JP2021008487A - 抗nkg2a抗体を使用した治療計画 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年9月16日出願の米国仮特許出願第62/050,948号明細書、2014年10月23日出願の米国仮特許出願第62/067,642号明細書、2014年11月25日出願の米国仮特許出願第62/083,929号明細書、2014年12月17日出願の米国仮特許出願第62/093,141号明細書、および2014年12月17日出願の米国仮特許出願第62/093,124号明細書に関する特典を請求し、これらのすべては図面を含めたそれらの全体が参照により本明細書中に援用される。
本出願は、電子形式の配列表とともに出願される。配列表は、2015年9月15日に作成され、サイズ26KBの「NKG2A−ST25」という名称のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
a.抗体を体重1kg当たり8〜10mgの間、場合によっては約10mgの初期用量で静脈内に少なくとも1回投与する負荷期間、および
b.その抗体を体重1kg当たり2〜6mg、場合によっては2〜5mgの間、場合によっては2〜4mgの間、場合によっては約2mg、場合によっては約3mg、場合によっては約4mg、または場合によっては約6mgの用量で静脈内に2週間ごとに少なくとも2回投与する維持期間を含み、場合によっては維持期間内の最初の投与は初期用量の2週間以内に行われる。
a)癌を有する個体内の悪性細胞のHLA−Eポリペプチドの状況を判定すること、および
b)患者が悪性細胞の表面で顕著に発現したHLA−Eポリペプチドを有するという判定に基づいて、その個体に、NKG2Aに結合しかつその阻害活性を中和する抗NKG2A抗体を、例えば本明細書中で述べた治療方法のいずれかに従って投与すること
を含む。場合によってはその抗体は、HLA−EによるNKG2Aの結合を妨げる。
a)癌を有する個体内の悪性細胞のHLA−E核酸またはポリペプチドの発現のレベルを判定すること、および
b)悪性細胞がHLA−E核酸またはポリペプチドを高い、場合によっては基準レベルと比べて高いレベル(例えば高い数値、強い表面染色など)で発現させるという判定に基づいて、その個体に、NKG2Aに結合しかつその阻害活性を中和する抗NKG2A抗体を、例えば本明細書中で述べた治療方法のいずれかに従って投与すること
を含む。場合によってはその抗体は、HLA−EによるNKG2Aの結合を妨げる。
本明細書中で使用される「或る(aまたはan)」は、1または複数を意味することができる。本発明の特許請求の範囲中で使用されるとき、単語「含む(comprisig)」と一緒に使用される場合、単語「或る(aまたはan)」は1または2以上を意味する場合がある。本明細書中で使用される「別の」は、少なくとも第二、またはそれ以降を意味することができる。
抗NKG2A物質は、ヒトCD94/NKG2A受容体の細胞外部分に結合し、CD94/NKG2A陽性リンパ球の表面で発現するヒトCD94/NKG2A受容体の阻害活性を低減させる。一実施形態ではこの物質は、CD94/NKG2Aとの結合においてHLA−Eと競合する。すなわちこの物質はCD94/NKG2AとそのリガンドであるHLA−Eの間の相互作用を妨害し、低減させる。この抗体は、CD94およびNKG2A上で複合エピトープに、または単独のNKG2A上でエピトープに結合することができる。一実施形態ではこの抗体は、HLA−E結合部位と少なくとも部分的に重なり合うNKG2A上でエピトープに結合する。
個体における癌の診断、予後、監視、治療、および予防に役立つ方法を述べる。本明細書中で述べる方法は充実性腫瘍の治療に特に役立つが、本明細書中で述べる治療計画はまた、様々な血液癌だけでなく感染性疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患に対して使用することができる。本発明の方法および組成物は、これらに限定されないが、例えば癌腫(扁平上皮細胞の癌腫を含めた膀胱、***、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、および皮膚の癌腫)、リンパ系統の造血器腫瘍(白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、および多発性骨髄腫を含む)、脊髄系統の造血器腫瘍(急性および慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、および骨髄異形成症候群を含む)、間葉由来の腫瘍(線維肉腫および横紋筋肉腫を含む)、他の腫瘍(黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽細胞腫、および神経膠腫を含む)、中枢および末梢神経系の腫瘍(星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む)、間葉由来の腫瘍(線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む)、および他の腫瘍(黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形癌を含む)を含めた様々な癌および他の増殖性疾患の治療に使用される。
ヒト化Z270(humZ270)は、米国特許第8,206,709号明細書(Novo Nordisk)に記載されており、その開示内容は参照により本明細書中で援用される。米国特許第8,206,709号明細書に記載されているように、hum270 VKI_O2/JK4軽鎖および様々な重鎖の受容体フレームワークが、ヒトIgG4抗体として産生された。重鎖フレームワークは、VH1_18/JH6に基づく「VH1」、VH5_aに基づく「VH5」、VH5_51に基づく「VH6」、VH1_fに基づく「VH7」、およびVH1_46に基づく「VH8」を含み、すべてがJH6 Jセグメントを有する。抗原結合特性は、ビアコアT100(Biacore AB,Uppsala、Sweeden)で分析された。この抗原は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を使用してアミン基を介してセンサーCM5チップ(Biacore AB,Uppsala、Sweeden)上に共有結合により固定化された単鎖NKG2A−CD94−mFc構築物の形態であった。固定化レベルは300RUを目標にした。Z270抗体バリアントは、ランニング緩衝液HBS−EP(10mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005%(v/v)トゥイーン−20)で濃度系列(0.157、0.313、0.625、1.25、2.5nM)に希釈された。次いですべての試料を、その固定化された抗原上に40μL/分の流量で2分間注入した。続いて、抗体の解離分析のためにランニング緩衝液を40μL/分で3分間注入した。各作業の後、再生緩衝液(10mM NaOH、500mM NaCl)を注入(30秒、10μL/分)して残留している抗体を完全に抗原から取り除いた。データをビアコアT100評価ソフトウェアで評価した。
米国特許第8,206,709号明細書に記載のように、humZ270がリガンド(すなわちHLA−E)のCD94/NKG2Aとの結合を阻止するかどうかをテストするために、HLA−E四量体がCD94/NKG2A過剰発現Ba/F3細胞(Ba/F3−CD94/NKG2A)と結合するのを阻止する能力についてhumZ270をテストした。それぞれ配列番号3および7の重鎖および軽鎖を有するhumZ270VL1/NH1がこの実施例において使用され、特に反対の記載がない限りこの抗体はまた、下記のすべての他の実施例についてhumZ270であるとして使用された。この場合、Ba/F3−CD94/NKG2Aは、1)様々な濃度のhumZ270と共にインキュベートされるか、2)最初に飽和濃度のHLA−E四量体(4.7μg/mL)と共にインキュベートされ、次いで様々な濃度のhumZ270と共にインキュベートされた。すべてのインキュベーションは、氷上の2%FCSを含有する組織培地中で行われた。続いて細胞をマウスAb’sに対して特異的なAPC接合二次抗体と共にインキュベートし、BD BioSciences FACSarrayを使用したフローサイトメトリーによって分析した。
腫瘍の設定においてNKG2Aの発現をさらに調べるために、NKG2Aの分布をマウス中のNKおよびT細胞サブセットに関して検討した。リンパ球を、脾臓から、腫瘍所属リンパ節から、また充実性腫瘍内部から採取した。
抗NKG2Aの受容体占拠をヒト血液中でin vitroで評価した。これは、ヒト患者における抗NKG2Aの薬物動態の予測を提供する。この検討は、全血中でのhumZ270の細胞親和性と、全血の1μL当たりの、かつまたヒトの細胞1個当たりの利用可能なNKG2A受容体の絶対数とをex vivoで推定することを目的とした。受容体の親和性および総数は、ヒト中のmAbの薬物動態(PK)と薬力学(PD)の両方に影響を与える可能性がある。これらのデータは、最初のヒト用量試験を設計するために使用されることになるPK/PDモデルに対するインプットとして使用されることになる。ヒトの全血を各ドナーから収集し、直ちに処理した。humZ270の滴定を8人のボランティア由来の全血中で行った(mAbは室温(RT)で30分間インキュベートされた)。最大結合の0〜100%の間の全範囲の結合に及ぶように15種類のmAb濃度がテストされ、これは90μg/mLから0.000019μg/mLまで(1/3段階希釈、15ポイントおよび0)に相当する。試料は、赤血球を除去し、細胞を固定するために処理され、血球計算機上で獲得された。キャリブレーションビーズを使用して、MFI結果をMESF(可溶性蛍光分子数(Molecule of Equivalent Soluble Fluorochrome))に変換した。通門は、NKG2Aを発現させるCD45+リンパ球上で行われた。
− リンパ球:それらの粒度とサイズ、およびCD45の発現に従ってCD45/SSCプロット上で画定される。
− ヒトNKリンパ球:リンパ球のうちのCD3−CD56+細胞。
− CD8 T細胞:リンパ球のうちのCD3+CD8+細胞。
− NKG2A+リンパ球:リンパ球のうちのNKG2A+細胞。
humZ270、すなわちヒトIgG4抗体を、in vivoでの高親和性の二価結合を維持するように、EUインデックスによる228番に対応する重鎖の241番残基のセリンからプロリンへの変異(S241P変異)を有する重鎖により産生させた。humZ270(IPH2201)の安全性プロフィールが、安定しかつ管理された関節リウマチを有する92人の患者で二重盲検、プラセボ比較、用量増加の第I相臨床試験において検討された。この3つで武装された第I相臨床試験ではZ270またはプラセボが、10mg/kgまでの単回投与(i.v.)として、あるいは4mg/kgまでの単回投与(s.c.)または反復投与(s.c.)(2週間の間隔で与えられる4回の投与)として投与された。i.v.による単回投与としてテストされる用量は、0.0002mg/kg、0.001mg/kg、0.005mg/kg、0.025mg/kg、0.1mg/kg、0.4mg/kg、1.1mg/kg、3.5mg/kg、および10mg/kgであった。すべての患者が、最低12週間にわたって追跡調査された。この安全性プロフィールは、きわめて順調であった。MTDには達しなかった。SUSARもなく、薬物関連の重大な有害事象もなく、注入に関連した反作用もなく、また免疫に関連した有害事象もなかった。鼻咽頭炎および頭痛が、2つの最も頻繁に報告された有害事象であった。
式中、TSLD=最後の投与からの時間(Time Since Last Dose)、Emax=100%、EmaxFall=経時的なEmaxの減少の速度、EC50inc=EC50の増加の速度。
サイトカインで活性化される精製NK細胞(エフェクター細胞)によって仲介される致死を評価するために、エフェクター細胞および標的細胞を使用した自家in vitro実験を12人のヒト個体で行った。3人のドナーについてはCD107可動化および占拠の評価を並行して行った。この標的細胞は自己SEB芽球であった。この致死は、NK細胞によって仲介されると考えられる。またそれはHLA−Eからの阻害シグナルを打ち消すことが予想されるので、抗NKG2A抗体によって特異的に増加することができる。抗体humZ270に関する濃度域の応答が、4時間の細胞毒性試験で行われた。精製NK細胞と、生み出される実験結果に基づくCD107可動化アッセイの使用とが選択された。最初に、このFACSを用いたCD107アッセイが、NKG2Aを発現させるNK細胞の細胞毒性応答を具体的に検討すること、およびNKG2Aを発現させないNK細胞と比較することを可能にする。クロム放出アッセイなどの代替のプロトコルは、NKG2A+細胞のパーセンテージが低いドナーにおいて問題となるNKG2Aの発現に左右される効果を区別することを可能にしていない。
受容体飽和について得られるKdとCD107可動化のECの間のこの100倍の差は、高い結合活性でNK細胞上のNKG2Aに結合させるCD107アッセイ(これは、HLA−Eが関与しない受容体飽和実験と比較して受容体の機能的飽和に達するためにより多量のIPH2201を必要とする)における標的細胞上の膜結合性HLA−Eによって、説明することができる可能性がある。
実施例7の自己(SEB)細胞で観察されるCD107可動化のECに基づき、かつ実施例5で述べた第I相臨床試験からの血中濃度の結果を取り込むことにより、この臨床試験において使用され、有効性を与える抗NKG2A(IPH2201)の用量レベルに対する最適投与頻度を決めるためのモデル化を行った。
HNSCCに対する免疫療法の手法は、HNSCCによって誘導される深刻な免疫抑制(これは免疫刺激効果の有効性を低減させる可能性がある)によって特に複雑になる(例えば、Duray et al.,(2010),Clin.Dev.Immunol.2010:1〜15参照)。この実験の目的は、NKG2Aを標的にする抗NKG2A抗体がHNSCC細胞を除去することができるかどうかを検討することであった。
上皮細胞増殖因子(EGFR)(またErbB−1、ヒトのHER1)は、受容体チロシンキナーゼのErbB/HERファミリー中で遍在的に発現される膜貫通型糖タンパク質である。EGFRの高い発現は、HNSCCを含めた大部分の上皮悪性腫瘍で起こり、予後不良と関係がある。天然のリガンドによるその活性化は、腫瘍成長を駆動する細胞増殖、浸潤、血管形成、および転移の活性化を調節する細胞内シグナル伝達経路の開始につながる。
EGFR阻害抗体の用量の増加と抗NKG2Aの用量の増加の組合せ効果を、HNSCC標的細胞に向けられるNK細胞を活性化する能力に関して評価した。これら実験は、抗NKG2A治療がセツキシマブを飽和用量で使用する場合に、まだADCCを高めることができるかどうか、またその抗NKG2A効果が用量依存的であるかどうかを評価することを狙った。
この臨床試験の第一の目的は、口腔の手術可能な扁平上皮癌を有する患者における手術前IPH2201(S241P変異を含むヒト化Z270)の抗腫瘍活性を評価することである。第二の目的は、腫瘍内バイオマーカーを含めてIPH2201の安全性と、薬物動態と、抗原性と、薬力学を評価することである。
この臨床試験は、部分的な試行を含めた、単一中心、非盲検、単一群による第Ib〜II相試験である。測定できる臨床的に中または高リスクのステージIIIまたはIVaの口腔の扁平上皮癌を有する以前に治療されていない患者が、1時間をかけた静脈内経路(i.v.)による4回投与の2週間ごと(q2w)の単剤IPH2201のi.v.で治療されることになる。第一の6人の患者は、4mg/kg q2w×4の用量のIPH2201を受けることになる。4mg/kgで治療される3人の第一の患者に対するIPH2201の最初の各投与間には1週間の最低限の間隔が順守されることになる。後続の患者は、10mg/kg q2w×4の用量で治療されることになり、その用量の増加は、4mg/kgで治療される最後の患者の最初の投与後、4週間の最低限のフォローアップの後に安全委員会によって認可される。病理組織学的リスク因子に応じて外科手術、続いて補助療法(放射線療法(RT)または放射線化学療法(RCT))による標準的な局所領域の治療が、IPH2201の最後の投与後に開始されることになる。もし腫瘍が進行している場合、局所領域の治療は直ちに開始されることになる。
Claims (10)
- 細胞表面にHLA−Eを発現する癌細胞を含む癌を有する個体の治療に使用される、NKG2Aに結合し、かつその阻害活性を中和する抗NKG2A抗体であって、前記抗NKG2A抗体は、配列番号2、4〜6のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記治療が、前記個体に前記抗NKG2A抗体を少なくとも1回の投与サイクルの間、投与することを含み、治療サイクル全体を通じて前記抗NKG2A抗体が、前記抗NKG2A抗体の2回の相継ぐ投与間で少なくとも100μg/mLの抗NKG2A抗体の持続血中濃度を維持するために少なくとも2回、その維持に有効な量で投与される、抗NKG2A抗体。
- 前記抗NKG2A抗体が、前記抗NKG2A抗体の投与後、少なくとも1週間にわたって、少なくとも約100μg/mLの前記抗NKG2A抗体の持続血中濃度をもたらすのに有効な量で投与される、請求項1に記載の抗NKG2A抗体。
- 前記抗NKG2A抗体が、1ヶ月当たり2回投与される、請求項1に記載の抗NKG2A抗体。
- 前記抗NKG2A抗体が、静脈内に1ヶ月当たり2回投与され、かつ投与される前記抗NKG2A抗体の量が、体重1kg当たり6〜10mgである、請求項1に記載の抗NKG2A抗体。
- 前記治療が、負荷期間とその後に続く維持期間とを含み、前記負荷期間において前記抗NKG2A抗体が、前記抗NKG2A抗体の次の相継ぐ投与まで少なくとも100μg/mLの血中濃度を維持するのに有効な初期用量で少なくとも1回投与され、前記維持期間において前記抗NKG2A抗体が、前記抗NKG2A抗体の相継ぐ投与間で少なくとも100μg/mLの前記抗NKG2A抗体の持続血中濃度を維持するのに有効な第二の用量および頻度で少なくとも2回投与される、請求項1に記載の抗NKG2A抗体。
- 前記抗NKG2A抗体が、静脈内に投与され、かつ前記負荷期間が、前記抗NKG2A抗体を体重1kg当たり8〜10mgの用量で1回投与することを含み、かつ前記維持期間が、前記抗NKG2抗体を体重1kg当たり2〜6mgの用量で約2週間の間隔で少なくとも2回投与することを含む、請求項5に記載の抗NKG2A抗体。
- 前記個体が、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病および骨髄異形成症候群からなる群から選択される血液癌を有する、請求項1に記載の抗NKG2A抗体。
- 前記個体が充実性腫瘍を有する、請求項1に記載の抗NKG2A抗体。
- 前記個体が頭部および頸部扁平上皮癌(HNSCC)を有する、請求項8に記載の抗体。
- 前記抗NKG2A抗体が、ヒトIgG4定常領域を含み、またはヒトFcγ受容体との結合を減少させるアミノ酸修飾を含むFcを遺伝子的に操作された定常領域を含む、請求項1に記載の抗体。
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