JP2021091627A - Composition for treating and/or preventing influenza, food and drink, and feed - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を有効成分とするインフルエンザを治療及び／又は予防するための組成物、飲食品、飼料に関するものである。 The present invention relates to a composition, food or drink, and feed for treating and / or preventing influenza containing a retinoid compound or a retinoid compound and lactic acid bacteria as active ingredients.
インフルエンザは、インフルエンザウイルス感染症の略称である。インフルエンザウイルスは感染力が非常に強く、人の集団におけるインフルエンザの発生率が高く、定期的に大規模な罹患率及び死亡率をもたらす。インフルエンザは風邪症候群と異なり、比較的急速に出現する高熱、悪塞、頭痛、全身倦怠感、筋肉痛の発症を特徴とし、咽頭痛、鼻汁、咳などの上気道炎症状を伴う。さらに、合併症としては、気管支炎、肺炎、インフルエンザ脳症などがあり、死亡することもある。特に、慢性の心疾患、肺疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、代謝性疾患などの基礎疾患を有する人や体力のない高齢者、幼児などでは重症化しやすいため脅威となっている。 Influenza is an abbreviation for influenza virus infection. Influenza virus is highly infectious, has a high incidence of influenza in human populations, and regularly results in large morbidity and mortality. Influenza, unlike the common cold syndrome, is characterized by the development of relatively rapid onset of high fever, sickness, headache, general malaise, and myalgia, accompanied by symptoms of upper respiratory tract inflammation such as sore throat, nasal discharge, and cough. In addition, complications include bronchitis, pneumonia, influenza encephalopathy, and death. In particular, it poses a threat to people with underlying diseases such as chronic heart disease, lung disease, kidney disease, liver disease, and metabolic disease, elderly people with weak physical strength, and infants because they tend to become severe.
インフルエンザの予防方法としては、主にインフルエンザワクチンの接種である。また、インフルエンザの治療薬としては、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルなどが使用されている。しかしながら、これらのワクチン、治療薬は、深刻な副作用を生じることがある。一方で、安全性が高い天然物質では、治療効果が得られないことも報告されている（非特許文献１）。そこで、高い安全性だけでなく、十分な予防効果、治療効果を奏する新たな組成物の開発が所望されている。 Influenza vaccination is the main method for preventing influenza. In addition, oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir and the like are used as therapeutic agents for influenza. However, these vaccines and therapeutic agents may cause serious side effects. On the other hand, it has also been reported that a highly safe natural substance does not have a therapeutic effect (Non-Patent Document 1). Therefore, it is desired to develop a new composition which not only has high safety but also has a sufficient preventive effect and therapeutic effect.
これまでに、高い安全性が示されている乳酸菌を有効成分とするインフルエンザ感染症の予防薬、治療薬が報告されている。例えば、特許文献１には、ラクトバチルス・アシドフィラスＣＬ−９２株などを有効成分として含有するインフルエンザの予防剤、治療剤が開示されている。また、非特許文献２には、乳酸菌の経口摂取により、インフルエンザウイルス感染による体重減少が抑制されることについて開示されている。さらに、特許文献２には、ラクトバチルス属乳酸菌による乳酸菌産生物が、抗インフルエンザ薬による獲得免疫機能の低下を抑制することについて開示されている。
So far, prophylactic and therapeutic agents for influenza infections containing lactic acid bacteria, which have been shown to be highly safe, as active ingredients have been reported. For example,
ところで、乳酸菌のインフルエンザウイルスなどの感染症に対する防御機構については、免疫機構の調整作用が働いていると考えられる。例えば、特許文献３には、乳酸菌を有効成分とする自然免疫活性化剤が記載されている。これは、経口摂取された乳酸菌が、腸管内でパイエル板に取り込まれ、マクロファージや樹状細胞等に貪食されることにより、免疫細胞が活性化し、自然免疫が賦活化すると考えられる。また、非特許文献３には、乳酸菌がＴＬＲに認識されることが記載されている。これにより、乳酸菌はＴＬＲシグナルを介してマクロファージや樹状細胞の機能を調整すると考えられる。
By the way, regarding the defense mechanism against infectious diseases such as influenza virus of lactic acid bacteria, it is considered that the regulating action of the immune system is working. For example,
これまで、インフルエンザを予防、治療するため様々な有効成分を含有する組成物が開発されてきたが、十分な安全性、予防効果、治療効果を有するものは得られていない。そのため、高い安全性だけでなく、予防効果、治療効果の優れた組成物が望まれている。
したがって、本発明の課題は、安全性だけでなく、予防効果や治療効果に優れたインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物、飲食品、飼料を提供することである。
So far, compositions containing various active ingredients have been developed for the prevention and treatment of influenza, but those having sufficient safety, preventive effect, and therapeutic effect have not been obtained. Therefore, a composition having not only high safety but also excellent preventive effect and therapeutic effect is desired.
Therefore, an object of the present invention is to provide a composition, a food or drink, and a feed for preventing and / or treating influenza which is excellent not only in safety but also in preventive effect and therapeutic effect.
本発明者は、上記課題について鋭意検討した結果、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を有効成分とする組成物を摂取することによって、インフルエンザを予防、治療することができるという知見に至り、本発明を完成した。 As a result of diligent studies on the above problems, the present inventor has come to the finding that influenza can be prevented and treated by ingesting a retinoid compound or a composition containing a retinoid compound and a lactic acid bacterium as active ingredients. Was completed.
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［９］を提供する。
［１］レチノイド化合物を有効成分として含有することを特徴とする、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、安全で有効なインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［２］更に、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする、［１］に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［３］前記乳酸菌の含有量に対する前記レチノイド化合物の含有量が、乳酸菌１０１０個あたり１００μｇ〜５００μｇであることを特徴とする、［２］に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［４］前記レチノイド化合物が、ビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体であることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、入手が容易なビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体を採用することにより、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を簡便に調製することができる。
［５］前記レチノイド化合物が、プロビタミンＡであることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［６］前記プロビタミンＡが、βカロテンであることを特徴とする、［５］に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、入手が容易なβカロテンを採用することにより、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を簡便に調製することができる。
［７］前記乳酸菌が、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥ Ｐ−１５３７）であることを特徴とする、［２］〜［６］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［８］前記乳酸菌が、死菌であることを特徴とする、［２］〜［７］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、更に優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［９］［１］〜［８］のいずれかに記載の組成物を含有するインフルエンザを予防及び／又は治療するための飲食品及び／又は飼料。
この飲食品、飼料によれば、安全で有効なインフルエンザを予防及び／又は治療するための飲食品、飼料を提供することができる。
That is, the present invention provides the following [1] to [9].
[1] A composition for preventing and / or treating influenza, which comprises a retinoid compound as an active ingredient.
According to this composition, it is possible to provide a composition for preventing and / or treating influenza that is safe and effective.
[2] The composition for preventing and / or treating influenza according to [1], which further contains lactic acid bacteria as an active ingredient.
According to this composition, it is possible to provide a composition for preventing and / or treating influenza showing excellent safety and efficacy.
[3] The composition for preventing and / or treating influenza according to [2], wherein the content of the retinoid compound with respect to the content of the lactic acid bacteria is 100 μg to 500 μg per 10 lactic acid bacteria. Stuff.
According to this composition, it is possible to provide a composition for preventing and / or treating influenza showing superior safety and efficacy.
[4] The composition for preventing and / or treating influenza according to any one of [1] to [3], wherein the retinoid compound is vitamin A or a vitamin A derivative.
According to this composition, by adopting easily available vitamin A and vitamin A derivatives, a composition for preventing and / or treating influenza can be easily prepared.
[5] The composition for preventing and / or treating influenza according to any one of [1] to [3], wherein the retinoid compound is provitamin A.
According to this composition, it is possible to provide a composition for preventing and / or treating influenza showing superior safety and efficacy.
[6] The composition for preventing and / or treating influenza according to [5], wherein the provitamin A is β-carotene.
According to this composition, by adopting β-carotene, which is easily available, a composition for preventing and / or treating influenza can be easily prepared.
[7] Preventing and / or treating the influenza according to any one of [2] to [6], wherein the lactic acid bacterium is Lactobacillus brevis KB290 strain (accession number NITE P-1537). Composition for.
According to this composition, it is possible to provide a composition for preventing and / or treating influenza showing superior safety and efficacy.
[8] The composition for preventing and / or treating influenza according to any one of [2] to [7], wherein the lactic acid bacterium is a dead bacterium.
According to this composition, it is possible to provide a composition for preventing and / or treating influenza showing even better safety and efficacy.
[9] Foods and drinks and / or feeds for preventing and / or treating influenza containing the composition according to any one of [1] to [8].
According to these foods and drinks and feeds, it is possible to provide foods and drinks and feeds for preventing and / or treating influenza that are safe and effective.
また、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を用いた場合、サイトカインの産生量の変化が認められることから、本発明においては、サイトカインの産生を調節するレチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を含有する組成物を提供するという課題もある。
そして、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を含有する組成物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生を抑制させることができるという知見に至った。
Further, when a retinoid compound, a retinoid compound, and a lactic acid bacterium are used, a change in the amount of cytokine produced is observed. Therefore, in the present invention, the composition containing the retinoid compound, the retinoid compound, and the lactic acid bacterium that regulates the production of the cytokine. There is also the issue of providing goods.
Then, it was found that the retinoid compound or the composition containing the retinoid compound and the lactic acid bacterium can suppress the production of TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL10, CCL2 and CCL5.
すなわち、本発明は、以下の［１０］〜［１９］を提供する。
［１０］レチノイド化合物を有効成分として含有することを特徴とする、ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、安全で有効なウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１１］更に、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする、［１０］に記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、優れた安全性、有効性を示すウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１２］前記ウイルス感染によるサイトカイン産生の調整が、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２及びＣＣＬ５からなる群から選択される少なくとも一つのサイトカインの産生抑制であることを特徴とする、［１０］又は［１１］に記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、安全で有効なＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５のウイルス感染によるサイトカインの産生を抑制するための組成物を提供することができる。
［１３］前記乳酸菌の含有量に対する前記レチノイド化合物の含有量が、乳酸菌１０１０個あたり１００μｇ〜５００μｇであることを特徴とする、［１１］又は［１２］に記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１４］前記レチノイド化合物が、ビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体であることを特徴とする、［１０］〜［１３］のいずれかに記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、入手が容易なビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体を採用することにより、ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を簡便に調製することができる。
［１５］前記レチノイド化合物が、プロビタミンＡであることを特徴とする、［１０］〜［１３］のいずれかに記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供することができる。
［１６］前記プロビタミンＡが、βカロテンであることを特徴とする、［１５］に記載のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
この組成物によれば、入手が容易なβカロテンを採用することにより、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を簡便に調製することができる。
［１７］前記乳酸菌が、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥ Ｐ−１５３７）であることを特徴とする、［１１］〜［１６］のいずれかに記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、より優れた安全性、有効性を示すウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１８］前記乳酸菌が、死菌であることを特徴とする、［１１］〜［１７］のいずれかに記載のウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物。
この組成物によれば、更に優れた安全性、有効性を示すウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物を提供することができる。
［１９］［１０］〜［１８］のいずれかに記載の組成物を含有するウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための飲食品及び／又は飼料。
この飲食品、飼料によれば、安全で有効なウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための飲食品、飼料を提供することができる。
That is, the present invention provides the following [10] to [19].
[10] A composition for regulating the production of cytokines due to viral infection, which comprises containing a retinoid compound as an active ingredient.
According to this composition, it is possible to provide a composition for regulating the production of cytokines by a safe and effective viral infection.
[11] The composition for regulating the production of cytokines due to viral infection according to [10], which further contains lactic acid bacteria as an active ingredient.
According to this composition, it is possible to provide a composition for regulating the production of cytokines due to viral infection, which exhibits excellent safety and efficacy.
[12] The regulation of cytokine production by the viral infection is the suppression of the production of at least one cytokine selected from the group consisting of TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL10, CCL2 and CCL5. A composition for regulating the production of cytokines by the viral infection according to [10] or [11], which is characterized.
According to this composition, it is possible to provide a safe and effective composition for suppressing the production of cytokines due to viral infection of TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL10, CCL2 and CCL5. ..
[13] The production of cytokines by viral infection according to [11] or [12], wherein the content of the retinoid compound with respect to the content of the lactic acid bacteria is 100 μg to 500 μg per 10 lactic acid bacteria. Composition for adjustment.
According to this composition, it is possible to provide a composition for regulating the production of cytokines due to viral infection, which shows better safety and efficacy.
[14] The composition for regulating the production of cytokines due to viral infection according to any one of [10] to [13], wherein the retinoid compound is vitamin A or a vitamin A derivative.
According to this composition, by adopting easily available vitamin A and vitamin A derivatives, it is possible to easily prepare a composition for regulating the production of cytokines due to viral infection.
[15] The composition for preventing and / or treating influenza according to any one of [10] to [13], wherein the retinoid compound is provitamin A.
According to this composition, it is possible to provide a composition for preventing and / or treating influenza showing superior safety and efficacy.
[16] The composition for preventing and / or treating influenza according to [15], wherein the provitamin A is β-carotene.
According to this composition, by adopting β-carotene, which is easily available, a composition for preventing and / or treating influenza can be easily prepared.
[17] The lactic acid bacterium is a Lactobacillus brevis KB290 strain (accession number NITE P-1537), which regulates the production of cytokines by the viral infection according to any one of [11] to [16]. Composition for
According to this composition, it is possible to provide a composition for regulating the production of cytokines due to viral infection, which shows better safety and efficacy.
[18] The composition for regulating the production of cytokines due to viral infection according to any one of [11] to [17], wherein the lactic acid bacterium is a dead bacterium.
According to this composition, it is possible to provide a composition for regulating the production of cytokines due to viral infection, which exhibits further excellent safety and efficacy.
[19] Foods and drinks and / or feeds for regulating the production of cytokines due to viral infections containing the composition according to any one of [10] to [18].
According to these foods and drinks and feeds, it is possible to provide foods and drinks and feeds for regulating the production of cytokines due to safe and effective viral infection.
本発明によれば、安全で有効なインフルエンザを予防及び／又は治療するための新規の組成物を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a novel composition for preventing and / or treating a safe and effective influenza.
以下、本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物、飲食品、飼料について説明する。 Hereinafter, the composition, food and drink, and feed for preventing and / or treating influenza of the present invention will be described.
［インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物］
本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物は、レチノイド化合物、又はレチノイド化合物及び乳酸菌を有効成分とすることを特徴とするものである。
まず、本発明で用いる有効成分について、詳細に説明する。
[Composition for preventing and / or treating influenza]
The composition for preventing and / or treating influenza of the present invention is characterized by containing a retinoid compound, or a retinoid compound and a lactic acid bacterium as active ingredients.
First, the active ingredient used in the present invention will be described in detail.
（レチノイド化合物）
レチノイド化合物は、ビタミンＡ及び化学構造や生理機能が類似した化合物の一群である。また、ビタミンＡは、レチノール（ビタミンＡ１）及び３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）を含む。
ビタミンＡと化学構造が類似した化合物は、特に限定されるものではなく、例えば、式（Ｉ）で表される構造を有するものが挙げられる。
(Retinoid compound)
Retinoid compounds are a group of compounds that are similar in chemical structure and physiological function to vitamin A. Vitamin A also includes retinol (vitamin A1) and 3-dehydroretinol (vitamin A2).
The compound having a chemical structure similar to that of vitamin A is not particularly limited, and examples thereof include those having a structure represented by the formula (I).
式：
・・・（Ｉ）
formula:
... (I)
ビタミンＡと同様の基本骨格を有し、類似の生理活性を奏するビタミンＡ誘導体としては、レチノイン酸、レチナール、レチノイン酸エステル、レチノイン酸アミド、３−デヒドロレチナール、３−デヒドロレチノイン酸、３−デヒドロレチノイン酸エステル、及び３−デヒドロレチノイン酸アミドなどが挙げられる。 Vitamin A derivatives having the same basic skeleton as vitamin A and exhibiting similar physiological activity include retinoic acid, retinal, retinoic acid ester, retinoic acid amide, 3-dehydroretinal, 3-dehydroretinoic acid, and 3-dehydro. Examples thereof include retinoic acid ester and 3-dehydroretinoic acid amide.
本発明で用いるレチノイド化合物は、特に限定されるものではなく、例えば、ビタミンＡやレチノール、レチノイン酸、レチナール、レチノイン酸エステルなどのビタミンＡ誘導体などが挙げられる。
前記レチノイド化合物は、天然物由来であっても化学合成されたものであってもよい。また、レチノイド化合物は、オールトランス体、シス−トランス異性体などのあらゆる幾何異性体であってもよいし、生体内においてビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体に変換されるプロビタミンＡの形態であってもよい。
The retinoid compound used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include vitamin A derivatives such as vitamin A, retinol, retinoic acid, retinal, and retinoic acid ester.
The retinoid compound may be derived from a natural product or chemically synthesized. Further, the retinoid compound may be any geometric isomer such as an all-trans isomer or a cis-trans isomer, or may be in the form of provitamin A which is converted into vitamin A or a vitamin A derivative in vivo. Good.
レチノールの具体例としては、例えば、オールトランス−レチノール、９−シス−レチノール、１１−シス−レチノール、１３−シス−レチノール、３，４−ジデヒドロ−レチノール、３，４−ジデヒドロ−９−シス−レチノール、３，４−ジデヒドロ−１１−シス−レチノール、３，４−ジデヒドロ−１３−シス−レチノールなどが挙げられる。 Specific examples of retinol include, for example, all-trans-retinol, 9-cis-retinol, 11-cis-retinol, 13-cis-retinol, 3,4-didehydro-retinol, 3,4-didehydro-9-cis-. Examples thereof include retinol, 3,4-didehydro-11-cis-retinol, and 3,4-didehydro-13-cis-retinol.
レチノイン酸の具体例としては、例えば、オールトランス−レチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１１−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、３−デヒドロレチノイン酸などが挙げられる。 Specific examples of retinoic acid include all-trans-retinoic acid, 9-cis retinoic acid, 11-cis retinoic acid, 13-cis retinoic acid, 3-dehydroretinoic acid and the like.
レチナールの具体例としては、例えば、オールトランス−レチナール、９−シスレチナール、１１−シスレチナール、１３−シスレチナール、３，４−デヒドロレチナール、１３−エチルレチナール、９−ｄｍ−レチナール、３−ヒドロキシレチナール、４−ヒドロキシレチナール、ナフチルレチナール、３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，４，６，８，１０ペンタエナール、３，７ジメチル−デカ−２，４，６，８−テトラエナール、３，７−ジメチル−オクタ−２，４，６−トリエナールなどが挙げられる。 Specific examples of retinal include, for example, all-trans-retinal, 9-cis retinal, 11-cis retinal, 13-cis retinal, 3,4-dehydroretinal, 13-ethylretinal, 9-dm-retinal, 3-hydroxy. Retinal, 4-hydroxyretinal, naphthyl retinal, 3,7,11-trimethyl-dodeca-2,4,6,8,10 pentaenal, 3,7dimethyl-deca-2,4,6,8-tetraenal, 3, 7-Dimethyl-octa-2,4,6-trienal and the like can be mentioned.
レチノイン酸エステルの具体例としては、例えば、パルミチン酸レチニル、蟻酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、酪酸レチニル、吉草酸レチニル、イソ吉草酸レチニル、ヘキサン酸レチニル、ヘプタン酸レチニル、オクタン酸レチニル、ノナン酸レチニル、デカン酸レチニル、ウンデカン酸レチニル、ラウリン酸レチニル、トリデカン酸レチニル、ミリスチン酸レチニル、ペンタデカン酸レチニル、ヘプタデカン酸レチニル、ステアリン酸レチニル、イソステアリン酸レチニル、ノナデカン酸レチニル、アラキドン酸レチニル、ベヘン酸レチニル、リノール酸レチニル、オレイン酸レチニルなどが挙げられる。 Specific examples of the retinoic acid ester include retinyl palmitate, retinyl formate, retinyl acetate, retinyl propionate, retinyl butyrate, retinyl valerate, retinyl isovalerate, retinyl hexanoate, retinyl heptate, retinyl octanoate, and nonane Retinyl acid, retinyl decanoate, retinyl undecanoate, retinyl laurate, retinyl tridecanoate, retinyl myristate, retinyl pentadecanoate, retinyl heptadecanoate, retinyl stearate, retinyl isostearate, retinyl arachidate, retinyl arachidate , Retinyl linoleate, retinyl oleate and the like.
天然物由来のプロビタミンＡの具体例としては、例えば、αカロテン、βカロテン、γカロテン、βクリプトキサンチン、エキネノンなどが挙げられる。
入手のしやすさ、安全性の観点から、レチノイド化合物は、ビタミンＡ、レチノイン酸、オールトランス−レチナール、βカロテンが好ましい。特に好ましくは、ビタミンＡ、レチノイン酸である。
また、これらのレチノイド化合物は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
Specific examples of provitamin A derived from natural products include α-carotene, β-carotene, γ-carotene, β-cryptoxanthin, and echinenone.
From the viewpoint of availability and safety, the retinoid compound is preferably vitamin A, retinoic acid, all-trans-retinal, or β-carotene. Particularly preferred are vitamin A and retinoic acid.
Further, these retinoid compounds may be blended alone or in combination of two or more.
組成物におけるレチノイド化合物の含有量は、特に限定されるものではなく、例えば、０．０１質量％以上２０質量％以下である。下限値としては、好ましくは０．０５質量％以上であり、より好ましくは０．１質量％以上であり、更に好ましくは１．０質量％以上であり、特に好ましくは３．０質量％以上である。一方、上限値としては、好ましくは１１５．０質量％以下であり、より好ましくは１０．０質量％以下であり、更に好ましくは７．５質量％以下であり、特に好ましくは５．０質量％以下である。
組成物におけるレチノイド化合物の含有量を上記範囲とすることにより、インフルエンザに対する予防効果、治療効果に優れたインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供するという本発明の効果がより発揮される。
The content of the retinoid compound in the composition is not particularly limited, and is, for example, 0.01% by mass or more and 20% by mass or less. The lower limit is preferably 0.05% by mass or more, more preferably 0.1% by mass or more, further preferably 1.0% by mass or more, and particularly preferably 3.0% by mass or more. is there. On the other hand, the upper limit value is preferably 115.0% by mass or less, more preferably 10.0% by mass or less, still more preferably 7.5% by mass or less, and particularly preferably 5.0% by mass or less. It is as follows.
By setting the content of the retinoid compound in the composition within the above range, the effect of the present invention of providing a composition for preventing and / or treating influenza having an excellent preventive effect and therapeutic effect on influenza is more exhibited. To.
（乳酸菌）
本発明で用いる乳酸菌は、インフルエンザに対して予防効果、治療効果を奏する乳酸菌株であれば、特に限定されるものではない。
乳酸菌の具体例としては、例えば、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株、ラクトバチルス・ブレビス ＮＣ−４株、ラクトバチルス・ブレビス ＳＡＭ２４４７株、ラクトバチルス・ブレビス ＩＦＯ−１２００５株、ラクトバチルス・ブレビス ＣＤ２株、ラクトバチルス・ブレビス ＤＮＢＬ１８７１株、ラクトバチルス・ブレビス ＡＴＣＣ１４８６９株、ラクトバチルス・ブレビス ＪＣＭ１５５９株、ラクトバチルス・ブレビス ＮＢＲＣ１２００５株、ラクトバチルス・ブレビス １０５９Ｔ株、ラクトバチルス・ブレビス １１７０株、ラクトバチルス・ブレビス ＮＴＭ００３株、ラクトバチルス・ブレビス １０５９Ｔ株、ラクトバチルス・ブレビス １１７０株などが挙げられる。
安全性、有効性の観点から、乳酸菌は、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株が好ましい。ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（千葉県木更津市かずさ鎌足２−５−８）に２０１３年２月１３日に寄託（受託番号ＮＩＴＥ Ｐ−１５３７）されたものである。
また、これらの乳酸菌は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
(Lactic acid bacteria)
The lactic acid bacterium used in the present invention is not particularly limited as long as it is a lactic acid bacterium strain that has a preventive effect and a therapeutic effect on influenza.
Specific examples of lactic acid bacteria include, for example, Lactobacillus brevis KB290 strain, Lactobacillus brevis NC-4 strain, Lactobacillus brevis SAM2447 strain, Lactobacillus brevis IFO-12005 strain, Lactobacillus brevis CD2 strain, Lactobacillus.・ Brevis DNBL1871 strain, Lactobacillus Brevis ATCC14869 strain, Lactobacillus Brevis JCM1559 strain, Lactobacillus Brevis NBRC1205 strain, Lactobacillus Brevis 1059T strain, Lactobacillus Brevis 1170 strain, Lactobacillus Brevis NTM003 strain, Lactobacillus Brevis NTM003 strain Examples thereof include the Brevis 1059T strain and the Lactobacillus Brevis 1170 strain.
From the viewpoint of safety and efficacy, the lactic acid bacterium is preferably Lactobacillus brevis KB290 strain. Lactobacillus brevis KB290 strain was deposited on February 13, 2013 at the Patent Microorganisms Depositary Center (2-5-8 Kazusakamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture), Incorporated Administrative Agency, Product Evaluation Technology Infrastructure Organization (trust number NITE P-1537). ).
In addition, these lactic acid bacteria may be blended alone or in combination of two or more.
乳酸菌における形態は、インフルエンザに対して予防効果、治療効果を奏する乳酸菌株であれば、特に限定されるものではなく、例えば、菌体、菌体の培養物、粉末化した菌体、菌体の破砕物、菌体の抽出物などが挙げられる。
また、乳酸菌は、生菌、死菌、生菌と死菌の混合物でもよい。死菌の調製方法としては、例えば、加熱処理、超高温加熱処理、加圧処理法、高圧蒸気処理、乾熱処理などが挙げられる。
品質管理の観点から、乳酸菌の形態は、死菌が好ましい。
The form of the lactic acid bacterium is not particularly limited as long as it is a lactic acid bacterium strain that has a preventive effect and a therapeutic effect on influenza. Examples include crushed products and extracts of bacterial cells.
Further, the lactic acid bacterium may be a live bacterium, a dead bacterium, or a mixture of a live bacterium and a dead bacterium. Examples of the method for preparing the killed bacteria include heat treatment, ultra-high temperature heat treatment, pressure treatment method, high pressure steam treatment, and dry heat treatment.
From the viewpoint of quality control, the morphology of lactic acid bacteria is preferably killed.
組成物における乳酸菌の含有量は、特に限定されるものではなく、例えば、組成物１ｇあたり０．００１×１０１０個以上１０００×１０１０個以下である。下限値としては、好ましくは組成物１ｇあたり０．０１×１０１０個以上であり、より好ましくは組成物１ｇあたり０．１×１０１０個以上であり、更に好ましくは組成物１ｇあたり０．５×１０１０個以上であり、特に好ましくは組成物１ｇあたり１×１０１０個以上である。一方、上限値としては、好ましくは組成物１ｇあたり５００×１０１０個以下であり、より好ましくは組成物１ｇあたり１００×１０１０個以下であり、更に好ましくは組成物１ｇあたり５０×１０１０個以下であり、特に好ましくは組成物１ｇあたり１０×１０１０個以下である。
組成物における乳酸菌の含有量を上記範囲とすることにより、インフルエンザに対する予防効果、治療効果に優れたインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供するという本発明の効果がより発揮される。
The content of lactic acid bacteria in the composition is not particularly limited, and is, for example, 0.001 × 10 10 or more and 1000 × 10 10 or less per 1 g of the composition. The lower limit is preferably 0.01 × 10 10 or more per 1 g of the composition, more preferably 0.1 × 10 10 or more per 1 g of the composition, and even more preferably 0.5 per 1 g of the composition. × 10 10 or more, and particularly preferably 1 × 10 10 or more per 1 g of the composition. On the other hand, the upper limit is preferably 500 × 10 10 pieces or less per 1 g of the composition, more preferably 100 × 10 10 pieces or less per 1 g of the composition, and further preferably 50 × 10 10 pieces per 1 g of the composition. The following is particularly preferable, and the number is 10 × 10 or less per 1 g of the composition.
By setting the content of lactic acid bacteria in the composition within the above range, the effect of the present invention of providing a composition for preventing and / or treating influenza having an excellent preventive effect and therapeutic effect on influenza is more exhibited. ..
組成物における乳酸菌の含有量に対するレチノイド化合物の含有量の比は、特に限定されるものではなく、例えば、乳酸菌１０１０個あたり１μｇ以上１００ｇ以下である。下限値としては、好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１０μｇ以上であり、より好ましくは乳酸菌１０１０個あたり５０μｇ以上であり、更に好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１００μｇ以上であり、特に好ましくは乳酸菌１０１０個あたり２００μｇ以上である。一方、上限値としては、好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１ｇ以下であり、より好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１０ｍｇ以下であり、更に好ましくは乳酸菌１０１０個あたり１ｍｇ以下であり、特に好ましくは乳酸菌１０１０個あたり５００μｇ以下であり、最も好ましくは４００μｇ以下である。
組成物における乳酸菌の含有量に対するレチノイド化合物の含有量の比を上記範囲とすることにより、インフルエンザに対する予防効果、治療効果に優れたインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物を提供するという本発明の効果が更に発揮される。
The ratio of the content of the retinoid compound to the content of lactic acid bacteria in the composition is not particularly limited, and is, for example, 1 μg or more and 100 g or less per 10 lactic acid bacteria. The lower limit, preferably at lactobacilli 10 per 10 10μg or more, more preferably lactic acid per 10 10 or 50μg or more, more preferably not more lactic acid per 10 10 or 100μg or more, particularly preferably 10 to 10 lactic acid bacteria It is 200 μg or more per. On the other hand, the upper limit value, preferably not more than Lactobacillus 10 per 10 1g, more preferably not more than Lactobacillus 10 per 10 10 mg, still more preferably not more than lactobacilli 10 per 10 1 mg, particularly preferably
By setting the ratio of the content of the retinoid compound to the content of lactic acid bacteria in the composition within the above range, the present invention provides a composition for preventing and / or treating influenza having an excellent preventive effect and therapeutic effect on influenza. The effect of the invention is further exhibited.
次に、本発明の組成物に含有し得る成分について、詳細に説明する。
本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物は、レチノイド化合物、乳酸菌のインフルエンザに対する作用が損なわれない限り、他の有効成分、添加剤など任意の成分を含有してもよい。
Next, the components that can be contained in the composition of the present invention will be described in detail.
The composition for preventing and / or treating influenza of the present invention may contain any ingredient such as a retinoid compound, other active ingredients, and additives as long as the action of lactic acid bacteria on influenza is not impaired.
（その他の有効成分）
本発明の組成物に含有するレチノイド化合物、乳酸菌以外の有効成分は、特に限定されるものではない。
その他の有効成分の具体例としては、例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、バロキサビルマルボキシルなどの抗インフルエンザ薬、Ａ／Ｈ１Ｎ１型、Ａ／Ｈ３Ｎ２型、Ａ／Ｈ５Ｎ１型、Ｂ型などのインフルエンザウイルス抗原、ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、ラクトバチルス・サケイ（Lactobacillus sakei）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクス（Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus）、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Propionibacterium freudenreichii)などの菌類、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮咳剤、去痰剤などの対症療法薬が挙げられる。
また、これらの有効成分は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
(Other active ingredients)
The active ingredients other than the retinoid compound and lactic acid bacteria contained in the composition of the present invention are not particularly limited.
Specific examples of other active ingredients include, for example, anti-influenza drugs such as Osertamivir, Zanamivir, Peramivir, Laninamivir, and baroxavir malvoxil, and influenza such as A / H1N1, A / H3N2, A / H5N1, and B. Viral antigens, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus sakei, Lactobacillus casei, Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckii subspecs Bacteria such as Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Propionibacterium freudenreichii, antipyretics, painkillers, anti-inflammatory agents, antiallergic agents, antitussives, Examples include symptomatic drugs such as sputum.
In addition, these active ingredients may be blended alone or in combination of two or more.
（添加剤）
本発明の組成物に含有する添加剤は、特に限定されるものではなく、例えば、薬学的に許容される基剤、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などが挙げられる。
また、これらの添加剤は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
(Additive)
The additives contained in the composition of the present invention are not particularly limited, and for example, pharmaceutically acceptable bases, carriers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, etc. Examples include pH regulators, buffers, stabilizers, preservatives and the like.
In addition, these additives may be blended alone or in combination of two or more.
薬学的に許容される基剤は、特に限定されるものではなく、例えば、水、エタノールのような極性溶媒、油性基剤などが挙げられる。 The pharmaceutically acceptable base is not particularly limited, and examples thereof include water, a polar solvent such as ethanol, and an oily base.
担体、賦形剤は、特に限定されるものではなく、例えば、乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロースなどが挙げられる。 The carrier and excipient are not particularly limited, and examples thereof include lactose, glucose, sucrose, mannitol, potato starch, corn starch, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, and crystalline cellulose.
結合剤は、特に限定されるものではなく、例えば、デンプン、ゼラチン、シロップ、トラガントゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。 The binder is not particularly limited, and examples thereof include starch, gelatin, syrup, tragant rubber, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, and carboxymethyl cellulose.
崩壊剤は、特に限定されるものではなく、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが挙げられる。 The disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, and calcium carboxymethyl cellulose.
滑沢剤は、特に限定されるものではなく、例えば、ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、タルク、マクロゴールなどが挙げられる。 The lubricant is not particularly limited, and examples thereof include magnesium stearate, hydrogenated vegetable oil, talc, and macrogol.
着色剤は、特に限定されるものではなく、例えば、コチニール、カルミン、クルクミン、リボフラビン、アンナット、酸化チタン、酸化鉄、タルク、焼成シリカ、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。 The colorant is not particularly limited, and examples thereof include cochineal, carmine, curcumin, riboflavin, annat, titanium oxide, iron oxide, talc, calcined silica, and magnesium carbonate.
ｐＨ調節剤は、特に限定されるものではなく、例えば、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、炭酸カリウム、乳酸などが挙げられる。 The pH adjusting agent is not particularly limited, and examples thereof include citric acid, gluconic acid, succinic acid, potassium carbonate, and lactic acid.
緩衝剤は、特に限定されるものではなく、例えば、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。 The buffer is not particularly limited, and examples thereof include phosphate, arginine, and histidine.
安定化剤は、特に限定されるものではなく、例えば、アルギニン、ポリソルベート８０、マクロゴール４０００などが挙げられる。
The stabilizer is not particularly limited, and examples thereof include arginine,
保存剤は、特に限定されるものではなく、例えば、安息香酸、フェノキシエタノール、チメロサールなどが挙げられる。 The preservative is not particularly limited, and examples thereof include benzoic acid, phenoxyethanol, thimerosal and the like.
その他の添加剤としては、溶解補助剤、界面活性剤、乳化剤、抗酸化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、防腐剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着香剤、香料、芳香剤、崩壊補助剤などが挙げられる。
また、これらの添加剤は、単独で配合してもよいし、二種以上を組み合わせて配合してもよい。
Other additives include solubilizers, surfactants, emulsifiers, antioxidants, brighteners, foaming agents, moisture proofing agents, preservatives, sweeteners, flavoring agents, refreshing agents, flavoring agents, fragrances, etc. Examples include fragrances and disintegrant aids.
In addition, these additives may be blended alone or in combination of two or more.
以上の特徴により、本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物は、安全で効果的にインフルエンザを予防、治療することができる。 Based on the above characteristics, the composition for preventing and / or treating influenza of the present invention can safely and effectively prevent and treat influenza.
［組成物の用途及び形態］
本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物の形態、及び用途について、詳細に説明する。
本発明の組成物の用途は、特に限定されるものではなく、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品、飼料などに配合される。
また、本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品、飲食品、飼料などは、ヒト又は非ヒト動物用として使用する。非ヒト動物は、特に制限されるものではないが、例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類などであり、好ましくは、ニワトリ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなどが挙げられる。
[Use and form of composition]
The form and use of the composition for preventing and / or treating influenza of the present invention will be described in detail.
The use of the composition of the present invention is not particularly limited, and is incorporated into, for example, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods and drinks, feeds, and the like.
In addition, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods and drinks, feeds, etc. containing the composition of the present invention are used for humans or non-human animals. Non-human animals are not particularly limited, but are, for example, mammals, birds, reptiles, amphibians, fish and the like, and preferably chickens, cows, pigs, dogs, cats and the like.
（医薬品、医薬部外品、化粧品）
本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品の形態は、特に限定されるものではなく、例えば、経口投与形態として、糖衣錠、バッカル錠、コーティング錠、チュアブル錠などの錠剤、トローチ剤、丸剤、散剤、ソフトカプセルを含むカプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、ドライシロップを含むシロップ剤、エリキシル剤などの液剤など、及び非経口投与形態として、静脈注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射などの注射剤、経皮投与、経鼻投与、経肺投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投与などのための経皮吸収テープ、エアゾール剤、坐剤などが挙げられる。
利便性、汎用性の観点から、医薬品、医薬部外品、化粧品の形態は、経口投与形態が好ましい。
(Pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics)
The forms of the pharmaceutical product, the non-pharmaceutical product, and the cosmetic containing the composition of the present invention are not particularly limited. For example, as an oral administration form, tablets such as sugar-coated tablets, buccal tablets, coated tablets, and chewable tablets, and troches. Drugs, suppositories, powders, capsules containing soft capsules, granules, suspensions, emulsions, syrups containing dry syrup, liquids such as elixir, and parenteral administration forms such as intravenous injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection. Injections such as injections and intramuscular injections, transdermal administration, nasal administration, transpulmonary administration, enteral administration, oral administration, transdermal absorption tape for transmucosal administration, aerosols, suppositories, etc. Be done.
From the viewpoint of convenience and versatility, the form of pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics is preferably an oral administration form.
本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品の投与量は、特に限定されるものではなく、例えば、レチノイド化合物が１日あたり１μｇ／ｋｇ（体重）以上５０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下、乳酸菌が１日あたり０．０００１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上１０００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下である。レチノイド化合物の下限値としては、好ましくは１日あたり１０μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、より好ましくは１日あたり５０μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、更に好ましくは１日あたり１００μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、特に好ましくは１日あたり５００μｇ／ｋｇ（体重）以上である。一方、レチノイド化合物の上限値としては、好ましくは１日あたり２５ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、より好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、更に好ましくは１日あたり５ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、特に好ましくは１日あたり１ｍｇ／ｋｇ（体重）以下である。また、乳酸菌の下限値としては、好ましくは１日あたり０．０００５×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、より好ましくは１日あたり０．００１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、更に好ましくは１日あたり０．００５×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、特に好ましくは１日あたり０．０１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上である。一方、乳酸菌の上限値としては、好ましくは１日あたり５００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、より好ましくは１日あたり１００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、更に好ましくは１日あたり５０×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、特に好ましくは１日あたり１０×１０１０個／ｋｇ（体重）以下である。 The dose of the drug, quasi-drug, or cosmetic containing the composition of the present invention is not particularly limited, and for example, the retinoid compound is 1 μg / kg (body weight) or more and 50 mg / kg (body weight) per day. Hereinafter, the number of lactic acid bacteria is 0.0001 × 10 10 cells / kg (body weight) or more and 1000 × 10 10 cells / kg (body weight) or less per day. The lower limit of the retinoid compound is preferably 10 μg / kg (body weight) or more per day, more preferably 50 μg / kg (body weight) or more per day, and further preferably 100 μg / kg (body weight) or more per day. ) Or more, and particularly preferably 500 μg / kg (body weight) or more per day. On the other hand, the upper limit of the retinoid compound is preferably 25 mg / kg (body weight) or less per day, more preferably 10 mg / kg (body weight) or less per day, and further preferably 5 mg / kg per day. It is (body weight) or less, and particularly preferably 1 mg / kg (body weight) or less per day. The lower limit of lactic acid bacteria is preferably 0.0005 × 10 10 cells / kg (body weight) or more per day, and more preferably 0.001 × 10 10 cells / kg (body weight) or more per day. Yes, more preferably 0.005 × 10 10 pieces / kg (body weight) or more per day, and particularly preferably 0.01 × 10 10 pieces / kg (body weight) or more per day. On the other hand, the upper limit of lactic acid bacteria is preferably 500 × 10 10 cells / kg (body weight) or less per day, more preferably 100 × 10 10 cells / kg (body weight) or less per day, and more preferably. Is 50 × 10 10 pieces / kg (body weight) or less per day, and particularly preferably 10 × 10 10 pieces / kg (body weight) or less per day.
本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品の投与回数は、特に限定されるものではなく、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などでもよい。
本発明の組成物を含有する医薬品、医薬部外品、化粧品の投与期間は、特に限定されるものではなく、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間などでもよい。特に、本発明の組成物をインフルエンザの予防目的で使用する場合は、投与期間を定めずに継続して用いてもよい。また、投与期間中の投与は、特に限定されるものではなく、例えば、連日投与でもよいし、１日おき、２日おき、３日おきなどでもよい。
The number of administrations of the drug, quasi-drug, or cosmetic containing the composition of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, once a day, twice a day, three times a day, or the like.
The administration period of the drug, quasi-drug, or cosmetic containing the composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days. It may be days, 8 days, 9 days, 10 days, and the like. In particular, when the composition of the present invention is used for the purpose of preventing influenza, it may be used continuously without specifying the administration period. The administration during the administration period is not particularly limited, and may be, for example, daily administration, every other day, every two days, every three days, or the like.
（飲食品、飼料）
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の形態は、特に限定されるものではなく、例えば、加工食品、健康食品（栄養補助食品、栄養機能食品、病者用食品、特定保健用食品、機能性表示食品など）、サプリメント、病者向け食品（病院食、病人食、介護食など）、菓子、油脂類、乳製品、レトルト食品、レンジ食品、冷凍食品、調味料、健康補助食品、飲料、栄養ドリンクなどが挙げられる。
(Food and drink, feed)
The forms of foods and drinks and feeds containing the composition of the present invention are not particularly limited, and for example, processed foods, health foods (food supplements, nutritionally functional foods, foods for the sick, foods for specified health use, etc.) Foods with functional claims, etc.), supplements, foods for the sick (hospital foods, sick foods, nursing foods, etc.), confectionery, fats and oils, dairy products, retort foods, range foods, frozen foods, seasonings, health supplements, beverages , Nutritional drinks and the like.
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の形状や性状は、特に限定されるものではなく、例えば、固体状、半固体状、ゲル状、液体状、粉末状などが挙げられる。特に、健康食品やサプリメントとして使用する場合は、継続的で簡便な摂取ができるように、顆粒、カプセル、錠剤、チュアブル剤、飲料パウダー、ドリンク剤、スムージー、ゼリー、グミなどの形態にすることが好ましい。 The shape and properties of the food and drink and feed containing the composition of the present invention are not particularly limited, and examples thereof include solid, semi-solid, gel, liquid, and powder. In particular, when used as a health food or supplement, it should be in the form of granules, capsules, tablets, chewables, beverage powders, drinks, smoothies, jellies, gummies, etc. for continuous and convenient intake. preferable.
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料は、インフルエンザに対して有益な作用をもたらす可能性があることの表示を付してもよい。なお、これらの表示は、公知の方法で容器包装手段に付すことができ、これによって、本発明の組成物を含有する飲食品、飼料は、インフルエンザの改善のために用いられるものであることが明示されるので、通常の飲食品、飼料との区別が明確となる。 Foods and drinks and feeds containing the compositions of the present invention may be labeled as having the potential to have a beneficial effect on influenza. In addition, these labels can be attached to the container and packaging means by a known method, whereby the food and drink and feed containing the composition of the present invention can be used for improving influenza. Since it is clearly stated, the distinction from ordinary food and drink and feed becomes clear.
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の摂取量は、特に限定されるものではなく、例えば、レチノイド化合物が１日あたり１μｇ／ｋｇ（体重）以上５０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下、乳酸菌が１日あたり０．０００１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上１０００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下である。レチノイド化合物の下限値としては、好ましくは１日あたり１０μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、より好ましくは１日あたり５０μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、更に好ましくは１日あたり１００μｇ／ｋｇ（体重）以上であり、特に好ましくは１日あたり５００μｇ／ｋｇ（体重）以上である。一方、レチノイド化合物の上限値としては、好ましくは１日あたり２５ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、より好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、更に好ましくは１日あたり５ｍｇ／ｋｇ（体重）以下であり、特に好ましくは１日あたり１ｍｇ／ｋｇ（体重）以下である。また、乳酸菌の下限値としては、好ましくは１日あたり０．０００５×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、より好ましくは１日あたり０．００１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、更に好ましくは１日あたり０．００５×１０１０個／ｋｇ（体重）以上であり、特に好ましくは１日あたり０．０１×１０１０個／ｋｇ（体重）以上である。一方、乳酸菌の上限値としては、好ましくは１日あたり５００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、より好ましくは１日あたり１００×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、更に好ましくは１日あたり５０×１０１０個／ｋｇ（体重）以下であり、特に好ましくは１日あたり１０×１０１０個／ｋｇ（体重）以下である。
なお、非ヒト動物の種類により、摂取量を変更することができる。
The intake of foods and drinks and feeds containing the composition of the present invention is not particularly limited. For example, retinoid compounds are 1 μg / kg (body weight) or more and 50 mg / kg (body weight) or less per day, and lactic acid bacteria are present. It is 0.0001 × 10 10 pieces / kg (body weight) or more and 1000 × 10 10 pieces / kg (body weight) or less per day. The lower limit of the retinoid compound is preferably 10 μg / kg (body weight) or more per day, more preferably 50 μg / kg (body weight) or more per day, and further preferably 100 μg / kg (body weight) or more per day. ) Or more, and particularly preferably 500 μg / kg (body weight) or more per day. On the other hand, the upper limit of the retinoid compound is preferably 25 mg / kg (body weight) or less per day, more preferably 10 mg / kg (body weight) or less per day, and further preferably 5 mg / kg per day. It is (body weight) or less, and particularly preferably 1 mg / kg (body weight) or less per day. The lower limit of lactic acid bacteria is preferably 0.0005 × 10 10 cells / kg (body weight) or more per day, and more preferably 0.001 × 10 10 cells / kg (body weight) or more per day. Yes, more preferably 0.005 × 10 10 pieces / kg (body weight) or more per day, and particularly preferably 0.01 × 10 10 pieces / kg (body weight) or more per day. On the other hand, the upper limit of lactic acid bacteria is preferably 500 × 10 10 cells / kg (body weight) or less per day, more preferably 100 × 10 10 cells / kg (body weight) or less per day, and more preferably. Is 50 × 10 10 pieces / kg (body weight) or less per day, and particularly preferably 10 × 10 10 pieces / kg (body weight) or less per day.
The intake can be changed depending on the type of non-human animal.
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の摂取回数は、特に限定されるものではなく、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などでもよい。
本発明の組成物を含有する飲食品、飼料の摂取期間は、特に限定されるものではなく、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間などでもよい。特に、本発明の組成物をインフルエンザの予防目的で使用する場合は、摂取期間を定めずに継続して用いてもよい。また、摂取期間中の投与は、特に限定されるものではなく、例えば、連日摂取でもよいし、１日おきの摂取、２日おきの摂取、３日おきの摂取などでもよい。
なお、非ヒト動物の種類により、摂取期間や摂取間隔を変更することができる。
The number of times of ingestion of foods and drinks and feeds containing the composition of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, once a day, twice a day, three times a day, and the like.
The period of ingestion of foods and drinks and feeds containing the composition of the present invention is not particularly limited, and for example, 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, and 8 days. , 9 days, 10 days, etc. In particular, when the composition of the present invention is used for the purpose of preventing influenza, it may be continuously used without setting an ingestion period. The administration during the ingestion period is not particularly limited, and may be, for example, daily ingestion, ingestion every other day, ingestion every two days, ingestion every three days, or the like.
The intake period and intake interval can be changed depending on the type of non-human animal.
以上の特徴により、本発明のインフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物は、安全で効果的にインフルエンザを予防、治療することができる。 Based on the above characteristics, the composition for preventing and / or treating influenza of the present invention can safely and effectively prevent and treat influenza.
［ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物］
ウイルス感染によるサイトカインの産生を調整するための組成物は、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物と同様の組成成分、用途、形態とすることができる。
[Composition for regulating cytokine production by viral infection]
The composition for regulating the production of cytokines due to viral infection can be of the same compositional components, uses and forms as the composition for preventing and / or treating influenza.
産生を調整するサイトカインは、特に限定されるものではない。サイトカインの具体例としては、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＧＦβ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＩＬ−３３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８などのサイトカインが挙げられる。 Cytokines that regulate production are not particularly limited. Specific examples of cytokines include, for example, TNF-α, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TGFβ, G-CSF, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6. , IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-18, IL-33, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL10, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5 , CCL8 and other cytokines.
サイトカイン産生の調整は、特に限定されるものではなく、例えば、ウイルス感染後の任意の時点におけるサイトカイン産生量を、促進又は抑制するものである。 The regulation of cytokine production is not particularly limited, and for example, it promotes or suppresses the amount of cytokine production at any time point after virus infection.
感染するウイルスは、特に限定されるものではなく、例えば、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどのＲＮＡウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスなどのＤＮＡウイルスなどが挙げられる。 The virus to be infected is not particularly limited, and for example, RNA virus such as influenza virus, norovirus, rotavirus, human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, adenovirus, simple herpesvirus, cytomegalovirus and the like DNA Examples include viruses.
以上の特徴により、サイトカインの産生を調整するための組成物は、安全で効果的にサイトカインの産生量を調節することができるので、ウイルス感染に対する予防、治療に資する。 Based on the above characteristics, the composition for regulating the production of cytokines can safely and effectively regulate the amount of cytokines produced, and thus contributes to the prevention and treatment of viral infections.
［実施例１：本発明のインフルエンザに対する作用］
（マウスの飼育）
普通固形飼料（Ｐｒｏｌａｂ ＲＭＨ １８００，ＬａｂＤｉｅｔ，ＵＳＡ)及び滅菌水で飼育した７〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＡｇＲｅｓｅａｒｃｈ Ｒｕａｋｕｒａ Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍａｌ Ｆａｃｉｌｉｔｙ，Ｐａｌｍｅｒｓｔｏｎ Ｎｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）を用いた。飼育環境は、プラスチックケージ１個あたりマウスが３〜４匹になるように収容し、１２時間の明／暗サイクル、室温２１℃、湿度５０％に管理した。
マウスは、インフルエンザウイルス感染未処置群（以下、「未処置群」とする。）と、インフルエンザウイルス感染処置を行う対照群（以下、「対照群」とする。）、インフルエンザウイルス感染処置前にレチノイン酸を投与した群（以下、「ＲＡ投与群」とする。）、インフルエンザウイルス感染処置前にラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を投与した群（以下、「ＫＢ投与群」とする。）、インフルエンザウイルス感染処置前にレチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を投与した群（以下、「ＲＡ＋ＫＢ投与群」とする。）の５群に各群３０匹ずつ群分けした。
[Example 1: Action of the present invention on influenza]
(Mouse breeding)
7-8 week old female BALB / c mice (AgResearch Ruakura Small Animal Animal Facility, Palmerston North, New Zealand) bred in normal solid feed (Prolab RMH 1800, LabDiet, USA) and sterile water. The breeding environment was controlled so that the number of mice per plastic cage was 3 to 4, a 12-hour light / dark cycle, a room temperature of 21 ° C., and a humidity of 50%.
Mice are an influenza virus infection untreated group (hereinafter referred to as "untreated group"), a control group treated with influenza virus infection (hereinafter referred to as "control group"), and retinoin before influenza virus infection treatment. A group to which acid was administered (hereinafter referred to as "RA-administered group"), a group to which Lactobacillus brevis KB290 strain was administered before treatment for influenza virus infection (hereinafter referred to as "KB-administered group"), influenza virus infection. Each group was divided into 5 groups of 5 groups to which retinoic acid and lactobacillus brevis KB290 strain were administered before treatment (hereinafter referred to as "RA + KB administration group").
（試験食品の投与方法）
未処置群の試験食品は、１８５μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、１５μＬのキャノーラ油の混合物とした。
ＲＡ投与群の試験食品は、１８５μＬのＰＢＳ、３００μｇのレチノイン酸を含有する１５μＬのキャノーラ油の混合物とした。
ＫＢ投与群の試験食品は、１０１０個のラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を含有する１８５μＬのＰＢＳ、１５μＬのキャノーラ油の混合物とした。
ＲＡ＋ＫＢ投与群の試験食品は、１０１０個のラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を含有する１８５μＬのＰＢＳ、３００μｇのレチノイン酸を含有する１５μＬのキャノーラ油の混合物とした。
試験食品に配合するレチノイド化合物はレチノイン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ．，ＵＳＡ）、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株はカゴメ株式会社小牧工場で製造された凍結乾燥された菌液、キャノーラ油（Ｐａｌｍ’ｓ ｃａｎｏｌａ ｏｉｌ，Ｃｏｕｎｔｄｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）を使用した。
(Administration method of test food)
The test food in the untreated group was a mixture of 185 μL phosphate buffered saline (PBS) and 15 μL canola oil.
The test food in the RA-administered group was a mixture of 185 μL PBS and 15 μL canola oil containing 300 μg retinoic acid.
The test food in the KB-administered group was a mixture of 185 μL PBS containing 10 10 Lactobacillus brevis KB290 strains and 15 μL canola oil.
The test food in the RA + KB administration group was a mixture of 185 μL PBS containing 10 10 Lactobacillus brevis KB290 strains and 15 μL canola oil containing 300 μg retinoic acid.
The retinoid compound to be added to the test food is retinoic acid (Sigma-Aldrich Co. LLC., USA), and the lactobacillus brevis KB290 strain is a lyophilized bacterial solution manufactured at Kagome Co., Ltd. Komaki Plant, canola oil (Palm'). s canola oil, Countdown, New Zeland) was used.
レチノイン酸、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の投与は、インフルエンザウイルス感染処置前の１４日間に渡り、１日あたり２００μＬの試験食品を１６ゲージのポリウレタン給餌チューブ（Ｉｎｓｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて、１日１回強制的に行った。
試験食品の投与は、インフルエンザウイルス感染処置前の１４日間に渡り、１日あたり２００μＬの試験食品を１６ゲージのポリウレタン給餌チューブ（Ｉｎｓｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて、１日１回強制的に行った。
Administration of retinoic acid, Lactobacillus brevis KB290 strain, was carried out over 14 days prior to influenza virus infection treatment with 200 μL of test food per day using a 16 gauge polyurethane feeding tube (Instech Laboratories Inc., USA). It was forcibly performed once a day.
The test food was administered by forcing 200 μL of the test food per day using a 16-gauge polyurethane feeding tube (Instep Laboratories Inc., USA) for 14 days before the treatment with influenza virus infection. went.
（インフルエンザウイルスの感染方法）
マウスの感染処置に用いたインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）である。鼻腔内感染に用いるインフルエンザウイルス溶液は、０．５×ＬＤ５０用量となるようにＰＢＳで調製した。
インフルエンザウイルスの感染方法は、試験食品を１４日間投与した翌日にマウスを麻酔処理した後に、インフルエンザウイルス溶液を鼻腔内に投与することにより行った。
(Influenza virus infection method)
The influenza virus used to treat mouse infection is influenza virus A / PR / 8/34 (H1N1). The influenza virus solution used for intranasal infection was prepared with PBS to a dose of 0.5 × LD50.
The influenza virus infection method was performed by anesthetizing the mice the day after the test food was administered for 14 days, and then administering the influenza virus solution into the nasal cavity.
（体重の測定）
マウスの体重について、試験食品を投与した１４日間は１日おきに１回、インフルエンザウイルスの感染処置日は１回、インフルエンザウイルスの感染処置後１４日間は毎日１回、電子秤（製品番号６９７１９５６，Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ａ．Ｇ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した。
(Measurement of weight)
Regarding the body weight of mice, an electronic scale (product number 6971956) was administered once every other day for 14 days after administration of the test food, once every day for influenza virus infection treatment, and once daily for 14 days after influenza virus infection treatment. Measurements were made using a Sartorius AG (Germany).
図１（Ａ）〜（Ｅ）は、インフルエンザウイルスの感染処置日を０日、試験食品の投与期間を−１日から−１４日、感染処置後の期間を１日から１４日として、測定した体重の実測値、及び各群の平均値に基づく予測曲線を経時的に示したものである。また、図１（Ｆ）は、各群の予測曲線について、８４％のパラメトリックブートストラップ信頼区間を算出したものである。８４％の信頼区間の幅は、群間に差がないときに５％の偽陽性率が存在するように設定した。 In FIGS. 1 (A) to 1 (E), the influenza virus infection treatment date was 0 days, the test food administration period was -1 to -14 days, and the post-infection treatment period was 1 to 14 days. The predicted curve based on the measured value of the body weight and the average value of each group is shown over time. Further, FIG. 1 (F) shows the 84% parametric bootstrap confidence interval calculated for the prediction curve of each group. The 84% confidence interval width was set so that there was a 5% false positive rate when there was no difference between the groups.
（ウイルス力価の測定）
ウイルス力価の測定には、インフルエンザウイルス感染処置後３日目に、各群１０匹のマウスを頸椎脱臼により安楽死させた後に、速やかに摘出した肺をタンパク質分解阻害剤（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ．，ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｌｔｄ．，Ａｕｃｋｌａｎｄ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）存在下で撹拌粉砕機器（ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ，Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてホモジネート処理し、４℃、１５，０００×ｇの条件で３０分間遠心分離した上清を用いた。肺組織ホモジネートの上清分画に含まれるインフルエンザウイルスの力価は、ＭＤＣＫ細胞を用いたニワトリ赤血球凝集試験を行い、５０％組織培養細胞感染率（ＴＣＩＤ５０）として算出した。
(Measurement of virus titer)
To measure the virus titer, 10 mice in each group were euthanized by cervical spinal cord dislocation on the 3rd day after the treatment with influenza virus infection, and then the lungs rapidly removed were treated with a proteolytic inhibitor (Sigma-Aldrich Co., Ltd.). LLC., USA), 100 U / mL penicillin and 100 μg / mL streptomycin (Life Technologies New Zealand Ltd., Auckland New Zealand) in the presence of a stirring and grinding device (TiterLyser II, Qi The supernatant treated with homogenate and centrifuged at 4 ° C. and 15,000 × g for 30 minutes was used. The titer of influenza virus contained in the supernatant fraction of lung tissue homogenate was calculated as a 50% tissue culture cell infection rate (TCID 50) by performing a chicken hemagglutination test using MDCK cells.
図２は、インフルエンザウイルス感染処置後３日目の肺組織におけるウイルス力価をｌｏｇ１０（ＴＣＩＤ５０）で示したものである。なお、値は平均±標準誤差で表し、Ｐ値が０．０５未満である場合に統計的有意差があると判定して「＊」を付した。
FIG. 2 shows the virus titer in
（ウイルスＲＮＡ量の測定）
ウイルスＲＮＡ量の測定には、インフルエンザウイルス感染処置後３、７、１４日目に、それぞれ各群１０匹のマウスを頸椎脱臼により安楽死させた後に、速やかに摘出した肺をタンパク質分解阻害剤（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ．，ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｌｔｄ．，Ａｕｃｋｌａｎｄ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）存在下で撹拌粉砕機器（ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ，Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて処理したホモジネートを用いた。ＲＮＡは、ＲＮＡ調製キット（ＲＮｅａｓｙ，Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、ホモジネートから調製した。
(Measurement of viral RNA amount)
To measure the amount of viral RNA, 10 mice in each group were euthanized by cervical spinal cord dislocation on
ＲＮＡ試料は、ハイブリダイゼーションキット（ＰｌｅｘＳｅｔ Ｒｅａｇｅｎｔ，ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて表１に記載の表１の７つのマウス参照遺伝子、及び表２のインフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）遺伝子を蛍光標識した。蛍光標識された遺伝子は、蛍光測定装置（ｎＣｏｕｎｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて、単一分子数として定量した。 RNA samples were fluorescently labeled with the seven mouse reference genes in Table 1 shown in Table 1 and the influenza A virus (IAV) gene in Table 2 using a hybridization kit (PlexSet Reagent, NanoString Technologies Inc., USA). did. Fluorescently labeled genes were quantified as a single molecule number using a fluorescence measuring device (nCounter Analysis System Technologies Inc., USA).
図３は、インフルエンザウイルス感染処置後３日目（白色）、７日目（灰色）、１４日目（黒色）の肺組織における７つのウイルス遺伝子の発現をＲＮＡ数で示したものである。なお、値は平均±標準誤差で表し、未処置群と比較してＰ値が０．０５未満である場合に統計的有意差があると判定して「＊」を付した。 FIG. 3 shows the expression of seven viral genes in the lung tissue on the 3rd day (white), the 7th day (gray), and the 14th day (black) after the influenza virus infection treatment by the number of RNAs. The values were expressed as mean ± standard error, and when the P value was less than 0.05 as compared with the untreated group, it was judged that there was a statistically significant difference and marked with “*”.
（結果１：試験食品の体重に対する作用）
図１に示すように、インフルエンザウイルス感染後１０日目にかけて体重が減少した（図１（Ａ））。一方、ＲＡ投与群、ＫＢ投与群でもインフルエンザウイルス感染による体重減少を認めるが、対照群と比較して改善した（図１（Ｂ）、図１（Ｃ））。さらに、ＲＡ＋ＫＢ投与群では、未処置群と同等にまで体重減少が改善された（図１（Ｄ）、（Ｅ））。
(Result 1: Effect of test food on body weight)
As shown in FIG. 1, body weight was lost 10 days after influenza virus infection (FIG. 1 (A)). On the other hand, weight loss due to influenza virus infection was also observed in the RA-administered group and the KB-administered group, but it was improved as compared with the control group (FIGS. 1 (B) and 1 (C)). Furthermore, in the RA + KB-administered group, weight loss was improved to the same extent as in the untreated group (FIGS. 1 (D) and (E)).
したがって、レチノイン酸、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、インフルエンザウイルス感染による体重減少を改善することが認められた。
また、インフルエンザウイルス感染による体重減少の改善効果は、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取、レチノイン酸の摂取、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取の順に増強することが示された。
Therefore, ingestion of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain was found to improve weight loss due to influenza virus infection.
In addition, it was shown that the effect of improving weight loss due to influenza virus infection was enhanced in the order of intake of Lactobacillus brevis KB290 strain, intake of retinoic acid, and intake of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain.
（結果２：試験食品のウイルス力価に対する作用）
図２に示すように、インフルエンザウイルス感染により、肺組織ではウイルス力価が顕著に増加した。一方、ＲＡ投与群、ＫＢ投与群、ＲＡ＋ＫＢ投与群では、ウイルス力価が対照群と比較して顕著に低下した。特に、ＲＡ＋ＫＢ投与群では、対照群に対して有意差をもって低下した。
(Result 2: Effect of test food on virus titer)
As shown in FIG. 2, influenza virus infection significantly increased virus titers in lung tissue. On the other hand, in the RA-administered group, the KB-administered group, and the RA + KB-administered group, the virus titer was significantly reduced as compared with the control group. In particular, in the RA + KB administration group, the decrease was significantly different from that in the control group.
したがって、レチノイン酸、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、インフルエンザウイルス感染によるウイルス力価の増加を抑制することが示された。
また、インフルエンザウイルス感染によるウイルス力価に対する抑制効果は、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を併用することで顕著に発揮されることがわかった。
Therefore, it was shown that ingestion of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain suppressed the increase in virus titer due to influenza virus infection.
In addition, it was found that the inhibitory effect on virus titer due to influenza virus infection was remarkably exhibited by the combined use of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain.
（結果３：試験食品のウイルスＲＮＡ量に対する作用）
図３（Ａ）〜（Ｇ）に示すように、インフルエンザウイルス感染により、感染後３日目〜７日目にかけて、ＨＡ、ＮＡ、ＰＡ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２のＲＮＡ量が増加し、感染後１４日目に低下した。これら全てのインフルエンザウイルスＲＮＡ量の増加において、ＲＡ＋ＫＢ投与群は、対照群、ＲＡ投与群、ＫＢ投与群と比較して顕著に抑制した。
(Result 3: Effect of test food on viral RNA amount)
As shown in FIGS. 3A to 3G, the amount of RNA of HA, NA, PA, M1, M2, NS1 and NS2 increased from the 3rd to the 7th day after the infection due to the influenza virus infection. It decreased 14 days after infection. The increase in the amount of all these influenza virus RNAs was significantly suppressed in the RA + KB-administered group as compared with the control group, the RA-administered group, and the KB-administered group.
したがって、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、肺におけるインフルエンザウイルスのＲＮＡ量を顕著に抑制することが示された。 Therefore, it was shown that ingestion of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain significantly suppressed the amount of influenza virus RNA in the lungs.
以上の結果１〜３で示されたように、本発明の組成物は、インフルエンザウイルス感染による体重減少を改善すること、ウイルス力価の増加を抑制すること、及びレチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を併用することで肺におけるインフルエンザウイルスの増殖を顕著に抑制することから、レチノイド化合物、乳酸菌を含有する組成物は、インフルエンザの予防や治療に有効であると認められる。 As shown in the above results 1-3, the compositions of the present invention improve weight loss due to influenza virus infection, suppress an increase in virus titer, and retinoic acid and lactobacillus brevis KB290. Since the combined use of the strains remarkably suppresses the growth of influenza virus in the lungs, it is recognized that the composition containing the retinoid compound and the lactic acid bacterium is effective for the prevention and treatment of influenza.
［実施例２：本発明のウイルス感染により誘導されるサイトカイン産生に対する作用］
マウスの飼育、試験食品の投与方法は、実施例１と同様に行った。
[Example 2: Effect on cytokine production induced by virus infection of the present invention]
The method of breeding the mice and administering the test food was the same as in Example 1.
（サイトカインの測定）
サイトカインの測定には、インフルエンザウイルス感染処置後３、７、１４日目に、それぞれ各群１０匹のマウスを頸椎脱臼により安楽死させた後に、速やかに摘出した肺をタンパク質分解阻害剤（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ．，ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｌｔｄ．，Ａｕｃｋｌａｎｄ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）存在下で撹拌粉砕機器（ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ，Ｑｉａｇｅｎ Ｎ．Ｖ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてホモジネート処理し、４℃、１５，０００×ｇの条件で３０分間遠心分離した上清を用いた。肺組織ホモジネートの上清分画に含まれるＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−３３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５は、ビーズアッセイキット（ＬＥＧＥＮＤｐｌｅｘ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いたフローサイトメトリーにより定量した。サイトカイン濃度は、肺組織の総タンパク質量に対するサイトカイン質量として算出した。
(Measurement of cytokines)
Cytokines were measured by euthanizing 10 mice in each group by cervical dislocation on
図４〜６は、それぞれＲＡ投与群、ＫＢ投与群、ＲＡ＋ＫＢ投与群におけるインフルエンザウイルス感染処置後３日目（白色）、７日目（灰色）、１４日目（黒色）の肺組織におけるサイトカイン濃度を示したものである。なお、値は平均±標準誤差で表した。 Figures 4 to 6 show the cytokine concentrations in the lung tissue on the 3rd day (white), 7th day (gray), and 14th day (black) after the influenza virus infection treatment in the RA administration group, the KB administration group, and the RA + KB administration group, respectively. Is shown. The values are expressed as mean ± standard error.
（結果４：レチノイン酸のサイトカイン産生に対する作用）
図４（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）に示すように、対照群とＲＡ投与群を比較すると、レチノイン酸は、インフルエンザウイルス感染後３日目におけるＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、及び７日目におけるＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生増大を抑制した。
(Result 4: Effect of retinoic acid on cytokine production)
As shown in FIGS. 4 (A), (C), (D), (F), (G), (H), and (I), comparing the control group and the RA-administered group, retinoic acid is an influenza virus. Suppressed increased production of TNF-α, IL-6, CXCL1, CCL2, CCL5 on
したがって、レチノイン酸の摂取は、インフルエンザウイルス感染後３日目までのＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、及び７日目までのＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生を抑制することが明らかとなった。レチノイン酸の摂取によりサイトカインの産生が抑制されたことから、レチノイン酸は、サイトカインの産生を増大させる原因となるウイルスが肺に侵入することを抑えている可能性が推察される。 Therefore, ingestion of retinoic acid is TNF-α, IL-6, CXCL1, CCL2, CCL5 up to 3 days after influenza virus infection, and TNF-α, IL-6, IL-10, CXCL1 up to 7 days. , CXCL10, CCL2, and CCL5 were found to be suppressed. Since the production of cytokines was suppressed by the intake of retinoic acid, it is speculated that retinoic acid may suppress the invasion of the virus that causes the increase in cytokine production into the lungs.
（結果５：ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株のサイトカイン産生に対する作用）
図５（Ｄ）に示すように、対照群とＫＢ投与群を比較すると、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、インフルエンザウイルス感染後３日目、７日目におけるＩＬ−６の産生増大を抑制した。
一方、図５（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）に示すように、対照群とＫＢ投与群を比較すると、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、インフルエンザウイルス感染後３日目におけるＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０の産生量を促進した。
(Result 5: Effect of Lactobacillus brevis KB290 strain on cytokine production)
As shown in FIG. 5 (D), comparing the control group and the KB-administered group, the Lactobacillus brevis KB290 strain suppressed the increase in IL-6 production on the 3rd and 7th days after influenza virus infection.
On the other hand, as shown in FIGS. 5 (A), (B), (C), and (E), comparing the control group and the KB-administered group, the Lactobacillus brevis KB290 strain was found on the third day after influenza virus infection. The production of IFN-α, IFN-β, IL-1β, and IL-10 was promoted.
したがって、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、インフルエンザウイルス感染後７日目までのＩＬ−６の産生を抑制し、感染後３日目におけるＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０の産生を促進することが明らかとなった。レチノイン酸の摂取により抑制されたサイトカインの多くがラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取で産生が促進されていることから、ラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、レチノイン酸と異なる機構でインフルエンザの改善に寄与していると推察される。 Therefore, ingestion of the Lactobacillus brevis KB290 strain suppressed IL-6 production up to 7 days after influenza virus infection, and IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL- on 3 days after infection. It was revealed to promote the production of 10. Since most of the cytokines suppressed by the intake of retinoic acid are promoted by the intake of the Lactobacillus brevis KB290 strain, the Lactobacillus brevis KB290 strain contributes to the improvement of influenza by a mechanism different from that of the retinoic acid. It is presumed that it is.
（結果６：レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株のサイトカイン産生に対する作用）
図６（Ａ）、（Ｃ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）に示すように、対照群とＲＡ＋ＫＢ投与群を比較すると、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、インフルエンザウイルス感染後３日目、７日目におけるＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生増大を抑制した。また、図６（Ｄ）に示すように、対照群とＲＡ＋ＫＢ投与群を比較すると、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株は、インフルエンザウイルス感染後７日目におけるＩＬ−１０の産生増大を抑制した。
(Result 6: Effect of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain on cytokine production)
As shown in FIGS. 6 (A), (C), (F), (G), (H), and (I), comparing the control group and the RA + KB-administered group, the retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strains were found. , The increase in production of TNF-α, IL-6, CXCL1, CXCL10, CCL2, and CCL5 was suppressed on the 3rd and 7th days after influenza virus infection. Further, as shown in FIG. 6 (D), when the control group and the RA + KB administration group were compared, the retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain suppressed the increase in IL-10 production on the 7th day after influenza virus infection. ..
したがって、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株の摂取は、インフルエンザウイルス感染後７日目までのＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５の産生、感染後７日目におけるＩＬ−１０の産生を抑制することが明らかとなった。また、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を併用した場合、それぞれを単独で摂取するよりも３日目、７日目で顕著に産生抑制が確認されたサイトカインが複数あった。したがって、レチノイン酸及びラクトバチルス・ブレビス ＫＢ２９０株を併用することにより、インフルエンザウイルスの感染がより強力に抑制されると推察される。 Therefore, ingestion of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain produced TNF-α, IL-6, CXCL1, CXCL10, CCL2, CCL5 up to 7 days after infection with influenza virus, and IL- on 7 days after infection. It was revealed that the production of 10 was suppressed. In addition, when retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain were used in combination, there were a plurality of cytokines whose production was significantly suppressed on the 3rd and 7th days as compared with the case of taking each of them alone. Therefore, it is presumed that the combined use of retinoic acid and Lactobacillus brevis KB290 strain suppresses influenza virus infection more strongly.
以上の結果４〜６で示されたように、本発明の組成物は、ウイルス感染によるサイトカイン産生量を調整することができるので、レチノイド化合物、乳酸菌を含有する組成物は、免疫機構の最適化によりインフルエンザウイルスなどのウイルスによる感染症の予防や治療に有効であると認められる。
As shown in the
本発明によって、インフルエンザを安全に予防や治療をすることができる。これにより、人や家畜等の集団におけるインフルエンザウイルス感染の大規模な拡大を抑制することができる。 According to the present invention, influenza can be safely prevented or treated. This makes it possible to suppress the large-scale spread of influenza virus infection in populations such as humans and livestock.
Claims (19)
A food or drink and / or feed for regulating the production of cytokines by viral infection containing the composition according to any one of claims 10 to 18.
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