JP2021006552A - アルツハイマー病と関連疾患の治療のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
月25日出願の米国仮出願第61/718,303の利益を主張する。
害、日常生活の活動の障害、および独立した機能の喪失により特徴付けられる。世界で1
800から2400万人が現在ADに苦しんでいると考えられており、そのうちの3分の
2は先進国または発展途上国に住んでいる。この数字は、2025年までに3400万に
達すると予想されている。
Aβオリゴマーのようなアミロイドβペプチド(Aβ)の不溶性凝集体の蓄積によって特
徴付けられる。これらの凝集体やオリゴマーは、細胞炎症反応に関連付けられ、神経細胞
上の表面受容体に結合し、シナプスの構造を改変し、それにより神経伝達を破壊すると考
えられている。1日当たりのわずかな生産量(22−27ng/日)と何年にもわたって
蓄積された量(AD患者の脳において約7−10mg)により、日々の炎症反応は目に見
えず、他の主な疾患とも関連していない。また、タウタンパク質の異常は、疾患カスケー
ドにおける役割を果たしていると考えられている。過リン酸化タウタンパク質は、タウの
他のスレッドとペアリングすると考えられている。最終的に、それらは、神経細胞体の内
部で神経原線維変化を形成する。これが起こる時、微小管は崩壊し、神経細胞の輸送シス
テムを崩壊させる。これは、最初は神経細胞間での生化学的コミュニケーションにおける
機能不全、後には細胞死という結果になり得る。
大きな緊急性に拍車をかけている。アルツハイマー病のための新しい治療法が必要である
。
第2の化合物を、それを必要とする対象に同時投与することを含む、疾患または病態の治
療方法であって、前記疾患または病態が、アルツハイマー病、認知症、アミロイドーシス
関連疾患、または頭部外傷である治療方法に関する。
第2の化合物を、それを必要とする対象に同時投与することを含む、疾患または病態の進
行を遅らせる方法であって、前記疾患または病態が、アルツハイマー病、認知症、アミロ
イドーシス関連疾患、または頭部外傷である治療方法に関する。
の化合物が抗炎症薬である上述の方法のいずれか1つに関する。
、認識機能、気分、または社会的行動を改善する上述の方法のいずれか1つに関する。
の化合物が、認識機能、気分、または社会的行動を改善する上述の方法のいずれか1つに
関する。
タウまたはアルファーシヌクレインと関連している上述の方法のいずれか1つに関する。
、アミロイドペプチドの構成とウオッシュアウトを規制する上述の方法のいずれか1つに
関する。
合を阻害する上述の方法のいずれか1つに関する。
である上述の方法のいずれか1つに関する。
、気分、または社会的行動を改善する上述の方法のいずれか1つに関する。
はアルファーシヌクレインと関連している上述の方法のいずれか1つに関する。
ドのウオッシュアウトを規制する上記の方法のいずれか1つに関する。
ら選ばれる。
素、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、フルオロアルキル
、パーフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ、アリロキシ、ヘテロアリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロアラルキロキシ、
アミノ、アルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリルアミノ、窒素、ス
ルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフォネート、ホスフィネート、アシル、カルボキシ
ル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルフォネート
、スルホニル、スルフォンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、または−Y−(ハロ
アルキルエン)−アルキル;
R7は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、フルオ
ロアルキル、パーフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリロキシ、ヘテロアリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロアラル
キロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、ヘテルアリルアミノ
、窒素、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフォネート、ホスフィネート、アシル、
カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スル
フォネート、スルホニル、スルフォンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−Y−(
ハロアルキエン)−アルキル、または−Y−(ハロアルキレン)−R;
RNは、水素、低級アルキル、または−(ハロアルキレン)−アルキル;
Yは、単結合、N(RN)、O、またはS;かつ
Rは、
、−Y−(ハロアルキレン)−アルキル;であるかまたは、RNは−(ハロアルキレン)−
アルキルである。
本明細書において、それを必要とする対象においてアミロイドーシス関連疾患を治療ま
たは予防する方法は、対象へAβペプチド重合阻害剤、抗炎症薬からなる群から選択され
る少なくとも2つの化合物の治療有効量を投与することを含み、その化合物は、認識機能
、気分、または社会的行動を改善する化合物、タウまたはアルファーシヌクレインと関連
する化合物、およびアミロイドペプチドのウオッシュアウトを規制する化合物である。方
法は、多機能な処理の組み合わせと投与を含む。
えば、対象は、軽度認知障害(MCI)を示す場合があり、または約24と約28の間の
狭いMMSE(ミニメンタルステート検査)スコアを有することがある。
対象は、生活の質の向上を経験する。
チオフラビンまたは[N−メチル−(11C)]2−(4’−メチルアミノフェニル)−
6−ヒドロキシベンゾチアゾール(PIB)はAβペプチド重合阻害剤である。
、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、フルオロアルキル、
パーフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アリロキシ、ヘテロアリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロアラルキロキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリルアミノ、窒素、スル
フヒドリル、イミノ、アミド、ホスフォネート、ホスフィネート、アシル、カルボキシル
、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルフォネート、
スルホニル、スルフォンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、または−Y−(ハロア
ルキエレン)−アルキル;
R7は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、フルオ
ロアルキル、パーフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリロキシ、ヘテロアリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロアラル
キロキシ、アミノ、アルキルアミン、アリルアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリルアミノ
、窒素、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフォネート、ホスフィネート、アシル、
カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スル
フォネート、スルホニル、スルフォンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−Y−(
ハロアルキルエン)−アルキル、または−Y−(ハロアルキレン)−R;
RNは、水素、低級アルキル、または−(ハロアルキレン)−アルキル;
Yは、単結合、N(RN)、O、またはS;かつ
Rは、
が、−Y−(ハロアルキレン)−アルキル;であるかまたは、R Nは−(ハロアルキレ
ン)−アルキルである方法。
らは完全に参照によってここに取り入れられる。米国特許第7,858,803;米国特
許第6,972,127;6,946,116;6,696,039;米国特許第6,1
68,776;5,594,142;4,481,206;4,405,735; およ
び米国特許出願公開第2011/0060138。
剤は、Aβペプチド重合阻害剤として機能することもできる。PBT2(プラナ)のよう
なΑβの金属誘導凝集をターゲットにした金属イオノフォアも、Aβペプチド重合阻害剤
として機能することができる。スタチンもAβペプチド重合阻害剤として機能し得る。
グリセロール、2−アラキドニルグリセリルエーテル、N−アラキドノイル−ドーパミン
あるいはビローダミンのようなエンドカンナビノイドはAβペプチド重合阻害剤のさらな
る例である。
阻害速度を、少なくとも約3倍遅く、約5倍遅く、約7倍遅く、約10倍遅く、約15倍
遅く、約20倍遅く、約25倍遅く、約30倍遅く、約35倍遅く、約40倍遅く、約4
5倍遅く、約50倍遅く、約100倍遅くするべきである。
適切な構造(大きさ、親油性、および電荷)を持つ必要がある。またAβペプチド重合阻
害剤は、凝集を防ぐために、可溶化しオリゴマーと相互作用するための特異的親和性を有
し得る。
の投与療法は、大規模な投薬による副作用を最小限にする。適切なlogP値、極性表面
積(PSA)と%PSAは、脳透過性および薬物の有効性を測定すべきである。
酸抽出プロトコルと組み合わせた定量的アッセイ系から誘導されたデータを必要とする。
AD脳の平均重量は1,150g、皮質の灰白質(蓄積アミロイドβの大部分を含んでい
る)が脳の重量の42%から成るとすると、Gravinaらは脳あたり〜10mgのアミロイ
ドβが蓄積していると計算し、他方では、Naslundらは脳あたり〜4mgのアミロイドβ
が蓄積していると計算した。他の文献が見積もるよりNaslundらによって得られる結果ほ
うが低いが、この分析のためには、末期疾患のAD脳のΑβの総量は10mgのAβプラ
ークに由来するとされる。
、概念上のフレームワークを疾患プロセスのこの局面に提供すること、異なるアミロイド
β中心の治療が治療的な結果をもたらす可能性を前後関係に入れることは、重要である。
従って、生産推定量は1日あたり25ng未満である。
抗炎症化合物は、クロモリン、クロモリン誘導体、クロモリン類似体などの肥満細胞安
定剤であってもよく、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出
願公開第2012/0058049に記載されているもののような、オイゲノール、ネド
クロミル、ペミロラスト、オロパタジン、アルファトキシンG1、アルファトキシンB1、
アルファトキシンM1,デオキシニバレロール、ゼアラレノン、オクラトキシンA、フモ
ニシンB1、加水分解フモニシンB1、パツリン、エルゴタミンを含む。
ェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デク
スケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメ
タシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメト
ン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソ
キシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコ
キシブ、リコフェロン、ハイパーフォリン、またはフィグワートのような、非ステロイド
抗炎症薬(NSAID)であってもよい。
トロールは、全身性副作用毒性と悪化を防ぐために、重要である。
認知機能、気分、および/または社会的行動を改善するための薬剤には、ドネペジル、
リバスチグミン、またはガランタミンのような、コリンエステラーゼ阻害剤が含まれる。
他の例としては、例えば、メマンチンなどのN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA
)受容体アンタゴニストが含まれる。ビタミンEやセレギリンなどの抗酸化剤もまた、対
象の認知機能、気分および/または社会的行動を改善し得る。血液中に存在する神経ステ
ロイドであるアロプレグナノロンは、対象における認知機能、気分、または社会的行動を
改善する薬剤の別の例である。
および/または増大する薬剤、またはドキシサイクリン、リファンピン、またはミノサイ
クリンのような抗生物質もまた、認知機能、気分、または社会的行動を改善する薬剤であ
る。
体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,481,206に記載されている
ように、認知機能、気分、または社会的行動を改善させる薬剤の別の例である。この分子
は神経伝達と認知を向上させるための他の受容体の補償活性化により認知機能を改善する
。これらの薬剤は、発症と疾患の進行を有する対象の生活の質を改善するために、伝統的
に使用されている。
ャンネルを阻害、AMPAおよびNMDAグルタミン酸受容体の作用を調節、という複数
の作用機序を介して動作するように見えるが、神経変性疾患及び老化プロセスに関連する
細胞死の役割を果たしていると考えられているミトコンドリアの細孔を伴う新規標的を遮
断することにより、神経保護効果を発揮し得る。
系に見られる高度に専門的な受容体である。近年完了したアルツハイマー病患者における
フェーズ2a試験において、R3487は、認知機能の複数の測定に関する統計的に有意
な効果を示した。
メチルチオニニウム塩化物は、タウタンパク質の凝集阻害剤であり、タウまたはアルフ
ァーシヌクレインと関連した薬剤の一例である。管状神経系の一部でタウを安定化させる
ことができる薬剤は、内部の神経原線維変化の生産を減速し、疾患の進行を遅らせるかも
しれない。
Aβペプチドに特異的な抗体は、正常な血液脳関門を通過できないが、脳、脳脊髄液(
CSF)、血管系のAβオリゴマーの量との間の平衡の変化を引き起こす可能性がある。
抗体が結合し、CSFおよび血液中のAβペプチドを除去し、脳からのAβペプチドのウ
オッシュアウトを有利にする平衡を引き起こす。これらの抗体の多くは有意な毒性や副作
用を示しているが、毒性は必要とされた大量投与によるところが大きい。
ソン)、ソラネズマブ(LY2062430)(イーライリリー)、ガンマグロブリIV
(バクスター)、およびPF−4360365(ファイザー)が含まれる。
であり、これはベータアミロイドを攻撃する免疫系を刺激する。
D病態と脳損傷は、血液脳関門内の破壊を引き起こす。従って、siRNAは、脳に浸透
することができ、Aβペプチド生産を抑制することができる。
る。NGFは、具体的には、大脳皮質および海馬におけるアセチルコリン(Ach)を放
出する、前脳基底部コリン作動性ニューロンをターゲットとしている。ラットにおける前
臨床データは、NGFはコリン作動性神経細胞死を防止し、年齢関連行動の低下を逆転さ
せたことを示している。NGFの遺伝子治療は、アカゲザルでテストし、これらの研究は
、NGFはコリン作動性ニューロンの萎縮を改善し、若いサルで観察されたレベルに高齢
者サルにおけるコリン作動性軸索密度を復元することが実証されている。
レターゼは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解の原因となる。A
PPのタンパク質分解は、Aβを形成する。
上記の化合物の組み合わせは、単一の剤形で、または各活性剤を別々の投与により対象
に投与することができる。薬剤は、単一の錠剤、丸剤、カプセル剤、または非経口投与の
ための溶液その他に製剤化することができる。個々の治療薬は、単一剤形で他の治療剤か
ら独立させることができる。このような方法で剤形を策定することは、それらが投与され
るまで、潜在的に反応性の治療剤の構造的完全性を維持するのを助ける。治療薬は、分離
された領域または別個のカプレットまたはカプセル内に収容された様に含まれていてもよ
い。治療薬はまた、錠剤に、単離された層に設けられてもよい。
することができる。他の活性剤または活性剤を間欠的に投与することができるように、1
つ以上の活性薬剤を同時に投与することができる。治療剤の投与の間の時間の長さは、所
望の治療効果を達成するように調整することができる。特定の例において、1つまたは複
数の治療剤は、他の治療薬の投与の数分後(例えば、約1、2、5、10、30、または
60分)に投与してもよい。あるいは、1つまたは複数の治療剤は、他の治療薬の投与の
数時間(例えば、約2、4、6、10、12、24、または36時間)後に投与すること
ができる。特定の実施形態では、残りの治療薬の投与の間に1つ以上の治療薬の複数の用
量を投与することが有利であり得る。例えば、一つの治療剤は、他の治療薬の投与後2時
間でそして再び10時間後に投与してもよい。併用療法全体の治療効果が、併用療法の組
み合わせや相乗効果に一部起因するために、各活性成分の治療効果は、持続時間の少なく
とも一部が重複するべきである。
路、治療される患者の健康状態、所望の治療の程度、併用療法の特徴と種類、もしあれば
、治療の頻度と所望の効果の特徴のそれぞれの薬剤の薬力学的特性を含む多くの要因に依
存する。一般に、活性剤の投与量範囲は、多くの場合、一日あたり約0.001から約2
50mg/kg体重の範囲である。約70kgの体重の正常な成人では、用量は、約0.
1から約25mg/kg体重の範囲であり得る。しかし、この一般的な投与量範囲内のい
くらかの変動は、治療される対象の年齢および体重、意図される投与経路に応じて必要な
場合があり、特定の薬剤等が投与される。二つ以上の異なる活性剤は、併用療法において
一緒に使用されているので、各薬剤の効能及びそれらを一緒に用いて達成相互作用効果を
考慮しなければならない。重要なことに、特定の哺乳動物のための用量範囲および最適用
量の決定は、本開示の利益を有する当業者の試行錯誤の範囲内である。
10ng/日、約15ng/日、約20ng/日、約25ng/日、約30 ng/日、約
35ng/日、約40ng/日、約45ng/日、約50ng/日、約60ng/日、約
70ng/日、約80ng/日、約90ng/日、約100ng/日、約200ng/日
、約300ng/日、約400ng/日、約500ng/日、約600ng/日、約70
0ng/日、約800ng/日、約900ng/日、約1μg/日、約2μg/日、約3μ
g/日、約4μg/日、約5μg/日、約10μg/日、約15μg/日、約20μg/日、約
30μg/日、約40μg/日、約50μg/日、約60μg/日、約70μg/日、約80
μg/日、約90μg/日、約100μg/日、約200μg/日、約300μg/日、約4
00μg/日、約500μg/日、約600μg/日、約700μg/日、約800μg/日
、約900μg/日、約1mg/日、約2mg/日、約3mg/日、約4mg/日、約5
mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約30mg/日、約40
mg/日、あるいは約50mg/日で、本発明の薬剤は投与される。
の実施形態において、薬剤は、約1pM、約2pM、約3pM、約4pM、約5pM、約
6pM、約7pM、約8pM、約9pM、約10pM、約20pM、約30pM、約40
pMで、約50pM、約60pM、約70pM、約80pM、約90pM、約100pM
、約200pM、約300pM、約400pM、約500pM、約600pM、約700
pM、約800pM、約900pM、約1nM、約2nM、約3nM、約4nM、約5n
M、約6nM、約7nM、約8nM、約9nM、約10nM、約20nM、約30nM、
約40nM、約50nM、約60nM、約70nM、約80nM、約90nM、約100
nM、約200nM、約300nM、約400nM、約500nM、約600nM、約7
00nM、約800nM、または約900nMの濃度で投与される。
活性薬剤は、直径が約3μm未満、約2μm未満、約1μm未満である。特定の実施形態
において、活性薬剤は、直径が約0.1μmから約3.0μmである。特定の実施形態に
おいて、活性薬剤は、直径が約0.5μmから約1.5μmである。特定の実施形態にお
いて、活性薬剤は、直径が約0.2μm、約0.3μm、約0.4μm、約0.5μm、
約0.6μm、約0.7μm、約0.8μm、約0.9μm、約1.0μm、約1.1μ
m、約1.2μm、約1.3μm、約1.4μm、あるいは約1.5μmである。
は有利であり得る。特定の例において、第一の活性薬剤と第二の活性薬剤の比は、約20
0:1、190:1、180:1、170:1、160:1、150:1、140:1、
130:1、120:1、110:1、100:1、90:1、80:1、70:1、6
0:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、9:1、8:1、7:1
、6:1.あるいは5:1である。さらに、薬剤のより均等な分布を有することが好まし
い場合がある。特定の例において、第一の活性薬剤と第二の活性薬剤の比は、約4:1、
3:1、2:1、1:1、1:2、1:3あるいは1:4である。医薬品の組み合わせは
第一の成分と比較して第二の成分を比較的多量に有することも有利であり得る。特定の例
において、第二の活性薬剤と第一の活性薬剤の比は、約30:1、20:1、15:1、
10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、あるいは5:1である。特定の例において
、第二の活性薬剤と第一の活性薬剤の比は、約100:1、90:1、80:1、70:
1、60:1、50:1、あるいは40:1である。特定の例において、第二の活性薬剤
と第一の活性薬剤の比は、約200:1、190:1、180:1、170:1、160
:1、150:1、140:1、130:1、120:1あるいは110:1である。第
一の治療剤と第二の治療薬の上記に特定された組み合わせのいずれかを含む組成物は、1
、2、3、4、5、6またはそれ以上の回数の分割服用、あるいは所望の結果を達成する
のに有効な放出速度を与える形態で投与され得る。剤形は、第一及び第二の活性薬剤を含
有し得る。第一および第二の活性薬剤が含まれている場合、その剤形は一日に1回投与さ
れ得る。
と第二の治療薬剤約0.1mgから約5gを含有することができ、どちらも全組成物の約
5%から約95%までの異なる適切かつ便利な量が配合される。単位投与量は、一般に、
約0.5mgから約1500mgの間の第一の治療薬剤、及び約0.5mgから約150
0mgの間の第二の治療薬剤を含有する。第一の治療薬剤の投与量は、約25mg、50
mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、8
00mg、あるいは1000mgなど、約1500mgまでである。第二の治療薬剤の投
与量は、約25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、5
00mg、600mg、800mg、あるいは1000mgなど、約1500mgまでで
ある。
本明細書において、以下の用語および語句は以下に示す意味を有する。
明らかに反対に示さない限り、「少なくとも1つは」を意味すると理解されるべきである
。
に限定されないが、アルツハイマー病、特発性骨髄腫、アミロイド多発性神経障害、アミ
ロイド心筋症、全身老人性アミロイドーシス、アミロイド多発神経障害、アミロイドーシ
スを伴う遺伝性脳出血、ダウン症、スクレイピー、甲状腺の髄様癌、孤立性心房アミロイ
ド、透析患者におけるβ2−ミクログロブリンアミロイド、及び封入体筋炎、筋消耗疾患
におけるβ2アミロイド沈着、及びランゲルハンス2型糖尿病インスリノーマが挙げられ
る。2型糖尿病、遺伝性脳出血アミロイド症(オランダ人)、アミロイドA(反応性)、
続発性アミロイドーシス、家族性地中海熱、蕁麻疹および難聴(マックル−wells症
候群)を伴う家族性アミロイド腎症、アミロイドラムダL鎖またはアミロイドカッパL鎖
(特発性、骨髄腫またはマクログロブリン血症関連)Aβ2M(慢性血液透析)、ATT
R(家族性アミロイド多発性神経障害(ポルトガル人、日本人、スウェーデン人))、家
族性アミロイド心筋症(デンマーク人)、単離された心臓アミロイド、全身老人性アミロ
イドーシス、AIAPPまたはアミリンインスリノーマ、心房性ナトリウム利尿因子(孤
立性心房性アミロイド)、プロカルシトニン(甲状腺髄様癌)、ゲルゾリン(家族性アミ
ロイドーシス(フィンランド人))、シスタチンC(アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出
血(アイスランド人))、AApo−A−1(家族性アミロイド多発性神経障害−アイオ
ワ州)、AApo−A−II(マウスにおける加速老化)、頭部外傷(外傷性脳損傷)、
認知症、フィブリノーゲン関連アミロイド;及びAsorまたはPr P−27(スクレ
イピー、クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマン−シュトラウス・シャインカー症候群
、牛海綿状脳症)やアポリポタンパク質E4対立遺伝子についてホモ接合性である者の場
合、およびアポリポタンパク質E4のためにホモ接合性に関連した状態対立遺伝子または
ハンチントン病。
特徴とする状態である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の凝集体により形成さ
れ、続いてさらに凝集体及び/またはアミロイドタンパク質の組み合わせにより形成され
る。
原発性アミロイドーシス、続発性アミロイドーシス、遺伝性アミロイドーシス、および通
常の老化に関連するアミロイドーシスである。原発性アミロイドーシス(軽鎖アミロイド
ーシス)は形質細胞の異常を発症し、原発性アミロイドーシスを有する人の中には多発性
骨髄腫(形質細胞のがん)を併発する場合がある。原発性アミロイドーシスにおけるアミ
ロイドが蓄積する一般的な部位は、心臓、肺、皮膚、舌、甲状腺、腸、肝臓、腎臓、およ
び血管である。続発性アミロイドーシスは、結核、慢性関節リウマチ、および家族性地中
海熱などの持続感染や炎症を引き起こす様々な疾患に応答して発生しうる。続発性アミロ
イドーシスにおけるアミロイドが蓄積する一般的な部位は、脾臓、肝臓、腎臓、副腎、お
よびリンパ節である。遺伝性アミロイドーシスは、特にポルトガル、スウェーデン、及び
日本においていくつかの家族で確認されている。血液中の特定のタンパク質の突然変異が
原因でアミロイド産生欠陥が発生する。遺伝性アミロイドーシスにおいてアミロイドが蓄
積する典型的な部位は、神経、心臓、血管、及び腎臓である。
方」のそのように結合する要素、すなわち、ときには結合し、またある時は分離した要素
を意味すると理解されるべきである。複数列挙された要素「及び/または」は、同様の様
式、すなわち接続した「一つまたはそれ以上」の要素と同様に解釈されるべきである。他
の要素は、それらの識別された要素に関連するまたは関連しないにかかわらず、必要に応
じて「及び/または」節によって具体的に識別された要素の他に存在する。したがって、
非限定的な例として、「A及び/またはB」は、「含む(comprising)」の様なオープン
エンドの語と組み合わせて使用される場合は、一つの形態として、Aのみを含む(任意に
B以外の要素を含む)を示し、他の形態において、Bのみを含む(任意にA以外の要素を
含む)を示し、さらに他の形態において、AとBの両方を含む(任意に他の要素を含む)
、などを示す。
ような「及び/または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。リスト中の項目を
分離する場合、例えば、「または」または「及び/または」は、包括的であると解釈され
るもの、すなわち少なくとも一つを含むこと、のみならず、要素の数やリストが一つより
多い場合を含む、さらに任意に記載されていない項目を含んでもよい。「ただ一つの」ま
たは「確実に一つの」のように、明らかに逆の意図を有する用語、または特許請求の範囲
で使用される場合は、「から構成される(consisting of)」は、沢山のあるいは羅列さ
れた要素のうちの一つの要素だけを含むことを示す。一般に、本明細書で用いられる用語
「または」は、「いずれか(either)」、「のうちの一つ(one of)」、「のうちのただ
一つ(only one of)」または「のうちの厳密に一つ(exactly one of)」の様な用語に
より先行される場合、唯一排他的な代替物(すなわち「一または他の、しかし両方ではな
い」)を意図すると解釈される。「実質的に構成される(consisting essentially of)
」は、特許請求の範囲で用いられる場合、特許法のフィールドで使用されるようにその従
来の意味を有する。
たはそれ以上の要素のリストを参照して、そのリストの要素から任意の一つまたはそれ以
上の要素から選択された少なくとも一つの要素を意味すると理解されるが、必ずしも要素
のリストの任意の要素の組合せを排除するわけではない。この定義はまた、要素のリスト
中で、具体的に特定されたそれらの要素と関連しようとなかろうと、「少なくとも一つ」
が示す具体的に特定される以外の要素が任意に存在することを許容する。よって、非限定
的な例として、「AとBのうちの少なくとも一つ」(または、同等に「AまたはBのうち
の少なくとも一つ」、または同等に「A及び/またはBのうちの少なくとも一つ」)は一
の実施形態において、少なくとも一つ、一つまたはそれ以上を任意に含むBの存在なしの
A、を示す(及び任意にB以外の要素を含む)。他の実施形態では、少なくとも一つ、一
つまたはそれ以上を任意に含むAの存在なしのB(及び任意にA以外の要素を含む)を示
す。さらなる実施形態として、少なくとも一つ、一つまたはそれ以上を任意に含むA、少
なくとも一つ、一つまたはそれ以上を任意に含むB(及び任意にたの要素を含む)等を示
す。
いても、この方法のステップまたは動作の順序は、必ずしも記載されるステップまたは動
作の順序に限られるわけではない。
物または複数の化合物の治療効果を増強する組み合わせを意味する。いくつかの例におい
て、増強は、特定の治療の、有効性、忍容性、または安全性、またはそれらの任意の組み
合わせの改善をもたらす。
g)」「実施する(carrying)」「有する(having)」「含む(containing)」「含む(i
nvolving)」「保持する(holding)」「構成される(composed of)」などのすべてのト
ランジションフレーズは、オープンエンド、すなわちそれだけではなくを含む意味である
と理解されるべきである。米国特許庁の特許審査手続マニュアル、セクション2111.
03に記載されるように、「から構成される(consisting of)」「から実質的に構成さ
れる(consisting essentially of)」というトランジションフレーズのみが、それぞれ
クローズドまたはセミクローズドなトランジションフレーズである。
生した場合に、別の場所で同じ構造でのその定義とは無関係であることを意図している。
ic Chemistryの各巻の創刊号に掲載され; このリストは、典型的には、略語の標準リスト
と題する表に提示されている。
意味する。
キル基(「アルキルスルホネート」)、アリール(「アリールスルホネート」)、アラル
キル(「アラルキルスルホネート」)なども含む。C1-3スルホネートは、例えばSO3M
e、SO3Et及びSO3Prが好ましい。
および互変異性体を意味する。「互変異性体」は、急速な平衡によって容易に相互転換す
る異性体であってよい。例えば、それらのアルファ−炭素上に水素を有するカルボニル化
合物は、それらの対応するエノールと急速に相互変換される。
(alk−)」は、直鎖基、分岐鎖基、およびシクロアルキルやシクロアルケニルの様な
環状基を含む。特に断らない限り、これらの基は、1〜20個の炭素原子を含み、アルケ
ニル基は2〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、最大で
10個の炭素原子、最大8個の炭素原子、最大で6個の炭素原子、または最大で4個の炭
素原子を有する。環状基は、単環式または多環式であってよく、好ましくは3〜10の環
状炭素原子を有することができる。典型的な環状基は、シクロプロピル、シクロプロピル
メチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換の
ボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが含まれる。
ロアルキルまたはシクロアルケニルの非芳香環または環系を含む。
ルキル」および「アルケニル」基の二価形態である。「アルキレン」および「アルケニレ
ン」は、それぞれ、置換されている場合、用語「アルキレニル」および「アルケニレニル
」が使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合しているアルキ
レン部分を含む。
た基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含む他のグループについても同様である。
適切なハロアルキル基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等である。「ハロ
ゲン」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を含む元素である。
環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよ
びインデニルが含まれる。アリール基は、置換でも非置換でもよい。アリール基は、芳香
族アヌレン、縮合アリール基、及びヘテロアリール基が挙げられる。アリール基はまた、
アリール環と呼ぶ。
含む芳香族環または環系を含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロアリール」
は、2〜12個の炭素原子、1〜3個の環、1〜4個のヘテロ原子、ならびに「ヘテロ原
子」としてO、S及び/またはNを含む環または環系を含む。適切なヘテロアリール基は
、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインド
リル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチ
リジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、
1−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル
、チアジアゾリル、などである。
ヘテロアリール」基の二価形態である。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」
は、それぞれ置換されている場合、用語「アリレニル」および「ヘテロアリレニル」が使
用される。例えば、アルキアリレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部分を
含む。
例としては、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが含まれる。
の例としては、シクロブタジエン、ベンゼン、シクロオクタテトラエンが含まれる。アリ
ール基に存在するアヌレンは、典型的には炭素のような他の原子で置換された1つ以上の
水素原子を有するであろう。
ぞれの基(または置換基)は、独立して、明示的に述べられているかどうか選択される。
例えば、式−C(O)NR2の2つのR基の各々は、独立して選択される。
「基」及び「部分」は、置換の可能性がある、または置換されても良い、あるいは、本発
明の特定の実施形態では、置換を許さない、または置換されていない化学的種(species
)間の区別をするために使用される。用語「基」が化学置換基を説明するために使用され
る場合、記載される化学物質は、非置換基と、カルボニル基または他の従来の置換基と同
様に鎖内で例えば、非過酸化水素のO、N、S、Si、またはF原子を伴う基である。用
語「部分」が、化合物または置換基を記載するために使用される場合、非置換化学物質だ
けが含まれることが意図される。例えば、語句「アルキル基」は、メチル、エチル、プロ
ピル、tert−ブチル等の純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基だけでなく、当業者
に公知のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ
、アミノ、カルボキシル等のさらなる置換基を含むことが意図される。したがって、「ア
ルキル基」は、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、スルホアルキルを含む。一方、語句「アルキル部分」は、メチル、エチル、プロピル
、tert−ブチルなどの純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基を含むことに限定され
る。
溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含むその薬学的に許容される(中間体を含む)い
ずれかの形態示される化合物を含む。特に、化合物が光学活性である場合に、本発明は、
具体的に化合物のエナンチオマーのそれぞれ、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含む
。これは、(時々、「塩」は、明示的に記載されているが)、用語「化合物」は、明示的
に述べられているか否か、または任意のそのような形態の全てが含まれることが理解され
るべきである。
治療の必要性に照らして過度に有害な副作用なしに、本明細書に記載の治療を達成するた
めの対象への投与に適していることを意味する。
獣医師、医師または他の臨床医により求められている対象、組織または細胞の生物学的ま
たは医学的応答を誘発する化合物または投与量の量を示す。
、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含
む。薬学的に許容される担体は、本発明の方法における化合物を投与する目的のために使
用する材料であって、好ましくは非毒性である、そして固体、液体、またはガス状の物質
であっても良く、そしてそれは不活性で薬学的に許容され、そして本発明の化合物と互換
性がある。そのような担体の例は、コーン油などの油、PBS、生理食塩水、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコール、ジメチルスルホキシドの様な緩
衝剤、ジメチルアセトアミドの様なアミド、アルブミンの様なタンパク質、及びTwee
n80、グルコース、ラクトース、シクロデキストリン、及びデンプンの様なモノ及びオ
リゴポリサッカライドである。
tion)」は、治療または予防するまたは疾患または状態のリスクのある被験対象に本発明
の化合物または医薬組成物を提供することを意味する。
切な投与方法を指す。一実施形態では、全身送達は、経口、非経口、鼻腔内、吸入器、舌
下、直腸、および経皮投与からなる群から選択され得る。
り込まれる通り道である。投与経路は、一般的に、物質が適用される位置によって分類す
ることができる。一般的な例としては、経口および静脈内投与を含む。投与経路はまた、
アクションの対象となる場所に基づいて分類することができる。アクションは、局所的(
ローカル)、経腸(全身規模の効果であるが、消化管を介して提供される)、または非経
口(全身作用であるが、胃腸管以外の経路によって送達される)であってもよい。
、局所という用語は、身体の局所領域にまたは身体部分の表面に、必然的に物質の標的効
果を伴わずに適用される、適用部位による分類の変異よりもむしろ分類をすることなしに
適用されると定義してもよい。腸内投与では、所望の効果が全身性(非局所)で、物質が
消化管を介して与えられる。非経口投与では、所望の効果は、全身性であり、物質は消化
管以外の経路によって与えられる。
皮膚の上に適用)、喘息薬等の吸入、腸のイメージングのための造影剤等の浣腸、例えば
結膜炎のための抗生物質の点眼薬(結膜の上に適用)、外耳炎のための抗生物質やコルチ
コステロイドの点耳薬、および体内の粘膜を介したそれらの適用が挙げられる。
セル剤、またはドロップの様に種々の薬物を口から(経口)投与するもの、胃栄養管、十
二指腸栄養管、または胃瘻造設により投与するもの、種々の薬物および経腸栄養によるも
の、および種々の薬物を坐薬で直腸投与するものが挙げられる。
ける血管拡張薬や塞栓症の治療のための血栓溶解剤のようなの完全非経口栄養動脈内投与
(動脈内へ)、骨内(骨髄中に)注入、筋肉内投与、脳内投与(脳実質へ)、脳室内投与
(脳室内へ)、髄腔内投与(脊柱管への注射)、および皮下投与(皮膚の下)が挙げられ
る。これらの中でも、骨髄が直接静脈系に排出するので、骨内注入は効果的な間接的静脈
アクセスである。骨内注入は、静脈アクセスが困難である場合に、救急医療や小児科にお
ける薬物や流体のために使用することができる。
、静脈内注射を介して対象に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物
は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、直腸、または経皮投与などの他の任意の適切な全身性
送達を介して対象に投与することができる。
ことができる。
することができる。
質の注射を意味する。IP注射は、より頻繁に、人間よりも動物に適用される。一般に、
血液交換流体の多量が必要とされるときにIP注射が好ましい場合がある、または低血圧
または他の問題は、静脈内注射に適した血管の使用を防げる。
は流体の投与のための獣医学的薬物および動物実験において主に使用されている。
薬を投与するために使用される。標準治療として推奨されているこの特定の用法は論争を
招いているが。
してもよい。また、本発明のポリマーもまた、光学活性であってもよい。本発明は、シス
−およびトランス−異性体、R−及びS−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−
異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含むこと
を見込んでいる。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在してもよい。
このような全ての異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図され
る。
って、またはキラル補助による誘導によって調製することができる、ここで得られたジア
ステレオマー混合物は分離され、補助基は純粋な所望のエナンチオマーを提供するために
切断される。あるいは、アミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官
能基を含む分子の場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性を有する酸または塩基と共
に形成され、続いて分別結晶化または当該分野で周知のクロマトグラフィー技術により、
形成されたジアステレオマーが分解され、続いて純粋な鏡像異性体を回収する。
れる原子価に従う、及びその置換が、安定な化合物をもたらす、例えば転移、環化、脱離
、または他の反応により自発的に再編成を受けないという暗黙の条件を含む。
。広い局面において、許容可能な置換基は、有機化合物の、非環式および環式、分岐およ
び非分岐、炭素環および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基
としては、例えば、上記の本明細書に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は
、一つ以上の、適切な有機化合物について同一または異なっていてもよい。本発明の目的
のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び/またはヘテロ原子の原子価を満た
す、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有していてもよい。本発明
は、有機化合物の許容される置換基によって任意の様式で限定されることを意図していな
い。
学のハンドブック」第67版、1986-87、表紙内側に基づいて同定される。
とをいう。これは、「患者」を包含する用語を意図している。
わせを指す。相乗効果は、個々の治療の低い量(用量)を用いて、疾患の有効な治療を可
能にする。より低い用量は、有効性の低下なしに低い毒性をもたらす。さらに、相乗効果
は、改善された有効性をもたらす。最後に、相乗効果は、任意の単一の治療法と比較して
、疾患の改善された回避または低減をもたらすことがある。
の相乗効果」と呼ばれる)の製品を可能にする、またはいずれかの薬剤が単独で必要とさ
れるより低用量の製品(本明細書では「双方向の相乗効果」と呼ばれる)を可能にする。
、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含
む。薬学的に許容される担体は、本発明の方法における化合物を投与する目的のために使
用する材料であって、好ましくは非毒性である、そして固体、液体、またはガス状の物質
であっても良く、そしてそれは不活性で薬学的に許容され、そして本発明の化合物と互換
性がある。そのような担体の例は、コーン油などの油、PBS、生理食塩水、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコール、ジメチルスルホキシドの様な緩
衝剤、ジメチルアセトアミドの様なアミド、アルブミンの様なタンパク質、及びTwee
n80、グルコース、ラクトース、シクロデキストリン、及びデンプンの様なモノ及びオ
リゴポリサッカライドである。
知の他の添加剤をも含有することができる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体
および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。補助的な活性化合物もまた、本発
明の造影剤に組み込むことができる。本発明の造影剤は、さらに酵素阻害剤または例えば
、ヒト血清アルブミンまたはリポソームなどの適切な担体中で同時投与、適切な希釈剤ま
たはアジュバント中で個体に投与することができる。薬学的に許容される希釈剤は、滅菌
生理食塩水および他の水性緩衝溶液を含む。本明細書中で意図されるアジュバントは、レ
ゾルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルやn−ヘキサデシルポリエチレンエ
ーテルの様な非イオン性界面活性剤が挙げられる。酵素阻害剤は、膵臓トリプシン阻害剤
、ジエチルピロカーボネート、及びトラジロールを含む。リポソームの阻害剤は、水中油
中水型CGFエマルジョンならびに従来のリポソームが挙げられる(J. Neuroimmunol. 19
84, 7, 27参照)。
ルアミノなどの塩基性官能基を含んでいてもよく、そしてすなわち、薬学的に許容される
酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。この点において、用語「薬学的に許
容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。こ
れらの塩は、同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスによりその場で、あるいは適
切な有機または無機酸とともに遊離酸の形で生成した化合物を、別々に反応すること、及
び続く単離工程で塩を単離することで調製可能である。代表的な塩には、臭化水素酸塩、
塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パル
ミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メ
シル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが挙げら
れる。J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
毒性の塩または化合物の第四級アンモニウム塩を挙げることができる。例えば、このよう
な従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無
機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルフ
ァニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸などの有機酸から調製される塩、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などが挙
げられる。
て、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの
例における用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機およ
び有機塩基付加塩を意味する。これらの塩は、同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロ
セスによりその場で、あるいは薬学的に許容される金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸
塩のような適切な塩基とともに遊離酸の形で生成した化合物を、アンモニアと、または薬
学的に許容される有機第一級、第二級または第三級アミンと別々に反応することにより、
調製可能である。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加
塩の形成に有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレン
ジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。(例
えば、J. Pham. Sci. 1977., 前出 参照)
合物、治療有効量の第2の化合物、および薬学的に許容される担体を含む。治療有効量の
化合物及び特定の薬学的に許容される担体は、例えば、対象の年齢、体重、性別、投与の
様式、および処置される状態のウイルスのタイプにより変化する。
化合物を含む。本明細書で使用する用語「有効な単位投薬量」または「有効単位用量」は
、AD等に対して有効な所定の十分な量を意味するために使用される。例としては、イン
ビボまたは薬学的使用のために許容可能な毒性および生物学的利用能レベルをもたらすイ
ンビトロでのアミロイド沈着物の治療を可能にする量、及び/または原線維形成に関連す
る細胞変性及び毒性を防ぐ量が挙げられる。
0%の量で、本発明の方法で用いられる第1の化合物または第2の化合物を含有すること
ができる。経口投与では、第1の化合物または第2の化合物は、一般的には0.1g/b
ody〜15g/body、好ましくは0.5g/body〜5g/bodyで投与され
る。静脈内注射では、投与量は、約0.1〜約30mg/kg/日、好ましくは、約0.
5〜約10mg/kg/日とすることができる。液体、軟膏、またはクリームとして局所
的に適用する場合、第1の化合物または第2の化合物は、瀬組成物あたり約0.1〜約5
0mg/mL、好ましくは約0.5〜30mg/mLの量で存在することができる。
0mg/kg、好ましくは約0.2mg/kg〜約80mg/kgの範囲であろう。
細書に組み込まれる。
の試行錯誤を超えるものを使わずに確認できるであろう。このような等価物は、以下の特
許請求の範囲に含まれることが意図される。
れるべきである。本発明の範囲内における種々の変更および修正は、本明細書の記載から
当業者にとって明らかであろう。
1.ADの治療に有効なクロモリン投与は肺の炎症および喘息のクロモリンのそれと大き
く異なる。肺の炎症や喘息のためには被験者は吸入装置を1日あたり1〜4回使用する。
各吸入投与量は、乾燥粉末20mgを含有する。
2.乾燥クロモリン粉末(通常のサイズは>5ミクロン)は、はるかに大きいサイズの乳
糖を用いて製剤化されている。
3.吸入した場合、乾燥したクロモリン粉末は、吸入装置の動作(スピンヘイラー、シク
ロヘイラーまたは単回投与吸入器)により、または気道の上部で乳糖から分離され、肺に
送達される。
4.クロモリンは、胃部の組織を介して取り込まれる溶液としても送達される。
れなければならない。そのためクロモリン乾燥粉末は3ミクロン以下でなければならない
。確実に具体化するには、クロモリンは、直径約1.5ミクロンから約0.5ミクロンで
ある。このサイズの粉末はalvular nodeに到達し、全身に送達される。
4mg、または1日に対象あたり約1mgである。
への取り込みは、グラム当たり約1%の用量である。したがって、16mgの用量から、
1mgが全身的に取り込まれ、0.01mgが脳内に取り込まれると推定される。脳のグ
ラムあたりの推定投与量は0.01/1500グラム(平均脳質量)となる。これは、脳
の7ngの/グラムに等しい。この量は、脳で毎日生産されるΑβペプチドの重合を低下
する。したがって、喘息の治療に使用される80mgより5倍低い量で、効果がある。ク
ロモリンのLogPは1,9、PSAは189、および%PSAは44である(JOURNAL O
F PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 92, NO. 6, JUNE 2003)。
害実験は、クロモリンが5nMの濃度でΑβペプチドの重合を阻害することを示した。
、または液体として与えることができる。イブプロフェンのこの低用量はΑβペプチドに
対する見えない炎症応答を治療するのに十分である。高用量は、最初は効果があるかもし
れないが、長期的にはAD被験者を悪化させるかもしれない。
のグループは、変異Αβ含みアルツハイマー病の進行を示すモデルの4ヶ月の若いAPP
/PS1マウスであった。ひとつのAPP/PS1のグループは、6ヶ月間クロモリンと
イブプロフェンの組み合わせで処理し、そして第二には、対照群として未処理であり、第
三の未処置野生型は正常対照として使用した。図1は、インビボ試験の概要を示すグラフ
である。WT(野生型、右のパネル)は、正常な未処置マウスを示す。対照群(左のパネ
ル)は、薬物治療を受けていなかったトランスジェニックマウスを示す。処理群(中間パ
ネル)は週二回腹腔内(IP)注射により6月のAZLT−OP1(クロモリン+イブプ
ロフェン)を受けたトランスジェニックマウスを示す。マウスは、プラットフォームの位
置を覚えさせるために7日間訓練した。8日目で、プラットフォームを除去し、プラット
フォーム領域を横断する回数を記録した。
ム(1.05mg/kgであり、2.1mg/kg及び3.15mg/kg)を3つの異
なる用量を用いて、急性治療として一週間の処理を完了した。処理は、マウスを犠牲にし
て脳を摘出する前、7日間毎日IP注射で行った。脳抽出物は、Αβ40、Αβ42とΑ
βオリゴマーの合計量を定量した。図4は、アルツハイマー病様モデルのトランスジェニ
ックマウスをクロモリンとイブプロフェンで処理したインビボ実験の結果を示す。
量が関連して用量依存的に減少し、50%にいたることが観察された。
後まで持続した。
群の間に差を示すことができなかった。
ー種に作用し、長期にわたる長い期間の処理がオリゴマー種または高次の凝集体に影響を
与える。急性処理は、オリゴマーの量の実質的な変化を生じない。
リン誘導体
の産生を阻害することは、アルツハイマー病に備えるおよびアルツハイマー病を治療する
。
治療のために、FDAに使用を承認されている合成クロモン誘導体である。喘息治療のた
めに、クロモグリク酸ナトリウムの粉末は乾燥粉末吸入器、すなわち、スピンヘイラーデ
バイスを介して肺への吸入のために微粉化された。液体経鼻剤および眼用処方物もまた、
鼻炎および結膜炎の治療のために開発されてきた。
定化剤、すなわち、肥満細胞からのヒスタミンの放出を阻害するとともに、活性化したリ
ンパ球からのサイトカインの放出を抑制することとして特徴付けられる(Netzer, 2012; K
eller, 2011) 。それは、急性発作の治療としてでばなく、アレルギー性および運動誘発
性喘息の予防のため1日4回投与した。
るために使用する再目的化を可能にする、クロモリンの新しい作用機序を発見した。本出
願人の研究は、クロモグリク酸ナトリウムは、β-アミロイドペプチドに結合し、オリゴ
マーおよびより高次の凝集体への重合を阻害することを示す。βアミロイドの重合の阻害
は、ニューロンのアミロイド媒介性の中毒を阻止し、それらの蓄積よりも、脳の外にこれ
らの異常なβアミロイドオリゴマーの通過を復元する。
イドオリゴマー化および蓄積を阻止するのに十分な脳内の濃度が移動することを示すため
に、クロモリンまたはその誘導体が、動物モデルにおいて、血液脳関門を貫通することを
示した。クロモグリク酸ナトリウムの吸入は、動物およびヒトにおけるクロモグリク酸ナ
トリウムの全身バイオアベイラビリティーのための最も効果的な非注射投与経路であるこ
とが示された(Moss, 1970; Neale, 1986; Richards, 1987; Aswania, 1999; Tronde,2003
)。クロモグリク酸ナトリウムに対してFDAの承認した投与経路は、カプセルあたり2
0mgのクロモグリク酸ナトリウムをカプセルベースの乾燥粉末吸入器を用いての経口吸
入である。研究では、高い吸気速度で、吸入したクロモグリク酸ナトリウムは、吸入薬送
達用量の10〜15%が血流より、ヒト肺に効率的に運ばれることが示されている(Richa
rds, 1987; Keller, 2011)。これらの理由から、乾燥粉末吸入デバイスによるクロモグリ
ク酸ナトリウムの吸入を、本発明における投与の経路として選択した。しかし、吸入後ク
ロモリンの血漿レベルは、被験者間、被験者内での変動が大きく、健康なボランティアに
比べて喘息患者ではクロモリン取り込みが低いことが報告されている(Richards, 1987; K
eller, 2011)。
トリウム)及び賦形剤として吸入グレードのラクトース一水和物が含まれている。この研
究で試験されれるべき一日一回のクロモリン用量は、喘息の治療のための4倍の毎日承認
用量レベル(1日投与量の合計のクロモグリク酸ナトリウム80mg)の20%未満であ
る。
び忍容性プロファイルを維持し、さらにアルツハイマー病の進行を阻害するために、脳内
のβアミロイドオリゴマー化を阻止することをナノモルの薬物濃度で達成すると予測され
る。
TBSΑβレベルがクロモグリク酸ナトリウムで処理することにより用量依存的に減少す
ることを示。図5Aは、Αβ40レベルがクロモグリク酸ナトリウムで処理することによ
り用量依存的に減少することを示す。図5Bは、Αβ42レベルがクロモグリク酸ナトリ
ウムで処理することにより用量依存的に減少することを示す。示されるように、グループ
あたりの動物の数は、N=3または5、平均±SEである。p値は、一方向ANOVA検
定(ボンフェローニ検定)を使用して重要である。全可溶性Αβ[Gdn+(グアニジン
塩酸)として示す]および単量体Αβ[Gdn−(グアニジンなし)として示す]の両方
は、クロモグリク酸ナトリウムの添加後に減少する。クロモグリク酸ナトリウムの2.1
mg/kgの用量はTBS可溶性Αβを減少させるのに十分であった。
82E1)の測定を示す。実験は、Αβオリゴマーレベルがクロモグリク酸ナトリウムの
処理後に変化しなかったことを示す。図6Aは、IBLΑβオリゴマーELISA(82
E1−82E1)の実験を示す。図6Bと6Cは、ΑβWAKO ELISAを使用して
、Gdnを用いたものとGdnのないものの違いを示す。1グループN=3または5の動
物、平均±SEである。p値は、一方向ANOVA検定(ボンフェローニ検定)を使用し
ているが重要ではない。両方のELISA(IBLオリゴマーELISAおよびWAKO
ELISAを用いGdnの有無での相違点)は、オリゴマーレベルがクロモグリク酸ナ
トリウムの処理後に変化しなかったことを示した。
のと同様である。重要な違いは、他の以前の薬物のマイクロモル濃度と比較して、本発明
における薬剤は、ナノモル濃度で機能するということである。
化学構造:
分子量:512.34[g/mol]
圧力表面積(PSA)を有する。PIB誘導体TS3124は、4%の脳内濃度、および
usal(原文のまま=不明)取り込みがない範囲で高いlogP値を有する。これは、
はるかに低いPSAでバランスされている。LogPはChemDrawpro(バージ
ョン10)で決定した。PSAは従来の方法によって決定した
(http://www.daylight.com/meetings/emugOO/Ertl/tpsa.html)。
マウスにおける静脈内注射後の放射性標識クロモリン化合物Aの生体内分布を示す。図7
で、5、30または60分はそれぞれグラフにおけるシリーズ1、2、または3に相当し
、脳への取り込みは、ほとんどもしくは全く洗い出ししない期間の測定で、1%の蓄積を
示す。
。
の影響は、UV吸光度アッセイ(Findeis, 1999)によって測定した。アミロイドβ(1−
40)ペプチドは、50μΜで、アッセイ緩衝液中50μΜの薬剤と混合し、プレートを
プレートリーダー上、室温でインキュベーとした。UV吸光度は2−3hかけて540n
mの波長をモニターした。
ブリルを形成し、それからアミロイドプラークを形成するフィブリルへと進行してΑβ凝
集プロセスを開始する。重合実験は、Αβモノマーが14分で50%の重合を達成したこ
とを明らかにした。Αβと等モル濃度では、クロモリンの添加でΑβ重合の進行を7倍抑
制し、すなわち50%の重合は、薬物の非存在下での14分に比べて、75分のインキュ
ベーションを要した。
7℃で120時間振とうしながらインキュベートすることにより、形成された。薬剤は、
RED平衡透析装置(ピアス)でフィブリル(50μΜペプチド)と共にインキュベート
し、それぞれのテスト試薬の量は、LC/MS/MSによって決定される。バックグラウ
ンド信号を補正した後に(自由濃度/総濃度)−結合したパーセントが1として算出した
。チオフラビンTは、陽性対照として使用した。結合は、チオフラビンTの置換量である
。重合はΑβに相対してランクされている。一般的には、化合物は、重合の阻害に対して
ランクが高く凝集体への結合はランクが低い、およびその逆である。
ペプチド凝集体は、バッファーでΑβ(1−40)ペプチドを37℃で3日間緩衝液中イ
ンキュベートすることにより形成した。薬剤20μΜは、10μg/mLのアミロイドペ
プチド凝集体+3μΜチオフラビンTを含有するアッセイ溶液と混合してRED透析装置
の一方にとり、もう一方にはアッセイ緩衝液とした。4時間透析した後、チオフラビンT
の量を、LC/MS/MSによって決定した。相対的結合は、ビヒクル対照の結合パーセ
ント結合率を標準化することによって決定した。
T結合アッセイである。チオフラビンTがアミロイド凝集体のβシートリッチな構造に結
合すると、色素は、蛍光の増強とその発光スペクトルの特性的なレッドシフトを示した。
Αβペプチドは5μΜで、チオフラビンT10μΜと異なる濃度の薬剤と混合した。薬剤
の非存在下では、Αβ重合は、図5に示すように、60〜180分かけチオフラビンT蛍
光の増加を示した。
、図6に示すように、Αβ凝集の阻害を示す。
で、Αβアミロイドペプチドのオリゴマーおよびより高次の凝集体への重合を効果的に阻
害する。
βシートの表面に結合することを示す。図10と図11は、結合モデルシミュレーション
によりクロモリンがAβに結合した後のクロモリンとΑβの相対的な構造と位置の側方と
上方からの図を示す。
した。イメージング及び治療薬の両方のためのいくつかのタイプの化合物がΑβペプチド
重合阻害のために評価された。
、血液脳関門を越えての輸送とオリゴマーに結合し可溶性複合体に中和する(McLaurin,K
ierstead,et al.,2006;Sun,Zhang et al.,2008)ことが知られている、シロ − イノシ
トールを、ムスカリン性M1受容体アゴニスト(Palacios,Bollige,et al.,1986)である2
−エチル−8−メチル−2,8−ジアザスピロ−4,5−デカン−1,3−ジオンに繋げ
ている。何人かのAD患者で認識の機能、気分、社会的行動を改善することが示されてい
る(Wettstein and Spiegel,1985)という事実があるので、RS−86を選択した。M2
受容体は、コリン作動性神経末端においてアセチルコリンの放出を調節するために作用す
るのに対して、M1の受容体はシナプス後細胞に存在し、細胞の興奮(Mash,Flynn,1985
)を容易にする。ADにおいて、シナプス前コリン作動性ニューロンが退化する一方で、
シナプス後のM1ムスカリン受容体はそのまま残っているので、RS−86のような長時
間作用型ムスカリン性アゴニストの使用は、記憶喪失のための治療戦略として提案されて
いる。しかし、RS86は脳への浸透性が低いのでリンケージによりイノシトールと結合
することで、イノシトールのの有益な効果を維持するだけでなく、脳内で一度代謝される
ことでアゴニストのバイオアベイラビリティーを増加させることができる。過去には、1
−フルオロシロイノシトールの形とRS−86誘導体の両方のイノシトールは、ADの潜
在的なPETプローブとしてF−18またはC−11で放射性標識されている。
にするので、追加の炎症の治療はADの誘発や進行の連動に反応すると考えられる。以前
の刊行物(Jin,Silverman,et al.2009)では、Jinおよび共同研究者は、潜在的クロモリ
ン化合物が肥満細胞阻害剤として使用できることを示す。
)の長期投与は、病気の発症の遅延を含め、症候的な重症度を減少し認識の低下を遅らせ
る等高齢者のADのリスクを劇的に減少した (Veld, 2001; Etminan, 2003; Imbimbo, 20
10)。NSAIDがADの進行をどのように阻害するか、その方法は3つの機構が提案さ
れている:i)脳におけるミクログリア活性化とサイトカイン産生の防止または減少する
ために、COX活性を阻害することによる(Mackenzie, 1998; Alafuzoff, 2000; Yan, 20
03; Gasparini, 2004; Imbimbo, 2010);ii)アミロイドの沈着を減少することによる(
Weggen, 2001; Yan, 2003; Imbimbo, 2010);あるいは、iii)シナプスでCOXが仲
介するプロスタグランジンE2の応答を遮断することによる(Kotilinek, 2008)。
、ADの進行に影響を与えることが予測される。ベータアミロイドオリゴメリゼーション
を阻害する薬剤と一緒に投与する場合、神経変性および神経細胞死に至る複数のトリガー
を減衰する併用治療パラダイムが提案されている。もし、ADの進行を非常に早い段階で
阻止すれば、海馬における神経可塑性と神経新生に帰すべき行動の認識の減退を逆にする
ことができる(Kohman,2013)。
の非選択的COX阻害剤である。COX酵素は、特定の脂肪酸をプロスタグランジンに変
換する。COX酵素から始まる反応の連鎖の最後にあるプロスタグランジンは、痛み、発
熱、血管拡張(血流増加や炎症)に対する感受性の増加を引き起こす。この連鎖反応の開
始を阻害することにより、イブプロフェンは、痛み、発熱、および炎症を軽減する。イブ
プロフェンは両方のCOX酵素の活性を遮断するので、非選択的COX阻害剤NSAID
と見なされる。
1は、β−アミロイドペプチドの重合を阻害し、免疫応答を低下するために吸入によって
投与するクロモグリク酸ナトリウム(ALZT−OP1a)に加え、併用するが、別々に
投与する、アルツハイマー病に起因する健忘軽度認知障害(aMCI)のある人の神経炎
症の応答を阻害する低用量経口イブプロフェン錠(ALZT−OPlb)を加える多機能
性薬物治療である。このALZT−OP1製剤中の両方の活性医薬成分(API)の薬剤
は、認知症の発症やアルツハイマー病の進行を予防するための使用を再目的として承認さ
れ、市販されている薬剤である。
0年代からFDAに承認されている合成クロモン誘導体である。喘息治療では、クロモグ
リク酸ナトリウム粉末は、乾燥粉末吸入器、すなわち、スピンヘイラー装置を介しての肺
への吸入のために微粉化されていた。液体経鼻剤および眼用処方物はまた、鼻炎および結
膜炎の治療のために開発されてきた。
して特徴付けられる、すなわち肥満細胞からのヒスタミンの放出を防止するとともに活性
化したリンパ球からのサイトカインの放出を抑制する(Netzer, 2012; Keller, 2011) 。
これは、急性発作の治療としてではなく、アレルギー性および運動誘発性喘息の予防とし
て1日4回投与した。
という、この承認薬の再利用を可能にするクロモリンの新しい作用機構を発見した。我々
の研究では、クロモグリク酸ナトリウムがβ−アミロイドペプチドに結合し、オリゴマー
およびより高次の凝集体への重合を阻害することが示されている。βアミロイド重合の阻
害は、ニューロンのアミロイド媒介性の中毒を阻止し、これらを蓄積するより、脳の外に
これらの異常なβアミロイドオリゴマーの通過を回復する。
オリゴマー化および蓄積を阻止するのに十分な脳内の濃度が移動することを示すために、
クロモリンまたはその誘導体が、動物モデルにおいて、血液脳関門を貫通することを示し
た。クロモグリク酸ナトリウムの吸入は、動物およびヒトにおけるクロモグリク酸ナトリ
ウムの全身バイオアベイラビリティーのための最も効果的な非注射投与経路であることが
示された(Moss, 1970; Neale, 1986; Richards, 1987; Aswania, 1999; Tronde,2003)。
クロモグリク酸ナトリウムに対してFDAの承認した投与経路は、カプセルあたり20m
gのクロモグリク酸ナトリウムをカプセルベースの乾燥粉末吸入器を用いての経口吸入で
ある。研究では、高い吸気速度で、吸入したクロモグリク酸ナトリウムは、吸入薬送達用
量の10〜15%が血流より、ヒト肺に効率的に運ばれることが示されている(Richards,
1987; Keller, 2011)。これらの理由から、乾燥粉末吸入デバイスによるクロモグリク酸
ナトリウムの吸入を、本発明における投与の経路として選択した。しかし、吸入後クロモ
リンの血漿レベルは、被験者間、被験者内での変動が大きく、健康なボランティアに比べ
て喘息患者ではクロモリン取り込みが低いことが報告されている(Richards, 1987; Kelle
r, 2011)。
性の高いエアロゾール性能を有する乾燥粉末吸入器で使用するためにブリスターに装填さ
れる。各ブリスターは、賦形剤として活性生成物の成分(クロモグリク酸ナトリウム)及
び吸入グレードのラクトース一水和物が含まれている。この研究で試験されるべき一日一
回のクロモリン用量は、4倍多い喘息の治療のための毎日承認用量レベル(1日80mg
のクロモグリク酸トリウムの合計)の20%未満である。用量は、脳内で1日22〜27
ナノグラム生成するΑβアミロイドプラークの推定量を滴定することから計算されている
。
び忍容性プロファイルを維持し、さらにアルツハイマー病の進行を阻害するために、脳内
のβアミロイドオリゴマー化を阻止することをナノモルの薬物濃度で達成すると予測され
る。
酸である。ALZT−OPlbは、店頭薬であり、経口で投与され、また、処方箋を必要
としません。イブプロフェンは、安全に関する長い歴史を持つ。薬物は、疼痛、発熱、ス
ポーツ傷害及び胃腸障害のために使用される。独自の体重あたりの投与量は、薬物のパッ
ケージに記載されている。
D)として炎症を治療するための非選択的COX阻害剤である。COX酵素は、特定の脂
肪酸をプロスタグランジンに変換する。COX酵素から始まる反応の連鎖の最後にあるプ
ロスタグランジンは、痛み、発熱、血管拡張(血流増加や炎症)に対する感受性の増加を
引き起す。この連鎖反応の開始を阻害することにより、イブプロフェンは、痛み、発熱、
および炎症を軽減する。イブプロフェンは両方のCOX酵素の活性を遮断するので、非選
択的COX阻害剤NSAIDと見なされる。
により影響を与える。イブプロフェンは、ヒト血液脳関門を通過し (Bannworth, 1995; P
arepally, 2006)、ADの進行を防止する有用性に貢献する、前炎症性サイトカインの産
生を低下する(Gasparini, 2004)。しかし、イブプロフェンを含むNSAID類(Veld、2
001; Etminan、2003)が複数の疫学研究でADのリスクを減少することを示しているにも
かかわらず、ロフェコキシブおよびナプロキセンのようなNSAIDは、臨床試験で単独
療法で投与された場合、ADの治療に対する効果の結論が出ていない。ADの治療に対し
てNSAID類を単独で使用する(Gasparini, 2004)、ロフェコキシブとナプロキセンの
選択の周辺の批判のほかにも、ADAPT ロフェコキシブ/ナプロキセン治療試験が軽
度から中等度のAD示す被験者で行われた(Aisen 2003; Breitner, 2011)。疫学データか
ら、NSAIDの投与が非常に早いインディセージにのみが有益であり得るという仮説が
立てられている(Imbimbo, 2010; Breitner, 2011)。aMCI患者群は、したがって、我
々はこの臨床試験で試験することを選択したグループである。
)ペプチドレベルのNSAID、イブプロフェンおよびインドメタシンなど(Gasparini,
2004; Imbimbo, 2010)、に限られていたことに注意すること、NSAIDの低用量の長期
的な投与は、高用量と同等に有効であった(Broe, 2000; Breitner 2001)ことが重要であ
る。したがって、このAZテラピーズALZT−OP1試験の1群では、経口イブプロフ
ェンは、一番低い店頭薬の投与量より低い量(5%未満)での錠剤(ALZT−OPlb
)として投与される。クロモグリク酸ナトリウムの吸入投与(ALZT−OP1a)との
組合せでは、イブプロフェンがアルツハイマー病の進行による認識の低下を防止すること
に大きく貢献することで神経炎症の応答を低下するという仮説をテストする。用量は疾患
の初期段階での隠れた炎症反応を滴定する量から計算される。
ようないくつかの副作用を伴う。マイナーな数のケースでは、心臓や腎臓障害を引き起こ
す可能性がある。イブプロフェンの過剰摂取は危険である。この臨床試験のために提案さ
れた1日の用量は、店頭での用量よりも20倍低く、長期にわたる1日量からの合計年間
用量は店頭どの1週間の総用量未満である。これは、年間の毒性が店頭の週間の毒性を超
えることは予想されない。
連する認識減少の早期出現兆候の予測的な多機能的治療法である。低用量のALZT−O
P1aは、Αβのオリゴマー化を制御し、細胞外Αβフィブリルの脳蓄積を遅くすること
が期待される。同時に、低用量のALZT−OP1aは、高い脳肥満細胞濃度からのサイ
トカイン産生を阻害することができる。低用量のALZT−OP1b(イブプロフェン)
、既知の非特異的COX阻害剤は、Αβプラーク形成に関連する炎症反応を制御すること
が期待される。低用量の長期にわたる毎日の使用の主な利点は、細胞内のタウノもつれと
神経の退化に誘発される初期のADに伴う病気のカスケードを制御するおよび遅らせるこ
とである。ALZT−OP1の治療は、ADの後期ステージの発現を遅延し、患者の寿命
を伸ばし、生活の質をよりよくコントロールし、大幅に家族や看護治療や人的資源の高価
なコストを下げる。
量で優れた安全性プロファイルを示した。しかし、両薬物の使用されている投与量は、そ
れぞれ短期および長期での副作用を有する。
グリク酸ナトリウムは、定量吸入器として使用可能であり、炎症を減少させ、肺機能を改
善することにより、長期に喘息の防止に用いる。クロモリンは気道炎症を引き起こす肥満
細胞のサイトカイン放出を阻止する。薬剤は、咳、発疹、頭痛のような、非常に穏やかな
副作用を伴る。この臨床試験における治療用量は、48倍低い用量が処方され、喘息での
用量でおきる重要な高い毒性が起きないことが予想されている。
の考察から当業者には明らかであろう。全ての雑誌の引用及び米国/外国特許および特許
出願を含め、本明細書において引用される全ての参考文献は、具体的かつ全体として参照
により本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に示され記載された特定の試薬、製
剤、反応条件等に限定されないこと、しかし以下の特許請求の範囲内であるそれらの修飾
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Claims (15)
- アルツハイマー病、認知症、アミロイドーシス関連疾患、または頭部外傷の治療または進行を遅らせるための医薬の調製における、治療有効量の第1の化合物、および治療有効量の第2の化合物を含む組み合わせの使用であって、第1の化合物が、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩、またはクロモリン類似体であり、第2の化合物が、コリンエステラーゼ阻害剤である使用。
- コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンからなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- アルツハイマー病の治療または進行を遅らせるための、請求項1または2に記載の使用。
- アミロイドーシス関連疾患が、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマン−シュトラウス・シャインカー症候群、または牛海綿状脳症である、請求項1または2に記載の使用。
- 第1の化合物が、乾燥粉末として製剤化される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 第1の化合物が経口投与、皮下投与、静脈内投与、または鼻腔内投与用に製剤化されている、請求項5に記載の使用。
- ヒト用の医薬である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 第1の化合物が、クロモグリク酸(クロモリン)の薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 第1の化合物が、クロモグリク酸ナトリウムである、請求項8に記載の使用。
- 第1の化合物の量が、16mg/日または20mg/日である、請求項9に記載の使用。
- アルツハイマー病、認知症、アミロイドーシス関連疾患、または頭部外傷の治療または進行を遅らせるための医薬の調製における、治療有効量の第1の化合物、および治療有効量の第2の化合物を含む組み合わせの使用であって、第1の化合物が、非ステロイド抗炎症薬であり、第2の化合物が、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンマグロブリンIV、およびPF−4360365からなる群より選択される化合物である使用。
- 非ステロイド抗炎症薬がイブプロフェンである、請求項11に記載の使用。
- イブプロフェンが、錠剤、カプセル剤、または溶液として製剤化される、請求項11に記載の使用。
- イブプロフェンが、経口投与用に製剤化される、請求項11または12に記載の使用。
- イブプロフェンの量が、10mg/日である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の使用。
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