JP2021014431A - Powder composition, internal solid preparation containing powder composition, and method for producing the same - Google Patents

Abstract

To provide a powder composition comprising a sucrose octasulfate aluminum salt, the powder composition providing a solid preparation that comes into contact with water and quickly turns into a gel from a particle state and exhibits good mucosal adhesion to the mucosa of the organ, such as the oral cavity or esophagus, through which the solid preparation passes in a short time.SOLUTION: A powder composition comprises (A) a sucrose octasulfate aluminum salt, (B) an organic acid, and (C) one or two or more selected from alkali metals, alkaline earth metals, and zinc.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩を含有する粉体組成物に関するものである。 The present invention relates to a powder composition containing a sucrose octasulfate aluminum salt.

ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）は胃で潰瘍部に特異的に付着し、保護膜（ペースト）を形成することで潰瘍を物理的に保護する。近年、スクラルファートの特徴を食道炎や食道潰瘍、小腸や大腸潰瘍、口内炎等の胃以外の患部に適用させる試みがなされている。例えば、特開平８−２６８８９５号公報（特許文献１）では、分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸とスクラルファートとを併用することにより、食道炎や潰瘍、小腸・大腸潰瘍、口内炎等への付着性を高める技術が公開されている。また、特開２０１６−１４５１８７号公報（特許文献２）では、スクラルファート、有機酸及び水を含む液状組成物に対して、中和増粘剤を配合してｐＨを特定範囲に調整してゲル化させることによって、液体製剤におけるスクラルファートの付着性等を高める技術が公開されている。 Sucrose octasulfate aluminum salt (sucralfate) specifically adheres to the ulcer part in the stomach and physically protects the ulcer by forming a protective film (paste). In recent years, attempts have been made to apply the characteristics of sucralfate to affected areas other than the stomach such as esophagitis, esophageal ulcer, small intestine and large intestine ulcer, and aphthous ulcer. For example, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-268895 (Patent Document 1), esophagitis or ulcer is caused by using an organic carboxylic acid having two or more carboxyl groups or one or more hydroxyl groups in a molecule and sucralfate in combination. , Technology to improve adhesion to small intestine / colon ulcer, stomatitis, etc. has been published. Further, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2016-145187 (Patent Document 2), a neutralizing thickener is added to a liquid composition containing sucralfate, an organic acid and water, and the pH is adjusted to a specific range for gelation. A technique for enhancing the adhesiveness of sucralfate in a liquid preparation has been disclosed.

一方、固形製剤に関して、本出願人は、特開２０１８−５２８６９号公報（特許文献３）において、スクラルファートを有機酸により処理した後、乾燥して、水の含有量と、示差走査熱量計により測定されるＤＳＣ曲線の吸熱ピーク面積から求められる融解熱量の総和とを適切な範囲に調整することによって、再度水に接触した際に速やかにゲル化して優れた粘膜付着性を発揮する粉体組成物を提案しているが、固形製剤としての性能向上の観点から、錠剤作製時の打錠性や得られた錠剤の崩壊性、スクラルファートの保存安定性などにおいてさらなる改善が望まれる。 On the other hand, regarding solid preparations, the applicant in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2018-52869 (Patent Document 3) treats sclarfate with an organic acid, dries it, and measures the water content and differential scanning calorimetry. By adjusting the total amount of heat of fusion obtained from the endothermic peak area of the DSC curve to an appropriate range, the powder composition rapidly gels when it comes into contact with water again and exhibits excellent mucosal adhesion. However, from the viewpoint of improving the performance as a solid preparation, further improvement is desired in terms of tableting property at the time of tablet preparation, disintegration property of the obtained tablet, storage stability of scralfert, and the like.

このように、良好な粘膜付着性を速やかに発揮する液状やゲル状の薬剤は得られているが、服用後に水分と接触した際における優れた崩壊性と、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対する良好な粘膜付着性と、優れた保存安定性とを兼ね備えた新たな固形製剤の開発が望まれている。 As described above, liquid or gel-like drugs that rapidly exhibit good mucosal adhesion have been obtained, but they have excellent disintegration property when they come into contact with water after taking the drug, and the transit time such as that of the oral cavity and esophagus. It is desired to develop a new solid preparation having both good mucosal adhesion to the mucosa of short organs and excellent storage stability.

特開平８−２６８８９５号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 8-268895 特開２０１６−１４５１８７号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 2016-145187 特開２０１８−５２８６９号公報JP-A-2018-52869

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩を含有する粉体組成物であって、水と接触した際における優れた崩壊性と、口腔や食道のような通過間の短い器官の粘膜に対する良好な粘膜付着性と、優れた保存安定性とを兼ね備えた固形製剤を与える粉体組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and is a powder composition containing a sucrose octasulfate ester aluminum salt, which has excellent disintegration property when in contact with water and passage through the oral cavity and esophagus. It is an object of the present invention to provide a powder composition and a method for producing the same, which provides a solid preparation having both good mucosal adhesion to the mucosa of a short organ and excellent storage stability.

本発明者らは、（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、（Ｂ）有機酸及び（Ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上を含有する粉体組成物及びこれを配合した固形製剤が、水と接触した際における優れた崩壊性を有し、再度水に接触した際に速やかにゲル化して優れた粘膜付着性を発揮すると共に、保存安定性にも優れることを見出し、本発明をなすに至ったものである。 The present inventors have a powder composition containing one or more selected from (A) sucrose octasulfate aluminum salt, (B) organic acid and (C) alkali metal, alkaline earth metal and zinc. The product and the solid preparation containing it have excellent disintegration property when in contact with water, and when they come into contact with water again, they rapidly gel to exhibit excellent mucosal adhesion and storage stability. Also found to be excellent, and came to the present invention.

従って、本発明は下記の粉体組成物及びその製造方法を提供する。
１．（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（Ｂ）有機酸、及び
（Ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上
を含有する粉体組成物。
２．（Ｃ）成分が、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上である１記載の粉体組成物。
３．（Ａ）／（Ｂ）モル当量比で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分とのモル当量比が、０．４〜６である１又は２記載の粉体組成物。
４．（Ｂ）成分が、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、グルクロン酸、グルコン酸、マレイン酸、フマル酸及び酒石酸から選ばれる１種以上である１〜３のいずれかに記載の粉体組成物。
５．かさ密度が０．４〜０．９ｇ／ｍＬ、中位径が７５〜５００μｍである１〜４のいずれかに記載の粉体組成物。
６．１〜５のいずれかに記載の粉体組成物を含有する内服固形製剤。
７．崩壊時間が３０分以内の錠剤である、６記載の内服固形製剤。
８．（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（Ｂ）有機酸、及び
（Ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上
を含有する水及び／又はエタノール分散液を調製する混合工程と、上記分散液を乾燥する乾燥工程とを有する粉体組成物の製造方法。
９．（Ｃ）成分が、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上である８記載の粉体組成物の製造方法。
１０．（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（ｂ１）有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩及び有機酸亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上
を含有する水及び／又はエタノール分散液を調製する混合工程と、上記分散液を乾燥する乾燥工程を有する粉体組成物の製造方法。
１１．（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（Ｂ）有機酸、及び
（ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属又は亜鉛の炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、塩酸塩、酸化物及び水酸化物から選ばれる１種又は２種以上、
又は
（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、及び
（ｂ１）有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩及び有機酸亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上
を含む混合物を乾式造粒法で造粒する工程を有する粉体組成物の製造方法。 Therefore, the present invention provides the following powder composition and a method for producing the same.
1. 1. (A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
A powder composition containing (B) an organic acid and (C) one or more selected from alkali metals, alkaline earth metals and zinc.
2. 2. (C) The powder composition according to 1, wherein the component is one or more selected from sodium, calcium, magnesium and zinc.
3. 3. The powder composition according to 1 or 2, wherein the molar equivalent ratio of the component (A) to the component (B) represented by the molar equivalent ratio of (A) / (B) is 0.4 to 6.
4. The powder composition according to any one of 1 to 3, wherein the component (B) is at least one selected from malic acid, lactic acid, citric acid, glucuronic acid, gluconic acid, maleic acid, fumaric acid and tartaric acid.
5. The powder composition according to any one of 1 to 4, which has a bulk density of 0.4 to 0.9 g / mL and a median diameter of 75 to 500 μm.
An internal solid preparation containing the powder composition according to any one of 6.1 to 5.
7. 6. The oral solid preparation according to 6, which is a tablet having a disintegration time of 30 minutes or less.
8. (A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
A mixing step of preparing a water and / or ethanol dispersion containing one or more of (B) an organic acid and (C) an alkali metal, an alkaline earth metal and zinc, and drying the dispersion. A method for producing a powder composition, which comprises a drying step.
9. 8. The method for producing a powder composition according to 8, wherein the component (C) is one or more selected from sodium, calcium, magnesium and zinc.
10. (A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
(B1) A mixing step of preparing a water and / or ethanol dispersion containing one or more selected from an alkali metal salt of an organic acid, an alkaline earth metal salt of an organic acid, and a zinc organic acid salt, and the above. A method for producing a powder composition, which comprises a drying step of drying the dispersion.
11. (A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
One or more selected from (B) organic acids and (c) alkali metals, alkaline earth metals or zinc carbonates, bicarbonates, sulfates, hydrochlorides, oxides and hydroxides,
Alternatively, a dry mixture containing one or more selected from (A) sucrose octasulfate aluminum salt and (b1) alkali metal salt of organic acid, alkaline earth metal salt of organic acid and zinc organic acid salt. A method for producing a powder composition, which comprises a step of granulating by a granulation method.

本発明によれば、水と接触した際における優れた崩壊性と、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対する良好な粘膜付着性と、優れた保存安定性とを兼ね備えた固形製剤を与える粉体組成物を提供することができる。 According to the present invention, a solid preparation having excellent disintegration property when in contact with water, good mucosal adhesion to the mucosa of organs having a short transit time such as the oral cavity and esophagus, and excellent storage stability. Can provide a powder composition that gives.

実施例２に係る粉体組成物の電子顕微鏡写真である。It is an electron micrograph of the powder composition which concerns on Example 2. FIG.

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の粉体組成物は、（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上を含有するものである。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The powder composition of the present invention contains one or more selected from (A) sucrose octasulfate aluminum salt, (B) organic acid, and (C) alkali metal, alkaline earth metal and zinc. To do.

［（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩］
（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩は、粘膜炎症部のタンパク質と結合して炎症部を被覆・保護しながら修復する作用を有する薬物である。本発明では、胃の炎症部への効果の他、口腔内崩壊錠とすることによって、胸焼けの原因である食道の炎症部にも優れた効果を発揮することができる。上記ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩としては、水分を１１〜１４質量％程度含有するスクラルファート水和物（日局）や、水分を５０質量％以上含有する未乾燥ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩を用いることができる。本発明では、ショ糖オクタ硫酸エステルの安定化作用に優れるスクラルファート水和物（日局）をより好適に使用することができる。 [(A) Sucrose octasulfate aluminum salt]
(A) Sucrose octasulfate ester aluminum salt is a drug having an action of binding to a protein in a mucosal inflamed area and repairing the inflamed area while covering and protecting the inflamed area. In the present invention, in addition to the effect on the inflamed part of the stomach, the orally disintegrating tablet can exert an excellent effect on the inflamed part of the esophagus, which is the cause of heartburn. As the sucrose octasulfate aluminum salt, sucralfate hydrate (Japanese Pharmacopoeia) containing about 11 to 14% by mass of water and undried sucrose octasulfate aluminum salt containing 50% by mass or more of water are used. be able to. In the present invention, sucralfate hydrate (Japanese Pharmacopoeia), which is excellent in stabilizing the sucrose octasulfate ester, can be used more preferably.

（Ａ）成分の粉体組成物中の含有量は、３０〜８５質量％が好ましく、４０〜８０質量％がより好ましい。（Ａ）成分の服用量としては、１日摂取量として１００〜２，０００ｍｇが好ましく、５００〜１，５００ｍｇがより好ましい。（Ａ）成分の含有量を上記範囲の上限以下とすることで、後述する他の成分との配合のバランスが取りやすくなり、下限以上とすることで、良好な粘膜保護効果が発揮できる。なお、粉体組成物中の（Ａ）成分の含有量は、例えば第十七改正日本薬局方「スクラルファート水和物」に記載の定量法（ＨＰＬＣ法）により定量することができる。 The content of the component (A) in the powder composition is preferably 30 to 85% by mass, more preferably 40 to 80% by mass. The daily intake of the component (A) is preferably 100 to 2,000 mg, more preferably 500 to 1,500 mg. By setting the content of the component (A) below the upper limit of the above range, it becomes easier to balance the composition with other components described later, and by setting it above the lower limit, a good mucosal protection effect can be exhibited. The content of the component (A) in the powder composition can be quantified by, for example, the quantification method (HPLC method) described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia "Sucralfate Hydrate".

［（Ｂ）有機酸］
（Ｂ）有機酸としては、水溶性の（即ち、水に溶けやすい）有機酸であれば特に限定されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本発明では、常温常圧下で固体のものが好適であり、ショ糖オクタ硫酸エステルの安定性向上、粘膜付着性、及び得られる粉体組成物のかさ密度を考慮すると、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、グルクロン酸、グルコン酸、マレイン酸、フマル酸及び酒石酸から選ばれる１種以上が好ましく、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、グルクロン酸、マレイン酸及び酒石酸がより好ましい。 [(B) Organic acid]
The organic acid (B) is not particularly limited as long as it is a water-soluble (that is, easily soluble in water) organic acid, and one type alone or two or more types can be used as appropriate. In the present invention, a solid substance under normal temperature and pressure is preferable, and considering the stability improvement of sucrose octasulfate ester, mucosal adhesion, and the bulk density of the obtained powder composition, malic acid, lactic acid, and citric acid are used. One or more selected from acid, glucuronic acid, gluconic acid, maleic acid, fumaric acid and tartaric acid is preferable, and malic acid, lactic acid, citric acid, glucuronic acid, maleic acid and tartaric acid are more preferable.

（Ｂ）成分としては、上記の有機酸をそのまま用いてもよいが、後述する（ｃ）成分を組み合わせて配合する代わりに、（ｂ１）成分として、上記（Ｂ）成分のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上を用いてもよい。（ｂ１）成分としては、ショ糖オクタ硫酸エステルの安定性向上、粘膜付着性、及び得られる粉体組成物のかさ密度を考慮すると、上記有機酸のナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩が好ましく、カルシウム塩、マグネシウム塩及び亜鉛塩がより好ましい。（ｂ１）成分の具体例としては、リンゴ酸二ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、乳酸カルシウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸二ナトリウム、グルコン酸亜鉛等を挙げることができ、リンゴ酸二ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、乳酸カルシウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、及び酒石酸ナトリウム、酒石酸二ナトリウムが好ましい。 As the component (B), the above-mentioned organic acid may be used as it is, but instead of blending the component (c) described later in combination, as the component (b1), the alkali metal salt or alkali of the above-mentioned component (B). One or more selected from earth metal salts and zinc salts may be used. As the component (b1), considering the stability improvement of the sucrose octasulfate ester, mucosal adhesion, and the bulk density of the obtained powder composition, the sodium salt, magnesium salt, calcium salt and zinc salt of the above organic acids Is preferable, and calcium salt, magnesium salt and zinc salt are more preferable. Specific examples of the component (b1) include disodium malate, sodium malate, calcium lactate, disodium citrate, trisodium citrate, sodium tartrate, disodium malate, zinc gluconate and the like. Disodium acid, sodium malate, calcium lactate, disodium citrate, trisodium citrate, and sodium tartrate, disodium tartrate are preferred.

（Ｂ）成分の含有量は、粉体組成物中３〜５０質量％が好ましく、５〜４０質量％がより好ましい。また、スクラルファート水和物５００ｍｇ（モル当量として、３．８４ｍｍｏｌ当量）に対して、好ましくは０．５〜９モル当量、より好ましくは１〜３モル当量である。（Ｂ）成分の含有量を上記範囲の上限以下とすることで、錠剤等の速やかな崩壊性を得やすくなると共に粘膜付着性が向上し、下限以上とすることで、（Ａ）成分の良好な安定性を得やすくなると共に、粘膜付着性が向上する。なお、粉体組成物中の（Ｂ）成分の含有量は、例えば高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）、紫外吸光度法（ＵＶ法）により定量することができる。なお、（ｂ１）成分の使用量は、当該（ｂ１）成分に含まれる有機酸と、アルカリ金属、アルカリ土類金属または亜鉛の割合に基づいて算出することができる。例えば、リンゴ酸二ナトリウム（分子量：１７９）を使用する場合、リンゴ酸二ナトリウム中に含まれるリンゴ酸（分子量１３４．０９）の割合は０．７４９、ナトリウム（原子量：２２．９９）の割合は０．２５７となるので、この割合をもとに、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の含有量が上記又は後述する範囲となるようにその使用量を設定すればよい。 The content of the component (B) is preferably 3 to 50% by mass, more preferably 5 to 40% by mass in the powder composition. Further, it is preferably 0.5 to 9 molar equivalents, more preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to 500 mg of sucralfate hydrate (3.84 mmol equivalents as molar equivalents). By setting the content of the component (B) below the upper limit of the above range, it becomes easier to obtain rapid disintegration of tablets and the like, and the mucosal adhesion is improved, and by setting it above the lower limit, the component (A) is good. It becomes easier to obtain stable stability and mucosal adhesion is improved. The content of the component (B) in the powder composition can be quantified by, for example, a high performance liquid chromatography method (HPLC method) or an ultraviolet absorbance method (UV method). The amount of the component (b1) used can be calculated based on the ratio of the organic acid contained in the component (b1) to an alkali metal, an alkaline earth metal or zinc. For example, when disodium malate (molecular weight: 179) is used, the ratio of malic acid (molecular weight 134.09) contained in disodium malate is 0.749, and the ratio of sodium (atomic weight: 22.99) is Since it is 0.257, the amount used may be set so that the contents of the component (B) and the component (C) are within the above or later range based on this ratio.

本発明において、モル当量（単位：ｍｅｑ）とは、イオン種１モルあたりのイオン価を意味する。例えば、クエン酸（分子量：１９２）は、３つのカルボン酸基を有するため、クエン酸１９２ｇは１モル＝３モル当量（３ｍｅｑ）と表現する。クエン酸１００ｍｇのモル当量は、１００／１９２×３＝１．５６ミリモル当量（ｍｍｅｑ）である。 In the present invention, the molar equivalent (unit: meq) means the ionic value per mol of the ionic species. For example, citric acid (molecular weight: 192) has three carboxylic acid groups, so 192 g of citric acid is expressed as 1 mol = 3 molar equivalent (3 meq). The molar equivalent of 100 mg of citric acid is 100/192 x 3 = 1.56 mmol equivalent (mmeq).

［（Ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上］
アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等が挙げられる。本発明では、錠剤等の速やかな崩壊性を得やすくする、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及び亜鉛が好ましい。 [(C) One or more selected from alkali metals, alkaline earth metals and zinc]
Examples of the alkali metal include lithium, sodium and potassium, and examples of the alkaline earth metal include magnesium, calcium, strontium and barium. In the present invention, sodium, potassium, magnesium, calcium and zinc are preferable, which facilitates rapid disintegration of tablets and the like.

本発明において、上記（Ｃ）成分としては、（ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属又は亜鉛の炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、塩酸塩、酸化物及び水酸化物から選ばれる１種又は２種以上を使用することができる。
（ｃ）成分の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、塩化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等が挙げられ、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、硫酸亜鉛が好ましく、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムがより好ましく、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムがより一層好ましい。 In the present invention, the component (C) is one selected from (c) alkali metals, alkaline earth metals or zinc carbonates, bicarbonates, sulfates, hydrochlorides, oxides and hydroxides. Two or more types can be used.
Specific examples of the component (c) include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium chloride, magnesium oxide, magnesium carbonate, magnesium sulfate, magnesium chloride, calcium carbonate, calcium hydroxide, calcium oxide, calcium chloride, zinc oxide, and zinc sulfate. , Zinc chloride and the like, preferably sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium hydroxide, calcium oxide, zinc sulfate, sodium hydrogen carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, calcium carbonate, water. Calcium oxide and calcium oxide are more preferable, and sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate and calcium carbonate are even more preferable.

（Ｃ）成分の含有量は、粉体組成物中２〜１５質量％が好ましく、４〜１０質量％がより好ましい。また、（ｃ）成分の含有量としては、粉体組成物中５〜４０質量％が好ましく、１０〜３０質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量が、上記範囲の上限以下であると、粘膜付着性及び崩壊性が向上する。（Ｃ）成分の含有量が、上記範囲の下限以上であると、ポーラス性の高い粉体組成物が生成しやすく、崩壊性が向上する。なお、粉体組成物中の（Ｃ）成分の含有量は、例えば、元素分析法、滴定法により定量することができる。 The content of the component (C) is preferably 2 to 15% by mass, more preferably 4 to 10% by mass in the powder composition. The content of the component (c) is preferably 5 to 40% by mass, more preferably 10 to 30% by mass in the powder composition. When the content of the component (C) is not more than the upper limit of the above range, the mucosal adhesion and disintegration property are improved. When the content of the component (C) is at least the lower limit of the above range, a powder composition having a high porous property is likely to be produced, and the disintegration property is improved. The content of the component (C) in the powder composition can be quantified by, for example, an elemental analysis method or a titration method.

なお、（ｃ）成分の使用量は、当該（ｃ）成分に含まれるアルカリ金属、アルカリ土類金属または亜鉛の割合に基づいて算出することができる。例えば、炭酸カルシウム（分子量：１００．０８７）を使用する場合、炭酸カルシウム中に含まれるカルシウム（原子量：４０．０７８）の割合は、０．４００となるので、この割合をもとに（Ｃ）成分の含有量が上記範囲となるようにその使用量を設定すればよい。 The amount of component (c) used can be calculated based on the proportion of alkali metal, alkaline earth metal or zinc contained in the component (c). For example, when calcium carbonate (molecular weight: 100.087) is used, the ratio of calcium (atomic weight: 40.078) contained in calcium carbonate is 0.400, and based on this ratio (C) The amount of the component used may be set so that the content of the component is within the above range.

また、（Ｂ）成分として（ｂ１）成分を使用する場合において、（Ｃ）成分の粉体組成物中の含有量が目的とする範囲内となるときは、本発明の作用効果の観点から、（ｃ）成分を配合する必要はないが、（ｃ）成分を各成分の配合比率の微調整等の目的で配合することは任意である。また、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の配合比率の微調整等の目的で、（Ｂ）成分と（ｂ１）成分を併用してもよい。 Further, when the component (b1) is used as the component (B) and the content of the component (C) in the powder composition is within the target range, from the viewpoint of the action and effect of the present invention, It is not necessary to add the component (c), but it is optional to add the component (c) for the purpose of finely adjusting the mixing ratio of each component. Further, the component (B) and the component (b1) may be used in combination for the purpose of finely adjusting the blending ratio of the component (B) and the component (C).

［水］
水の含有量は、粒子状の生成物を得る観点から、粉体組成物中１５質量％以下が好ましく、１３質量％以下がより好ましく、１０質量％以下がより一層好ましい。一方、その下限は、粒子状の生成物が得られる限りにおいて特に限定されないが、粉体組成物中０．１質量％以上が好ましく、１質量％以上がより好ましく、３質量％以上がより一層好ましく、５質量％以上がさらに好ましい。 [water]
The water content is preferably 15% by mass or less, more preferably 13% by mass or less, and even more preferably 10% by mass or less in the powder composition from the viewpoint of obtaining a particulate product. On the other hand, the lower limit thereof is not particularly limited as long as a particulate product can be obtained, but is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 1% by mass or more, and even more preferably 3% by mass or more in the powder composition. It is preferable, and 5% by mass or more is more preferable.

本発明において、粉体組成物中の水の含有量（含水率）は、以下の式より算出される値（％）である。含水率は市販の水分計（例えば、（株）島津製作所製の「ＭＯＣ６３ｕ」等）で測定することができる。
含水率（％）＝（１０５℃・２ｈｒで減量した水分量）／（粉体組成物の質量）×１００ In the present invention, the water content (moisture content) in the powder composition is a value (%) calculated from the following formula. The water content can be measured with a commercially available moisture meter (for example, "MOC63u" manufactured by Shimadzu Corporation).
Moisture content (%) = (water content reduced at 105 ° C. for 2 hours) / (mass of powder composition) x 100

［（Ａ）／（Ｂ）質量比］
（Ａ）／（Ｂ）質量比で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比は、０．５〜１０が好ましく、１〜５がより好ましい。また、（Ｂ）成分としてＤＬ乳酸を使用する場合、上記質量比は、２〜１０が好ましく、２〜５がより好ましい。上記質量比を上記範囲の上限以下とすることで、（Ａ）成分の安定性及び粘膜付着性が向上する。上記質量比を上記範囲の下限以上とすることで、（Ａ）成分の安定性が向上すると共に、錠剤等の速やかな崩壊性を得やすくなる。 [(A) / (B) mass ratio]
The mass ratio of the component (A) to the component (B) represented by the mass ratio of (A) / (B) is preferably 0.5 to 10 and more preferably 1 to 5. When DL lactic acid is used as the component (B), the mass ratio is preferably 2 to 10 and more preferably 2 to 5. By setting the mass ratio to be equal to or less than the upper limit of the above range, the stability and mucosal adhesion of the component (A) are improved. By setting the mass ratio to be equal to or higher than the lower limit of the above range, the stability of the component (A) is improved, and it becomes easy to obtain a rapid disintegration property of tablets and the like.

［（Ａ）／（Ｂ）モル当量（ｍｅｑ）比］
（Ａ）／（Ｂ）モル当量（ｍｅｑ）比で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分とのモル当量（ｍｅｑ）比は、０．４〜６が好ましく、０．６〜５がより好ましく、１〜３がさらに好ましい。上記ｍｅｑ比を上記範囲の上限以下とすることで、（Ａ）成分の安定性及び粘膜付着性が向上する。上記ｍｅｑ比を上記範囲の下限以上とすることで、（Ａ）成分の安定性が向上すると共に、錠剤等の速やかな崩壊性を得やすくなる。 [(A) / (B) molar equivalent (meq) ratio]
The molar equivalent (meq) ratio of the component (A) and the component (B) represented by the (A) / (B) molar equivalent (meq) ratio is preferably 0.4 to 6, preferably 0.6 to 5. More preferably, 1 to 3 is further preferable. By setting the meq ratio to the upper limit of the above range or less, the stability of the component (A) and the mucosal adhesion are improved. By setting the meq ratio to the lower limit of the above range or more, the stability of the component (A) is improved, and it becomes easy to obtain a rapid disintegration property of tablets and the like.

［（Ａ）／（Ｃ）質量比］
（Ａ）／（Ｃ）で表される（Ａ）成分と（Ｃ）成分との質量比は、２〜２０が好ましく、６〜１６がより好ましい。上記質量比を上記範囲の上限以下とすることで、ポーラス性の高い粉体組成物を得やすくなり、錠剤等の速やかな崩壊性を得やすくなる。また、粉体組成物のかさ密度が大きくなる。上記質量比を上記範囲の下限以上とすることで、錠剤や顆粒が大きくなりすぎない。 [(A) / (C) mass ratio]
The mass ratio of the component (A) and the component (C) represented by (A) / (C) is preferably 2 to 20, more preferably 6 to 16. By setting the mass ratio to be equal to or less than the upper limit of the above range, it becomes easy to obtain a powder composition having a high porous property, and it becomes easy to obtain a rapid disintegration property of tablets and the like. In addition, the bulk density of the powder composition increases. By setting the mass ratio to be equal to or higher than the lower limit of the above range, the tablets and granules do not become too large.

［任意成分］
本発明の粉体組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を適宜含有することができる。任意成分としては、その他の有効成分、ポリオール、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素等が挙げられる。 [Arbitrary component]
The powder composition of the present invention may appropriately contain arbitrary components as long as the effects of the present invention are not impaired. Optional ingredients include other active ingredients, polyols, excipients, binders, disintegrants, sweeteners, lubricants, preservatives, flavors, flavoring agents, pigments and the like.

その他の有効成分としては、ラニチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチジン、シメチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ラフチジン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール及びロートエキス等の胃酸分泌抑制剤；ピレンゼピン、アトロピン及びスコポラミン等のムスカリン受容体拮抗薬；アルジオキサ、アズレン、Ｌ−グルタミン及びレバミピド等の防御因子促進剤のほか、リパーゼ、ジアスターゼ等の消化酵素；アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬；ビフィズス菌及びガセリ菌等の乳酸菌；酪酸菌等の整腸生菌類；コウボク流エキス、ソウジュツ流エキス、ウコン流エキス、カンゾウ抽出エキス、ニンジン流エキス、オウレンチンキ、チョウジチンキ、ゲンチアナチンキ及びケイヒチンキ等の健胃生薬成分を配合してもよい。本発明では、これらの中でも、（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩を含有する消化器官用薬に用いられ、消化器官における様々な症状を緩和する観点から、胃酸分泌抑制剤、健胃生薬成分、整腸生菌類が好ましい。 Other active ingredients include gastric acid secretion inhibitors such as ranitidine, ranitidine hydrochloride, famotidine, cimetidine, loxatidine hydrochloride acetate, nizatidine, laftidine, lansoprazole, labeprazole, omeprazole and roto extract; pyrenzepine, atropin and scopolamine. Muscarin receptor antagonists; protective factor promoters such as aldioxa, azulene, L-glutamine and levamipide, digestive enzymes such as lipase and diastase; anti-inflammatory agents such as sodium azulene sulfonate; lactic acid bacteria such as bifidus and gasseri Intestinal regulation live bacteria such as butyric acid bacteria; containing ingredients for stomachic medicine such as Koboku style extract, Sojutsu style extract, Ukon style extract, Kanzo extract, Carrot style extract, Ourentinki, Choujitinki, Gentiana tinki and Keihi tinki May be good. In the present invention, among these, it is used for a digestive organ drug containing (A) sucrose octasulfate aluminum salt, and from the viewpoint of alleviating various symptoms in the digestive organ, a gastric acid secretion inhibitor and a stomachic crude drug component. , Live intestinal fungi are preferred.

ポリオールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等の糖アルコール、単糖、オリゴ糖及び多糖類のほか、ＰＥＧ及びグリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールを配合できる。また、エタノール等の低級アルコールも配合できる。上記のようなポリオールを含有することで、錠剤の成形性や崩壊性を高める効果が得られるほか、不快味をマスキングする効果が得られる。 As the polyol, sugar alcohols such as mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, palatinit and lactitol, monosaccharides, oligosaccharides and polysaccharides, as well as polyhydric alcohols such as PEG and glycerin and propylene glycol can be blended. Further, a lower alcohol such as ethanol can also be blended. By containing the above-mentioned polyol, the effect of enhancing the moldability and disintegration property of the tablet can be obtained, and the effect of masking the unpleasant taste can be obtained.

賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、バレイショデンプン等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
本発明では、これらの成分の中でも、錠剤の成形性や崩壊性をより高める観点から、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。 Examples of the excipient include lactose, cornstarch, crystalline cellulose, potato starch and the like. Examples of the binder include hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, pregelatinized starch, carboxyvinyl polymer, agar, honey and the like. Examples of the disintegrant include crospovidone, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
In the present invention, among these components, from the viewpoint of further improving the moldability and disintegration of tablets, lactose, corn starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, carboxyvinyl polymer, Crospovidone, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, and low-substituted hydroxypropyl cellulose are preferable.

甘味剤としては、ショ糖、果糖、アスパルテーム、スクラロース、ソーマチン、アセスルファムカリウム、ソルビトール、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。防腐剤としては、アルキルパラベン等のパラベン類や、安息香酸、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、公知の精油類、例えば、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。嬌味剤としては、メントール等が挙げられる。色素としては、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。 Examples of the sweetener include sucrose, fructose, aspartame, sucralose, thaumatin, acesulfame potassium, sorbitol, stevia, purified sucrose, saccharin, glycyrrhizin and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearyl fumarate, and sucrose fatty acid ester. Examples of the preservative include parabens such as alkylparaben, benzoic acid, sodium benzoate and the like. Examples of the flavor include known essential oils such as limonene, orange flavor, lychee flavor, lemon flavor, lime flavor, strawberry flavor, pineapple flavor, mint flavor, grapefruit flavor and the like. Examples of the flavoring agent include menthol and the like. Examples of the pigment include caramel, carmine, carotene solution, β-carotene, copper chlorophyll, sodium copper chlorophyllin and the like.

［粉体組成物］
本発明の粉体組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有する造粒粒子であり、粉体組成物の粒子径は７５〜５００μｍが好ましく、１００〜３００μｍである。粒子径が、上記範囲の下限以上であると、錠剤や顆粒剤を製するときに、打常時の含量均一性が向上する。粉体の流動性が向上するため製造適性（ハンドリング性）が良好となる。また、粒子径が、上記範囲の上限以下であると、錠剤や顆粒剤を製するときに、多成分との良好な混合均一性が得られ、特に打錠時の含量均一性が向上する。
なお、上記粒子径は、レーザー回折・散乱法粒度分布測定方法による、体積基準の中位径（Ｄ５０）である。例えば、ベックマン・コールター社製、「ＬＳ１３ ３２０」、測定条件：ドライパウダーモジュール、体積基準モードにより測定される。 [Powder composition]
The powder composition of the present invention is granulated particles containing the components (A), (B) and (C), and the particle size of the powder composition is preferably 75 to 500 μm, preferably 100 to 300 μm. is there. When the particle size is at least the lower limit of the above range, the content uniformity at the time of striking is improved when producing tablets and granules. Since the fluidity of the powder is improved, the manufacturing suitability (handleability) is improved. Further, when the particle size is not more than the upper limit of the above range, good mixing uniformity with multiple components can be obtained when producing tablets and granules, and content uniformity at the time of tableting is particularly improved.
The particle size is a volume-based median diameter (D50) according to the laser diffraction / scattering method particle size distribution measurement method. For example, it is measured by "LS13 320" manufactured by Beckman Coulter, measurement conditions: dry powder module, volume reference mode.

粉体組成物のかさ密度は、好ましくは０．４〜０．９ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．４〜０．８５ｇ／ｍＬである。かさ密度が上記範囲の下限以上であると、粒子の相対体積が小さくなり、製剤の小型化に貢献することができる。これにより、服用コンプライアンスの向上が期待される。上記かさ密度が上記範囲の上限以下であると、粉体組成物のポーラス性が向上し、錠剤の成形性や崩壊性が良好となる。本発明において、上記かさ密度は、日本薬局方・一般試験法・粉体物性測定法・かさ密度の試験法に準拠して測定される値である。 The bulk density of the powder composition is preferably 0.4 to 0.9 g / mL, more preferably 0.4 to 0.85 g / mL. When the bulk density is at least the lower limit of the above range, the relative volume of the particles becomes small, which can contribute to the miniaturization of the preparation. This is expected to improve dosing compliance. When the bulk density is not more than the upper limit of the above range, the porous property of the powder composition is improved, and the moldability and disintegration property of the tablet are improved. In the present invention, the bulk density is a value measured in accordance with the Japanese Pharmacopoeia, general test method, powder physical property measurement method, and bulk density test method.

本発明の粉体組成物は、ポーラス性である（空隙を有する）粒子であることが好ましい。粉体組成物のポーラス性は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）等を用いて通常の測定条件で観察することにより確認することができる。例えば、走査型電子顕微鏡ＰｒｏＸ ＰｒｅｍｉｕｍＩＩ（Ｐｈｅｎｏｍ Ｗｏｒｌｄ社製）を用いて、倍率１００〜５０，０００倍にて粉体組成物（粒子）を直接観察することにより確認することができる。本発明のポーラス性とは、上記測定により粉体組成物を観察したとき、粉体組成物（粒子）内に空隙が観察される状態を意味する。なお、本発明において、ポーラス性や、小さいかさ密度を有する粉体組成物が生成するのは、水分散液中の水不溶性成分（粒子）同士の隙間に存在する水が、乾燥過程において蒸発して空隙を生むためと考えられる。 The powder composition of the present invention is preferably porous particles (having voids). The porous property of the powder composition can be confirmed by observing under normal measurement conditions using a scanning electron microscope (SEM) or the like. For example, it can be confirmed by directly observing the powder composition (particles) at a magnification of 100 to 50,000 times using a scanning electron microscope ProX Premium II (manufactured by Phoenix World). The porous property of the present invention means a state in which voids are observed in the powder composition (particles) when the powder composition is observed by the above measurement. In the present invention, the powder composition having porous property and small bulk density is produced because the water existing in the gaps between the water-insoluble components (particles) in the aqueous dispersion evaporates in the drying process. It is thought that this is to create a gap.

［粉体組成物の製造方法］
本発明の粉体組成物の第１の製造方法としては、（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上を含有する水及び／又はエタノール分散液を調製する混合工程と、上記分散液を乾燥する乾燥工程とを経る方法を挙げることができる。 [Method for producing powder composition]
The first method for producing the powder composition of the present invention is selected from (A) sucrose octasulfate aluminum salt, (B) organic acid, and (C) alkali metal, alkaline earth metal and zinc 1 Examples thereof include a method of going through a mixing step of preparing a water and / or ethanol dispersion containing seeds or two or more kinds, and a drying step of drying the dispersion.

混合工程では、（Ａ）〜（Ｃ）成分、任意成分、ならびに、水及び／又はエタノールを混合して水及び／又はエタノール分散液を調製する。この際、（Ａ）〜（Ｃ）成分及び任意成分の配合比率は、乾燥後の粉体組成物における配合比率を想定した量とすればよい。（Ａ）〜（Ｃ）成分の水及び／又はエタノールへの添加方法としては、溶解性や分散性の理由から、（Ｂ）成分を初めに添加混合し、続いて（Ｃ）成分と（Ａ）成分を順次混合することが好ましい。また、水及び／又はエタノール分散液における水及び／又はエタノールの量（併用する場合は、その合計量）は、上記各成分の合計質量（乾燥重量）に対して、好ましくは０．１〜１００質量倍、より好ましくは０．２〜５０質量倍、より一層好ましくは０．２〜４０質量倍である。水及び／又はエタノールの量を上記範囲内とすることにより、（Ｂ）成分が分散・溶解し、粉体組成物全体に均一に行き渡らせることができる。また、上記水及び／又はエタノール分散液において、水とエタノールの混合比（質量比）は、任意とすることができ、特に限定されるものではないが、通常１００／０〜０／１００の範囲から適宜選択される。 In the mixing step, the components (A) to (C), optional components, and water and / or ethanol are mixed to prepare a water and / or ethanol dispersion. At this time, the blending ratio of the components (A) to (C) and the optional component may be an amount assuming the blending ratio in the powder composition after drying. As a method of adding the components (A) to (C) to water and / or ethanol, for the reason of solubility and dispersibility, the component (B) is first added and mixed, and then the component (C) and (A) are added. ) It is preferable to mix the components sequentially. The amount of water and / or ethanol in the water and / or ethanol dispersion (the total amount when used in combination) is preferably 0.1 to 100 with respect to the total mass (dry weight) of each of the above components. It is mass times, more preferably 0.2 to 50 times by mass, and even more preferably 0.2 to 40 times by mass. By setting the amount of water and / or ethanol within the above range, the component (B) can be dispersed and dissolved and uniformly distributed throughout the powder composition. Further, in the above water and / or ethanol dispersion, the mixing ratio (mass ratio) of water and ethanol can be arbitrary and is not particularly limited, but is usually in the range of 100/0 to 0/100. Is appropriately selected from.

上記混合工程においては、特別な攪拌・混合を行う必要なく、公知の攪拌・混合法を採用することができる。攪拌装置としては、スターラー攪拌、プロペラ攪拌、ホモジナイザー、ホモミキサー及び乳化機等が挙げられる。なお、混合条件については通常の条件を採用し得るが、混合時の温度は、５〜６０℃とすることが好ましく、５〜５０℃とすることがより好ましい。 In the above mixing step, a known stirring / mixing method can be adopted without the need for special stirring / mixing. Examples of the stirring device include stirrer stirring, propeller stirring, homogenizer, homomixer, emulsifier and the like. As the mixing conditions, ordinary conditions can be adopted, but the temperature at the time of mixing is preferably 5 to 60 ° C, more preferably 5 to 50 ° C.

上記乾燥工程では、混合工程で得た水及び／又はエタノール分散液を所定の乾燥方法により乾燥することにより本発明の粉体組成物を得ることができる。乾燥方法としては、一般的な医薬品製剤技術での乾燥方法を用いることができ、水及び／又はエタノール分散液を十分に乾燥し得、本発明で規定する要件を満足する粉体組成物を得ることができるものであればよい。本発明において好適に採用できる乾燥方法としては、例えば、スプレードライヤー、ミクロンドライヤー及びフロードライヤー等の気流式乾燥法；凍結乾燥法；フローコーター等の流動層造粒機を用いた流動層乾燥法；箱型乾燥機を用いた温熱乾燥法などが挙げられ、粉体組成物の得やすさを考慮すると、気流式乾燥法、流動層乾燥法、温熱乾燥法がより好ましく、気流式乾燥法、流動層乾燥法及び温熱乾燥法がより一層好ましく、スプレードライ法がさらに好ましい。 In the above drying step, the powder composition of the present invention can be obtained by drying the water and / or ethanol dispersion obtained in the mixing step by a predetermined drying method. As the drying method, a drying method using a general pharmaceutical formulation technique can be used, and the water and / or ethanol dispersion can be sufficiently dried to obtain a powder composition satisfying the requirements specified in the present invention. Anything that can be done is sufficient. As a drying method that can be suitably adopted in the present invention, for example, a flow-type drying method such as a spray dryer, a micron dryer and a flow dryer; a freeze-drying method; a flow layer drying method using a flow layer granulator such as a flow coater; Examples thereof include a thermal drying method using a box-type dryer. Considering the ease of obtaining a powder composition, the air flow drying method, the fluidized layer drying method, and the thermal drying method are more preferable, and the air flow drying method and the flow The layer drying method and the thermal drying method are even more preferable, and the spray drying method is even more preferable.

スプレードライ法を行う場合、公知のスプレードライヤー（例えば、大川原化工機（株）製の「スプレードライヤーＬ−８型」等）を使用することができる。乾燥条件としては、特に制限されるものではないが、上記の大川原化工機（株）製の「スプレードライヤーＬ−８型」で乾燥を行う場合、例えば、以下の条件を採用することができる。
給気温度は、１５０〜２３０℃が好ましく、１７０〜２１０℃がより好ましい。
排気温度は、５０〜９０℃が好ましく、５５〜８５℃がより好ましく、６０〜８０℃がより一層好ましい。
サイクロン差圧は、０．２〜０．８ｋＰａが好ましく、０．３〜０．７ｋＰａがより好ましく、０．４〜０．６ｋＰａがより一層好ましい。
送液速度は、５〜５０ｇ／ｍｉｎが好ましく、１０〜４０ｇ／ｍｉｎがより好ましく、２５〜３５ｇ／ｍｉｎがより一層好ましい。 When performing the spray-drying method, a known spray dryer (for example, "spray dryer L-8 type" manufactured by Okawara Kakoki Co., Ltd.) can be used. The drying conditions are not particularly limited, but when drying is performed with the above-mentioned "spray dryer L-8 type" manufactured by Okawara Kakoki Co., Ltd., the following conditions can be adopted, for example.
The supply air temperature is preferably 150 to 230 ° C, more preferably 170 to 210 ° C.
The exhaust temperature is preferably 50 to 90 ° C, more preferably 55 to 85 ° C, and even more preferably 60 to 80 ° C.
The cyclone differential pressure is preferably 0.2 to 0.8 kPa, more preferably 0.3 to 0.7 kPa, and even more preferably 0.4 to 0.6 kPa.
The liquid feeding rate is preferably 5 to 50 g / min, more preferably 10 to 40 g / min, and even more preferably 25 to 35 g / min.

また、棚型乾燥機により乾燥を行う場合、公知の箱型乾燥機（例えば、ＢＯＸ ＴＹＰＥ ＤＲＹＥＲ、（株）日向製作所製等）を使用することができる。乾燥条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、以下の条件を採用することができる。
乾燥温度：８０℃±５℃、乾燥時間：適宜（水分率が目標範囲になるまで） Further, when drying with a shelf-type dryer, a known box-type dryer (for example, BOX TYPE DRYER, manufactured by Hinata Seisakusho Co., Ltd., etc.) can be used. The drying conditions are not particularly limited, but for example, the following conditions can be adopted.
Drying temperature: 80 ° C ± 5 ° C, drying time: appropriate (until the moisture content reaches the target range)

本発明の粉体組成物の第２の製造方法としては、（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、（ｂ１）有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩及び有機酸亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上を含有する水及び／又はエタノール分散液を調製する混合工程と、上記分散液を乾燥する乾燥工程とを経る方法を挙げることができる。本態様における好ましい混合工程、及び好ましい乾燥工程は、上記第１の態様と同様である。 As a second method for producing the powder composition of the present invention, (A) sucrose octasulfate aluminum salt, (b1) alkali metal salt of organic acid, alkaline earth metal salt of organic acid and zinc organic acid salt Examples thereof include a method of preparing a water and / or ethanol dispersion containing one or more selected from the above, and a drying step of drying the dispersion. The preferred mixing step and the preferred drying step in this embodiment are the same as those in the first aspect.

本発明の粉体組成物の第３の製造方法としては、
（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（Ｂ）有機酸、及び
（ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属又は亜鉛の炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、塩酸塩、酸化物及び水酸化物から選ばれる１種又は２種以上、
又は
（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、及び
（ｂ１）有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩及び有機酸亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上
を含む混合物を乾式造粒法で造粒する工程を経る方法を挙げることができる。また、上記各原料は、混合の際に、必要に応じて粉砕してもよい。
混合及び造粒には、公知の装置を使用することができ、例えば、バーチカルグラニュレーター（（株）パウレック製）、ハイスピードミキサー（（株）アーステクニカ製）を用いることができる。 As a third method for producing the powder composition of the present invention,
(A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
One or more selected from (B) organic acids and (c) alkali metals, alkaline earth metals or zinc carbonates, bicarbonates, sulfates, hydrochlorides, oxides and hydroxides,
Alternatively, a dry mixture containing one or more selected from (A) sucrose octasulfate aluminum salt and (b1) alkali metal salt of organic acid, alkaline earth metal salt of organic acid and zinc organic acid salt. Examples thereof include a method of going through a step of granulating by a granulation method. In addition, each of the above raw materials may be pulverized if necessary at the time of mixing.
A known device can be used for mixing and granulation, and for example, a vertical granulator (manufactured by Paulek Co., Ltd.) and a high-speed mixer (manufactured by EarthTechnica Co., Ltd.) can be used.

バーチカルグラニュレーターを用いる場合は、例えば、以下のような製造方法が挙げられる。バーチカルグラニュレーターに各成分の所定量を投入して撹拌する。なお、投入順序は特に限定されない。撹拌条件は特に限定されないが、アジテーター回転条件：５０〜５００ｒｐｍ、チョッパー回転条件：５００〜３，０００ｒｐｍ、攪拌温度：常温〜６０℃（保温ジャケット等で調整）、撹拌時間：５〜３０分の範囲が好ましい。混合効率を上げるため、乾燥工程が不要な範囲で、水やグリセリン等の水溶性成分を添加してもよい。 When a vertical granulator is used, for example, the following manufacturing method can be mentioned. A predetermined amount of each component is added to the vertical granulator and stirred. The order of input is not particularly limited. The stirring conditions are not particularly limited, but the agitator rotation condition: 50 to 500 rpm, the chopper rotation condition: 500 to 3,000 rpm, the stirring temperature: normal temperature to 60 ° C. (adjusted with a heat insulating jacket, etc.), and the stirring time: 5 to 30 minutes. Is preferable. In order to increase the mixing efficiency, a water-soluble component such as water or glycerin may be added to the extent that the drying step is not required.

本発明に係る粉体組成物は、上記第１〜第３の製造方法に限定されることなく、周知の医薬品の製造方法に拠っても得ることができるが、医薬品製造機器として実用上の観点から、上記第１〜第３の製造方法で製造することが好ましい。 The powder composition according to the present invention can be obtained not only by the above-mentioned first to third production methods but also by a well-known method for producing a pharmaceutical product, but from a practical point of view as a pharmaceutical production apparatus. Therefore, it is preferable to manufacture by the above-mentioned first to third manufacturing methods.

本発明の粉体組成物は、固形製剤全般に用いることができ、適用される剤型としては、粉体組成物をそのまま顆粒剤、散剤としてもよく、更に上述した任意成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することで、錠剤（チュアブル錠、口腔内崩壊錠含む）、ハードカプセル剤、顆粒剤、散剤とすることができる。本発明においては特に錠剤、顆粒剤、ハードカプセル剤が好ましい。胃や腸粘膜に送達する場合は腸溶性ハードカプセルとするのが好ましい。 The powder composition of the present invention can be used for all solid preparations, and as the dosage form to be applied, the powder composition may be used as it is as a granule or a powder, and the above-mentioned optional component may be used as an effect of the present invention. Tablets (including chewable tablets and orally disintegrating tablets), hard capsules, granules, and powders can be obtained by appropriately blending them within a range that does not impair. In the present invention, tablets, granules and hard capsules are particularly preferable. When delivered to the stomach or intestinal mucosa, enteric hard capsules are preferable.

［錠剤］
本発明の粉体組成物を用いた錠剤は、得られた粉体組成物に賦形剤等の適宜な任意成分を配合し、公知の打錠機を用いて通常の条件で打錠することにより得ることができる。打錠機としては、ロータリー打錠（例えば、（株）菊水製作所製の「１２ＨＵＫ型」）等を挙げることができる。ロータリー打錠機を用いる場合、打錠機の回転速度は５〜６０ｒｐｍが好ましく、１０〜５０ｒｐｍが更に好ましい。打錠圧は特に限定されないが、錠剤の崩壊性を考慮すると、５００〜２，０００ｋｇｆ程度が好ましい。なお本発明の錠剤は、
口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠及び溶解錠が含まれる。
本発明の粉体組成物を用いた錠剤は、崩壊時間として３０分未満が好ましく、２０分以内がより好ましく、１５分以内がさらに好ましく、１０分以内がより一層好ましい。なお上記の崩壊時間とは、第十七日本薬局方・一般試験法・崩壊試験法に準拠し、３７℃の水浴に錠剤を入れたときに計測される崩壊時間を意味する。 [tablet]
For tablets using the powder composition of the present invention, an appropriate optional component such as an excipient is mixed with the obtained powder composition, and the tablet is tableted under normal conditions using a known tableting machine. Can be obtained by Examples of the locking machine include rotary locking (for example, "12HUK type" manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). When a rotary locker is used, the rotation speed of the locker is preferably 5 to 60 rpm, more preferably 10 to 50 rpm. The tableting pressure is not particularly limited, but is preferably about 500 to 2,000 kgf in consideration of the disintegration property of the tablet. The tablet of the present invention is
Includes orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersion tablets and dissolution tablets.
The tablet using the powder composition of the present invention preferably has a disintegration time of less than 30 minutes, more preferably 20 minutes or less, further preferably 15 minutes or less, and even more preferably 10 minutes or less. The above-mentioned disintegration time means the disintegration time measured when a tablet is placed in a water bath at 37 ° C. in accordance with the 17th Japanese Pharmacopoeia, general test method, and disintegration test method.

［ハードカプセル］
ゼラチン、プルラン、セルロース等の可食性基剤からなる外皮に本発明の粉体組成物を内包して製する。カプセル自体は、一般的な方法（浸漬法等）で得られる剤を用いることができる。内用物の充填は、オーガー式、ダイコンプレス式及びファンネル式等の粉末充填で一般的に用いられる方法を採用すればよい。 [Hard capsule]
The powder composition of the present invention is encapsulated in an exodermis made of an edible base such as gelatin, pullulan, or cellulose. As the capsule itself, an agent obtained by a general method (immersion method or the like) can be used. For filling the internal use, a method generally used for powder filling such as an auger type, a radish press type and a funnel type may be adopted.

なお、本発明の粉体組成物をカプセル剤とする場合、粉体組成物と皮膜との質量比は、粉体組成物／皮膜＝０．１〜５とすることが好ましい。ハードカプセル剤とした場合は、口腔内で咀嚼又は舐めて皮膜を溶かして内容物（粉体組成物）を口内で暴露させることにより口腔粘膜に滞留させたり、暴露した内容物を嚥下して食道粘膜を通過させることで食道粘膜に直接作用させたりする。本発明のように１回服用量を小容量（１回の服用量として多くとも１０ｇ、好ましくは０．５〜４ｇ程度、より好ましくは１〜３ｇ程度）とすることで、特に嚥下直後はその大半が食道に滞留するため、すぐに胃に流れてしまうことがない。これらによって、高い治療効果が期待できる。 When the powder composition of the present invention is used as a capsule, the mass ratio of the powder composition to the film is preferably 0.1 to 5 powder composition / film. When a hard capsule is used, it is chewed or licked in the oral cavity to dissolve the film and the contents (powder composition) are exposed in the mouth to stay in the oral mucosa, or the exposed contents are swallowed to swallow the esophageal mucosa. It acts directly on the esophageal mucosa by passing through. By setting the single dose to a small volume (at most 10 g, preferably about 0.5 to 4 g, more preferably about 1 to 3 g as a single dose) as in the present invention, the dose is particularly limited immediately after swallowing. Most of it stays in the esophagus, so it does not immediately flow into the stomach. With these, a high therapeutic effect can be expected.

本発明の粉体組成物が適用される剤型には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を適宜配合することができる。任意成分としては、制酸剤、その他の有効成分、ポリオール、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素等が挙げられる。 In the dosage form to which the powder composition of the present invention is applied, any component can be appropriately blended as long as the effects of the present invention are not impaired. Optional ingredients include antacids, other active ingredients, polyols, excipients, binders, disintegrants, sweeteners, lubricants, preservatives, flavors, flavoring agents, pigments and the like.

制酸剤としては、炭酸水素ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウムの共沈生成物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸二マグネシウムビスマス、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、ボレイ、アミノ酢酸等が挙げられる。本発明では、これらの中でも、（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩を含有する消化器官用薬に用いられ、胃酸分泌過多による胃痛や胃もたれ、胸やけといった症状を緩和する観点から、炭酸水素ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸二マグネシウムビスマス、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、アミノ酢酸が好ましく、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウムがより好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。 Antioxidants include sodium hydrogen carbonate, dry aluminum hydroxide gel, magnesium silicate aluminumate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide gel, magnesium hydroxide, magnesium oxide, water. Co-precipitated product of aluminum oxide / sodium hydrogen carbonate, mixed dry gel of aluminum hydroxide / magnesium carbonate, co-precipitated product of aluminum hydroxide / magnesium carbonate / calcium carbonate, magnesium aluminometasilicate, dimagnesium bismuth silicate , Magnesium hydroxide / potassium aluminum hydroxide co-precipitate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, volley, aminoacetic acid and the like. In the present invention, among these, hydrogen carbonate is used for a digestive organ drug containing (A) sucrose octasulfate aluminum salt, and from the viewpoint of alleviating symptoms such as stomach pain, stomach upset, and heartburn due to excessive gastric acid secretion. Sodium, dry aluminum hydroxide gel, magnesium silicate aluminumate, synthetic hydrotalcite, magnesium hydroxide, magnesium oxide, magnesium aluminometasilicate, dimagnesium bismuth silicate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, aminoacetic acid Is preferable, and magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, and magnesium aluminate silicate are more preferable. These can be used alone or in combination of two or more.

制酸剤の含有量は特に限定はされないが、制酸効果の観点から、１回服用量として１００〜１，５００ｍｇが好ましく、２００〜１，０００ｍｇがより好ましい。また、（Ａ）（Ａ）成分５００ｍｇに対して、制酸剤１００〜１，５００ｍｇが好ましく、２００〜１，０００ｍｇがより好ましい。 The content of the antacid is not particularly limited, but from the viewpoint of the antacid effect, a single dose of 100 to 1,500 mg is preferable, and 200 to 1,000 mg is more preferable. Further, with respect to 500 mg of the components (A) and (A), 100 to 1,500 mg of the antacid is preferable, and 200 to 1,000 mg is more preferable.

その他の有効成分、ポリオール、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤及び色素の具体例としては、上記で粉体組成物中に配合可能な任意成分として例示したものと同様のものが挙げられる。 Specific examples of other active ingredients, polyols, excipients, binders, disintegrants, sweeteners, lubricants, preservatives, flavors, flavoring agents and pigments can be incorporated into the powder composition described above. Examples of optional components include those similar to those exemplified.

本発明の粉体組成物を用いた錠剤の寸法は、本発明の効果の点では特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の点から、錠剤の直径φは、６〜１４ｍｍが好ましい。
錠剤の形状は、本発明の効果の点では特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の点から、円柱部及び当該円柱部より上下に膨出する膨出部を有する形状が好ましい。上記の円柱部及び膨出部を有する形状の錠剤としては、Ｒ錠（標準Ｒ錠、糖衣Ｒ錠等）、２段Ｒ錠、スミ角平錠、スミ丸平錠等が挙げられる。これらの錠剤の膨出部は上下非対称であってもよいが、上下対称であることが好ましい。 The size of the tablet using the powder composition of the present invention is not particularly limited in terms of the effect of the present invention, but the diameter φ of the tablet is preferably 6 to 14 mm from the viewpoint of ease of handling and swallowability of the tablet.
The shape of the tablet is not particularly limited in terms of the effect of the present invention, but from the viewpoint of ease of handling and swallowing of the tablet, a shape having a columnar portion and a bulging portion that bulges up and down from the columnar portion is preferable. Examples of the tablet having a columnar portion and a bulging portion include R tablets (standard R tablets, sugar-coated R tablets, etc.), two-stage R tablets, Sumi square flat tablets, Sumi round flat tablets, and the like. The bulges of these tablets may be vertically asymmetric, but are preferably vertically symmetrical.

本発明の粉体組成物を含有する内服固形製剤の服用方法は特に限定されないが、１日の服用量としてはスクラルファート水和物［乾燥物換算］として１００〜３，０００ｍｇが好ましく、１回服用量としてはスクラルファート水和物［乾燥物換算］として２００〜１，０００ｍｇが好ましい。本発明の粉体組成物を含有する内服固形製剤の効果効能としては、胃痛、胸やけ、胃酸過多、げっぷ（おくび）、もたれ（胃もたれ）、胃重、胃部膨満感、胃部不快感、胸つかえ、飲み過ぎ（過飲）、吐き気（むかつき、二日酔・悪酔のむかつき、胃のむかつき、嘔気、悪心）、嘔吐等が挙げられ、口腔粘膜や食道粘膜に対する良好な粘膜付着性を有することから、胃痛、胸やけ、もたれ、胃のむかつきに好適である。 The method for taking the internal solid preparation containing the powder composition of the present invention is not particularly limited, but the daily dose is preferably 100 to 3,000 mg as sucralfate hydrate [dry matter equivalent], and is taken once. The amount is preferably 200 to 1,000 mg as sucralfate hydrate [dry matter equivalent]. The effects of the oral solid preparation containing the powder composition of the present invention include stomach pain, heartburn, excess gastric acid, belching, leaning (stomach leaning), stomach heaviness, stomach bloating, and stomach discomfort. Heartburn, overdrinking (overdrinking), nausea (upset, upset sickness / sickness, upset stomach, nausea, nausea), vomiting, etc., good mucosal adhesion to oral mucosa and esophageal mucosa Since it has, it is suitable for stomach pain, heartburn, belching, and upset stomach.

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％を示す。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to the following Examples. In the following examples, unless otherwise specified, "%" in the composition indicates mass%.

以下の例で使用した主な原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
スクラルファート：富士化学工業（株）製、「スクラルファート水和物」、分子量２，０８６（乾燥物換算）
リンゴ酸：関東化学（株）製、商品名「リンゴ酸」、２価の有機酸
乳酸：昭和化工（株）製、商品名「ＤＬ−乳酸（９０％）」、１価の有機酸、分子量９０．０８
クエン酸：関東化学（株）製、商品名「クエン酸」、３価の有機酸、分子量１９２．１２
グルクロン酸：Ａｌｆａ Ａｅｓｅｒ社製、商品名「Ｄ−グルクロン酸」、１価の有機酸、分子量１９４．１４
マレイン酸：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「マレイン酸」、２価の有機酸、分子量１１６．１
酒石酸：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「酒石酸」、２価の有機酸、分子量１５０．１
リン酸：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「リン酸」、分子量９７．９９
炭酸カルシウム：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「炭酸カルシウム」、分子量１００．０８（Ｃａの比率４０．０７８％、価数２）
炭酸水素ナトリウム：ＡＧＣ（株）製、商品名「重炭酸ナトリウム」、分子量８４（Ｎａの比率２２．９９％、価数１）
炭酸マグネシウム：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「炭酸マグネシウム」、分子量８４．４（Ｍｇの比率２４．３１％、価数２）
リンゴ酸二ナトリウム：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「リンゴ酸二ナトリウム水和物」、分子量１７９（Ｎａの比率２２．９９％、価数２）
乳酸カルシウム：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「ＤＬ−乳酸カルシウム五水和物」、分子量２１８（Ｃａの比率４０．０８％、価数２）
クエン酸三ナトリウム：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「クエン酸三ナトリウム」、分子量２５８（Ｎａの比率２２．９９％、価数３）
クエン酸カルシウム：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「クエン酸カルシウム四水和物」、分子量４９８．４６（Ｃａの比率４０．０８％、価数３）
酒石酸ナトリウム：富士フイルム和光純薬（株）製、商品名「酒石酸ナトリウム二水和物」、分子量１９４（Ｎａの比率２２．９９％、価数２）
結晶セルロース：旭化成（株）製、商品名「セオラスＵＦ−Ｆ７０２」
Ｄ−マンニトール：ロケットジャパン（株）製、商品名「ＰＥＡＲＩＴＯＬ ５０ｃ」
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株）製、商品名「植物性ステアリン酸マグネシウム」 The main raw materials used in the following examples are shown below. Unless otherwise specified, the amount of each component in the table is a net conversion amount.
Sucralfate: Fuji Chemical Industries Co., Ltd., "Sucralfate hydrate", molecular weight 2,086 (dry matter equivalent)
Malic acid: Kanto Chemical Co., Ltd., trade name "malic acid", divalent organic acid lactic acid: Showa Kako Co., Ltd., trade name "DL-lactic acid (90%)", monovalent organic acid, molecular weight 90.08
Citric acid: Manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd., trade name "citric acid", trivalent organic acid, molecular weight 192.12
Glucuronic acid: manufactured by Alfa Aeser, trade name "D-glucuronic acid", monovalent organic acid, molecular weight 194.14
Maleic acid: Made by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "maleic acid", divalent organic acid, molecular weight 116.1
Tartaric acid: Made by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "tartaric acid", divalent organic acid, molecular weight 150.1
Phosphoric acid: Made by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "phosphoric acid", molecular weight 97.99
Calcium carbonate: Made by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "calcium carbonate", molecular weight 100.08 (Ca ratio 40.078%, valence 2)
Sodium hydrogen carbonate: manufactured by AGC Inc., trade name "sodium bicarbonate", molecular weight 84 (Na ratio 22.99%, valence 1)
Magnesium carbonate: Made by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "magnesium carbonate", molecular weight 84.4 (Mg ratio 24.31%, valence 2)
Disodium phosphate: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "disodium phosphate hydrate", molecular weight 179 (Na ratio 22.99%, valence 2)
Calcium lactate: manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "DL-calcium lactate pentahydrate", molecular weight 218 (Ca ratio 40.08%, valence 2)
Trisodium citrate: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "trisodium citrate", molecular weight 258 (Na ratio 22.99%, valence 3)
Calcium citrate: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "calcium citrate tetrahydrate", molecular weight 498.46 (Ca ratio 40.08%, valence 3)
Sodium tartrate: manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name "sodium tartrate dihydrate", molecular weight 194 (Na ratio 22.99%, valence 2)
Crystalline cellulose: Made by Asahi Kasei Corporation, trade name "Theoras UF-F702"
D-Mannitol: Made by Rocket Japan Co., Ltd., Product name "PEARITOL 50c"
Magnesium stearate: Made by Taihei Chemical Industry Co., Ltd., trade name "Vegetable magnesium stearate"

なお、上記スクラルファート水和物には、１２％程度の水分が含まれる。そのため、下記表では、（Ａ）スクラルファートの含有量は、水分を除いた固形分換算値を記載した。下記表に示した実施例及び比較例では、スクラルファート（固形分）５００ｇを使用しているが、これはスクラルファート水和物として５７０ｇ（含有水分量：７０ｇ）を配合したことを示している。
以下の実施例、比較例の水分散液の組成においては、スクラルファート水和物に含まれる水分は、水に含めるものとした。 The sucralfate hydrate contains about 12% water. Therefore, in the table below, the content of (A) sucralfate is the solid content conversion value excluding water. In the examples and comparative examples shown in the table below, 500 g of sucralfate (solid content) was used, which indicates that 570 g (water content: 70 g) was blended as sucralfate hydrate.
In the composition of the aqueous dispersions of the following Examples and Comparative Examples, the water contained in the sucralfate hydrate was included in the water.

［実施例１〜１５、比較例１〜４］
（１）下記表１〜３の組成に従い、以下の手順で粉体組成物を調製した。
（１−１）水分散液の調製（混合工程）
（Ｂ）有機酸を水（精製水）に溶解した。さらに（ｃ）成分を加えてプロペラ攪拌（スリーワンモーター、回転数１００〜５００ｒｐｍ）で２時間攪拌した。次に（Ａ）成分であるスクラルファート水和物を添加し、２時間攪拌して水分散液を得た。 [Examples 1 to 15, Comparative Examples 1 to 4]
(1) A powder composition was prepared according to the following procedure according to the compositions in Tables 1 to 3 below.
(1-1) Preparation of aqueous dispersion (mixing step)
(B) The organic acid was dissolved in water (purified water). Further, the component (c) was added, and the mixture was stirred with a propeller stirring (three-one motor, rotation speed 100 to 500 rpm) for 2 hours. Next, sucralfate hydrate, which is the component (A), was added and stirred for 2 hours to obtain an aqueous dispersion.

（１−２−１）水分散液の乾燥（乾燥工程：実施例１〜３、１０、１３、１４）
（１−１）で得た水分散液をスプレードライヤーを用いて乾燥し、粉体組成物を得た。使用した装置及び乾燥条件は以下のとおりである。
装置：大川原化工機（株）製、「スプレードライヤーＬ−８型」
給気温度：１９０℃、
排気温度：６０〜８０℃
サイクロン差圧：０．５ｋＰａ
送液速度：３２ｇ／ｍｉｎ
ディスク回転数：１０Ｈｚ
（１−２−２）水分散液の乾燥（乾燥工程：実施例４〜９、１１、１２、１５）
（１−１）で得た水分散液を金属製受け皿（４５０ｍｍ×４５０ｍｍ）上に広げ、下記の温度・時間で乾燥した。
箱型乾燥機：（ＢＯＸ ＴＹＰＥ ＤＲＹＥＲ、日向製作所（株）製等）
乾燥温度：８０℃±５℃
乾燥時間：６〜１２ｈｒ（水分率が目標範囲になるまで） (1-2-1) Drying of aqueous dispersion (drying steps: Examples 1, 3, 10, 13, 14)
The aqueous dispersion obtained in (1-1) was dried using a spray dryer to obtain a powder composition. The equipment and drying conditions used are as follows.
Equipment: "Spray dryer L-8 type" manufactured by Okawara Kakoki Co., Ltd.
Supply air temperature: 190 ° C,
Exhaust temperature: 60-80 ° C
Cyclone differential pressure: 0.5 kPa
Liquid delivery rate: 32 g / min
Disk rotation speed: 10Hz
(1-2-2) Drying of water dispersion (drying step: Examples 4-9, 11, 12, 15)
The aqueous dispersion obtained in (1-1) was spread on a metal saucer (450 mm × 450 mm) and dried at the following temperature and time.
Box dryer: (BOX TYPE DRYER, manufactured by Hinata Seisakusho Co., Ltd., etc.)
Drying temperature: 80 ° C ± 5 ° C
Drying time: 6 to 12 hr (until the moisture content reaches the target range)

［実施例１６〜２１］
（２）下記表４の組成に従い、以下の手順で粉体組成物を調製した。
（２−１）水分散液の調製（混合工程）
（ｂ１）成分として、有機酸のアルカリ金属塩又は有機酸のアルカリ土類金属塩を水（精製水）に分散・溶解した。プロペラ攪拌（スリーワンモーター、回転数１００〜５００ｒｐｍ）を続けながら（Ａ）成分であるスクラルファート水和物を添加し、２時間攪拌して水分散液を得た。 [Examples 16 to 21]
(2) A powder composition was prepared according to the following procedure according to the composition shown in Table 4 below.
(2-1) Preparation of aqueous dispersion (mixing step)
As the component (b1), an alkali metal salt of an organic acid or an alkaline earth metal salt of an organic acid was dispersed and dissolved in water (purified water). Sucralfate hydrate, which is the component (A), was added while continuing propeller stirring (three-one motor, rotation speed 100 to 500 rpm), and the mixture was stirred for 2 hours to obtain an aqueous dispersion.

（２−２）水分散液の乾燥（乾燥工程）
上記（１−２−１）（１−２−１）と同様にして、（２−１）で得た水分散液を以下に示す条件にて乾燥し、粉体組成物を得た。
実施例１９は、スプレードライヤーを用い、（１−２−１）と同様の条件にて乾燥し、粉体組成物を得た。
実施例１６〜１８、２０、２１は、棚型乾燥機を用い、（１−２−２）と同様の条件にて乾燥し、粉体組成物を得た。 (2-2) Drying of aqueous dispersion (drying step)
In the same manner as in (1-2-1) and (1-2-1) above, the aqueous dispersion obtained in (2-1) was dried under the conditions shown below to obtain a powder composition.
In Example 19, a powder composition was obtained by drying under the same conditions as in (1-2-1) using a spray dryer.
Examples 16 to 18, 20 and 21 were dried under the same conditions as in (1-2-2) using a shelf-type dryer to obtain a powder composition.

（３）錠剤の製造
上記（１−１）と（１−２）および（２−１）と（２−２）で製造した粉体組成物と下記成分と混合して打錠用粉体を調製し、ロータリー打錠機により打錠して試験用の錠剤を作製した。打錠用粉体および打錠の条件は以下のとおりである。
［打錠用粉体］
粉体組成物：適量（スクラルファート５００ｍｇ相当［乾燥物換算］になるように調整）
結晶セルロース：３００ｍｇ
Ｄ−マンニトール：１５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：４５ｍｇ
［打錠条件］
装置：菊水製作所製ロータリー打錠機（１２ＨＵＫ型）
打錠圧：９００ｋｇｆ、３錠で上記量になるように調整。
臼杵：φ９．５ｍｍ（単Ｒ） (3) Production of Tablets The powder composition produced in (1-1) and (1-2) and (2-1) and (2-2) above is mixed with the following components to prepare a tableting powder. It was prepared and tableted with a rotary tableting machine to prepare a test tablet. The powder for tableting and the conditions for tableting are as follows.
[Powder for tableting]
Powder composition: Appropriate amount (adjusted to be equivalent to 500 mg of sucralfate [dry matter equivalent])
Crystalline cellulose: 300 mg
D-mannitol: 150 mg
Magnesium stearate: 45 mg
[Locking conditions]
Equipment: Rotary lock machine manufactured by Kikusui Seisakusho (12HUK type)
Locking pressure: 900 kgf, adjusted to the above amount with 3 tablets.
Usuki: φ9.5 mm (single R)

（４）評価
上記で得られた粉体組成物及び錠剤について、下記評価を行った。結果を表１〜４に示す。 (4) Evaluation The powder composition and tablets obtained above were evaluated as follows. The results are shown in Tables 1 to 4.

［粉体組成物の水分量］
（株）島津製作所製の水分計「ＭＯＣ６３ｕ」使用し、得られた粉体組成物の含水率を求めた。 [Water content of powder composition]
The moisture content of the obtained powder composition was determined using a moisture meter "MOC63u" manufactured by Shimadzu Corporation.

［粉体組成物のかさ密度］
日本薬局方・一般試験法・粉体物性測定法・かさ密度の「ゆるめかさ密度」の試験法に準拠して測定した。 [Bulk density of powder composition]
The measurement was performed in accordance with the Japanese Pharmacopoeia, general test method, powder physical property measurement method, and bulk density "loose bulk density" test method.

［粉体組成物の粒子径］
ベックマン・コールター社製のレーザー回折・散乱法粒度分布測定装置「ＬＳ１３ ３２０」を用いて、中位径（Ｄ５０）を測定した。測定条件は以下のとおりである。
測定条件：ドライパウダーモジュール [Particle diameter of powder composition]
The median diameter (D50) was measured using a laser diffraction / scattering particle size distribution measuring device “LS13 320” manufactured by Beckman Coulter. The measurement conditions are as follows.
Measurement conditions: Dry powder module

［電子顕微鏡による粉体組成物の外観の観察］
粉体組成物の外観を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察した。使用した装置は以下のとおりである。
装置：Ｐｈｅｎｏｍ Ｗｏｒｌｄ社製、「ＰｒｏＸ ＰｒｅｍｉｕｍＩＩ」
倍率：１００〜３０，０００倍（手動可変）
実施例２で得られた粉体組成物について観察したところ、ポーラス性を有していた。撮影した電子顕微鏡写真を図１に示す。 [Observation of appearance of powder composition by electron microscope]
The appearance of the powder composition was observed with a scanning electron microscope (SEM). The equipment used is as follows.
Equipment: "ProX Premium II" manufactured by Phoenix World
Magnification: 100 to 30,000 times (manually variable)
When the powder composition obtained in Example 2 was observed, it had porous properties. The electron micrograph taken is shown in FIG.

［粘膜付着性］
粉体組成物（スクラルファート５００ｍｇ相当［乾燥物換算］）に所定量のムチン溶液（ブタ胃由来ムチン７５ｍｇ相当、和光純薬工業（株）製）を添加したときの粘度η_M+FをＥ型粘度計タイプのレオメーター（ＡＲ２０００，ＴＡインストルメンツ製、測定せん断速度＝０．１〜１０ｓ^-1）で測定した。別途、粉体組成物分散液の粘度η_F、ムチン溶液自体の粘度η_Mを測定し、下記式によりムチン相互作用性Δηを算出した。
Δη＝η_M+F／（η_M＋η_F）
粘膜付着性は１．５以上のものが好ましく、３以上のものがより好ましく、５以上のものが更に好ましい。Δη値の上限は特に限定されないが、服用性の面から２０以下が好ましい。
なお、粘膜付着性をムチンとの相互作用性Δη値で評価する手法は、例えば論文「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ７１（２００８）１７０−１７９」でも示されているように、一般的な方法として用いられている。 [Mucosal adhesion]
E-type viscosity η _{M + F} when a predetermined amount of mucin solution (equivalent to 75 mg of mucin derived from pig stomach, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is added to a powder composition (equivalent to 500 mg of shear fert [dry matter equivalent]). It was measured with a viscometer type rheometer (AR2000, manufactured by TA Instruments, measured shear rate = 0.1 to 10s ^-1 ). Separately, the viscosity η _F of the powder composition dispersion and the viscosity η _M of the mucin solution itself were measured, and the mucin interactivity Δη was calculated by the following formula.
Δη = η _{M + F} / (η _M + η _F )
The mucosal adhesion is preferably 1.5 or more, more preferably 3 or more, and even more preferably 5 or more. The upper limit of the Δη value is not particularly limited, but is preferably 20 or less from the viewpoint of ease of administration.
The method for evaluating mucosal adhesion by the value of interaction with mucin Δη is used as a general method, as shown in, for example, in the paper "Carbohydrate Polymers 71 (2008) 170-179". ..

［錠剤の崩壊性］
日本薬局方・一般試験法・崩壊試験法・即放性製剤の項に準拠して評価した。３７℃の試験液（精製水）に錠剤を入れ、１分間２９〜３２往復で振動させて崩壊時間を計測した（補助盤は使用しない）。本発明では、崩壊時間３０分未満を合格とした。 [Tablet disintegration]
The evaluation was made in accordance with the Japanese Pharmacopoeia, general test method, disintegration test method, and immediate release preparation. The tablets were placed in a test solution (purified water) at 37 ° C. and vibrated in 29 to 32 reciprocations for 1 minute to measure the disintegration time (the auxiliary board was not used). In the present invention, a disintegration time of less than 30 minutes was considered acceptable.

［錠剤の保存安定性］
錠剤を瓶に密閉保存し、５０℃恒温槽に１週間保存後及び保存前のショ糖オクタ硫酸エステルの含量を評価した。第十七日本薬局方「スクラルファート水和物」の定量法（ＨＰＬＣ法）に準じて試験した。保存安定性としては、初期含量に対して８５％以上のものが好ましく、９０％以上のものがより好ましい。 [Tablet storage stability]
The tablets were sealedly stored in bottles, and the content of sucrose octasulfate after storage in a constant temperature bath at 50 ° C. for 1 week and before storage was evaluated. The test was carried out according to the quantitative method (HPLC method) of the 17th Japanese Pharmacopoeia "Sucralfate hydrate". The storage stability is preferably 85% or more, more preferably 90% or more with respect to the initial content.

［結果物の特定］
本発明の粉体組成物における（Ａ）〜（Ｃ）成分及び水分の含有量は、以下のとおり、一般的な理化学試験法で定量分析することができる。 [Identification of results]
The contents of the components (A) to (C) and the water content in the powder composition of the present invention can be quantitatively analyzed by a general physics and chemistry test method as follows.

（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩
（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩は、ショ糖オクタ硫酸エステル（分子量：９８２．８）１分子と水酸化アルミニウム（Ａｌ₂（ＯＨ）₅）（分子量：１３９）８分子とが結合した構造を有するものであり（日本薬局方解説書「スクラルファート水和物」を参照）、（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩１ｍｏｌ中には、（ａ１）ショ糖オクタ硫酸エステルが１ｍｏｌ、（ａ２）アルミニウムが１６ｍｏｌ含まれている。
したがって、（ａ１）ショ糖オクタ硫酸エステルの含有量（ｍｇ）の実測値から粉体組成物中の含有量（ｍｏｌ）を算出することで、（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩の成分の含有量（ｍｏｌ）を算出することができる。通常、（ａ１）ショ糖オクタ硫酸エステル１ｍｏｌに対して、（ａ２）アルミニウム（分子量：２６．９８）１６ｍｏｌの存在が確認でき、両者の質量比率は、およそ９８２．８：４３１．７＝２．２８：１となる。また、（ａ１）及び（ａ２）の両成分を定量することで、（Ａ）成分の含有量をより正確に求めることができる。
上記（ａ１）成分及び（ａ２）成分は、それぞれ以下の方法で定量することができる。
（ａ１）ショ糖オクタ硫酸エステル
ＨＰＬＣ、ＲＩ法（日局を参照）
（ａ２）アルミニウム
滴定法、元素分析法（日局を参照） (A) Sucrose octasulfate aluminum salt (A) Sucrose octasulfate aluminum salt consists of one molecule of sucrose octasulfate (molecular weight: 982.8) and aluminum hydroxide (Al ₂ (OH) ₅ ) (molecular weight). 139) It has a structure in which 8 molecules are bound (see "Scrulfate Hydrate" in the Japanese Pharmacy Guide), and (A) sucrose octasulfate aluminum salt in 1 mol contains (a1) sucrose. It contains 1 mol of sugar octasulfate and 16 mol of (a2) aluminum.
Therefore, by calculating the content (mol) in the powder composition from the measured value of (a1) the content (mg) of the sucrose octasulfate ester, the components of the (A) sucrose octasulfate ester aluminum salt can be calculated. The content (mol) can be calculated. Normally, the presence of 16 mol of (a2) aluminum (molecular weight: 26.98) can be confirmed with respect to 1 mol of (a1) sucrose octasulfate ester, and the mass ratio of the two is approximately 982.8: 431.7 = 2. It becomes 28: 1. Further, by quantifying both the components (a1) and (a2), the content of the component (A) can be determined more accurately.
The components (a1) and (a2) can be quantified by the following methods, respectively.
(A1) Sucrose octasulfate HPLC, RI method (see Japan Bureau)
(A2) Aluminum titration method, elemental analysis method (see Japan Bureau)

（Ｂ）有機酸
ＨＰＬＣ、ＵＶ法で定量する。 (B) Organic acid Quantify by HPLC or UV method.

（Ｃ）無機化合物（アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛）
滴定法、元素分析法等で定量する。 (C) Inorganic compounds (alkali metals, alkaline earth metals and zinc)
Quantify by titration method, elemental analysis method, etc.

・水分
Ｋｅｔｔ等の水分計で定量する。 ・ Moisture Quantify with a moisture meter such as Kett.

Claims (11)

（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（Ｂ）有機酸、及び
（Ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上
を含有する粉体組成物。 (A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
A powder composition containing (B) an organic acid and (C) one or more selected from alkali metals, alkaline earth metals and zinc. （Ｃ）成分が、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の粉体組成物。 The powder composition according to claim 1, wherein the component (C) is one or more selected from sodium, calcium, magnesium and zinc. （Ａ）／（Ｂ）モル当量比で表される（Ａ）成分と（Ｂ）成分とのモル当量比が、０．４〜６である請求項１又は２記載の粉体組成物。 The powder composition according to claim 1 or 2, wherein the molar equivalent ratio of the component (A) to the component (B) represented by the molar equivalent ratio of (A) / (B) is 0.4 to 6. （Ｂ）成分が、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、グルクロン酸、グルコン酸、マレイン酸、フマル酸及び酒石酸から選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の粉体組成物。 The powder composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the component (B) is at least one selected from malic acid, lactic acid, citric acid, glucuronic acid, gluconic acid, maleic acid, fumaric acid and tartaric acid. Stuff. かさ密度が０．４〜０．９ｇ／ｍＬ、中位径が７５〜５００μｍである請求項１〜４のいずれか１項記載の粉体組成物。 The powder composition according to any one of claims 1 to 4, which has a bulk density of 0.4 to 0.9 g / mL and a median diameter of 75 to 500 μm. 請求項１〜５のいずれか１項記載の粉体組成物を含有する内服固形製剤。 An internal solid preparation containing the powder composition according to any one of claims 1 to 5. 崩壊時間が３０分以内の錠剤である、請求項６に記載の内服固形製剤。 The solid preparation for internal use according to claim 6, which is a tablet having a disintegration time of 30 minutes or less. （Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（Ｂ）有機酸、及び
（Ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上
を含有する水及び／又はエタノール分散液を調製する混合工程と、上記分散液を乾燥する乾燥工程とを有する粉体組成物の製造方法。 (A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
A mixing step of preparing a water and / or ethanol dispersion containing one or more of (B) an organic acid and (C) an alkali metal, an alkaline earth metal and zinc, and drying the dispersion. A method for producing a powder composition, which comprises a drying step. （Ｃ）成分が、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛から選ばれる１種又は２種以上である請求項８記載の粉体組成物の製造方法。 The method for producing a powder composition according to claim 8, wherein the component (C) is one or more selected from sodium, calcium, magnesium and zinc. （Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（ｂ１）有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩及び有機酸亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上
を含有する水及び／又はエタノール分散液を調製する混合工程と、上記分散液を乾燥する乾燥工程を有する粉体組成物の製造方法。 (A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
(B1) A mixing step of preparing a water and / or ethanol dispersion containing one or more selected from an alkali metal salt of an organic acid, an alkaline earth metal salt of an organic acid, and a zinc organic acid salt, and the above. A method for producing a powder composition, which comprises a drying step of drying the dispersion. （Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、
（Ｂ）有機酸、及び
（ｃ）アルカリ金属、アルカリ土類金属又は亜鉛の炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、塩酸塩、酸化物及び水酸化物から選ばれる１種又は２種以上、
又は
（Ａ）ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩、及び
（ｂ１）有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩及び有機酸亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上
を含む混合物を乾式造粒法で造粒する工程を有する粉体組成物の製造方法。 (A) Sucrose octasulfate aluminum salt,
One or more selected from (B) organic acids and (c) alkali metals, alkaline earth metals or zinc carbonates, bicarbonates, sulfates, hydrochlorides, oxides and hydroxides,
Alternatively, a dry mixture containing one or more selected from (A) sucrose octasulfate aluminum salt and (b1) alkali metal salt of organic acid, alkaline earth metal salt of organic acid and zinc organic acid salt. A method for producing a powder composition, which comprises a step of granulating by a granulation method.