JP2020536097A - 膜性増殖性糸球体腎炎患者の処置のための抗c5抗体の投薬量および投与 - Google Patents
膜性増殖性糸球体腎炎患者の処置のための抗c5抗体の投薬量および投与 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020536097A JP2020536097A JP2020519138A JP2020519138A JP2020536097A JP 2020536097 A JP2020536097 A JP 2020536097A JP 2020519138 A JP2020519138 A JP 2020519138A JP 2020519138 A JP2020519138 A JP 2020519138A JP 2020536097 A JP2020536097 A JP 2020536097A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- antigen
- binding fragment
- week
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 141
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 title abstract description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 181
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 181
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 181
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 178
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 175
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 163
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 147
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 107
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 80
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 68
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 66
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 66
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 64
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 62
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 62
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 62
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 58
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 46
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 46
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 43
- HUOOMAOYXQFIDQ-UHFFFAOYSA-N isoginkgetin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C(C=3C(=CC=C(C=3)C=3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C(=O)C=3)OC)=C2O1 HUOOMAOYXQFIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 34
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 33
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 33
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 31
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 28
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 27
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 26
- 206010018370 Glomerulonephritis membranoproliferative Diseases 0.000 claims description 24
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims description 23
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims description 22
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 20
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 19
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 16
- 208000022401 dense deposit disease Diseases 0.000 claims description 16
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 13
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 12
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 12
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 claims description 12
- 208000016323 C3 glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 8
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 208000029574 C3 glomerulopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027134 non-immunoglobulin-mediated membranoproliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 124
- 208000011511 primary membranoproliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 112
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 30
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 28
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 28
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 27
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 24
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 23
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 23
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 102100022133 Complement C3 Human genes 0.000 description 20
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 20
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 17
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 15
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000011862 kidney biopsy Methods 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 13
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 11
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 9
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 9
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 9
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 8
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 7
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 6
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 6
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 6
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 6
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 6
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- 101100462505 Mus musculus Pik3c2a gene Proteins 0.000 description 6
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 6
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 6
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 5
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 5
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 4
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 4
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000002665 bowman capsule Anatomy 0.000 description 4
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 4
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 3
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001597 anti-proteinuria Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 229940124731 meningococcal vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 3
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 208000012759 altered mental status Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001948 anti-meningococcal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 238000007727 cost benefit analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002601 glomerular mesangium Anatomy 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 2
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101150071258 C3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032957 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710098483 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100035325 Complement factor H-related protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 description 1
- 102100030386 Granzyme A Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061190 Haemophilus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010019452 Hemianopia Diseases 0.000 description 1
- 208000007460 Hemianopsia Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100440311 Homo sapiens C5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000878134 Homo sapiens Complement factor H-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001009599 Homo sapiens Granzyme A Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009362 Pneumococcal Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035728 Pneumonia pneumococcal Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000032226 immune complex clearance Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- -1 lipid phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102220211110 rs148168366 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940093184 sodium chloride 4.5 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229940105067 sodium chloride 9 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本願は、2018年4月4日に出願された米国特許仮出願第62/652,615号および2017年10月4日に出願された米国特許仮出願第62/568,060号に対する優先権を主張する。上述の出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、ASCII形式で電子提出された配列表を含有し、その全体は、これにより参照により組み込まれる。2018年9月27日に作成された前記ASCIIの複製は、AXJ−201PC_SL.txtと名付けられ、そのサイズは33,104バイトである。
膜性増殖性糸球体腎炎(「MPGN」としても公知)は、どの年齢でも発生し得るが、主に、子供および若年成人において発生し得る慢性腎炎の稀な原因である(例えば、Alchi B., et al., Pediatr. Nephrol. (2010) 25:1409-1418を参照)。MPGNは、不均一疾患群に続発し得、慢性感染症(C型肝炎およびB型肝炎、細菌性、真菌性ならびに寄生生物性感染症)、自己免疫性疾患(LES、時に、シェーグレン症候群、関節リウマチおよび混合性結合組織障害)、悪性病変(モノクローナルガンマグロブリン血症、B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病)に続発し得る、または原発性であり得る、糸球体傷害パターンに基づいて診断される(例えば、Sethi S., et al., Semin. Nephrol. 2011; 31:341-8を参照)。
ネフローゼ−ネフローゼ表現型を有する原発性MPGN患者に関して、コルチコステロイドおよび免疫抑制薬(シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、リツキシマブ)、抗凝固薬、血栓溶解薬、プラスマフェレーシスおよび血漿交換の使用を含む、多数の治療レジメンが試された(例えば、Alchi B, Jayne D., Pediatr. Nephrol. (2010) 25:1409-1418を参照)。コルチコステロイド療法は、子供に有効であるようであるが、ステロイドが、特発性MPGNを有する成人における疾患進行の改変において有効であることの証拠はない(例えば、Tarshish P, et al., Pediatr. Nephrol. 1992;6:123-30を参照)。ヒト化モノクローナル抗CD20抗体リツキシマブは、C3NeF産生の原因となるB細胞を枯渇させる試みにおいて使用されてきたが、その結果は、今までのところ限定的であった(例えば、Smith R, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 2007; 18:2247-2456を参照)。
患者に抗C5抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含む、ヒト患者におけるMPGNを処置するための組成物および方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、抗C5抗体またはその抗原結合性断片は、特定の臨床投薬計画に従って(すなわち、特定の投与量で、特異的な投与スケジュールに従って)投与される(または投与のためのものである)。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片は、誘導相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、1週間に1回900mgを4週間;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを1週間;
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、1週間に1回300mgを1週間
で投与され、
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片は、維持相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後2週間毎に1200mg;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後2週間毎に900mg;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後2週間毎に600mg;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後2週間毎に300mg;または
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後3週間毎に300mg
で投与される。
a)40kg以上の患者に対し、誘導相の間1週間に1回900mgを4週間、維持相の間、投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後、2週間毎に1200mg;
b)30kgから40kg未満の患者に対し、誘導相の間1週間に1回600mgを2週間、維持相の間、投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後、2週間毎に900mg;
c)20kgから30kg未満の患者に対し、誘導相の間1週間に1回600mgを2週間、維持相の間、投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後、2週間毎に600mg;
d)10kgから20kg未満の患者に対し、誘導相の間1週間に1回600mgを1週間、維持相の間、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後、2週間毎に300mg;
e)5kgから10kg未満の患者に対し、誘導相の間1週間に1回300mgを1週間、維持相の間、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後、3週間毎に300mg
で投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回900mgの用量で4週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後2週間毎に1200mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回600mgの用量で2週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後2週間毎に900mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回600mgの用量で2週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後2週間毎に600mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回600mgの用量を1週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後2週間毎に300mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回300mgの用量を1週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後3週間毎に300mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または成人における3.5gを超える24時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、(a)誘導相と、それに続く(b)維持相を含む投与サイクルを含み、
(a)誘導相が、4週間の期間を含み、抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回900mgの用量で投与され;
(b)維持相の間、抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第5の週に1200mgの用量で1回、続いてその後14±2日毎に1200mg投与される、方法が提供される。
患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または子供における40mg/時間/m2を超える(または子供スポット尿試料における2mgタンパク質/mgクレアチニンを超える)24時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、(a)誘導相と、それに続く(b)維持相を含む投与サイクルを含み、
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、誘導相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、1週間に1回900mgを4週間;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを1週間;
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、1週間に1回300mgを1週間
で投与され、
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、維持相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後2週間毎に1200mg;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後2週間毎に900mg;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後2週間毎に600mg;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後2週間毎に300mg;または
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後3週間毎に300mg
で投与される、方法が提供される。
(a)投与サイクルの1日目に1回、体重40kg以上60kg未満の患者に対し2400mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し2700mg、または体重100kg以上の患者に対し3000mgの用量で、
(b)投与サイクルの15日目に、およびその後8週間毎に、体重40kg以上60kg未満の患者に対し3000mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し3300mg、または体重100kg以上の患者に対し3600mgの用量で
投与される。
患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または3.5gを超える24時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、投与サイクルを含み、抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、
(a)投与サイクルの1日目に1回、体重40kg以上60kg未満の患者に対し2400mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し2700mg、または体重100kg以上の患者に対し3000mgの用量で、
(b)投与サイクルの15日目に、およびその後8週間毎に、体重40kg以上60kg未満の患者に対し3000mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し3300mg、または体重100kg以上の患者に対し3600mgの用量で
投与される、方法が提供される。
I.定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、ヒト患者(例えば、膜性増殖性糸球体腎炎を有する小児または成人患者)である。
本明細書に記載されている抗C5抗体は、補体成分C5(例えば、ヒトC5)に結合し、C5から断片C5aおよびC5bへの切断を阻害する。本発明における使用に適した抗C5抗体(またはそれに由来するVH/VLドメイン)は、当該技術分野で周知の方法を使用して作製することができる。あるいは、当該技術分野で認識されている抗C5抗体を使用することができる。C5への結合に関してこれらの当該技術分野で認識されている抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
また、抗C5抗体またはその抗原結合性断片を含む組成物が本明細書に提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号7に表記される配列を有するエクリズマブのVH領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号8に表記される配列を有するエクリズマブのVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗体を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号1、2および3に表記される配列を有する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号4、5および6に表記される配列を有する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号7および配列番号8に表記されるアミノ酸配列を有するVHおよびVL領域を含む。
ヒト患者(例えば、成人および小児ヒト患者)におけるMPGNを処置するための方法であって、特定の臨床投薬計画に従って(すなわち、特定の投与量で、特異的な投与スケジュールに従って)、患者に抗C5抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含む方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、MPGNは、「免疫複合体媒介性MPGN」(IC媒介性MPGN)である。別の実施形態では、MPGNは、「補体媒介性MPGN」(例えば、「C3糸球体症」(「C3G」としても公知))である。一実施形態では、C3糸球体症は、デンスデポジット病(DDD)またはC3糸球体腎炎である。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片は、誘導相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、1週間に1回900mgを4週間;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを1週間;
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、1週間に1回300mgを1週間
で投与され、
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片は、維持相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後2週間毎に1200mg;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後2週間毎に900mg;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後2週間毎に600mg;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後2週間毎に300mg;または
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後3週間毎に300mg
で投与される。
a)40kg以上の患者に対し、誘導相の間1週間に1回900mgを4週間、維持相の間、投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後、2週間毎に1200mg;
b)30kgから40kg未満の患者に対し、誘導相の間1週間に1回600mgを2週間、維持相の間、投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後、2週間毎に900mg;
c)20kgから30kg未満の患者に対し、誘導相の間1週間に1回600mgを2週間、維持相の間、投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後、2週間毎に600mg;
d)10kgから20kg未満の患者に対し、誘導相の間1週間に1回600mgを1週間、維持相の間、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後、2週間毎に300mg;
e)5kgから10kg未満の患者に対し、誘導相の間1週間に1回300mgを1週間、維持相の間、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後、3週間毎に300mg
で投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回900mgの用量で4週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後2週間毎に1200mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回600mgの用量で2週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後2週間毎に900mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回600mgの用量で2週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後2週間毎に600mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回600mgの用量を1週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後2週間毎に300mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回300mgの用量を1週間、誘導相の間、投与され;
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後3週間毎に300mgの用量で、維持相の間、投与される、方法が提供される。
患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または成人における3.5gを超える24時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、(a)誘導相と、それに続く(b)維持相を含む投与サイクルを含み、
(a)誘導相が、4週間の期間を含み、抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回900mgの用量で投与され;
(b)維持相の間、抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、投与サイクルの第5の週に1200mgの用量で1回、続いてその後14±2日毎に1200mg投与される、方法が提供される。
患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または子供における40mg/時間/m2を超える(または子供スポット尿試料における2mgタンパク質/mgクレアチニンを超える)24時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、(a)誘導相と、それに続く(b)維持相を含む投与サイクルを含み、
(a)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、誘導相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、1週間に1回900mgを4週間;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを1週間;
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、1週間に1回300mgを1週間
で投与され、
(b)抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、維持相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後2週間毎に1200mg;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後2週間毎に900mg;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後2週間毎に600mg;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後2週間毎に300mg;または
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後3週間毎に300mg
で投与される、方法が提供される。
(a)投与サイクルの1日目に1回、体重40kg以上60kg未満の患者に対し2400mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し2700mg、または体重100kg以上の患者に対し3000mgの用量で、
(b)投与サイクルの15日目に、およびその後8週間毎に、体重40kg以上60kg未満の患者に対し3000mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し3300mg、または体重100kg以上の患者に対し3600mgの用量で
投与される。
患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または3.5gを超える24時間タンパク尿を有することが決定されており、
方法が、投与サイクルを含み、抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、
(a)投与サイクルの1日目に1回、体重40kg以上60kg未満の患者に対し2400mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し2700mg、または体重100kg以上の患者に対し3000mgの用量で、
(b)投与サイクルの15日目に、およびその後8週間毎に、体重40kg以上60kg未満の患者に対し3000mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し3300mg、または体重100kg以上の患者に対し3600mgの用量で
投与される、方法が提供される。
ヒト患者におけるMPGNを処置するための方法であって、抗C5抗体またはその抗原結合性断片を患者に投与するステップを含む方法が、本明細書に提供される。MPGNの症状として、タンパク尿、血尿、精神状態の変化(例えば、注意力減少または集中力減少)、濁った、暗色のもしくは泡立った尿、尿体積の減少、補体C3もしくはC4の血清レベル減少、sC5b9のレベル増加(例えば、>1000mg/ml)、および/または身体のいずれかの部分の腫脹が挙げられるがこれらに限定されない。
先述の方法における使用に適応された治療有効量で、エクリズマブ等の抗C5抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を含むキットも、本明細書に提供される。キットは、必要に応じて、例えば、投与スケジュールを含む指示を含むこともでき、この指示は、施術者(例えば、医師、看護師または患者)が、キットに含有される組成物を投与して、MPGNを有する患者に組成物を投与することを可能にする。キットは、シリンジを含むこともできる。
「Eagle試験」
第II相治験(「Eagle試験」)を行って、PNH、生検により証明されたMPGNおよびネフローゼ症候群を有する患者におけるエクリズマブの有効性を探索する。
試験の一次目標は、エクリズマブ療法が、ベースラインに対して、6ヶ月(24週目)および12ヶ月(48週目)において、連続型パラメータとして考察される24時間タンパク尿を低下させることができるか評価することである。
組み入れ基準は次の通りである:
A.生検により証明された原発性MPGN;
B.1.73m2当たりのクレアチニンクリアランス>20ml/分;
C.成人において3.5gを持続的に超える、または子供において40mg/時間/m2を超える(または子供スポット尿試料における2mgタンパク質/mgクレアチニンを超える)、24時間タンパク尿;
D.少なくとも2回の連続した評価における持続的に低いC3レベル;
E.少なくとも2回の以前の連続した評価における持続的に高いsC5b9レベル(>1000ng/ml);および
G.書面によるインフォームドコンセント(未成年の場合は親または後見人による)。
A.年齢75歳以上
B.続発性MPGN(感染症、血管炎を含む免疫学的疾患、全身性疾患および増殖性障害の証拠);
C.エクリズマブ療法の有益性がとてもありそうにないと考えられる重症慢性組織学的変化の、腎臓生検評価における証拠;
D.併用ステロイドまたは免疫抑制療法;
E.妊娠または授乳中;
F.妊娠可能性があり、有効な避妊をしていないこと;
G.試験参加の完了に影響を与え得る、および/または試験結果を混乱させ得る、いずれかの臨床的に関連する状態;
H.試験の潜在的なリスクおよび利益を理解できないこと;ならびに
I.法的無能力。
本試験は、パイロット病態生理学、前向き、逐次、非盲検試験である。原発性MPGNおよび持続的ネフローゼ範囲タンパク尿を有する10名の患者が本試験に登録される。これらの患者全員において、生化学的および遺伝的スクリーニング(補体調節タンパク質に対する抗体、補体および補体調節タンパク質における変異、ならびに対立遺伝子バリアントを含む)のための生体試料を採取した。
−3日目:
ベースラインデータは、書面によるインフォームドコンセント、患者の人口統計データ、身長、生活習慣、配偶者区分、教育、職業上の地位、妊娠可能性、家族歴(familiar history)、以前の疾患および以前の処置、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)ワクチン接種証明書(最初のエクリズマブ注入の15日前に実行)およびインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)ワクチン接種証明書(子供のみ)を含む。
血液の臨床検査(laboratory examination)は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、GOT/AST、GPT/ALT、アルカリホスファターゼ、ガンマGT、尿酸、総コレステロール、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール、CPK、グルコース、トリグリセリド、高感受性C反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチン、LDH、PTおよびPTTの査定を含む。
補体活性は、C3、C4、C3a、C5a、BbおよびsC5b9レベルにより査定する。
ベータHcgに関する妊娠検査を行う。
完全尿解析ならびにクレアチニン、アルブミン、A/CおよびP/Cを含む検尿を実行する。具体的には、3回の24時間尿採取を実行して、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、A/C、P/C、アルブミン、IgG、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランスを査定する。
12誘導ECGを安静時に実行する。
イオヘキソールクリアランスは、イオヘキソール血漿クリアランス(ml/分)によって査定する。
出血時間を生検評価のために査定する。
組み入れ/除外基準を査定する。
−2日目:
腎生検を実行して、免疫組織化学的(C3、IgG、C4d、C5b−9)、構造的および超微細構造的変化を査定する。
−1日目:
超音波評価を実行して、灌流および抵抗指数を評価する。
選択血液の臨床検査は、ヘモクロムおよび全血液細胞計数、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、GOT/ASTおよびGPT/ALTの査定を含む。
0日目:
身体検査を実行し、体重/バイタルサインを評価する。
組み入れ/除外基準を査定する。
エクリズマブを投与する。
1日目:
血液の臨床検査は、ヘモクロムおよび全血液細胞計数、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、GOT/ASTおよびGPT/ALTの査定を含む。
身体検査を実行し、体重/バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、GOT/AST、GPT/ALT、アルカリホスファターゼ、ガンマGT、尿酸、総コレステロール、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール、CPK、グルコース、トリグリセリド、高感受性C反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチン、LDH、シスタチンCの査定を含む。
補体活性は、C3、C4、C3a、C5a、BbおよびsC5b9レベルによって査定する。
血漿および尿バイオマーカーを、訪問15において査定する。
超音波評価を実行して、灌流および抵抗指数を評価する。
完全尿解析、ならびにクレアチニン、アルブミン、A/CおよびP/Cの査定を含む検尿を実行する。具体的には、3回の24時間尿採取を実行して、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、A/C、P/C、アルブミン、IgG、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランスを評価する。
イオヘキソールクリアランスは、イオヘキソール血漿クリアランス(ml/分)によって査定する。
エクリズマブを投与する。
身体検査を実行し、体重/バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、ヘモクロムおよび全血液細胞計数、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、GOT/ASTおよびGPT/ALTの査定を含む。
補体活性は、C3、C4、C3a、C5a、BbおよびsC5b9レベルによって査定する。
バイオマーカーを、訪問3において査定する。
完全尿解析、ならびにクレアチニン、アルブミン、A/CおよびP/Cの査定を含む検尿を実行する。
エクリズマブを投与する。
身体検査を実行し、体重/バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、GOT/AST、GPT/ALT、アルカリホスファターゼ、ガンマGT、尿酸、総コレステロール、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール、CPK、グルコース、トリグリセリド、高感受性C反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチンおよびLDHの査定を含む。
バイオマーカーを、訪問5において査定する。
検尿を実行し、これは、完全尿解析、ならびにクレアチニン、アルブミン、A/CおよびP/Cの査定を含む。
エクリズマブを投与する。
補体活性は、訪問5(4週目)についてのみ、C3、C4、C3a、C5a、BbおよびsC5b9レベルによって査定する。
身体検査を実行し、体重/バイタルサインを評価する。
エクリズマブを投与する。
身体検査を実行し、体重/バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、GOT/AST、GPT/ALT、アルカリホスファターゼ、ガンマGT、尿酸、総コレステロール、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール、CPK、グルコース、トリグリセリド、高感受性C反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチンおよびLDHの査定を含む。
補体活性は、C3、C4、C3a、C5a、BbおよびsC5b9レベルによって査定する。
バイオマーカーを査定する。
検尿を実行し、これは、完全尿解析、ならびにクレアチニン、アルブミン、A/CおよびP/Cの査定を含む。具体的には、3回の24時間尿採取を実行して、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、A/CおよびP/Cを査定する。
エクリズマブを投与する。
1日目:
身体検査を実行し、体重/バイタルサインを評価する。
血液の臨床検査は、クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、GOT/AST、GPT/ALT、アルカリホスファターゼ、ガンマGT、尿酸、総コレステロール、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール、CPK、グルコース、トリグリセリド、高感受性C反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチン、LDH、PT、PTTおよびシスタチンCの査定を含む。
補体活性は、C3、C4、C3a、C5a、BbおよびsC5b9レベルによって査定する。
検尿を実行し、これは、クレアチニン、アルブミン、A/CおよびP/Cの査定を含む。具体的には、3回の24時間尿採取を実行して、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、A/C、P/C、アルブミン、IgG、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランスを査定する。
イオヘキソールクリアランスは、イオヘキソール血漿クリアランス(ml/分)によって評価する。
出血時間を生検評価のために評価する。
2日目:
腎生検を実行して、免疫組織化学的(C3、IgG、C4d、C5b−9)、構造的および超微細構造的変化(ネフローゼ症候群の完全または部分寛解の証拠を有する患者においてのみ)を査定する。
超音波評価を実行して、灌流および抵抗指数を評価する。
最初の年の終わりに、患者を6ヶ月毎に経過観察する。検査は、次のものを含む:
− 身体検査/体重/バイタルサイン;
− 血液の臨床検査:クレアチニン、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、GOT/AST、GPT/ALT、アルカリホスファターゼ、ガンマGT、尿酸、総コレステロール、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール、CPK、グルコース、トリグリセリド、高感受性C反応性タンパク質、免疫グロブリン、総タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、赤血球、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板、白血球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球、フェリチン、LDH、PTおよびPTT;
− 補体活性の査定:C3、C4、C3a、C5a、BbおよびsC5b9レベル;
− 検尿:完全尿解析ならびにクレアチニン、アルブミン、A/CおよびP/C;
− 3回の24時間尿採取:ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、グルコース、リン、総タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス、A/C、P/C、アルブミン、IgG、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランス;
− イオヘキソールクリアランス:イオヘキソール血漿クリアランス(ml/分);
− 超音波評価:灌流および抵抗指数の評価。
一次有効性変数は、24時間タンパク尿の低下である。二次有効性変数は、(1)ネフローゼ症候群の完全または部分寛解および再発、(2)sC5b−9血漿レベルの(if)正常化(303ng/ml未満に低下)、(3)C3、C4、C3a、C5aおよびBbを含む補体系の他の成分の血漿レベルの正常化、(4)測定および推定糸球体濾過速度(GFR);アルブミン、IgG、ナトリウムおよびカリウム分画クリアランス;腎抵抗指数を含む腎臓機能/灌流パラメータの軽減、(5)ネフローゼ症候群の完全または部分寛解を達成する患者における腎免疫組織化学的(C3、C5b−9、IgG、IgA、IgM、C4d、C1q、カッパー軽鎖、ラムダ軽鎖、CD21、C5aR)、構造的および超微細構造的変化の軽減、ならびに(6)血清アルブミン、脂質ならびに他の臨床パラメータおよび検査室パラメータの変化を含む。
アウトカムデータおよび処置費用を費用対効果解析に使用する。
血漿におけるsC5b−9の決定
血液をEDTAに採取し、2000×gで20分間、4℃にて遠心分離する。血漿は、−20℃(サンプリング後6ヶ月まで)または−80℃で貯蔵する。sC5b−9レベルは、Quidelから市販されている酵素結合イムノアッセイ(MicroVue SC5b−9 Plus)によって査定する。
凍結切片は、アセトン中で10分間、4℃にて固定する。非特異的結合の部位は、PBS1×/BSA3%でブロッキングする。次に、切片を次の特異的抗体と共にインキュベートする:フルオレセインイソチオシアネート(FITC)コンジュゲートウサギ抗ヒトC3(1:25、Dako)、FITCコンジュゲートウサギ抗ヒトIgG(1:25、Dako)およびウサギ抗ヒトC5b9(1:200、Calbiochem)。C5b9染色に関して、切片は、Cy3コンジュゲート二次抗体ヤギ抗ウサギIgG(1:100、Jackson ImmunoResearch Laboratories)と共にインキュベートする。陰性対照は、一次抗体を省略することにより得られる。
デュボスク・ブラジル(Dubosq-Brazil)固定され、パラフィン包埋された切片は、クエン酸緩衝液(10mMクエン酸、pH6)およびプロテイナーゼK(10分間、37℃で20μg/ml)で抗原回復のために処置する。非特異的結合の部位は、PBS1×/BSA1%/5%ヤギ血清でブロッキングする。次に、切片を、一次抗体(C4d、1:50、Pantec−Biomedica)と、ビオチン化二次抗体ヤギ抗ウサギIgG(1:150、Vector Laboratories)と共にインキュベートする。3,3’−ジアミノベンジジン(DAB、Vector Laboratories)によりシグナルを発生させ、切片をヘマトキシリン・エオシンで対比染色する。陰性対照は、一次抗体を省略することにより得られる。
GFRは、イオヘキソール血漿クリアランス技法を使用して、中心的に決定する。腎機能評価の朝に、5mlのイオヘキソール溶液(Omnipaque 300、GE Healthcare、Milan、Italy)を2分間にわたって静脈内注射する。異なる時点で複数の血液試料を採取し、血液イオヘキソール血漿レベルを高速液体クロマトグラフィーによって測定する。イオヘキソールのクリアランスを、1コンパートメントモデル(CL1)に従い、次式によって計算する:CL1=用量/AUC(式中、AUCは、血漿濃度−時間曲線下面積である)16。次に、式CL=(0.9907786CL11)−(0.0012186CL12)を使用することにより、血漿クリアランスを補正し、GFR値を体表面積(BSA)1.73m2に対して正規化する。ほぼ末期の腎臓不全、正常GFRまたはさらには過剰濾過を有する対象における反復測定において観察される低い平均個体内(intra-individual)変動係数(5.59%)および優れた再現性指数(6.28%)によって考証される通り、この手順は、広範囲の腎臓機能にわたって注目すべき精度を有する。
IMPの名称は、Soliris(登録商標)300mg輸注用濃縮物である。Soliris(登録商標)(エクリズマブ)は、組換えDNA技術によってNS0細胞系において産生されたヒト化モノクローナル(IgG2/4)抗体である。1本の30mlバイアルは、300mgのエクリズマブを含有する(10mg/ml)。希釈後に、注入される溶液の最終濃度は、5mg/mlである。
成人患者(18歳以上)のための投与レジメンは、表1に示す通り、4週間の初期相と、それに続く維持相からなる:
後述する解析を詳述する統計解析計画(SAP)は、データベースロックに先立ち開発される。SAS(バージョン9.1)ソフトウェアもしくはより新しいものおよびStata(バージョン12)ソフトウェアもしくはより新しいもの、または他の検証されたソフトウェアを使用して、解析を遂行する。一次および二次エンドポイントに使用される方法を詳細に記載するSAPは、全統計解析の最終アービタ(arbiter)として機能する。
本試験は、探索目的による臨床パイロット試験であり、参加者の数は、考察されるアウトカム変数の予想される変化に基づき計算される試料サイズの代わりに、利用できる患者に基づく。
全ての連続的なアウトカム変数は、予め定義されたベースライン共変数を含む線形混合効果モデルによって評価される。上記のモデルは、変量効果(非構造化共分散マトリックスによる)を取り込んで、同じ患者における相関される観察を説明する。カプラン・マイヤー方法が生存データに使用される。生存時間は、第1の処置の初めから目的の事象まで決定される。多変数の文脈において、コックス回帰モデルが遂行される。タンパク尿、トリグリセリド、および持続的タンパク尿の持続時間が、歪曲分布を示すことが予想され、そこで、統計解析前に対数変換する。GFR低下の速度は、ベースラインを含む少なくとも3つのGFR値を使用することにより、単一の線形モデルによって評価される。経過観察におけるタンパク尿低下およびエクリズマブ投与後のGFR低下の間の相関は、スピアマンの順位相関検定を使用することにより評価される。ベースライン特徴のデータは、数およびパーセンテージ、平均およびSD、または中央値および四分位数間範囲(IQR)として適宜必要に応じて提示される。群の間の比較は、一元配置ANOVA、クラスカル・ワリス検定、カイ二乗検定または傾向のためのコクラン・アーミテッジ検定を適宜使用して為される。ボンフェローニ調整によって多重比較問題に取り組む。経過観察データは、中央値および範囲またはIQRとして表現される。連続変数の正規性は、Q−Qプロットによって査定される。全P値は両側性である。
(1)理由の説明なしに、患者自身の要求で、(2)治験責任医師の裁量で、または(3)試験薬の継続を除外する有害事象(介在性疾病を含む)が発生する場合、患者を脱退させる。
治験責任医師は、合理的な医学的なおよび/または管理上の理由から、いつでも試験を中断する権利を有する。中断の理由は、適切に記述され、情報は、地方自治体の要件(例えば、倫理委員会/当局)に従って発行される。
「有害事象」は、医薬製品を投与された患者または臨床研究患者における、いずれかの有害な医学的な出来事であり、これは、必ずしもこの処置と因果関係を有する必要はない。したがって、有害事象(AE)は、医薬品に関係すると考察されるか否かにかかわらず、医薬品の使用と時間的に関連する、いずれかの好ましくない意図しない徴候(例えば、異常な検査室所見を含む)、症状または疾患であってよい。
死をもたらす、直ちに生命を脅かす、入院患者の入院または既に入院している場合はその延長を要求する、持続的なまたは顕著な障害/機能不全をもたらす、先天性形成異常/出生時欠損、または他のいずれかの医学的に重要な状態である、
いずれかの有害な医学的な出来事である
「Eagle試験」中間結果
第II相試験を行って、上の実施例1に記載のプロトコールに実質的に従って、PNH、生検により証明されたMPGNおよびネフローゼ症候群を有する患者におけるエクリズマブの有効性を探索した。
2015年6月24日までに、10名の組み入れ患者が、経過観察12週間の解析に利用できるフルセットのデータを有した(コホート1)。これらの10名の患者のうち8名は、24週間の解析に利用できるフルセットのデータも有した(コホート2)。ベースラインの患者特徴を表3に表記する。
全患者において、血清C5b9レベルは、組み入れ時に正常範囲の上限を大きく超えており、全観察期間を通して正常化した。血清レベル減少は、全患者において1桁を超え、ベースラインと比較して、各時点において高度に有意であった(表4)。
試験の一次有効性変数である24時間尿タンパク質***量、および尿アルブミン***量は、ベースラインと比較して、各考察される時点で両方のパラメータにおいて認識できる変化を示さなかった単一の患者を除いて、経過観察期間中に全患者において減少した。尿タンパク質***量は、両方のコホートにおいて各時点で有意に減少し、減少は、最後の利用できる経過観察まで経時的に進行性であった(表5)。尿アルブミン***量の減少も経時的に進行性であり、両方のコホートにおける1週目およびコホート2における24週目に名目上の有意性を達成した(表6)。両方のコホートにおいて12週目に名目上の有意性を達成できないことは、ベースラインに対する、観察される変化の大きい変動性によって主に説明された。
GFRは、両方のコホートの全患者において進行性に増加した。増加は、両方のコホートにおいて処置後1週目に既に明らかであり、コホート2において24週目に名目上の有意性を達成した。コホート2において、GFR増加は、経時的に進行性であった(表7)。
アルブミンおよびIgG分画クリアランスは、両方のコホートの全患者において改善された。両方のパラメータの減少は、両方のコホートにおいて1週目に、また、コホート2においては同様に24週目に有意であった。コホート2において、アルブミンおよびIgG分画クリアランスの低下は、経時的に進行性であった(表8および9)。
血清クレアチニンレベルは、両方のコホートにおいて全試験期間を通して感知できるほどには変化しなかった(表10)。
アルブミンおよび総タンパク質レベルは、1名の患者を除いて両方のコホートの全患者において増加した。増加は、両方のコホートにおいて両方の変数に関して経時的に進行性であった。両方のコホートにおいて、血清アルブミンおよび総タンパク質レベルの増加は、ベースラインと比較して、8週目に名目上の有意性を達成し、増加は、最後の利用できる経過観察まで、その後の訪問全てにおいて持続して有意であった(表11および12)。
総およびLDLコレステロールは、全試験期間を通して両方のコホートにおいて進行性に減少した。総およびLDLコレステロールレベルの減少は、ベースラインと比較して、コホート1における8週目およびコホート2における12週目に、名目上の有意性を達成した。減少は、最後の利用できる経過観察まで、その後の訪問全てにおいて持続して有意であった(表13および14)。
収縮期および拡張期血圧は、全試験期間を通して両方のコホートにおいて認識できるほどには変化しなかった(表17および18)。
本報告の時点で、2名の患者が、部分寛解を達成した(ベースラインと比較して少なくとも50%低下による、24時間尿タンパク質***量3.5グラム超)。エンドポイントは、12週目に達成された。3名の追加的な患者は、その24時間タンパク尿が3.5グラム未満に減少したが、低下は依然としてベースラインと比較して50%未満であったため、6ヶ月目のエンドポイントに近似した。
処置は、全患者において補体活性化を正常化し、安全であった。補体阻害は、試験に算組み入れた10名の患者のうち9名において、タンパク尿、アルブミン尿、糸球体濾過およびふるい機能(sieving function)、血清アルブミンならびに脂質異常症(血液中の異常量の脂質(例えば、トリグリセリド、コレステロールおよび/または脂肪リン脂質))の有意で臨床的に関連する改善に関連した。考察されるパラメータ全てに関して処置効果が経時的に持続した、また、観察された変化が、名目上の有意性を達成した(相対的に少数の患者にもかかわらず)という事実は、試験所見の頑強性の確かな証拠を提供する。このことは、2名の患者が、処置12週目にネフローゼ症候群の部分寛解を既に達成した、また、2名の追加的な患者が、24週目にこのエンドポイントに近似していたという所見によってさらに確認される。血清アルブミン(および総タンパク質)レベルの変化が、血清総およびLDLコレステロールレベルにおいて観察された変化を反映したという所見は、脂質異常症の軽減が、低アルブミン血症の軽減によって媒介され、続いてこれが、腎臓のふるい機能およびタンパク尿の改善によって持続されたことを強く示唆する。
「Eagle試験」延長
実施例1に記載されている試験の中間解析(実施例2において考察されたデータおよび結果を含む)は、エクリズマブ処置が、全患者において補体活性化を正常化し、安全であったことを一貫して見出した。補体阻害は、試験に組み入れた10名の患者のうち9名において、タンパク尿、アルブミン尿、糸球体濾過およびふるい機能、血清アルブミンならびに脂質異常症の有意で臨床的に関連する改善に関連した。
したがって、実施例1に記載されている試験のこの延長された経過観察において、最初の1年の処置期間および3ヶ月の回復期間を完了する患者は、第2の1年の処置期間(延長されたエクリズマブ処置)と、それに続く第2の3ヶ月の回復期間に進む。
この延長試験の一次目標は、回復値と比較してEagle延長の6ヶ月(24週目)および12ヶ月(48週目)に、エクリズマブ療法の再導入が、連続変数として考察される24時間タンパク尿を低下させることができるかを評価することである。
i.エクリズマブ療法の再導入が、ネフローゼ症候群の持続的な、完全(成人では0.3グラム未満、子供では4mg/時間/m2未満への24時間尿タンパク質***量の低下として定義される)または部分(成人ではベースラインからの少なくとも50%低下による3.5グラム未満、または子供ではベースラインからの少なくとも50%低下による40mg/時間/m2未満への24時間尿タンパク質***量の低下として定義される)のいずれかの寛解を再度達成することができるかどうかを査定すること;
ii.完全または部分寛解の期間の後に、成人では3.5グラム超または子供では40mg/時間/m2超への24時間尿タンパク質***量の増加として定義されるネフローゼ症候群の再発におけるエクリズマブ療法の効果を査定すること;
iii.臨床(体重、収縮期および拡張期血圧)および検査室パラメータ(尿中アルブミン/クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、LDL、HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリットならびにヘモグロビン濃度)におけるエクリズマブ療法の効果を査定すること;
iv.腎機能パラメータ(イオヘキソール血漿クリアランス技法によって直接的に測定され、クレアチニンおよびシスタチン(cistatin)Cに基づく推定式によって推定される糸球体濾過速度(GFR)、アルブミン、IgG、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、超音波評価による腎抵抗指数)におけるエクリズマブ療法の効果を査定すること;
v.補体活性のマーカー(C3、C4、C3a、C5a、BbおよびsC5b9)におけるエクリズマブ療法の効果を査定すること;
vi.エクリズマブ処置の安全性プロファイルを査定すること;
vii.試験処置の費用対効果を評価すること;
viii.一次有効性変数における有意な処置効果の場合に検査されるべきバイオマーカーを評価すること。
除外基準は、Eagle試験(実施例1を参照)のものを反映している。組み入れ基準は次の通りである:
A.Eagle試験(実施例1を参照)の完了;
B.延長されたエクリズマブ処置に対する書面によるインフォームドコンセント(未成年の場合は親または後見人による)。
このEagle延長試験は、Eagle試験(実施例1を参照)の完了後の3ヶ月の回復相(回復1)と、それに続く第2の1年の延長されたエクリズマブ処置期間および第2の3ヶ月の回復相(回復2)で構成される。Eagle試験を完了する10名の患者が、本延長試験に参加する。
Eagle試験の完了後に、Eagle試験の最終訪問時に評価されたパラメータを、エクリズマブ休薬後1、2および3ヶ月間(回復期間)に再評価する。GFR、アルブミン、Igおよびナトリウム分画クリアランスは、回復期間の終わり(3ヶ月目)のみで評価する。回復期間の完了後に、患者は、エクリズマブの最初の静脈内注入を受け、第2の1年間のエクリズマブ処置期間に進む。しかし、治験責任医師は、試験患者を害する場合があるエクリズマブ休薬におそらく関連する事象の症例の場合、3ヶ月の回復期間を完了する前にエクリズマブ投与を予測する可能性がある。そのような事象は、完全寛解を以前に達成した患者におけるネフローゼ範囲への24時間尿タンパク質***量の増加、および/または1年の処置期間の終わりに達成されたレベルと比較して50%を超える増加を含むことができる。予測されるエクリズマブ投与を示し得る他の変化は、処置期間の終わりに観察された血清クレアチニンレベルの20%超を超える血清クレアチニン増加(少なくとも2回の連続した測定において確認)、または治験責任医師の判断において、患者にとって有害となり得るネフローゼ症候群の成分の他の変化を含むことができる。
延長された1年の処置期間において、患者は、Eagle試験について記載された通りに正確に処置される。回復期間の終わりに実行された評価は、24週目および48週目に反復される。誘導相(4週間)において、安全性パラメータおよび補体活性のマーカーは、毎週測定される。維持相(44週間)において、安全性パラメータは、毎月測定される。追加的な評価は、特に、安全性の理由のため、臨床上適切とみなされたときにいつでも認められる。
1年の延長されたエクリズマブ処置期間の完了後に、延長された処置期間の最終訪問時に評価されたパラメータを、エクリズマブ休薬後1、2および3ヶ月間(回復期間2)に再評価する。GFR、アルブミン、Igおよびナトリウム分画クリアランスは、回復期間の終わり(3ヶ月目)のみで評価する。
一次有効性変数は、回復値と比較してEAGLE延長の6ヶ月間(24週目)および12ヶ月間(48週目)における、連続変数として考察される24時間タンパク尿の変化を含む。
Eagle延長試験のための方法は、Eagle試験(実施例1を参照)において使用されているものを反映している。
Eagle延長試験のためのIMPおよび投与プロトコールは、Eagle試験(実施例1を参照)において使用されているものを反映している。
Eagle延長試験のための統計方法は、Eagle試験(実施例1を参照)において使用されているものを反映している。
Eagle延長試験のための早期の中断プロトコールは、Eagle試験(実施例1を参照)に記載されているプロトコールを反映している。
Eagle延長試験のための有害事象基準は、Eagle試験(実施例1を参照)に記載されている基準を反映している。
「Eagle試験」延長の結果
上の実施例3に記載のプロトコールに実質的に従って、延長試験を行った。
試験参加者は、イタリア、ベルガモにおける、IRCCS − Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negriの希少疾患のための臨床研究センター(CRC)「Aldo e Cele Dacco」のイタリアMPGNレジストリに照会された患者の中から特定した。生検により証明されたMPGNとクレアチニンクリアランス20ml/分/1.73m2超、成人における3.5g/24時間または子供における40mg/時間/m2(またはスポット尿試料における2mg/mgタンパク質/クレアチニン比)を持続的に超えるタンパク尿、正常範囲の下限を下回る血清C3レベル、および1000ng/ml(本発明者らの健康な対照における値の平均+10SDを超えるレベル)を超える血清sC5b9レベルを有した対象を、少なくとも2回の連続した測定に含めた。75歳以上の患者、続発性MPGNの証拠を有する患者、試験処置によって影響されるとは予想されなかった、あまりにも重症の慢性腎臓組織学的変化を有する患者、過去6ヶ月間にわたってステロイドもしくは免疫抑制療法を用いた患者、または試験の完了に影響するもしくは試験所見を混乱させると予想されるいずれかの臨床状態を有する患者を除外した。除外基準は、試験の潜在的リスクおよび利益を理解できないこと、ならびに患者またはその親もしくは後見人の法的無能力を含んだ。妊娠中もしくは授乳中の女性または有効な避妊をしていない妊孕性がある女性は組み入れなかった。組み入れ患者は、最初のエクリズマブ注入の少なくとも2週間前に、血清型A、C、YおよびW135に対するコンジュゲート四価髄膜炎菌ワクチンならびに血清型Bに対する一価ワクチンを受けた。
本パイロット、第2相、単アーム(arm)、前向き、オープン、縦断的試験は、オフ−オン−オフ−オン設計の文脈での、12週のウォッシュアウト期間によって分割されたエクリズマブによる2回の48週の処置期間に構成されている(例えば、van der Lee JH, et al., J. Clin. Epidemiol. 2008;61:324-30およびGupta S, et al., J. Clin. Epidemiol. 2011;64:1085-94を参照)。必要に応じた自発的腎臓生検が、組み入れ時および試験終了時に、治験責任医師の判断において手順に対し禁忌がない患者に提案された。全ベースライン臨床測定および検査室測定は、CRCにおいて一元化した。3回の連続した24時間尿採取を提出して、タンパク質、アルブミン、ナトリウム、尿素およびリン酸塩***を測定した。3回の測定の中央値を記録した。sC5b−9血漿、C3およびC4血清レベルならびにルーチンの検査室パラメータは、一晩絶食の翌朝に測定した。糸球体濾過速度(GFR)は、イオヘキソール血漿クリアランス技法によって直接的に測定し(例えば、Gaspari F, et al., J. Am. Soc. Nephrol. 1995;6:257-63を参照)、血清クレアチニンに基づく慢性腎臓疾患−疫学(CKD−Epi)方程式により推定した。IgGおよびアルブミン分画クリアランスは、標準式によって計算した。次に、患者は、ベルガモのAzienda Socio Sanitaria Territoriale(ASST)Ospedale Papa Giovanni XXIIIの腎臓学ユニットに移され、そこで、エクリズマブの最初の静脈内注入を受けた。40kgまたはそれよりも重い体重の(weighted)成人および未成年患者は、1週間毎に900mgのエクリズマブを4週間(誘導期間)、5週目に1200mg、次いで14±2日間毎に1200mg(維持期間)を48週間の処置の完了まで受けた。5〜40kg未満の体重である子供における薬物の投与レジメンを表2に示す。2番目の同一の48週の処置経過は、12週のエクリズマブ休薬(「ウォッシュアウト期間」)後に開始した。ベースライン時に評価した臨床パラメータおよび検査室パラメータを、最初の処置期間の1、24および48週目に、処置中止の12週間後に、ならびに2番目の処置期間の24および48週目に中心的に再査定した。GFRならびにアルブミンおよびIgG分画クリアランスを除く同じパラメータを、各リファレンスセンターにおいて、両方の処置期間の12および36週目に評価した。sC5b−9血漿ならびにC3およびC4血清レベルは、各試験訪問において中心的に評価した。腎臓生検を実行し、評価した。試験中の食事または付随する薬物療法に対する系統的な変化は許可されなかった。
本試験は、非常に希少な疾患におけるパイロット探索試験であり、試料サイズは、およそ1年間の予め定義されたリクルートメント期間において利用できる可能性がある患者の数に基づいて計算した。連続的なアウトカム変数は、適宜予め定義されたベースライン共変数を含む、対応t検定、ウィルコクソン符号順位検定、反復測定ANOVAまたは線形混合効果モデルにより評価した。マクネマーの検定またはカイ二乗検定またはフィッシャー直接検定は、カテゴリー変数に使用した。ベースライン特徴は、数およびパーセンテージ、平均およびSD、または中央値および四分位数間範囲(IQR)として提示した。ボンフェローニ調整によって多重比較問題に取り組んだ。連続変数の正規性は、Q−Qプロットおよびシャピロ・ウイルク検定によって査定した。全p値は両側性であった。
全患者が、計画された注入を完了した。ESRDに進行する患者は、第1の透析セッションにおいてエクリズマブを停止した。全体的に見て、69回のエクリズマブ注入のうち8回(11.6%)において急性反応が見られた。全症例において、症状は、自発的に、かつ後遺症を伴わずに回復した。急性胸痛および悪心が、第1の注入中に1名の患者において結果として生じた。患者は、入院を要求せず、事象は、非重篤として考察された。頭痛と霧視および一過性側頭半盲は、最初の処置期間の20週目に同じ患者において結果として生じた。患者を1日間入院させ、事象を重篤としてカテゴリー化した。5つの他の頭痛エピソード、霧視による1つ、および低血圧の1症例が、エクリズマブ注入中に観察された。全事象が非重篤であった。ウォッシュアウト期間中に、一過性の腎臓機能悪化に伴う肺炎球菌肺炎のため、1名の患者が入院した。この事象は、重篤および処置関連であると考察された。この男性患者は、抗菌療法により十分に回復した。
一次有効性アウトカムは、最初の処置期間の24および48週間の24時間尿タンパク質***量であった。sC5b−9血漿レベルを測定して、終末補体経路活性をモニターした。GFR、ならびにアルブミンおよびIgG分画クリアランス、ならびにネフローゼ症候群の完全(24時間タンパク尿0.3グラム未満)または部分(24時間タンパク尿3.5グラム未満と、ベースラインからの50%を超える低下)寛解への進行は、二次アウトカム内にあった。
組み入れ時に極めて上昇していたsC5b−9血漿レベルは、第1の48週の処置期間の間、迅速にかつ持続的に正常化し、ウォッシュアウト期間の終わりにベースライン値に向かって回復し、2番目の48週の処置期間の間、試験終了まで再び正常化した(図3Aおよび図7)。ウォッシュアウト期間の終わりにおける一過性増加にもかかわらず、C3血清レベルは、全試験期間を通して持続的に低下した。C4血清レベルは、安定であり、常に正常範囲内にあった。
上述のデータによって証明される通り、エクリズマブは、2年の経過観察にわたって、流体相の補体活性を十分に阻害し、タンパク尿を低下させ、血清アルブミンレベルを改善し、GFRを安定化した。しかし、処置効果は、3ヶ月の処置中止(回復期間)中に十分に消耗した。加えて、回復期間後のエクリズマブへの再曝露は、初期処置ほど有効であるようではなかった。
Claims (47)
- 膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)を有する成人ヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、それぞれ配列番号1、2および3に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号4、5および6に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3軽鎖配列を含む抗C5抗体またはその抗原結合性断片を前記患者に投与するステップを含み、
前記患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または成人における3.5gを超える24時間タンパク尿を有することが決定されており、
前記方法が、(a)誘導相と、それに続く(b)維持相を含む投与サイクルを含み、
(a)前記誘導相が、4週間の期間を含み、前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、1週間に1回900mgの用量で投与され、
(b)前記維持相の間、前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、前記投与サイクルの第5の週に1200mgの用量で1回、続いてその後14±2日毎に1200mg投与される、方法。 - 前記患者が、少なくとも2回の連続した評価における持続的に低いC3レベル、および少なくとも2回の以前の連続した評価における持続的に高いsC5b9レベル(>1000ng/ml)を有することが決定されている、請求項1に記載の方法。
- 膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)を有する小児ヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、それぞれ配列番号1、2および3に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号4、5および6に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3軽鎖配列を含む抗C5抗体またはその抗原結合性断片を前記患者に投与するステップを含み、
前記患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または40mg/時間/m2を超える(またはスポット尿試料において2mgタンパク質/mgクレアチニンを超える)24時間タンパク尿を有することが決定されており、
前記方法が、(a)誘導相と、それに続く(b)維持相を含む投与サイクルを含み、
(a)前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、前記誘導相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、1週間に1回900mgを4週間;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを2週間;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、1週間に1回600mgを1週間;
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、1週間に1回300mgを1週間
で投与され、
(b)前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、前記維持相の間、次の用量:
1. 40kg以上の患者に対し、前記投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後2週間毎に1200mg;
2. 30kgから40kg未満の患者に対し、前記投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後2週間毎に900mg;
3. 20kgから30kg未満の患者に対し、前記投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後2週間毎に600mg;
4. 10kgから20kg未満の患者に対し、前記投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後2週間毎に300mg;または
5. 5kgから10kg未満の患者に対し、前記投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後3週間毎に300mg
で投与される、方法。 - 前記患者が、少なくとも2回の連続した評価における持続的に低いC3レベル、および少なくとも2回の以前の連続した評価における持続的に高いsC5b9レベル(>1000ng/ml)を有することが決定されている、請求項3に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号7に示される重鎖可変領域、および配列番号8に示される軽鎖可変領域を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号9に示される重鎖定常領域をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、静脈内注入によって投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、25分間〜45分間の期間にわたる静脈内注入によって、成人ヒト患者に投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、2時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、成人ヒト患者に投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、2時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、12歳から18歳未満の年齢の小児ヒト患者に投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、4時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、12歳未満の小児ヒト患者に投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、次の用量:
a)40kg以上の患者に対し、前記誘導相の間1週間に1回900mgを4週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第5の週に1200mg、続いてその後、2週間毎に1200mg;
b)30kgから40kg未満の患者に対し、前記誘導相の間1週間に1回600mgを2週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第3の週に900mg、続いてその後、2週間毎に900mg;
c)20kgから30kg未満の患者に対し、前記誘導相の間1週間に1回600mgを2週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第3の週に600mg、続いてその後、2週間毎に600mg;
d)10kgから20kg未満の患者に対し、前記誘導相の間1週間に1回600mgを1週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後、2週間毎に300mg;
e)5kgから10kg未満の患者に対し、前記誘導相の間1週間に1回300mgを1週間、前記維持相の間、前記投与サイクルの第2の週に300mg、続いてその後、3週間毎に300mg
で投与される、請求項3に記載の方法。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、前記維持相後に毎月投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、ベースラインと比較して、24週目に24時間タンパク尿を低下させる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、ベースラインと比較して、48週目に24時間タンパク尿を低下させる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、MPGNの完全または部分寛解をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、尿中アルブミン/クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、LDL、HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリット、および/またはヘモグロビン濃度の正常レベルへのシフトをもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、糸球体濾過速度(GFR)(イオヘキソール血漿クリアランス測定によって査定される)、アルブミン、IgG、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、および腎抵抗指数(超音波評価によって査定される)からなる群から選択される1種または複数種の腎機能パラメータを改善する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記MPGNが、免疫複合体媒介性MPGN(IC媒介性MPGN)である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記MPGNが、C3糸球体症である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C3糸球体症が、デンスデポジット病(DDD)またはC3糸球体腎炎である、請求項21に記載の方法。
- ヒト患者におけるMPGNを処置するためのキットであって、それぞれ配列番号1、2および3に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3重鎖配列、ならびに配列番号4、5および6に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3軽鎖配列を含む抗C5抗体またはその抗原結合性断片の用量;ならびに先行する請求項のいずれか一項に記載の方法において前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示を含むキット。
- 膜性増殖性糸球体腎炎(MPGN)を有する成人ヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、それぞれ配列番号19、18および3に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号4、5および6に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3軽鎖配列を含む抗C5抗体またはその抗原結合性断片を前記患者に投与するステップを含み、
前記患者が、生検により証明されたMPGN、1.73m2当たり20ml/分を超えるクレアチニンクリアランス、および/または3.5gを超える24時間タンパク尿を有することが決定されており、
前記方法が、投与サイクルを含み、前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、
(a)前記投与サイクルの1日目に1回、体重40kg以上60kg未満の患者に対し2400mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し2700mg、または体重100kg以上の患者に対し3000mgの用量で、
(b)前記投与サイクルの15日目に、およびその後8週間毎に、体重40kg以上60kg未満の患者に対し3000mg、体重60kg以上100kg未満の患者に対し3300mg、または体重100kg以上の患者に対し3600mgの用量で、
投与される、方法。 - 前記患者が、少なくとも2回の連続した評価における持続的に低いC3レベル、および少なくとも2回の以前の連続した評価における持続的に高いsC5b9レベル(>1000ng/ml)を有することが決定されている、請求項24に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、体重40kg以上60kg未満の患者に
(a)前記投与サイクルの1日目に1回、2400mgの用量で、
(b)前記投与サイクルの15日目に、およびその後8週間毎に、3000mgの用量で、
投与される、請求項24または25に記載の方法。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、体重60kg以上100kg未満の患者に
(a)前記投与サイクルの1日目に1回、2700mgの用量で、
(b)前記投与サイクルの15日目に、およびその後8週間毎に、3300mgの用量で、
投与される、請求項24または25に記載の方法。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、体重100kg以上の患者に
(a)前記投与サイクルの1日目に1回、3000mgの用量で、
(b)前記投与サイクルの15日目に、およびその後8週間毎に、3600mgの用量で、
投与される、請求項24または25に記載の方法。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、ヒト新生児Fc受容体(FcRn)に結合するバリアントヒトFc定常領域を含み、前記バリアントヒトFc CH3定常領域が、それぞれEUナンバリングで、メチオニン428およびアスパラギン434に対応する残基においてMet−429−LeuおよびAsn−435−Ser置換を含む、請求項24〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号12に示される重鎖可変領域、および配列番号8に示される軽鎖可変領域を含む、請求項24〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号13に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項24〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号9に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項24〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、請求項24〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号20に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、請求項24〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、静脈内注入によって投与される、請求項24〜34のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、25分間〜45分間の期間にわたる静脈内注入によって、成人ヒト患者に投与される、請求項24〜35のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、2時間を超えない期間にわたる静脈内注入によって、成人ヒト患者に投与される、請求項24〜36のいずれかに記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片が、前記維持相後に毎月投与される、請求項24〜37のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、ベースラインと比較して、24週目に24時間タンパク尿を低下させる、請求項24〜38のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、ベースラインと比較して、48週目に24時間タンパク尿を低下させる、請求項24〜39のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、MPGNの完全または部分寛解をもたらす、請求項24〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、尿中アルブミン/クレアチニン比、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、血清総タンパク質、血清アルブミン、LDL、HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベル、ヘマトクリット、および/またはヘモグロビン濃度の正常レベルへのシフトをもたらす、請求項24〜41のいずれかに記載の方法。
- 前記処置が、糸球体濾過速度(GFR)(イオヘキソール血漿クリアランス測定によって査定される)、アルブミン、IgG、ナトリウム、カリウム分画クリアランス、および腎抵抗指数(超音波評価によって査定される)からなる群から選択される1種または複数種の腎機能パラメータを改善する、請求項24〜42のいずれかに記載の方法。
- 前記MPGNが、免疫複合体媒介性MPGN”(IC媒介性MPGN)である、請求項24〜43のいずれかに記載の方法。
- 前記MPGNが、C3糸球体症である、請求項24〜43のいずれかに記載の方法。
- 前記C3糸球体症が、デンスデポジット病(DDD)またはC3糸球体腎炎である、請求項45に記載の方法。
- ヒト患者におけるMPGNを処置するためのキットであって、それぞれ配列番号19、18および3に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3重鎖配列、ならびに配列番号4、5および6に表記されるCDR1、CDR2およびCDR3軽鎖配列を含む抗C5抗体またはその抗原結合性断片の用量;ならびに請求項25〜46のいずれか一項に記載の方法において前記抗C5抗体またはその抗原結合性断片を使用するための指示を含むキット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023089908A JP2023101717A (ja) | 2017-10-04 | 2023-05-31 | 膜性増殖性糸球体腎炎患者の処置のための抗c5抗体の投薬量および投与 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762568060P | 2017-10-04 | 2017-10-04 | |
US62/568,060 | 2017-10-04 | ||
US201862652615P | 2018-04-04 | 2018-04-04 | |
US62/652,615 | 2018-04-04 | ||
PCT/US2018/053976 WO2019070714A1 (en) | 2017-10-04 | 2018-10-02 | ASSAY AND ADMINISTRATION OF ANTI-C5 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH MEMBRANOPROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRIPT |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023089908A Division JP2023101717A (ja) | 2017-10-04 | 2023-05-31 | 膜性増殖性糸球体腎炎患者の処置のための抗c5抗体の投薬量および投与 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020536097A true JP2020536097A (ja) | 2020-12-10 |
JP2020536097A5 JP2020536097A5 (ja) | 2021-11-04 |
Family
ID=64051671
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020519138A Pending JP2020536097A (ja) | 2017-10-04 | 2018-10-02 | 膜性増殖性糸球体腎炎患者の処置のための抗c5抗体の投薬量および投与 |
JP2023089908A Pending JP2023101717A (ja) | 2017-10-04 | 2023-05-31 | 膜性増殖性糸球体腎炎患者の処置のための抗c5抗体の投薬量および投与 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023089908A Pending JP2023101717A (ja) | 2017-10-04 | 2023-05-31 | 膜性増殖性糸球体腎炎患者の処置のための抗c5抗体の投薬量および投与 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200262897A1 (ja) |
EP (1) | EP3692064A1 (ja) |
JP (2) | JP2020536097A (ja) |
KR (1) | KR20200059279A (ja) |
CN (1) | CN111278857A (ja) |
AU (1) | AU2018345625A1 (ja) |
BR (1) | BR112020006692A2 (ja) |
CA (1) | CA3078362A1 (ja) |
CO (1) | CO2020004831A2 (ja) |
MX (1) | MX2020003619A (ja) |
WO (1) | WO2019070714A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017035409A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
WO2017035401A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
WO2017035405A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
WO2018160892A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders |
CN110603252A (zh) | 2017-03-01 | 2019-12-20 | 艾其林医药公司 | 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物 |
WO2018160891A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
EP3814374A4 (en) * | 2018-05-25 | 2022-03-09 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | BIOMARKERS OF NEPHROPATHY ASSOCIATED WITH THE ALTERNATIVE COMPLEMENT PATHWAY |
EP3846803A4 (en) | 2018-09-06 | 2022-08-10 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | MACROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
KR20210057086A (ko) | 2018-09-06 | 2021-05-20 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 다니코판의 형태체 형태 |
AU2019346464A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-04-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Morphic forms of complement factor D inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012508262A (ja) * | 2008-11-10 | 2012-04-05 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 補体関連障害を処置するための方法および組成物 |
WO2016209956A1 (en) * | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for treating a patient in compliance with vaccination with eculizumab or an eculizumab variant |
JP2017512463A (ja) * | 2014-03-07 | 2017-05-25 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 向上した薬物動態を有する抗c5抗体 |
JP2017226655A (ja) * | 2016-06-17 | 2017-12-28 | 中外製薬株式会社 | 抗c5抗体および使用方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6074642A (en) | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
-
2018
- 2018-10-02 MX MX2020003619A patent/MX2020003619A/es unknown
- 2018-10-02 AU AU2018345625A patent/AU2018345625A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-02 CA CA3078362A patent/CA3078362A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-02 WO PCT/US2018/053976 patent/WO2019070714A1/en unknown
- 2018-10-02 BR BR112020006692-3A patent/BR112020006692A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-10-02 JP JP2020519138A patent/JP2020536097A/ja active Pending
- 2018-10-02 EP EP18796165.1A patent/EP3692064A1/en active Pending
- 2018-10-02 US US16/651,520 patent/US20200262897A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-02 KR KR1020207012177A patent/KR20200059279A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-02 CN CN201880065034.5A patent/CN111278857A/zh active Pending
-
2020
- 2020-04-20 CO CONC2020/0004831A patent/CO2020004831A2/es unknown
-
2023
- 2023-02-28 US US18/115,226 patent/US20240025975A1/en active Pending
- 2023-05-31 JP JP2023089908A patent/JP2023101717A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012508262A (ja) * | 2008-11-10 | 2012-04-05 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 補体関連障害を処置するための方法および組成物 |
JP2017512463A (ja) * | 2014-03-07 | 2017-05-25 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 向上した薬物動態を有する抗c5抗体 |
WO2016209956A1 (en) * | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for treating a patient in compliance with vaccination with eculizumab or an eculizumab variant |
JP2017226655A (ja) * | 2016-06-17 | 2017-12-28 | 中外製薬株式会社 | 抗c5抗体および使用方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CLIN. J. AM. SOC. NEPHROL.(2012) VOL.7, ISSUE 5, P.748-756, JPN6022031071, ISSN: 0004977526 * |
NCT02093533 ECULIZUMABIN PRIMARY MPGN (EAGLE), CLINICALTRIALS.GOV, [ONLINE], 2017-05-29, [RETRIEVEDO, JPN6022031066, ISSN: 0004977527 * |
PEDIATR. NEPHROL. (2015) VOL.30, ISSUE6, P.1033-1037, JPN6022031069, ISSN: 0004977528 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023101717A (ja) | 2023-07-21 |
KR20200059279A (ko) | 2020-05-28 |
CN111278857A (zh) | 2020-06-12 |
WO2019070714A1 (en) | 2019-04-11 |
CO2020004831A2 (es) | 2020-05-29 |
CA3078362A1 (en) | 2019-04-11 |
EP3692064A1 (en) | 2020-08-12 |
BR112020006692A2 (pt) | 2020-10-06 |
AU2018345625A1 (en) | 2020-04-16 |
US20200262897A1 (en) | 2020-08-20 |
US20240025975A1 (en) | 2024-01-25 |
MX2020003619A (es) | 2020-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020536097A (ja) | 膜性増殖性糸球体腎炎患者の処置のための抗c5抗体の投薬量および投与 | |
JP7518764B2 (ja) | 発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)および非典型溶血性***症候群(aHUS)の処置のための抗C5抗体の投薬量および投与 | |
US20210332147A1 (en) | DOSAGE AND ADMINISTRATION OF ANTI-C5 ANTIBODIES FOR TREATMENT OF ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME (aHUS) IN PEDIATRIC PATIENTS | |
TW202237184A (zh) | 抗cd19組合療法 | |
JP2021523881A (ja) | リゲリズマブを使用して慢性特発性蕁麻疹を治療する方法 | |
US20220235121A1 (en) | Dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of atypical hemolytic uremic syndrome (ahus) | |
JP2018528975A (ja) | 小児患者におけるadamts13欠乏および先天性血栓性血小板減少性紫斑病の処置方法 | |
US20230009657A1 (en) | Methods of treating lupus nephritis using interleukin-17 (il-17) antagonists | |
WO2021250533A1 (en) | Methods of treatment using omalizumab or ligelizumab | |
RU2822664C2 (ru) | ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ АНТИТЕЛ ПРОТИВ C5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТИПИЧНОГО ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА (аГУС) | |
US20230348579A1 (en) | Dosage and administration of anti-c5 antibodies for treating c5-mediated glomerular nephritis (gn), including lupus nephritis (ln) and/or iga nephropathy (igan) | |
JP2023507852A (ja) | 抗c5抗体を使用して妊娠関連非典型溶血性***症候群を治療する方法 | |
JP2022537134A (ja) | Cd38抗体を使用する併用療法 | |
EA043233B1 (ru) | ДОЗИРОВАНИЕ И ВВЕДЕНИЕ АНТИТЕЛ ПРОТИВ C5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИЕЙ (PNH) И АТИПИЧНЫМ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ (aHUS) | |
CN115666578A (zh) | 补体因子d抑制剂单独或结合抗c5抗体治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210921 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210921 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220726 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221026 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230131 |