JP2021028311A

JP2021028311A - 肝臓グリコーゲン蓄積促進剤

Info

Publication number: JP2021028311A
Application number: JP2019148117A
Authority: JP
Inventors: 美保子河崎; Mihoko Kawasaki; 雄貴島田; Yuki Shimada; 裕孝富; Hirotaka Tomi
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2019-08-09
Publication date: 2021-02-25

Abstract

【課題】肝臓グリコーゲン蓄積促進剤の提供。また肝臓におけるグリコーゲン蓄積に基づいて得られる各種の効果（例えば持久力向上効果または疲労回復促進効果）を利用した経口組成物の提供。【解決手段】乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを有効成分として配合する。【選択図】なし

Description

本発明は肝臓グリコーゲン蓄積促進剤に関する。より詳細には、肝臓におけるグリコーゲン蓄積を促進するために用いられる経口組成物に関する。また本発明は、肝臓におけるグリコーゲン蓄積に基づいて得られる各種の効果（例えば持久力向上効果または疲労回復促進効果）を利用した経口組成物に関する。

グリコーゲンは、グルコースからなるホモ多糖であるグルカンの一種であり、動物の貯蔵多糖としてほとんどの細胞に顆粒状態で広く分布しているが、特に肝臓および筋肉に豊富に存在している。肝臓のグリコ一ゲンは、空腹時の血糖維持のために用いられるなど、生体のエネルギー源になるのに対して、筋肉のグリコーゲンは筋収縮のエネルギー供給源となり、両者の役割は異なる。

グリコーゲンの生合成経路では、グルコースから出発し、グルコース６−リン酸、グルコース１−リン酸を経てＵＤＰグルコースとなり、グリコーゲンシンターゼによってグリコーゲンのプライマーに取り込まれ、その繰り返しにより糖鎖の伸長がなされ、またα−1， 4−グルカン分枝酵素によって、α 1→6結合の分枝の形成がなされる。一方、グリコーゲンの代謝経路では、グルコースホスホリラーゼによってグリコーゲンから先ずグルコース１−リン酸が生じ、肝臓ではグルコース 6−リン酸を経てグルコースになってから血液中に放出される。また、筋肉その他の組織ではグルコース 6−リン酸からフルクトース 6−リン酸に変換されて解糖系に入るか、あるいはグルコース 6−リン酸はペントースリン酸回路にも入る。

このようにグリコーゲンの分解物は各器官のエネルギー源になることから、肝臓および／または筋肉におけるグリコーゲンの蓄積量を増大させることは、体力増強、持久力向上、または疲労回復などを含め、多様な観点から望ましいといえる。実際、組織（肝臓及び筋肉）グリコーゲンの貯蔵量と持久力との間には正の相関があることが報告されている（非特許文献１）。

これまでの研究により、縮合度３〜２０の環状及び/又は鎖状のポリ乳酸混合物には、筋肉および肝臓におけるグリコーゲン蓄積量を増大させる作用があり、体力増進剤、持久力向上剤、または疲労回復剤として有用であることが報告されている（特許文献１）。また、クエン酸誘導体、トリカルバリル酸誘導体、フラボノール誘導体またはその配糖体、プロアントシアニジン、およびシュウ酸から選択される少なくとも１種類、並びに糖質を含有する飲食品に、組織コラーゲン貯蔵量を速やかに高める作用があり、運動時あるいは疲労時の疲労回復に有効であることが報告されている（特許文献２）。さらに、ウコギ科トチバニンジン属植物の加工粉末に、運動負荷をかけずに筋肉のグリコーゲン蓄積量を増加する作用があり、それを摂取することは、迅速な動作の開始、身体活動の持続性向上、疲労回復や運動能力の向上などの身体活動の改善や向上に有用であることが報告されている（特許文献３）。さらにまた、カテキン類およびオルニチンを含む組成物には、運動による筋肉グリコーゲン低下を抑制する作用があり、日常生活における身体活動による疲労の軽減、筋肉労作を伴う労働における持続性向上や疲労軽減、運動の際の持久力または筋持久力の向上、または運動中若しくはその後における疲労からの回復促進に有用であることが報告されている（特許文献４）。

一方、乳酸は、急激な運動（無酸素運動）を行った際、体内においてグルコースから一過性にＡＴＰを取得するために合成される物質である。従前は、嫌気的解糖（つまり無酸素運動）の副産物（疲労副産物）であるとして、その除去が疲労回復に有効であると考えられていた。最近では、この考えは改められ、筋肉疲労は、乳酸の生成過程で発生する水素イオンの影響により身体が若干酸性に傾くこと、及びエネルギー源である筋グリコーゲン（糖）の蓄積が少なくなることが原因と言われている。また乳酸は、前述するように筋肉と肝臓との間のCoriサイクルを介してグルコースを再生する原料（エネルギー源）として利用されるだけでなく、それ自体が、細胞から細胞へ、または細胞内部位間を通過する、効率的なエネルギー源として人体で利用される。また、これまでの研究により、外因性乳酸またはその塩には、単独で、またはカフェインを組み合わせることで、効率的に脂肪代謝を促進する作用があることが報告されている（特許文献５）。さらに、外因性乳酸またはその塩を、運動負荷条件下で、単独またはカフェインと一緒に摂取させることで、筋肉を増強したり、また加齢などによる筋力低下や筋肉量減少を改善することができることが報告されている（特許文献６及び７）。

また、カフェインを摂取すると、遊離脂肪酸が増加し、それに引き続いて筋肉中のグリコーゲンの利用が低下することが知られている。このため、運動前にカフェインを摂取すると、遊離脂肪酸の増加に伴い、筋肉中のグリコーゲンの消費が抑制されて、長時間の運動に対して持久力が増加することが報告されている。またこのカフェインの作用を利用して、カフェインと果糖の組み合わせ物を運動時のエネルギー代謝改善剤として用いることが提案されている（特許文献８）。

しかし、乳酸またはその塩とカフェインとを組み合わせて摂取することで、肝臓のグリコーゲンの貯蔵量が格別に増加することについては、知られていなかった。

国際出願第２００１／０２１１８２号パンフレット特開平１１−２８０６９号公報特開２０１５−５９１０３号公報特開２０１８−２０３７１９号公報特開２０１４−２０８５９８号公報特開２０１４−２０８６３７号公報特開２０１４−２０８６３８号公報特開２００２−２８１９４０号公報

Acta Physiol. Scand., 71, 140−150, 1967

本発明は、乳酸またはその塩とカフェインとを含有する組成物について見出した新たな作用に基づいて、新たな用途を提供することを目的とする。具体的には、肝臓グリコーゲン蓄積促進剤としての用途を提供することを目的とする。また本発明は、前記組成物について、肝臓におけるグリコーゲン蓄積促進効果に基づいて得られる各種の用途（例えば持久力向上剤または疲労回復促進剤としての用途）を提供することを目的とする。

本発明者らは、日々の研究の中で、乳酸またはその塩とカフェインとを含有する組成物を非運動時に摂取することで、組織（肝臓、骨格筋）の中でも、とりわけ肝臓におけるグリコーゲンの蓄積が促進し、貯蔵量が増加することを新たに見出した。このことから、当該本発明の組成物は、肝臓グリコーゲン蓄積促進剤として用いることができる他、肝臓におけるグリコーゲンの蓄積を促進することで、その作用に基づいて、持久力向上剤、または疲労回復促進剤として好適に用いることができるものと考えられる。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものであり、下記の実施形態を有する。

項１．乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを含有する、肝臓グリコーゲン蓄積促進剤。
当該肝臓グリコーゲン蓄積促進剤の態様には、持久力向上のために用いられる肝臓グリコーゲン蓄積促進剤、または疲労回復促進のために用いられる肝臓グリコーゲン蓄積促進剤が含まれる。

項２．乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを含有する、持久力向上剤。当該持久力向上剤は、肝臓グリコーゲン蓄積促進作用に基づくものである。つまり、当該持久力向上剤は、肝臓グリコーゲン蓄積促進効果を有することを特徴とする。

項３．乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを含有する、疲労回復促進剤。当該疲労回復促進剤は、肝臓グリコーゲン蓄積促進作用に基づくものである。つまり、当該疲労回復促進剤は、肝臓グリコーゲン蓄積促進効果を有することを特徴とする。

項４．乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを組成物に配合することにより、当該組成物に対して、肝臓グリコーゲン蓄積促進作用、持久力向上作用、及び疲労回復促進作用よりなる群から選択される少なくとも１つの作用を付与することを特徴とする、乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインの使用方法。なお、当該使用方法は、肝臓グリコーゲン蓄積促進剤、持久力向上剤、及び疲労回復促進剤よりなる群から選択される少なくとも１つの組成物を製造するための乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインの使用、と言い換えることもできる。なお、ここで組成物には、医薬品、医薬部外品、及び飲食物が含まれる。好ましくは飲食物である。

本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤によれば、運動の有無にかかわらず、これを経口的に摂取することで、肝臓におけるグリコーゲンの蓄積を促進することができる。その結果、肝臓中のグリコーゲン蓄積量（貯蔵量）の低下を抑制し、蓄積量を維持または増加することが可能である。このことにより、本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤によれば、肝臓グリコーゲンの蓄積促進に基づいて、全身の持久力（スタミナ）を向上する作用を発揮することができる。つまり、本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、持久力向上剤として全身持久力（スタミナ）を向上することで、体力を長時間維持しまたは増進することに貢献することができる。また、本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤によれば、肝臓グリコーゲンの蓄積促進に基づいて、全身の疲労からの回復を促進する作用を発揮することができる。つまり、本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、疲労回復促進剤として、日常生活による疲れからの回復を早めるのに貢献することができる。

ラットの各群（対照群［Con］、カフェイン群［Caf］）、乳酸群［Lac］、カフェイン＋乳酸群［L＋C］）に、それぞれ蒸留水、カフェイン、乳酸塩、カフェイン＋乳酸塩を経口摂取させて、120分後の肝臓グリコーゲン量（図１（Ａ））、及び筋肉グリコーゲン量（図１（Ｂ））を測定した結果を示す（実験例１）。ラットの各群（対照群［Con］、カフェイン群［Caf］）、乳酸群［Lac］、カフェイン＋乳酸群［L＋C］）に、それぞれ蒸留水、カフェイン、乳酸塩、カフェイン＋乳酸塩を経口摂取させて、摂取前、投与３０分後、６０分後、及び１２０分後の血液中のグルコース濃度を測定した結果を示す（実験例１）。ラットの各群（対照群［Con］、カフェイン群［Caf］）、乳酸群［Lac］、カフェイン＋乳酸群［L＋C］）に、それぞれ蒸留水、カフェイン、乳酸塩、カフェイン＋乳酸塩を経口摂取させて、摂取６０分後、及び１２０分後の血液中の遊離脂肪酸（FFA）濃度を測定した結果を示す（実験例１）。

（Ｉ）肝臓グリコーゲン蓄積促進剤
本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを有効成分として含有することを特徴とする。

（１）乳酸及びその塩
本発明において、乳酸は、化学式ＣＨ_３−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨで表される化合物であればよく、Ｄ体（D−乳酸）、Ｌ体（L−乳酸）及びＤＬ体（DL−乳酸）のいずれもが使用可能であり、これらを任意に組み合わせた混合物であってもよい。好ましくはＬ体及びＤＬ体、より好ましくはＬ体が使用される。

乳酸は塩の態様で使用することもできる。また乳酸と乳酸塩とを組み合わせて用いることもできる。乳酸の塩としては、特に制限されないが、たとえば、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩（具体的には、乳酸ナトリウム、乳酸カリウムなど）、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩（具体的には、乳酸カルシウム、乳酸マグネシウムなど）、乳酸アルミニウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガン及び乳酸鉄などを挙げることができる。本発明における乳酸の塩は、好ましくは乳酸ナトリウム、乳酸カルシウムであり、より好ましくは乳酸ナトリウムである。また、本発明において乳酸の塩は水和物であってもよい。

本発明において用いられる乳酸及びその塩は、それらの入手方法については特に限定されず、動物や植物に由来する天然のもの、或いは化学合成法や発酵法などにより得られるもののいずれであってもよい。得られる乳酸及びその塩の純度及び製造コスト等に基づき、好適な乳酸及びその塩の製造方法を適宜選択することができる。簡便には、市販されている乳酸及びその塩を使用することができる。市販品としては、例えば、株式会社武蔵野化学研究所、扶桑化学工業株式会社、株式会社内藤商店、和光純薬工業株式会社等で製造又は販売されている製品を挙げることができる。また、本発明では、発酵法を利用して細菌（乳酸菌等）を培養して得られる乳酸又は乳酸を含む組成物（飲食品等）をそのまま、或いは加工して使用することもできる。

乳酸及びその塩は、それぞれ一種単独で、または両方を組み合わせて、肝臓グリコーゲン蓄積促進剤に配合することができる。肝臓グリコーゲン蓄積促進剤１００質量％中に含まれる乳酸及び／又はその塩の割合としては、本願発明の効果を奏することを限度として特に制限されないものの、乳酸の量に換算して０．１０〜９９．９９質量％の範囲から選択することができる。好ましくは０．５０〜７０質量％であり、より好ましくは１〜５０質量％である。なお、この量は、乳酸塩が水和物を形成している場合は、水分子を除いた遊離体（無水物）に換算して計算したものである。以下、乳酸（フリー体）とその塩及び水和物とを区別することなく総称する場合、「乳酸類」と記載する。

（２）カフェイン
カフェインは、プリン環を有するプリンアルカロイドの一種であり、コーヒー豆、緑茶、紅茶などに含まれる成分である。本発明が対象とするカフェインには、無水物（「無水カフェイン」とも称される）及び水和物（例えば、一水和物）の両方の態様が包含される。本発明ではいずれの態様も使用することができるが、好ましくは無水物である。

本発明において用いられるカフェインは、特に限定されず、例えば、化学合成などによって得られる結晶物であってもよく、或いはカフェインを含有する植物抽出物をそのまま又は濃縮したものであってもよいし、またカフェインを部分的または完全に精製したもの（例えば、カフェインを含む植物抽出物からカフェイン以外の成分を選択的に除去してカフェインの含有率を高めたものが含まれる）であってもよい。得られるカフェインの純度及び製造コスト等に基づき、好適なカフェインの製造方法を適宜選択することができる。カフェインを含む植物抽出物は、特に限定されないが、例えば、コーヒー豆、コーラの実、茶葉、カカオ等から水（又は熱水）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル等の溶媒で自体公知の方法を用いて抽出することにより製造される。

本発明においては、簡便には市販のカフェインを使用することができる。市販品としては、例えば、白鳥製薬株式会社、和光純薬工業株式会社等で製造又は販売されている製品を挙げることができる。

肝臓グリコーゲン蓄積促進剤１００質量％中に含まれるカフェインの割合としては、本願発明の効果を奏することを限度として特に制限されないものの、通常０．０１〜３３．３３質量％の範囲から選択することができる。好ましくは０．１０〜３３．３０質量％であり、より好ましくは０．５０〜３３．３０質量％である。なお、この量は、カフェインが水和物を形成している場合は、水分子を除いた遊離体（無水物）に換算して計算したものである。

肝臓グリコーゲン蓄積促進剤における乳酸類とカフェインとの含有比は、本願発明の効果を奏することを限度として特に制限されず、乳酸の量に換算した場合の質量比として、通常０．９：１〜１０００：１（乳酸：カフェイン）の範囲から選択することができる。好ましくは０．９：１〜５００：１であり、より好ましくは０．９：１〜４００：１であり、さらに好ましくは１：１〜１００：１であり、特に好ましくは１：１〜２５：１である。また、各成分が水和物を形成している場合は、水分子を除いた遊離体（無水物）に換算した上で上記質量比を算出するものとする。

（３）形態・用量
本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、任意の製剤形態（剤形）に調製することができる。製剤形態への調製は、所望する剤形に応じて、薬学的または食品学上、許容される担体や添加剤を適宜用いて、常法に従って行うことができる。ここで担体としては、製剤の剤型により適宜選択することができ、特に限定されないが、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、安定化剤、溶解補助剤、酸化防止剤、着色剤、着香剤、甘味剤等の添加剤が挙げられる。

制限されないものの、賦形剤としては、例えば糖類（白糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール等）、デンプン（コーンスターチ等）、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムなど；結合剤としては、例えばα化デンプン、ゼラチン、トラガントガム、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど；滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など；崩壊剤としては、例えばデンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリンなど；溶剤としては、例えば水、エタノール、グリセロール、生理食塩水、大豆油など；安定化剤としては、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、プロピレングルコールなど；溶解補助剤としては、例えばフマル酸、コハク酸、リンゴ酸など；酸化防止剤としては、例えばアスコルビン酸、トコフェロール、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸など；着色剤、着香剤、甘味剤としては、医薬及び食品分野において通常添加することが許容されているものをそれぞれ挙げることができる。

本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、医薬または医薬部外品として使用することができる。この場合の投与方法としては、特に限定されるものではなく、一般に経口投与による投与方法が挙げられるが、対象患者の状態等に応じて、非経口投与（経鼻または胃瘻等による経管投与、直腸内投与、血管内（静脈内、動脈内）投与、皮下投与、経皮投与等）を適宜選択してもよい。有効成分である乳酸類及びカフェインはいずれも飲食可能な成分であることから、経口投与、または経鼻または胃瘻等による経管投与を採用することが好ましい。より好ましくは簡便性から経口投与である。

剤形は、特に限定されず、投与方法に適した形態にすることができる。経口投与に適した形態としては、例えば、錠剤（コーティング錠、糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、細粒剤、顆粒剤、水性又は油性懸濁液剤、乳液剤、シロップ剤などが挙げられる。非経口投与に適した形態としては、例えば、静脈内、皮下、筋肉内または血管内等への注入投与（注射、点滴投与）のための滅菌溶液、懸濁液、乳液などが挙げられる。

本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、また飲食品として使用することもできる。この場合、本発明の飲食用肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、上述した薬学的に許容される担体や添加剤を用いてもよいし、その他、飲食品の分野において通常使用される担体や添加剤を用いて常法により製剤化することができる。

当該飲食用肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、その剤形を特に限定されず、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（コーティング錠、糖衣錠を含む）、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、飲料、ドリンク剤、液剤（シロップ剤、乳剤、懸濁剤を含む）、ゼリー、またはトローチ（口腔内溶解錠）等の剤形とすることができる。

なお、本発明が対象とする飲食品は、飲食品全般を意味し、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、消費者庁にて規定されている機能性表示食品、特定保健用食品、特別用途食品（病者用食品、えん下困難者用食品、妊産婦・授乳婦用粉乳など）、及び栄養機能食品をも含むものであり、これらには、栄養補助食品やサプリメントも含まれる。また本発明が対象とする飲食品には、ペット（犬、猫など）、実験動物（ラット、マウス、ウサギ、犬、サル等）、及び家畜（牛、豚、鶏）等の動物；並びに養殖魚など魚介類の飲食品である飼料も含まれる。

このため、本発明が対象とする飲食用肝臓グリコーゲン蓄積促進剤には、一般の飲食品の形態を有するものも含まれる。その種類は、本発明の効果を損なわない限り、制限されるものではない。制限されないものの、例えば、乳酸飲料、茶飲料（緑茶、紅茶、その他）、清涼飲料、コーヒー飲料、ココア飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料等の飲料：アルコール飲料：ヨーグルト、加工乳、発酵乳及びそれらの加工品などの乳製品：ムース、ゼリー、ババロアなどの冷菓：アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷などの氷菓：錠菓、飴、キャンデー、ガム、チョコレート、ビスケット、焼き菓子等の菓子類：その他、麺類、水産加工品、畜産加工品、調味料、各種総菜、レトルトパウチ食品などを、制限なく例示することができる。これらの飲食品は、通常用いられる原料や添加物を用いた製造の過程で、前述する乳酸類及びカフェインを配合することで調製することができる。

本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤の摂取量、摂取回数、摂取時期、及び摂取対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
摂取量としては、特に制限はなく、摂取対象個体の年齢、体重、体質など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。制限されないものの、例えば乳酸を基準とした１日あたりの摂取量として、５０ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲を例示することができ、これを１日１回または２〜４回程度に分けて摂取することができる。
摂取時期としては、特に制限されないものの、沈静時であっても、また運動前、運動後、または運動中であってもよい。本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、後述する実験例に記載するように、運動負荷の有無に拘わらず、摂取することで、肝臓内、または肝臓と筋肉内の両方のグリコーゲンの蓄積を促進させて増量することが可能になる。その意味で、好ましくは運動前後（運動負荷の有無）に拘わらず、沈静時である。なお、食事摂取との関係では、食事と同時、あるいは食前または食後の別を問わない。なお、乳酸類とカフェインは別個の製剤に製剤化することができ、その場合、本発明において両製剤は併用されることができる。乳酸類とカフェインは同時に投与されてもよく、或いはいずれかの順序で逐次的に投与されることもできる。
摂取対象としては、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、その作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、トリ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、サルなど）や養殖魚介類に対して適用することも可能である。

（４）用途
本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、服用することで肝臓内のグリコーゲンの蓄積量を速やかに高める作用を有することから、一義的には、肝臓グリコーゲン蓄積を促進するために使用することができる。また、当該作用に基づいて、下記の用途にも使用することができる。但し、下記の用途は単なる例示に過ぎず、肝臓グリコーゲンの蓄積促進を効果として有し、それから派生するものであれば、下記の用途や使用目的に限定されるものではない。

（ａ）持久力向上
持久力には、心肺機能など内臓に起因して全身を長時間動かし続けられる力であり、スタミナと称される「全身持久力」と、筋肉自体がもつ「筋持久力」の２種類が含まれる。本発明が対象とする持久力は、好ましくは前者の全身持久力である。前述するように、組織（肝臓及び筋肉）グリコーゲンの貯蔵量と持久力との間には正の相関があることが報告されている（非特許文献１）。このため、肝臓グリコーゲンの貯蔵量を高めることで全身持久力を向上させることができ、体力維持や増強を図ることが可能になる。

（ｂ）疲労回復促進
疲労の原因の1つとして、肝臓および／または筋肉のグリコーゲンの枯渇が挙げられる。本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤を摂取することで、肝臓内のグリコーゲンの貯蔵量を速やかに増やすことができるため、疲労の回復を促進することが可能になる。なお、本発明が対象とする「疲労」は、筋肉疲労というよりは、むしろ、刺激に対する反応が遅くなる、思考力が低下し、注意力が散漫になる、動作が緩慢で行動力が低下する等といった状態、つまり「作業能率の低下状態」を意味する。すなわち、本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤を摂取することで、疲労を感じることなく、身体や頭を動かすことができる時間（例えば、労働時間や学習時間）の延長を図ることが可能であり、また疲労による能率低下の軽減や事故発生の防止を達成することが可能になる。但し、後述する実験例１に示すように、本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤には、同時に骨格筋内のグリコーゲンの蓄積を促進する作用も有するため、一義的ではないものの、筋肉疲労の早期回復にも効果を奏することができる。

（ｃ）がん患者のＱＯＬ改善
がん患者において悪液質を引き起こす物質の1つとしてインターロイキン６（IL-6）が知られている。ＩＬ−６は肝臓のグリコーゲン量を大きく減少させ、これにより患者のＱＯＬは低下する。本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤を、こうした患者に投与することで、肝臓グリコーゲンの貯蔵量の低下を抑制し、また好ましくは貯蔵量を増加することで、患者のＱＯＬを改善することが可能になる。

（ｄ）畜産物や魚介類の肉質改善
新鮮な魚介類や畜産物ほど組織内のグリコーゲン量が多く、美味しいことが知られている。本発明の肝臓グリコーゲン蓄積促進剤は、肝臓内のグリコーゲンの蓄積を促進することで、持久力（スタミナ）を向上し、また疲労回復を促進する作用だけでなく、同時に骨格筋内のグリコーゲンの蓄積を促進する作用も有するため、繁殖魚介類や畜産物のグリコーゲン含有量を増やすことによって、肉質を改善し、味の向上を達成することが可能である。

以上、本明細書において、「含む」及び「含有する」の用語には、「からなる」及び「から実質的になる」という意味が含まれる。

以下、本発明の構成及び効果について、その理解を助けるために、実験例を用いて本発明を説明する。但し、本発明はこれらの実験例によって何ら制限を受けるものではない。以下の実験は、特に言及しない限り、室温（２５±５℃）、及び大気圧条件下で実施した。なお、下記の動物実験は、実験依託先の施設内動物管理使用委員会（KU16018、KU18137）の倫理的ガイドラインに従って実施した。

実験例１乳酸及びカフェインの組織グリコーゲン貯蔵量に対する作用
ラットに、乳酸、カフェインまたは乳酸とカフェインを経口摂取させた後、組織（肝臓、筋肉）中のグリコーゲン量を測定して、各成分の組織グリコーゲン貯蔵量に与える影響を評価した。

（１）材料
乳酸塩：乳酸ナトリウム（195-05965：富士フイルム和光純薬株式会社）
カフェイン：カフェイン（031-06792：富士フイルム和光純薬株式会社）
グリコーゲン定量キット：Glycogen Assay Kit, Colorimetric/Fluorometric K646-100（BioVision）
グルコース定量キット：Glucose Colorimetric Detection Kit K039-H1(Arbor Assays LLC)
遊離脂肪酸定量キット：Free Fatty Acid Assay Kit (Fluorometric) STA-619（Cell Biolabs, Inc.）

（２）被験動物
雄のSprague-Dawleyラット（7週齢）を、標準のプラスチック製ケージにて、制御した湿度と温度条件下（相対湿度：50％、温度：23±1℃）で、明暗条件を12時間サイクルで交互に替えて飼育した（明：07：00〜19 ：00、暗：19：00〜7：00）。実験は12時間の明サイクルの間に実施した。ラットには市販の通常食を自由に与えた。

（３）実験方法
ラット（7週齢）を、対照群（Con：蒸留水投与）、カフェイン群（Caf：カフェイン10 mg/kg投与）、乳酸群（Lac：乳酸塩 4 g/kg投与）、およびカフェイン＋乳酸群（Caf + Lac：カフェイン10 mg/kg ＋乳酸塩 4 g/kg投与）の４群に分けた。経口投与前（0 min）に対照群（ｎ＝8）のラットを頸椎脱臼に安楽死させて、肝臓、骨格筋（ヒラメ筋）、及び血液サンプルを採取して、液体窒素中で凍結した。各群に各被験試料（対照群：蒸留水、カフェイン群：カフェイン、乳酸群：乳酸塩、およびカフェイン＋乳酸群：カフェイン＋乳酸塩）を投与し、その30分後、60分後、及び120分後に、各群（ｎ＝8）のラットから血液サンプルを採取し、また経口投与から120分後に同様に安楽死させて、肝臓と骨格筋（ヒラメ筋）を採取した。

投与前（対照群のみ）、及び投与から120分後に採取した肝臓及び骨格筋中のグリコーゲン量（肝臓グリコーゲン量、筋肉グリコーゲン量）を、市販のグリコーゲン定量キット（BioVision）を用いて、そのマニュアルに従って測定した。また、投与前（対照群のみ）、及び投与から30分後、60分後、及び120分後に採取した血液中のグルコース濃度と遊離脂肪酸濃度を、それぞれ市販のグルコース定量キット（Arbor Assays LLC）及び遊離脂肪酸定量キット（Cell Biolabs, Inc.）を用いて、そのマニュアルに従って測定した。

（４）実験結果
図１に、乳酸塩、カフェイン、及び乳酸塩＋カフェインを投与することによる肝臓中のグリコーゲン量の変化（図１（Ａ））、及び筋肉グリコーゲン量の変化（図１（Ｂ））を示す。図２及び３に、乳酸塩、カフェイン、及び乳酸塩＋カフェインを投与することによる血液中のグルコース濃度、及び遊離脂肪酸濃度の変化を示す。

図１（Ａ）に示すように、肝臓グリコーゲン量は、対照群と比較して乳酸塩とカフェインの両方の投与により有意に増加した。これに対して、乳酸塩単独およびカフェイン単独の投与では増加は認められなかった。一方、筋肉グリコーゲン量は、投与前と比較して乳酸塩単独、乳酸塩とカフェインの両方の投与により増加が認められ、図１（Ａ）で示した肝臓グリコーゲン量とは異なる挙動を示した。また、図２に示すように、血液中のグルコース濃度は、乳酸塩、カフェイン、及び乳酸塩＋カフェインを投与しても、対照群とほとんど変わらなかった。

さらに図３に示すように、血液中の遊離脂肪酸濃度は、乳酸塩、カフェイン、及び乳酸塩＋カフェインの投与から１２０分後に、対照群と比較して有意に増加することが認められた。しかし、カフェイン投与による増加効果が最も高く、カフェインに乳酸塩を組み合わせて投与することによる相加または相乗的な効果は認められなかった（むしろ低下）。ちなみに、カフェインを摂取すると遊離脂肪酸が増加し、その後、筋肉中のグリコーゲンの利用が低下することが知られている（特許文献８参照）。つまり、カフェインは筋肉グリコーゲンの消費節約に有効であるとされている。図３の結果は、カフェイン摂取による遊離脂肪酸の増加を裏付けるものであったが、図１に示すように、摂取後１２０分では肝臓や筋肉グリコーゲン量の増加を認めることはできなかった。これに対して、カフェインと乳酸とを併用摂取すると、肝臓及び筋肉グリコーゲン量はいずれも顕著に増加した。この現象は、カフェインの作用からは予測できないものである。
これらの結果から、特に肝臓グリコーゲン蓄積量の増加促進は、乳酸とカフェインの両方を投与することによる特徴的な作用効果であると認められる。またその作用効果は、乳酸やカフェインについて各々知られているエネルギー代謝や脂肪代謝との相関性は認められなかった。

［処方例］
下記表１に記載する組成からなるゼリー剤を調製した。

下記表２に記載する組成からなる内容物をカプセル基材に充填したハードカプセル剤を調製した。

下記表３に記載する組成からなる飲料を調製した。

Claims

乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを含有する、肝臓グリコーゲン蓄積促進剤。
乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを含有する、持久力向上剤。
乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを含有する、疲労回復促進剤。
乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインを組成物に配合することにより、当該組成物に対して、肝臓グリコーゲン蓄積促進作用、持久力向上作用、及び疲労回復促進作用よりなる群から選択される少なくとも１つの作用を付与することを特徴とする、乳酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つとカフェインの使用方法。