ｒ^Ａ１０ａおよびＲ^Ａ１１ａは、隣接する原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成してもよく；
Ｒ^Ａ９ａおよびＲ^Ａ９ｂは、隣接する原子と一緒になって、４員の非芳香族炭素環または５員の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^Ａ８ａおよびＲ^Ａ９ａが、一緒になって結合を形成してもよく；
C環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、５員の芳香族複素環であり；
Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^３は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^４は、水素またはアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数である）
A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of claims 1 to 3 represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Equation (II):

(During the ceremony,
Ring A is the following ring;

X1 is CR ^A9a R ^A9b or O;
^{^{^{^{R A5a, R A5b, R A6a}}}} , R A6b, R A7a and ^{R A7b} are each independently hydrogen, alkyl, alkyloxy or alkyloxy alkyl;
R ^A5a and ^{R A6a} or ^{R A6a} and ^{R A7a,} together with the adjacent atoms, an aromatic carbon ring which may be substituted by halogen, non-3-6 membered optionally substituted by halogen It may form a 4-6 member non-aromatic heterocycle which may be substituted with an aromatic carbocycle or halogen (provided that an aromatic carbocycle is formed, ^RA5b and ^RA6b , or R. ^A6b and ^RA7b together form a bond);
^RA5b and ^RA6b may be combined to form a bond;
^{^{^{^{R A8a, R A8b, R A9a}}}} , R A9b, R A10a, R A10b, R A11a and ^{R A11b} are each independently hydrogen, alkyl, alkyloxy or alkyloxy alkyl;
R ^{A 8a} and ^{R A 10a} may form a C1-C3 bridge together;
R ^{A 10a} and ^{R A 11a,} together with the adjacent atoms may form a non-aromatic carbocyclic ring of 5 members;
^RA9a and ^RA9b may be combined with adjacent atoms to form a 4-membered non-aromatic carbocycle or a 5-membered non-aromatic heterocycle;
^RA8a and ^RA9a may come together to form a bond;
The C ring is a benzene ring or a pyridine ring;
Q is a 5-membered aromatic heterocycle;
R ^1s are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, cyano or haloalkyloxy;
R ^2a and R ^2b are independently hydrogen, alkyl or haloalkyl;
R ³ is alkyl or haloalkyl;
R ⁴ is hydrogen or alkyl;
n is an integer from 1 to 3)

Ｒ^３がアルキルまたはハロアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ^{R 3 is alkyl or haloalkyl.}

Ｒ^３がアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、含有する医薬組成物。
A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ^{3 is alkyl.}

Ｒ^４が水素またはアルキルである、請求項１〜３、５または６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1, 3, 5 or 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ^{R 4 is hydrogen or alkyl.}

Ｒ^１がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ^{R 1 is independently halogen, alkyl or haloalkyl.}

Ｒ^１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ^{R 1 is an independent halogen.}

Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが水素またはアルキルである、請求項４、６〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 4 and 6 to 9, wherein ^{R 2a} ^{is hydrogen and R 2b is hydrogen or alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.}

Ｑが５員の芳香族複素環である、請求項１〜３または５〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 or 5 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is a 5-membered aromatic heterocycle.

Ｒ^４に隣接する炭素原子の立体が以下である、請求項１〜３または５〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

（式中、Ａ環およびＲ^４は、請求項１と同意義である）
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 or 5 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the stericity of the carbon atom adjacent to ^{R 4 is as follows.}

(In the formula, A ring and R ⁴ are as defined in claim 1)

化合物Ｉ−２、Ｉ−６、Ｉ−８、ＩＩ−３、ＩＩ−１８、ＩＩ−２３、ＩＩ−２４、ＩＩ−２７、ＩＩ−２９、ＩＩ−３３、ＩＩ−３７、ＩＩ−３８、ＩＩ−４４、ＩＩ−４８、ＩＩ−５０、ＩＩ−５１、ＩＩ−５２、ＩＩ−５４、ＩＩ−５５、ＩＩ−５６、ＩＩ−５７、ＩＩ−５８、ＩＩ−６１、ＩＩ−６２、ＩＩ−６３、ＩＩ−６５、ＩＩ−６７およびＩＩ−６８からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
Compounds I-2, I-6, I-8, II-3, II-18, II-23, II-24, II-27, II-29, II-33, II-37, II-38, II -44, II-48, II-50, II-51, II-52, II-54, II-55, II-56, II-57, II-58, II-61, II-62, II-63 , II-65, II-67 and II-68, the pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

抗ＨＩＶ剤である、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, which is an anti-HIV agent.

請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。 An HIV integrase inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.