JP2020534308A - 置換ジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
置換ジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の目的は、アゼチジンで置換されている新規ジヒドロチエノ−ピリミジンを提供することである。一の態様では、本発明は、局所投与後に観察される化合物の全身曝露が少ないことを意味する生体組織における安定性プロファイルを有することができるPDE4阻害剤に関しており、これは、本発明の化合物が、ヒト肝ミクロソームにおいて高いクリアランスを有することができ、ヒト全血中で加水分解することができ、ヒトケラチノサイトにおける酵素加水分解に対して安定性を示すことができることを示している。
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され;ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C(O)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRaRbおよび−(C1〜C4)アルキル−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)Rx、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
Rxは、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなり;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
発明の定義
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用する場合、以下の用語は示された意味を有する:
一の態様では、本発明は、一般式(I):
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され;ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C(O)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRaRbおよび−(C1〜C4)アルキル−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)Rx、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
Rxは、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなり;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され;ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C(O)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRaRbおよび−(C1〜C4)アルキル−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
Rxは、(C1〜C4)アルキルであり;
S*は、キラル硫黄原子を表し;そして、
その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物である。
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
Rxは、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルからなり;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
Rxは、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルからなる]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物004a)、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物005a)、
イソチアゾール−4−カルボン酸1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物009)、
イソチアゾール−4−カルボン酸1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物009a)、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物010)、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物010a);
から選択される化合物、および、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物を提供する。
シクロペンタンカルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メトキシプロパン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルスルファニルプロパン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルピリミジン−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−フルオロ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−フルオロ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−エチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−エチルピラゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−エチルオキサゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2,6−ジメチルピリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メトキシ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メトキシ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルスルホニルプロパン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
5−エチル−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−エチルチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−アセチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1,1−ジオキソチアン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(メチルカルバモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸O1−メチル O4−[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−エチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−エチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(メチルスルファモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−イソプロピルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−イソプロピルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(モルホリン−4−カルボニル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−シクロペンチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
ピリジン−3−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メチル安息香酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5S)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5S)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[[(3S)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[[(3S)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[[(3S)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[[(3R)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[(1−アセチル−4−ピペリジル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[(1−アセチル−4−ピペリジル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]
から選択される化合物、および、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物を提供する。
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され;ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C(O)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRaRbおよび−(C1〜C4)アルキル−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される中間体化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物003a)、
1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物008)、および
1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物008a)
から選択される一般式(III)で示される中間体化合物を提供する。
治療で使用するために、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に含み、1種類以上の他の治療活性化合物を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
本発明の化合物はPDE4阻害活性を示すことができるので、該化合物は、気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎などの炎症性アレルギー性疾患;関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患;急性または慢性の皮膚創傷障害(cutaneous wound disorder);鬱病、健忘症および認知症などの中枢神経系の疾患;心不全、ショックおよび脳血管疾患によって引き起こされる虚血性逆流などに関連する臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;AIDSなどの治療薬として有用であり得る。
別の実施態様では、本発明の化合物は、円形脱毛症の処置または軽減に有用であると考えられる。
本発明の化合物は、合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、例えば、有機合成化学の分野で既知の方法またはその変法と一緒に以下に概略記載する反応および技術を使用して製造することができる。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、用いる試薬および物質に適切であって影響を受ける変換に好適な溶媒中にて行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を包含する提案されたすべての反応条件は、当業者によって容易に認識されるべきであるその反応の標準的な条件であるように選択されると解すべきである。所定のクラスの分類される全ての化合物が、記載されている方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかに適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかであり、別の方法を使用することができる。
分析用UPLC/MSは、Waters Acquity UPLCシステムおよびSQD−MSで行われる。
カラム: Waters Acquity HSS T3 1.8μm、2.1×50mm;溶媒系: A=水中10mM酢酸アンモニウム+0.1%HCOOHおよびB=アセトニトリル+0.1%HCOOH;流速=1.2mL/分;方法(1.4分): 0.9分間にわたって5%Bから95%Bまでに次いで0.3分間95%Bの直線勾配法。カラム温度は60℃である。
分取HPLC/MSは、Waters SQD2マススペクトロメーターを装備したWaters AutoPurificationシステムで行った。これは、前分析、分取精製および精製化合物の再分析の3つの工程を含む。
カラム: Waters SUNFIRE C−18、100mm×4.6mm、5μm
流速=1.2mL/分。(方法10分)
カラム: Waters SUNFIRE C−18、100mm×19mm、5μm
流速=20mL/分。(方法8分)
3.01−5分: 1分間15%B、次いで、4分間で15%Bから55%Bまで進み、100%Bまで進み、さらに1.4分間100%Bに維持する直線勾配法。
5.01−7.5分: 1分間30%B、次いで、4分間で30%Bから70%Bまで進み、100%Bまで進み、さらに1.4分間100%Bに維持する直線勾配法。
7.51−10分: 1分間50%B、次いで、4分間で50%Bから100%Bまで進み、さらに1.5分間100%Bに維持する直線勾配法。
カラム: Waters Xselect C18;50×3.0mm 5μm
流速=1.2mL/分。(方法5分)
Waters 2767 Sample Manager
Waters 2545 Binary Gradient Module
Waters SFO System Fluidics Organizer
Waters 515 HPLC Pump
Waters 2998 Photodiode Array Detector
Waters SQDetector 2
分取HPLC/MSは、Waters SQD2マススペクトロメーターを装備したWaters AutoPurificationシステムで行った。これは、前分析、分取精製および精製化合物の再分析の3つの工程を含む。
カラム: Waters XBridge C−18、100mm×4.6mm、5μm
流速=1.2mL/分(方法10分)
カラム: Waters XBridge C−18、100mm×19mm、5μm
流速=20mL/分(方法8分)
3.01−5分: 1分間15%B、次いで、4分間で15%Bから55%Bまで進み、100%Bまで進み、さらに1.4分間100%Bに維持する直線勾配法。
5.01−7.5分: 1分間30%B、次いで、4分間で30%Bから70%Bまで進み、100%Bまで進み、さらに1.4分間100%Bに維持する直線勾配法。
7.51−10分: 1分間50%B、次いで、4分間で50%Bから100%Bまで進み、さらに1.5分間100%Bに維持する直線勾配法。
カラム: Waters Xselect C18;50×3.0mm 5μm
流速=1.2mL/分。(方法5分)
Waters 2767 Sample Manager
Waters 2545 Binary Gradient Module
Waters SFO System Fluidics Organizer
Waters 515 HPLC Pump
Waters 2998 Photodiode Array Detector
Waters SQDetector 2
Waters LCT Premier MS装置およびWaters Aquity UPLCにて品質検査を行った。
カラム: Waters Aquity UPLC HSS T3 1.8μm、2.1×50mm、40℃で。
溶媒: A=10mM酢酸アンモニウム+0.1%HCOOH、B=MeCN+0.1%HCOOH。
流速: 0.7ml/分。注入量2μl。UV検出範囲240〜400nm。
本発明の化合物は、以下の非限定的な一般的な方法および例に従って製造することができる:
R1、R2およびR3が前記で定義されたとおりである一般式(I)で示される化合物:
R1およびR3が前記で定義されたとおりである一般式(II)で示される化合物の合成:
R1およびR3が前記で定義されたとおりである一般式(IIa)で示される化合物の合成:
R1が水素またはメチルであり、R3が前記で定義されたとおりである一般式(II)で示される化合物の合成:
R1が水素またはメチルであり、R3が前記で定義されたとおりである一般式(IIa)で示される化合物の合成:
2−クロロ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(化合物001)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 4H), 3.14 (td, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H)。
2−クロロ−5−オキシド−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−アミン(化合物002)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 2H), 3.59 (dt, J = 17.5, 7.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.22 (m, 3H), 3.21 - 2.94 (m, 2H), 1.84 - 1.54 (m, 4H)。
(5R)−2−クロロ−5−オキシド−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−アミン(化合物002a)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30-4.13 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 3.22-2.97 (m, 2H), 1.82-1.55 (m, 4H)。
キラルHPLC分析: ee>98%。
X線構造解析に基づいて絶対配置を割り当てた。
(5S)−2−クロロ−5−オキシド−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−アミン(化合物002b)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (dt, J = 17.5, 7.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H)。
キラルHPLC分析: ee>98%。
1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物003a)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (dt, J = 13.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 17.1, 8.3, 1.6 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 13.6, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.49分。
検出した「M+1」質量: 325.13。
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物004a)
1H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.52 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J = 10.7, 6.6, 1.4 Hz, 2H), 4.39 - 4.17 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.66 (dt, J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.40 (dt, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.9, 11.5, 4.5 Hz, 1H), 1.62 (dtd, J = 13.0, 11.5, 4.6 Hz, 1H)
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.81分。
検出した「M+1」質量: 436.10。
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物005a)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.22 (dt, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 17.1, 8.3, 1.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.71分。
検出した「M+1」質量: 436.11。
2−クロロ−N−メチル−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(化合物006)
1H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H)。
2−クロロ−N−メチル−5−オキシド−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−アミン(化合物007)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 4.99 - 4.69 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.06 (m, 8H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.63 (t, J = 15.0 Hz, 2H)。
(5R)−2−クロロ−N−メチル−5−オキシド−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−アミン(化合物007a)
1H NMR (CD3OD) δ: 5.11 - 4.91 (m, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.75 (ddd, J = 18.0, 8.7, 7.6 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (t, J = 14.2 Hz, 2H)。
1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物008)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (dt, J = 10.2, 4.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.57分。
検出した「M+1」質量: 339.14。
1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物008a)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.68 (s, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.57分。
検出した「M+1」質量: 339.14。
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物009)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.88分。
検出した「M+1」質量: 450.12。
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物009a)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 5.59 - 5.38 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.56 - 3.33 (m, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 2H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.89分。
検出した「M+1」質量: 450.12。
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物010)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.70 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.77分。
検出した「M+1」質量: 450.12。
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物010a)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (tt, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.48 (dd, 2H), 4.11 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.78分。
検出した「M+1」質量: 450.13。
N−エチルテトラヒドロピラン−4−アミン(化合物011)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (ddd, J = 11.7, 4.1, 2.8 Hz, 2H), 3.27 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
2−クロロ−N−エチル−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(化合物012)
2−クロロ−N−エチル−5−オキシド−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−アミン(化合物013)
1−[4−[エチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物014)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.67 (br. s, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 2H), 3.96 (dt, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.75 (br. d, 1H), 1.63 (br. d, 1H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.63分。
検出した「M+1」質量: 353.16。
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[エチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物015)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.97 (td, J = 11.2, 4.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.95分。
検出した「M+1」質量: 464.15。
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[エチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物016)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.85 - 4.69 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 2H), 4.11 (dd, 2H), 3.97 (td, J = 11.2, 4.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.83分。
検出した「M+1」質量: 464.15。
N−プロピルテトラヒドロピラン−4−アミン(化合物017)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (dt, J = 11.6, 3.9 Hz, 2H), 3.27 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2−クロロ−N−プロピル−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(化合物018)
2−クロロ−N−プロピル−5−オキシド−N−テトラヒドロピラン−4−イル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−アミン(化合物019)
1−[4−[プロピル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物020)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.33 - 5.44 (br s, 1H), 4.81 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 3.96 (dt, J = 10.5, 4.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 2.74 (m, 5H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.71分。
検出した「M+1」質量: 367.18。
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[プロピル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物021)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.49 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.96 (td, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.74 (d, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 2.03分。
検出した「M+1」質量: 478.15。
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[プロピル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物022)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.10 (dd, 2H), 3.96 (td, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (d, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.91分。
検出した「M+1」質量: 478.16。
ヒトPDE4D触媒ドメイン(UniProt no.Q08499[S380−L740])を非標識cAMP(環状アデノシン一リン酸)およびフルオレセインアミダイト(FAM)結合cAMPの混合物と一緒にインキュベートし、試験化合物および参照化合物を滴定した。短時間のインキュベーションの後、1)AMPホスホ基と2)テルビウム(Tb)供与体フルオロフォアとを結合することができる固定化三価金属イオンを有するナノ粒子を含有する結合バッファーを添加することにより、酵素反応を停止させた。その後のTb供与体の励起は、隣接するFAM受容分子への時間分解FRETの引き金を引き、その結果、発行が生じた。PDE4阻害剤の存在下では、AMPの生成が減少し、その結果、蛍光シグナルが減少した。cAMPホスホジエステルは、検出系によって拘束されない。
lymphoprepチューブ(Medinor)を使用して密度遠心分離によって新鮮なバフィーコートからヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。凍結したPBMCを無血清アッセイバッファー(25mM HEPES、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、200mM Lグルタミン、0.5%ヒト血清アルブミンを含むRPMI1640)で洗浄し、生存細胞を計数した。該細胞にリポ多糖(1μg/ml;SIGMA)を添加し、次いで、滴定した試験化合物を含有する384ウェル組織培養プレートに移した(5×105細胞/ml)。該細胞を無血清アッセイバッファー中にて37℃で18時間インキュベートし、AlphaLISA(PerkinElmer)により615nmで蛍光強度を測定することによって上清中のTNFαのレベルを定量化した。
DCE(0.2mL)にアルコール(15μmol)を溶解した。酸(2当量)のDCE(0.2mL)中溶液およびDMAP(2当量)のDCE(0.1mL)中溶液を添加した。得られた混合物にEDAC(2当量)を添加した。該混合物を50℃で1時間振盪した後、真空濃縮した。残留物をDMF(0.3mL)に溶解し、分取LCMS精製して、エステルを得た。
2−クロロ−N−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(化合物076)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H)。
2−クロロ−5−オキシド−N−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−アミン(化合物077)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.58 (dt, J = 17.5, 7.7 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 13.8, 8.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H)。
1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物078)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 - 4.42 (m, 3H), 4.34 - 4.14 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H)。
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.51分。
検出した「M+1」質量: 337.13。
1−[(3S)−3−[(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−イル]エタノン(化合物082)
1H NMR (CDCl3) δ: 4.85 - 4.63 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 4H), 2.47 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 1.81 (m, 4H), 1.50 - 1.36 (m, 1H)。
1−[(3S)−3−[(2−クロロ−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−イル]エタノン(化合物083)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.46 (m, 1H), 3.83 - 3.24 (m, 4H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.30 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 5H)
1−[(3S)−3−[[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−イル]アミノ]ピロリジン−1−イル]エタノン(化合物084)
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.47分。
検出した「M+1」質量: 352.14
1−[(3R)−3−[(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−イル]エタノン(化合物088)
1H NMR (CDCl3) δ: 4.86 - 4.63 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.20 (m, 4H), 2.47 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 1.82 (m, 4H), 1.62 (s, 1H)。
1−[(3R)−3−[(2−クロロ−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−イル]エタノン(化合物089)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.46 (m, 1H), 3.87 - 3.25 (m, 4H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.33 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 5H)。
1−[(3R)−3−[[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−イル]アミノ]ピロリジン−1−イル]エタノン(化合物090)
1−[4−[(2−クロロ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−1−ピペリジル]エタノン(化合物092)
1H NMR (CDCl3) δ: 4.66 - 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 5H), 1.51 - 1.28 (m, 2H)。
1−[4−[(2−クロロ−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−イル)アミノ]−1−ピペリジル]エタノン(化合物093)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.57 (dt, 1H), 3.39 (dt, J = 14.0, 8.2 Hz, 2H), 3.23 - 2.96 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.01 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.33 (m, 1H)。
1−[4−[[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−4−イル]アミノ]−1−ピペリジル]エタノン(化合物094)
HPLC−保持時間(XE Metode 7 CM): 1.49分。
検出した「M+1」質量: 366.16
本記載に照らして、本発明者は特に以下のものを提供する:
R2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され;ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C(O)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRaRbおよび−(C1〜C4)アルキル−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、−SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)Rx、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
Rxは、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなり;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。
R2が、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され;ここで、該ピロリジニルおよび該ピペリジニルが、独立してR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4が、−C(O)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRaRbおよび−(C1〜C4)アルキル−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbが、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
R3が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび該アリールが、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、−SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
Rxが、(C1〜C4)アルキルであり;
S*が、キラル硫黄原子を表す、
第1項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
Rxは、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルからなり;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される、前記項のいずれか1つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロアリールおよび該アリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、−SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
Rxは、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルからなる]
で示される前記項のいずれか1つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物。
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物005a)、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物009)、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物009a)、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物010)、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物010a)
からなる群から選択される前記項のいずれか1つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]
からなる群から選択される第1項〜第47項のいずれか1つに記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
3−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルスルファニルプロパン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラ−ヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルピリミジン−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−フルオロ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−フルオロ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−エチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−エチルピラゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−エチルオキサゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2,6−ジメチルピリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メトキシ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メトキシ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルスルホニルプロパン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
5−エチル−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−エチルチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−アセチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1,1−ジオキソチアン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(メチルカルバモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸O1−メチル O4−[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−エチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−エチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(メチルスルファモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−イソプロピルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−イソプロピルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(モルホリン−4−カルボニル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−シクロペンチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]
からなる群から選択される第1項〜第47項のいずれか1つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
4−メチル安息香酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]
からなる群から選択される第1項〜第47項のいずれか1つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5S)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5S)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]
からなる群から選択される第1項〜第47項のいずれか1つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[[(3S)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[[(3S)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[[(3R)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]
からなる群から選択される第1項〜第47項のいずれか1つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[(1−アセチル−4−ピペリジル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]
からなる群から選択される第1項〜第47項のいずれか1つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され;ここで、該ピロリジニルおよび該ピペリジニルは、独立してR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C(O)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRaRbおよび−(C1〜C4)アルキル−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される中間体化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物。
1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物008)、
1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−オール(化合物008a)
からなる群から選択される第74項記載の中間体化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物および溶媒和物。
Claims (18)
- 一般式(I):
R1は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され;ここで、該ピロリジニルおよび該ピペリジニルは、独立してR4から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、−C(O)(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)NRaRbおよび−(C1〜C4)アルキル−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキルおよびハロ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4〜6)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよく;
R3は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(C1〜C4)アルキル(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、(5〜6)員ヘテロアリール、(C1〜C4)アルキル(5〜6)員ヘテロアリール、アリールおよび(C1〜C4)アルキルアリールからなる群から選択され;ここで、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロアリールおよび該アリールは、独立してR5から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキルオキシ、ORx、−SRx、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−C(O)Rx、−C(O)(ORx)、および−C(O)NRaRbからなる群から選択され;
Rxは、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなり;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。 - 一般式(II):
R1およびR3は、請求項1における定義と同じであり;
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される請求項1記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。 - 一般式(IIa):
S*は、キラル硫黄原子を表す]
で示される請求項1または2記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物。 - R1が、水素またはメチルである、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- R3が、(C3〜C6)シクロアルキル、(4〜6)員ヘテロシクロアルキル、および(5〜6)員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物004a)、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物005a)、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物009)、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物009a)、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物010)、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル](化合物010a)
からなる群から選択される、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物および溶媒和物。 - シクロペンタンカルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[(5R)−5−オキシド−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メトキシプロパン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルスルファニルプロパン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルピリミジン−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−フルオロ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−フルオロ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−エチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−エチルピラゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−エチルオキサゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−メチルチアゾール−5−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2,6−ジメチルピリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メトキシ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メトキシ安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−メチルスルホニルプロパン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
5−エチル−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
2−エチルチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−アセチル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1,1−ジオキソチアン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(メチルカルバモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸O1−メチル O4−[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボン酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−エチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−エチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(メチルスルファモイル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
3−イソプロピルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−イソプロピルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−(モルホリン−4−カルボニル)安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−シクロペンチルスルホニル安息香酸[1−[4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−ル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
ピリジン−3−カルボン酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
4−メチル安息香酸[1−[(5R)−4−[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[(5S)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5R)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[(5S)−4−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルアミノ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
イソチアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[[(3S)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[[(3S)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[[(3S)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[[(3R)−1−アセチルピロリジン−3−イル]アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
チアゾール−4−カルボン酸[1−[4−[(1−アセチル−4−ピペリジル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]、
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[1−[4−[(1−アセチル−4−ピペリジル)アミノ]−5−オキシド−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−5−イウム−2−イル]アゼチジン−3−イル]
からなる群から選択される、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。 - 請求項1〜7いずれか1項記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 医薬組成物の製造のための請求項1〜7いずれか1項記載の化合物の使用。
- PDE4阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解のための医薬組成物の製造における請求項9記載の化合物の使用。
- 疾患、障害または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹である、請求項10記載の使用。
- 医薬として使用するため請求項1〜7いずれか1項記載の化合物。
- PDE4阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解において使用するための請求項12記載の化合物。
- 皮膚疾患または状態の処置または寛解において使用するための請求項13記載の化合物。
- 増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹の処置において使用するための請求項14記載の化合物。
- PDE4阻害活性に反応する疾患または障害または状態の処置または軽減の方法であって、動物生体に請求項1〜7いずれか1項記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- 皮膚疾患または状態を処置または寛解する方法であって、該疾患のうちの少なくとも1つの疾患に罹患しているヒトに、請求項1〜7いずれか1項記載の1種類以上の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体または1種類以上の賦形剤と一緒にであってもよく、他の治療活性化合物と組み合わせてもよく、投与することを含む、方法。
- 皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹からなる群から選択される、請求項17記載の方法。
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