JP2021046403A - イミダゾロニルキノリンおよびatmキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
イミダゾロニルキノリンおよびatmキナーゼ阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、特定のイミダゾロニルキノリン化合物ならびにシグナル伝達のキナーゼ、特にATMキナーゼによる阻害、調節および/または変調におけるそれらの使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにATMキナーゼに関連する疾患、特にがんの処置のための化合物の使用に関する。
このタイプのキナーゼ阻害剤が選択性である、すなわち他のキナーゼに対する活性を有しないかまたは著しく低いことが、さらに望ましい。したがって、オフターゲットの効果または関連する毒性を、低減することができる。
R1は、Aを示し、
R3は、AまたはHを示し、
Aは、各場合において独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、Halによって置き換えられていてもよく、
Hal,A、CN、−(CY2)pOY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−Het2および/もしくは−SO2−Het2によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Het2は、2、3、4、5、6または7個のC原子ならびに1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、非置換であるか、またはAによって単置換されていてもよく、
Hal、A、Het2、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−OZ、−(CY2)p−O−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−NYY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−SO2−Het2、CyA、−(CY2)p−O−(CY2)t−SO2−Y、−(CY2)p−NY−SO2−Yおよび−(CY2)p−SO2−Yからなる群から選択された1つ、2つもしくは3つの置換基によって置換されていてもよく、かつここでこの複素環は、二環式の11または12員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるか、または、互いに独立して:
Hal、A、Het2、−CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−OZ、−(CY2)p−O−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−NYY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−SO2−Het2、−CyA、−(CY2)p−O−(CY2)t−SO2−Y、−(CY2)p−NYSO2−Y、and−(CY2)p−SO2−Y,からなる群から選択された1つ、2つ、3つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Zは、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルケニルを示し、ここで、互いに独立して、1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、Halによって置き換えられていてもよく、
CyAは、3、4、5、6、7または8個の環のC原子を有するシクロアルキルを示し、それは、非置換であるかまたは、互いに独立して、Hal、A、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYYおよび/もしくは−(CY2)p−NY−COYによって単置換もしくは多置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、ならびに
pは、0、1、2、3、4、5または6を示し、
tは、1、2、3、4、5または6を示す、
で表される化合物、および/またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物によって達成された。
さらに、本発明による化合物はまた、心臓のイオンチャネル、特にKv1.11 hERGの頻繁に観察される所望されない阻害の欠如によって識別され、その遮断の結果、生命に危険のある不整脈がもたらされ得る。
Hal、A、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYYおよび/もしくは−(CY2)p−NY−COYによって二置換もしくは三置換されていてもよい。非置換シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。非置換シクロアルキル基、特にシクロプロピルが、ここで好ましい。
Hal、A、CN、−(CY2)pOY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−Het2および/もしくは−SO2−Het2
によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
Hal、A、Het2、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−OZ、−(CY2)p−O−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−NYY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−SO2−Het2、CyA、−(CY2)p−O−(CY2)tSO2−Y、−(CY2)p−NY−SO2−Yおよび−(CY2)p−SO2−Yからなる群から選択された1つ、2つもしくは3つの置換基によって置換されていてもよく、かつここでこの複素環は、二環式の11または12員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるかまたは、互いに独立して以下のもの:
Hal、A、Het2、−CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−OZ、−(CY2)p−O−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−NYY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−SO2−Het2、CyA、−(CY2)p−O−(CY2)t−SO2−Y、−(CY2)p−NYSO2−Y、および−(CY2)pSO2−Yからなる群から選択された1つ、2つ、3つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。
−POAA、−COOY、−CO−NYY、−COOYおよび−NY−COYは、以下の基についての従来の表記法である:
指数tは、好ましくは1、2、3または4、特に好ましくは2を示す。
−OY、−OH、−O−A、−O−CH3、−O−CHF2、−O−CH2F、−O−CH2CH3、−(CH2)p−OY、−CH2−O−CH3、−CH2−O−CH2CH3、−O−CH=CH2、−CH2−O−CH=CH2、−O−CH2−CH=CH2、−CH2−O−CH2−CH=CH2、−O−Het2、−O−CH2−Het2、−O−CH2CH2−Het2、−O−CH2−NYY、−O−CH2CH2−NYY、−O−CH2−NH2、−O−CH2CH2−NH2、−OCH2−NHCH3、−O−CH2CH2−NHCH3、−O−CH2−OY、−O−CH2CH2−OY、−O−CH2CH2CH2−OY、−OCH2−OH、−O−CH2CH2−OH、−O−CH2CH2CH2−OH、−OCH2−OA、−O−CH2CH2−OA、−OCH2CH2CH2−OA、−O−CH2−OCH3、−O−CH2CH2−OCH3、−OCH2CH2CH2−OCH3、−O−CH2SO2−Y、−O−CH2SO2−CH3、−NYY、−NH2、−NHA、−NAA、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH2NYY、−CH2−NH2、−CH2−NHA、−CH2NAA、−CH2NHCH3、−CH2−N(CH3)2、−COOY、−COOA、−CH2−COOY、−CH2−COOA、−CH2−COOCH3、−CO−NYY、−CO−NAA、−CO−NHA、−CO−NH−CH3、−CH2−CO−NYY、−CH2−CO−NAA、−(CH2)p−NY−COY、−(CH2)p−NY−COA。
Het1は、2、3、4、5、6、7、8または9個のC原子ならびに1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式のヘテロアリールを示し、それは、非置換であるか、または、互いに独立して、Hal、A、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COYおよび/もしくは−SO2−Het2によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Hal、A、Het2、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COYもしくは−SO2−Het2からなる群から選択された1つ、2つもしくは3つの置換基によって置換されていてもよく、二環式の11または12員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるかまたは、互いに独立して以下のもの:
Hal、A、Het2、−CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COYもしくは−SO2−Het2
からなる群から選択された1つ、2つ、3つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
pは、互いに独立して0、1、2、3、4、5または6を示し、ならびに
tは、1、2、3、4、5または6を示す。
−(CY2)p−OZ、−(CY2)p−O−Het2、−O−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−Het2、−O−(CY2)t−Het2、−O−(CH2)t−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−NYY、−O−(CY2)t−NYY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−O−(CY2)t−OY、−O−(CY2)t−OA、−O−(CY2)t−OH、−O−(CH2)t−OA、−O−(CH2)t−OH、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−CO−NHA、CyA、−(CY2)p−O−(CY2)t−SO2−Y、−O−(CY2)t−SO2−Y、−O−(CY2)t−SO2−A、−(CY2)p−SO2−Y、−(CY2)p−SO2−A
式(I)で表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質を、文献(例えば標準的な学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)に記載されているように、自体知られている方法によって、かつ/または当業者に知られており、公知で且つ前記反応に適している反応条件下で製造する。ここでより詳細に述べない自体知られている変形をまた、使用することができる。本発明による化合物を、例1〜13において詳細に記載した合成によって、またはそれと同様にして、出発物質の好適な選択または適合を通じて製造することができる。本発明によるほとんどの化合物について、例1に記載した合成を、好適に修正し、したがって同様に使用することができる。対応する合成において使用することができるアミン誘導体およびボロン酸エステルまたは類似体を、以下にスキーム4において要約する。さらに、開示WO 2010/139731をまた参照し、それを、その全範囲において本開示中に参照によって包含させるべきである。
本発明の目的のために、本発明による化合物を、それらがまた薬学的に使用可能な誘導体、塩、水和物を含む溶媒和物、化合物の前駆体、互変異性体および光学的に活性な形態(例えば立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体)を含むように定義する。本発明はまた、式(I)で表される化合物の混合物、例えば2種のジアステレオマーの混合物の、例えば比率1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000における使用に関する。それらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
特に好ましいのは、本発明において、水素(1H)の代わりのD(重水素、2H)の使用である。重水素を、本発明による化合物中に、例えば、HET、例えばトリデューテリオメチルまたはトリデューテリオメトキシ上の好適な置換基によって組み込むことができる。
驚くべきことに、本発明による化合物がプロテインキナーゼ、特にATMキナーゼの特定の阻害に影響することが見出された。それに対応して、本発明は、本発明による化合物から選択されるATM阻害剤を提供する。
i.本発明による化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体が、ATMキナーゼの活性の50%阻害を達成する、500nMまたはそれ以下、好ましくは100nM、10nM、1nM以下である濃度の決定、ならびに
ii.化合物を含む医薬組成物の調製
を含む、前記方法に関する。
本発明による化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物はまた、老化プロセスの遅延における使用に好適であり得、ここで遅延させることは、処置する宿主または細胞の寿命、その細胞培養、組織または器官の、対応する正の、もしくは負の対照および/または統計との比較を参照して生じる。
本発明による化合物は、本明細書中に記載した試験、例えば酵素に基づいたアッセイにおいて例証され得る有利な生物学的活性を示す。
ATMキナーゼアッセイ−ATM阻害(IC50 ATM)の決定:
IC50値を、生化学的ATMキナーゼアッセイの補助によって決定した。アッセイは、2つのステップからなる:酵素反応および検出ステップ。第1に、ATM(血管拡張性失調症変異)タンパク質および試験物質を、異なる濃度で、基質タンパク質p53およびATPを加えてインキュベートする。ATMは、アミノ酸S15で含むいくつかの位置でp53のリン酸化を媒介する。リン酸化されたp53の量を、特定の抗体およびTR−FRET手法の補助で決定する。酵素的ATMアッセイを、TR−FRET(HTRFTM, Cisbio Bioassays)に基づく384ウェルアッセイとして行う。
TR−FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=均一時間分解蛍光
HEPES=2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)エタンスルホン酸Mg(CH3COO)2=酢酸マグネシウム
MnCl2=塩化マンガン(II)
BSA=ウシ血清アルブミン
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
TRF=時間分解蛍光
細胞pCHK2アッセイ:
アミノ酸トレオニン68でのプロテインキナーゼCHK2のリン酸化を阻害する物質の識別のために、免疫蛍光法に基づいた「高含量」分析アッセイを、HCT116細胞中で使用した。
HCT116細胞を、定義された細胞密度において、培養培地(DMEM高グルコース、2mMのGlutaMax、1mMのピルビン酸Na、10%のFCS)中の384ウェルプレート中に播種し、37℃および10%のCO2で一晩インキュベートした。翌日、試験物質を、定義された濃度範囲(1nM〜30μM)において10μMブレオマイシンと組み合わせて加え、ここで溶媒DMSOの濃度を、0.5%で一定に保持する。37℃および10%のCO2での4時間にわたるインキュベーションの後、細胞を固定し(5min、PBS中の4%ホルムアルデヒド)、透過性にし(10min、PBS中の0.2%のTriton X100)、および非特異性結合部位の遮断(10%のヤギ血清、PBS中の1%のBSA)の後、4℃で一晩、特異的な抗pCHK2抗体(細胞シグナリング#2661)と共にインキュベートした。
mTOR(ヒト)
mTOR(ヒト)を、50mMのHEPES pH7.5、1mMのEGTA、0.01%のTween 20、2mg/mlの基質、3mMのMnCl2および[γ−33P−ATP](比活性、約500cpm/pmol、所要に応じて濃度)と共にインキュベートした。当該反応を、MgATP溶液の添加によって開始した。40分間の室温でのインキュベーションの後、反応を、3%リン酸の添加によって停止した。10μlの反応溶液を、次にP30フィルターマット上に滴で移送し、75mMリン酸で5分間3回およびメタノールで1回洗浄し、乾燥し、液体シンチレーション計数によって評価した。
PI3K p110α/p85α(ヒト)を、10μMのホスファチジルイノシトール4,5−ビスリン酸およびMgATP(所要に応じて濃度)を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートした。当該反応を、MgATP溶液の添加によって開始した。40分間の室温でのインキュベーションの後、反応を、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール3,4,5−三リン酸からなる溶液の添加によって停止した。最後に、ユウロピウムで標識した抗GSTモノクローナル抗体、GSTで標識したGRP1 PHドメインおよびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなる検出緩衝液を、加えた。プレートを、均質の時間分解蛍光(HTRF)によって読み取り、対応するシグナルを、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)によって評価した。
PI3K p110β/p85α(ヒト)を、10μMのホスファチジルイノシトール4,5−ビスリン酸およびMgATP(所要に応じて濃度)を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートした。当該反応を、MgATP溶液の添加によって開始した。室温での30分のインキュベーション時間の後、反応を、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール3,4,5−三リン酸からなる溶液の添加によって停止した。最後に、ユウロピウムで標識した抗GSTモノクローナル抗体、GSTで標識したGRP1 PHドメインおよびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなる検出緩衝液を、加えた。プレートを、均質の時間分解蛍光(HTRF)によって読み取り、対応するシグナルを、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)によって評価した。
PI3K p110δ/p85α(ヒト)を、10μMのホスファチジルイノシトール4,5−ビスリン酸およびMgATP(所要に応じて濃度)を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートした。当該反応を、MgATP溶液の添加によって開始した。室温での30分のインキュベーション時間の後、反応を、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール3,4,5−三リン酸からなる溶液の添加によって停止した。最後に、ユウロピウムで標識した抗GSTモノクローナル抗体、GSTで標識したGRP1 PHドメインおよびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなる検出緩衝液を、加えた。プレートを、均質の時間分解蛍光(HTRF)によって読み取り、対応するシグナルを、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)によって評価した。
PI3K(p120γ)(ヒト)を、10μMのホスファチジルイノシトール4,5−ビスリン酸およびMgATP(所要に応じて濃度)を含むアッセイ緩衝液中でインキュベートした。当該反応を、MgATP溶液の添加によって開始した。室温での30分のインキュベーション時間の後、反応を、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール3,4,5−三リン酸からなる溶液の添加によって停止した。最後に、ユウロピウムで標識した抗GSTモノクローナル抗体、GSTで標識したGRP1 PHドメインおよびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなる検出緩衝液を、加えた。プレートを、均質の時間分解蛍光(HTRF)によって読み取り、対応するシグナルを、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)によって評価した。
MgCl2=二塩化マグネシウム
EGTA=エチレングリコールビス(アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’−四酢酸
Tween 20=ポリソルベート20
本発明はまた、本発明による少なくとも1種の化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む薬物または医薬に関する。
本発明による化合物を含む医薬および医薬組成物、ならびにキナーゼ媒介障害の処置のためのこれらの化合物の使用は、ヒトおよび動物における症状の直接的かつ即時の寛解の達成を可能にする広範囲の療法のための高度に有望なアプローチである。これは、上に概説したように単独療法として、または他の療法、例えば化学療法もしくは放射線療法と組み合わせて、重篤な疾患、例えばがんの有効な対抗のために特に有利である。ATMのDNA修復プロセスにおける重要な関与およびATMキナーゼ欠乏によって哺乳動物細胞がより放射線感受性になることが可能になるという証拠によって、好ましくはDNA二本鎖損傷に向けて、放射線療法および/または化学療法による例えば固形がん腫瘍の処置の一部としてATMに特異的な阻害剤の治療的使用が、可能になる。
本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんの処置の目的のためにがん、腫瘍および/または転移を有する患者に投与するあらゆる剤に関する。
−アルキル化剤、例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファントシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、
−DDR(DNA損傷応答)阻害剤、例えばトポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、トポテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン、アムサクリン;ポリ(ADP−リボース)−ポリメラーゼ(PARP)阻害剤、例えばタラゾパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ(rucaparib)、CEP 9722、MK4827、BGB−290;ATR(血管拡張性失調症およびRad3関連)阻害剤、例えばVE−822、AZ20、AZD6738
−抗がん抗生物質、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
−α放射体、例えばアルファラジン(alpharadin)(二塩化223Ra、Xofgio)、211At、213Bi、225Ac、227Th;
記載において引用したすべての文献は、これによって、それらの全体において本発明の開示中に参照によって包含されることを意図する。
式(I)で表される前述の化合物に加えて、本発明は、以下の一般式(X)で表される化合物を包含する:
R1は、Aまたは−(CY2)n−Arを示し、
R2は、Y、−(CY2)p−(C[YR4])s−R5または−Alk−R5を示し、
R3は、Y、−(CY2)p−COOYまたは−(CY2)p−CO−NYYを示し、
R4は、Y、Hal、−(CY2)n−NYY、−(CY2)n−NY−COO−(CY2)n−SiA3、−(CY2)n−COOY、−CO−NYY、−CO−NY−(CY2)n−OY、−CO−NY−(CY2)n−NYYまたは−SO2Aを示し、
R5は、−(CY2)p−Arまたは−(CY2)p−、Het1を示し、
Yは、HまたはAを示し、
Aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられていてもよく、
CyAは、3、4、5、6、7または8個の環のC原子を有し、非置換であるかまたは、互いに独立してHal、A、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYYおよび/もしくは−(CY2)p−NY−COYによって単置換もしくは多置換されているシクロアルキルを示し、
Arは、非置換であるか、または、互いに独立してHal、A、CN、−NO2、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYYおよび/もしくは−(CY2)p−NY−COYによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Het2は、2、3、4、5、6または7個のC原子ならびに1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはAによって単置換されていてもよい単環式の飽和複素環を示し、
Hal、A、Het2、−CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COYもしくは−SO2−Het2からなる群から選択された1つ、2つもしくは3つの置換基によって置換されていてもよく、二環式の11または12員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるか、または、互いに独立して:
Hal、A、Het2、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COYもしくは−SO2−Het2からなる群から選択された1つ、2つ、3つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
mは、0、1、2、3または4を示し、
n、p、sは、互いに独立して0、1、2、3、4、5または6を示し、ならびに
tは、1、2、3、4、5または6を示す、
ならびに/またはそれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(=CH2)−CH2−、−C(CH3)=CH−、−CH=C(CH3)−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=C(CH3)−CH2−、−CH2−C(CH3)=CH−、−CH=CH−CH(CH3)−、−C(CH3)=CH−CH2−、−CH=CHCH=CH−、−CH=C(CH3)CH=CH−、−CH=C(CH3)C(CH3)=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH=CH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−。に基づいた2価のアルケンラジカルである。
式(X)で表される化合物において、R1は、A、好ましくは非置換または置換C1〜C3アルキル、特に好ましくはメチルを表すことができる。対応して、本発明は、以下の式で表される化合物を提供する:
本発明を、特定の態様の非限定的例を参照してより詳細に以下に説明する。当該例(特に化合物例)を、特に、それらが特定的に例示する特徴組み合わせに限定されず、代わりに例示的な特徴を、次に本発明の目的が達成される限り自由に組み合わせることができるように解釈するべきである。
NMR(1H)を、以下のパラメーターで行った。
機器:Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
標準状態(個々の場合において異なる)
参照:TMS
TD(時間ドメイン=データポイントまたはデジタル分解能の数):65536
溶媒:DMSO−d6
NS(=走査の数):32
SF(分光計周波数):上記を参照
TE(温度):297K
結合定数(J)を、ヘルツ(Hz)で示す。
機器:
− Shimadzu LCMS-2020,
− Shimadzu SP-M20A 2010EV
− Shimadzu UFLC-MS 2010EV
使用したカラム:
− Shim-pack VP-ODS,
− Shim-pack XR-ODS,
− Kinetex XB-C18 100A,
− Xbridge BEH C18,
− Gemini-NX 3u C18 110A
− ACE UltraCore 2.5 SuperC18
方法:以下のものでの溶媒勾配
− A:水+0.1%のギ酸、B:アセトニトリル+0.1%のギ酸;
− A:水+0.05%のトリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル+0.05%のトリフルオロ酢酸
− A:水+5mMの炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル
検出波長:220nm
MSタイプ:API−ES
例1:1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシ−3−メチル−8−(1−メチルピラゾール−4−イル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンの合成(化合物例14)
ニトロメタン(0.63ml、11.7mmol)を、室温で、水酸化ナトリウム(14.7g、368mmol)を水(33ml)に溶解した溶液に、撹拌しながら滴加した。混合物を、その後45℃で5分間撹拌しながらゆっくり加温した。反応溶液を、次に室温に冷却し、ニトロメタン(0.63ml、11.7mmol)を再び滴加した。反応混合物を、その後さらに10分間撹拌し、その間透明な帯赤色の溶液が生成した。50℃で短時間加温した(5分)後、混合物を室温に冷却し、氷(11g)上にデカントした。水溶液を、濃塩酸を使用してpH<2に注意深く酸性化し、その後直ちに2−アミノ−5−ブロモ−4−メトキシ安息香酸(8.00g、32.5mmol)を水(259ml)に溶解した溶液に加え、撹拌しながら濃塩酸(126ml、2.75mol)を使用して酸性化した。得られた懸濁液を、一晩撹拌し、その後ろ過した。残留物を50°で乾燥し、9.60g(93%)の5−ブロモ−4−メトキシ−2−[[(E)−2−ニトロビニル]アミノ]安息香酸を無色固体として得た。
5−ブロモ−4−メトキシ−2−((E)−2−ニトロビニルアミノ)安息香酸(4.0g、12.6mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)に溶解した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.07g、18.9mmol)を、その後撹拌しながら室温で加えた。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。アセトニトリル(120ml)を、その後加えた。得られた懸濁液を冷却し、次にろ別した。黄色残留物をジエチルエーテルで洗浄し、40℃で一晩乾燥し、3.0g(80%)の6−ブロモ−7−メトキシ−3−ニトロ−1H−キノリン−4−オンを無色固体として得た。
6−ブロモ−7−メトキシ−3−ニトロ−1H−キノリン−4−オン(2.50g、8.36mmol)を、最初に乾燥窒素雰囲気下で導入した。ホスホリルクロリド(20ml、215mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.13ml、1.68mmol)を、その後加えた。反応溶液を、115℃で12時間撹拌しながら加熱した。混合物を、その後真空中で蒸発させ、得られた残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=87:13、容積による比率)によって精製し、2.40g(90%)の6−ブロモ−4−クロロ−7−メトキシ−3−ニトロキノリンを無色固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した3−フルオロピリジン−2−アミン(390mg、3.48mmol)を、最初に乾燥窒素雰囲気下で導入した。水素化ナトリウム(630mg、26.3mmol)を、その後溶液に加え、混合物を、室温でさらに5分間撹拌した。6−ブロモ−4−クロロ−7−メトキシ−3−ニトロキノリン(1.00g、3.15mmol)を、次に反応混合物に加え、混合物を、室温で30分間撹拌し、反応を、その後氷水(100ml)の添加によって終了した。水溶液を、各回100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、真空中で蒸発乾固させ、1.0g(81%)の6−ブロモ−N−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシ−3−ニトロキノリン−4−アミンを黄色固体として得た。
メタノール(50ml)に溶解した6−ブロモ−N−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシ−3−ニトロキノリン−4−アミン(1.0g、2.54mmol)を、最初に窒素保護ガス雰囲気下で導入した。ラネーNi(100mg、1.17mmol)を、その後溶液に加え、反応混合物を、水素雰囲気下で周囲圧力で30分間撹拌した。窒素での通気の後、懸濁液をろ過し、濾液を真空中で蒸発乾固させ、0.8g(87%)の6−ブロモ−N−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシキノリン−3,4−ジアミンを黄色固体として得た。
テトラヒドロフランに溶解した6−ブロモ−N−4−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシキノリン−3,4−ジアミン(0.8g、2.20mmol)を、最初に導入した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.78g、11.0mmol)およびHuenig塩基(1.42g、11.0mmol)を、その後加えた。反応溶液を、40℃で撹拌しながら2時間加温した。反応を、次に氷水(200ml)の添加によって終了した。水相を、各回50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、真空中で蒸発乾固させ、0.8g(93%)の8−ブロモ−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンを淡黄色固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した8−ブロモ−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(0.8g、2.06mmol)を、最初に乾燥窒素保護雰囲気下で導入した。水素化ナトリウム(412mg、17.2mmol)およびヨウ化メチル(1.46g、10.3mmol)を、その後加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応を、その後氷水(100ml)の添加によって終了した。得られた沈殿をろ別し、真空中で乾燥し、0.6g(72%)の8−ブロモ−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシ−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンを淡黄色固体として得た。
1,4−ジオキサン(10ml)および水(3ml)中の8−ブロモ−1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシ−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(150mg、0.37mmol)、1−メチル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(93mg、0.45mmol)、Pd(PPh3)4(43mg、0.04mmol)および炭酸カリウム(103mg、0.75mmol)を、最初にアルゴン不活性ガス雰囲気下で密封した装置中に導入した。反応混合物を、80℃で2時間撹拌しながら加熱した。混合物をその後室温に冷却し、反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10:1、容積による比率)によってあらかじめ精製した。溶離液を蒸発乾固させ、得られた粗生成物に、分取RP−HPLC(水/アセトニトリル)による最終的な精製を施した。生成物画分の蒸発によって、1−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メトキシ−3−メチル−8−(1−メチルピラゾール−4−イル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(60mg、40%、化合物例14)が無色固体として得られた。
i.tert−ブチル8−ブロモ−7−メトキシ−2−オキソ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチルN−(3−アミノ−6−ブロモ−7−メトキシキノリン−4−イル)カルバメート(50.0mg、0.14mmol)、ジトリクロロメチルカーボネート(119mg、0.40mmol)およびトリエチルアミン(0.18ml、1.29mmol)を、ジクロロメタン(3ml)に溶解し、25℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1、容積による比率)によって精製し、50.0mg(93%)のtert−ブチル8−ブロモ−7−メトキシ−2−オキソ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−カルボキシレートを無色固体として得た。
7−メトキシ−3−メチル−8−(1−メチルピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(20mg、0.06mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール(20mg、0.12mmol)、CuI(20.00mg、0.11mmol)、K3PO4(50mg、0.24mmol)を、トルエン(4ml)中に、密封可能な反応容器中、アルゴン下でとった。(1S,2S)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(30mg、0.21mmol)を、その後室温で加えた。混合物を、100℃で18時間撹拌しながら加熱した。冷却した溶液を真空中で蒸発乾固させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(水/0.05%のNH4HCO3:アセトニトリル=10:1)によって精製し、10mg(43%)の7−メトキシ−3−メチル−8−(1−メチルピラゾール−4−イル)−1−チアゾール−2−イルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンを無色固体として得た。
a.6−ブロモ−N−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシ−3−ニトロキノリン−4−アミンの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した3−フルオロ−5−メトキシピリジン−4−アミン(447mg、3.02mmol)を、乾燥窒素雰囲気下で最初に導入した。水素化ナトリウム(504mg、12.6mmol、60%)を、その後溶液に加え、混合物を、室温でさらに5分間撹拌した。6−ブロモ−4−クロロ−7−メトキシ−3−ニトロキノリン(800mg、2.52mmol)を、次に反応混合物に加え、混合物を室温で15分間撹拌し、反応を、その後氷水(100ml)の添加によって終了した。堆積した沈殿をろ別し、氷水で洗浄し、乾燥し、1.0g(94%)の6−ブロモ−N−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシ−3−ニトロキノリン−4−アミンを黄色固体として得た。
メタノール(100ml)に溶解した6−ブロモ−N−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシ−3−ニトロキノリン−4−アミン(990mg、2.20mmol)を、最初に窒素保護ガス雰囲気下で導入した。ラネーNi(100mg、1.17mmol)をその後加え、反応混合物を水素雰囲気下、大気圧で30分間撹拌した。窒素での通気の後、懸濁液をろ過し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残留物を、酢酸エチル/石油エーテルから結晶化させ、0.86g(99%)の6−ブロモ−N4−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシキノリン−3,4−ジアミンを黄色固体として得た。
テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した6−ブロモ−N4−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシキノリン−3,4−ジアミン(0.85g、2.20mmol)を、最初に導入した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.84g、11.3mmol)およびHuenig塩基(1.46g、11.3mmol)を、その後加えた。反応溶液を、40℃で16時間、撹拌しながら加温した。反応を、次に氷水(200mL)の添加によって終了した。堆積した沈殿をろ別し、氷水で洗浄し、乾燥し、0.87g(94%)の8−ブロモ−1−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンを淡黄色固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した8−ブロモ−1−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(0.86g、1.94mmol)を、最初に乾燥窒素保護雰囲気下で導入した。水素化ナトリウム(388mg、9.71mmol、60%)およびヨウ化メチル(2.76g、19.4mmol)を、その後加えた。反応混合物を、室温で10分間撹拌した。反応を、その後氷水(100mL)の添加によって終了した。得られた沈殿をろ別し、真空中で乾燥し、0.70g(80%)の8−ブロモ−1−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシ−3−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンを淡黄色固体として得た。
1,4−ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の8−ブロモ−1−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシ−3−メチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(150mg、0.33mmol)、1−メチル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(88.4mg、0.44mmol)、Pd(PPh3)4(76.6mg、0.07mmol)および炭酸カリウム(91.6mg、0.66mmol)を、最初にアルゴン不活性ガス雰囲気下で密封した装置中に導入した。反応混合物を、80℃で2時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を、その後室温に冷却し、真空中で蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=97:3、容積による比率)によってあらかじめ精製した。溶離液を蒸発乾固させ、得られた粗生成物に、分取RP−HPLC(水/アセトニトリル)による最終的精製を施した。生成物画分の蒸発によって、1−(3−フルオロ−5−メトキシ−4−ピリジル)−7−メトキシ−3−メチル−8−(1−メチルピラゾール−4−イル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(70mg、47%、化合物例4)が無色固体として得られた。
mTORに関して、以下の化合物例は、少なくとも2000倍高い(IC50(mTOR)と比較して)IC50(ATM)を有し、ここで比率IC50(ATM):IC50(mTOR)は、さらに、いくつかの化合物例の場合において100,000を超過する:114、118、120、121、122、125、126、136、138、140、141、145、147、149、157、159、201。
PI3Kベータに関して、以下の化合物例は、少なくとも2000倍高い(IC50(PI3Kベータ)と比較して)IC50(ATM)を有し、ここで比率IC50(ATM):IC50(PI3Kベータ)は、いくつかの化合物例の場合において10,000を超過する:108、118、125、136、137、140、145、149、159、201。
PI3Kガンマに関して、以下の化合物例は、少なくとも2000倍高いIC50(ATM)を有する:66、67、105、108、110、114、117、120、122、123、125、126、136、145、149、155、201、205。
例A:注射バイアル
100gの本発明による活性化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を使用してpH6.8に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性化合物を含む。
20gの本発明による活性化合物の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの本発明による活性化合物を含む。
940mlの2回蒸留水中の1gの本発明による活性化合物、9.38gのNaH2PO4*2H2O、28.48gのNa2HPO4*12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で使用することができる。
500mgの本発明による活性化合物を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの本発明による活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの本発明による活性化合物を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの本発明による活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの本発明による活性化合物を含むようにする。
1kgの本発明による活性化合物を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの本発明による活性化合物を含む。
14gの本発明による活性化合物を、10lの等張のNaCl溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する標準的な商業的スプレー容器中に移送する。溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。1つのスプレー発射(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当する。
Claims (31)
- 式(I)
R1は、Aを示し、
R3は、AまたはHを示し、
Aは、各場合において独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、Halによって置き換えられていてもよく、
Het1は、2、3、4、5、6、7、8または9個のC原子ならびに1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは、非置換であるか、または、互いに独立して、
Hal、A、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−Het2および/もしくは−SO2−Het2によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Het2は、2、3、4、5、6または7個のC原子ならびに1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、非置換であるか、またはAによって単置換されていてもよく、
HETは、1、2または3個のN原子および任意にO原子またはS原子を有する5または6員環の芳香族複素環を示し、ここでこの複素環は、骨格のN原子に環のC原子を介して結合しており、かつここでこの複素環は、非置換であるか、または、互いに独立して:
Hal、A、Het2、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−OZ、−(CY2)p−O−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−NYY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−SO2−Het、CyA、−(CY2)p−O−(CY2)t−SO2−Y、−(CY2)p−NY−SO2−Yおよび−(CY2)p−SO2−Yからなる群から選択された1つ、2つもしくは3つの置換基によって置換されていてもよく、かつここでこの複素環は、二環式の11または12員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるか、または、互いに独立して:
Hal、A、Het2、−CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−OZ、−(CY2)p−O−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−Het2、−(CY2)p−O−(CY2)t−NYY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COY、−SO2−Het2、およびCyA、−(CY2)p−O−(CY2)t−SO2−Y、−(CY2)p−NY−SO2−Y、および(CY2)pSO2−Yからなる群から選択された1つ、2つ、3つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Yは、HまたはAを示し、
Zは、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルケニルを示し、ここで、互いに独立して、1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、Halによって置き換えられていてもよく、
CyAは、3、4、5、6、7または8個の環のC原子を有するシクロアルキルを示し、それは、非置換であるかまたは、互いに独立して、Hal、A、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYYおよび/もしくは−(CY2)p−NY−COYによって単置換もしくは多置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、ならびに
pは、0、1、2、3、4、5または6を示し、
tは、1、2、3、4、5または6を示す、
で表される化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が、2、3、4、5、6、7、8または9個のC原子ならびに1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それが、非置換であるか、または、互いに独立して、
Hal、A、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COYおよび/もしくは−SO2−Het2によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
HETが、1、2または3個のN原子および任意にO原子またはS原子を有する5または6員環の芳香族複素環を示し、ここでこの複素環が、骨格のN原子に環のC原子を介して結合しており、かつここでこの複素環が、非置換であるか、または、互いに独立して:
Hal、A、Het、CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COYもしくは−SO2−Het2からなる群から選択された1つ、2つもしくは3つの置換基によって置換されていてもよく、二環式の11または12員環の芳香族複素環の一部であり得、ここでこの二環式の芳香族複素環は、全体として、非置換であるか、または、互いに独立して:
Hal、A、Het2、−CN、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−OY、−(CY2)p−O−(CY2)t−POAA、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、−(CY2)p−NY−COYもしくは−SO2−Het2からなる群から選択された1つ、2つ、3つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
pが、互いに独立して0、1、2、3、4、5または6を示し、ならびに
tが、1、2、3、4、5または6を示す、
請求項1に記載の式(I)で表される化合物および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - HETが以下の芳香族複素環:
ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1−オキサ−2,3−ジアゾリル、1−オキサ−2,4−ジアゾリル、1−オキサ−3,4−ジアゾリル、1−オキサ−2,5−ジアゾリル、1−チア−2,3−ジアゾリル、1−チア−2,4−ジアゾリル、1−チア−3,4−ジアゾリル、1−チア−2,5−ジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびテトラゾリル;ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル;インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、プリニル、インドジリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a[ピリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、2,7−ナフチリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピラジニル、ピリド[3,4−b]ピラジニル、ピラジノ[2,3−b]ピラジニル、ピリミド[5,4−d]ピリミジニル、ピリミド[4,5−d]ピリミジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、フロピリジニルおよびチエノピリジニル、から選択され、それが各場合において請求項1または2において定義したように非置換または置換であり得る、請求項1または2に記載の式(I)で表される化合物
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - HETが以下の5または6員環の単環式の芳香族複素環から選択され、それが各場合において請求項1または2において定義したように非置換または置換であり得る、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物:ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - HETがピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニルおよびキノリニルから選択され、それが各場合において請求項1または2において定義したように非置換または置換であり得、好ましくは1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル−または5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - 芳香族複素環HETが互いに独立して以下のもの:F、Cl、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、−CN、2−メトキシエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、N−メチルカルバモイル(−C(=O)−NH−CH3)、2−メチルアミノエトキシ、1−メチル−アゼチジン−3−イルメトキシ、トリデューテリオメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニルメトキシ、メチルスルホニル、シクロプロピル、アリルオキシ、ピペラジニル、およびアゼチジニルオキシからなる群から選択された1つ、2つ、3つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項3〜5のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - HETが以下の5または6員環の単環式の芳香族複素環:ピリジン−ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、5−アリルオキシ−3−フルオロピリジン−2−イル、5−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル、5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル、3−シクロプロピルピリジン−4−イル、3−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−4−イル、3,5−ジフルオロピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロピリジン−4−イル、5−ジフルオロメトキシ−3−フルオロピリジン−2−イル、3−ジフルオロメトキシ−5−フルオロピリジン−4−イル、5−エトキシ−3−フルオロピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−(1−メチルアゼチジン−3−イルメトキシ)ピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−メトキシピリジン−4−イル、3−フルオロ−5−メトキシピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−フルオロメトキシピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−フルオロメトキシピリジン−4−イル、3−フルオロピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−メチルスルホニルメトキシピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−メチルスルホニルピリジン−2−イル 3−フルオロ−5−(2−メチルアミノエトキシ)ピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−メチルピリジン−4−イル、3−フルオロ−5−メチルピリジン−2−イル、3−フルオロピリジン−4−イル、3−フルオロピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−ピペラジン−1−イルピリジン−2−イル、3−クロロピリジン−4−イル、3−エチルピリジン−4−イル、3−エチル−5−フルオロピリジン−4−イル、3−エチル−5−メチルピリジン−4−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、3−メチルピリジン−4−イル、3−メトキシピリジン−4−イル、2−シアノピリジン−4−イル、3−シアノピリジン−4−イル、3−シアノピリジン−6−イル、3−シアノ−5−フルオロピリジン−4−イル、3−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−(トリデューテリオメトキシ)ピリジン−4−イル、3−フルオロ−5−(トリデューテリオメトキシ)ピリジン−2−イル、5−フルオロ−3−(N−メチルカルバモイル)ピリジン−6−イル、5−フルオロピリミジン−2−イル、5−フルオロピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1,2−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル、2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−フルオロ−1−メチルピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、および1−メチル−1H−イミダゾリル、から選択される、請求項1、2、3または4、6に記載の式(I)で表される化合物
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - R1がメチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。
- Het1が2、3または4個のC原子および1、2または3個のN原子を有する単環式ヘテロアリールであり、それが請求項1または2において定義したように非置換または置換であり得る、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。
- Het1がピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、それが請求項1または2において定義したように非置換または置換であり得る、請求項9に記載の式(I)で表される化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。
- Het1がピラゾリルであり、それが請求項1または2において定義したように非置換または置換であり得る、請求項10に記載の式(I)で表される化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。
- Het1がトリアゾリル、好ましくは1,2,3−トリアゾリルであり、それが請求項1または2において定義したように非置換または置換であり得る、請求項10に記載の式(I)で表される化合物、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が非置換であるか、あるいは、互いに独立して、非置換であるかまたはハロゲン、特にFによって単置換もしくは多置換されていてもよいアルキルから、または−OY、−NYY、ハロゲン、および−Het2、特に好ましくはメチル、エチル、アミノ、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フッ素、アゼチジニルから選択された1つまたは2つの置換基によって置換されている、請求項9〜12のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が以下のもの:1H−ピラゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−フルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾリル、3−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル−、1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−アミノ−1H−イミダゾール−4−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、および1−(アゼチジン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルから選択される、請求項10に記載の式(I)で表される化合物、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が6、7または8個のC原子および1、2または3個のN原子を有する二環式ヘテロアリールであり、それが請求項1または2において定義したように非置換または置換であり得る、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1がベンズイミダゾリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ベンゾジアゾリルから選択され、それが請求項1または2におけるように非置換または置換であり得、好ましくは2−メチル−3H−ベンズイミダゾール−5−イル、2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルである、請求項15に記載の式(I)で表される化合物、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - R3が1、2または3個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1、2、3、4または5個のH原子が互いに独立してHalによって置き換えられていてもよく、特に好ましくはメチルを示す、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、
および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物。 - 医薬として使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
- ATMキナーゼシグナル伝達の阻害/調節および/もしくは変調が役割を果たす疾患の処置における使用のための、またはATMキナーゼの阻害によって影響される疾患の処置における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
- がん、腫瘍および/または転移の処置における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
- 放射線療法との組み合わせにおけるがん、腫瘍および/または転移の処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体。
- 少なくとも1種の抗がん剤との組み合わせにおけるがん、腫瘍および/または転移の処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体。
- 抗がん剤および/またはイオン化放射線に対するがん細胞の増感における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
- 腫瘍が扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、骨、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、肺、皮膚、血液および免疫系の疾患の群から選択され、かつ/またはがんが単球性白血病、肺腺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、腸がん、乳がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の群から選択される、請求項1〜18、21、22または23のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を、任意に少なくとも1種の薬学的に耐容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
- さらに少なくとも1種のさらなる医薬活性化合物、好ましくは少なくとも1種の抗がん剤を含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- (a)請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性化合物、好ましくは抗がん剤の有効量
の別個のパックからなる、キット。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の、in vitroでのプロテインキナーゼ、好ましくはATMキナーゼの阻害のための使用。
- 好ましくはがんおよび/または腫瘍の処置における使用のための医薬の調製方法であって、以下のこと:
i.請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体が、ATMキナーゼの活性の50%阻害を達成する濃度が、500nM以下、好ましくは100nM以下であることの決定、ならびに
ii.化合物を含む医薬組成物の調製
を含む、前記方法。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体から選択される、ATM阻害剤。
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