JP2020531439A - アトピー性皮膚炎の治療及び治療選択のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般に、患者サンプル中に存在するポリペプチド及びポリヌクレオチドマーカーのレベルの変化を検出することで、抗胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)療法に応答するアトピー性皮膚炎を特徴付けるための組成物及び方法と、関連治療方法とを特徴とする。【選択図】図1
Description
本発明は、アトピー性皮膚炎の治療及び治療選択のための組成物及び方法に関する。
アトピー性皮膚炎(「AD」とも称される)は、最大25%の児童及び10%の成人が罹患する、最も一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎の罹患者は、強烈な掻痒感と掻き傷、不眠症、及び/又はうつ病と不安の悪循環のために、生活の質が著しく損なわれている。アトピー性皮膚炎は、遺伝的及び環境的要因の複雑な相互作用によって引き起こされると考えられており、それがいくつかの治療が一部のアトピー性皮膚炎患者で有効であるが、その他のアトピー性皮膚炎患者ではそうでないことの理由を説明している可能性がある。
新しい治療方法と、アトピー性皮膚炎患者の治療に対する応答性を予測する方法とが、緊急に必要である。アトピー性皮膚炎を特徴付ける方法は、治療選択を個別化し、アトピー性皮膚炎患者を効果的な治療方法に導く可能性を有する。
下述するように、本発明は一般に、アトピー性皮膚炎を特徴付けて治療するための組成物及び方法を特徴とし、患者サンプル中に存在するポリペプチド及びポリヌクレオチドマーカーのレベルの変化を検出することによって、アトピー性皮膚炎が、抗胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)療法に応答することが分かった。胸腺間質性リンパ球新生因子は、サイトカインファミリーに属するタンパク質である。これは、抗原提示細胞の活性化を通じて、T細胞集団の成熟に重要な役割を果たすことが知られている。これは配列番号1のmRNAによってコードされてもよい一方で、TSLPの全長アミノ酸配列は配列番号2に示される。
一態様では、本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を対象に投与するステップを伴う、アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法を提供し、対象は、参照と比較して、循環中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリペプチドのレベルの増加、又は対象由来の皮膚サンプル中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリヌクレオチドのレベルの増加を有すると同定される。
別の態様では、本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を対象に投与するステップを伴う、アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法を提供し、対象は、参照と比較して、対象由来の皮膚サンプル中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリヌクレオチド及びアンフィレグリンポリヌクレオチドのレベルの増加を有すると同定される。
別の態様では、本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を対象に投与するステップを伴う、アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法を提供し、対象は、参照と比較して、対象由来の皮膚サンプル中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリヌクレオチド;アンフィレグリンポリヌクレオチド;及びNTRK2、NTRK3、又はNTF3ポリヌクレオチドの1つ又は複数のレベルの増加を有すると同定される。
別の態様では、本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を対象に投与するステップを伴う、アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法を提供し、対象は、参照と比較して、対象由来の血液、血漿、又は血清中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリペプチドのレベルの増加、及びCNTF及び/又はCNTFRの増加を有すると同定される。
別の態様では、本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を対象に投与するステップを伴う、アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法を提供し、対象は、参照と比較して、対象の血液、血漿、又は血清サンプル中のアンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、及び神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択されるバイオマーカーポリペプチドの変化を有すると同定され、それによってアトピー性皮膚炎が治療される。
別の態様では、本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を対象に投与するステップを伴う、アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法を提供し、対象は、参照と比較して、対象の皮膚サンプル中のアンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、及び神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択されるバイオマーカーポリヌクレオチドの変化を有すると同定され、それによってアトピー性皮膚炎が治療される。
別の態様では、本発明は、参照と比較して、循環中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリペプチドのレベルの増加、又は対象由来の皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチドのレベルの増加を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎を有する対象を同定するステップを伴う、抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を同定する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、参照と比較して、対象由来の皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチド及びアンフィレグリンポリヌクレオチドのレベルの増加を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎を有する対象を同定するステップを伴う、抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を同定する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象由来の皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチド;アンフィレグリンポリヌクレオチド;及びNTRK2、NTRK3、又はNTF3ポリヌクレオチドの1つ又は複数のレベルの増加を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎を有する対象を同定するステップを伴う、抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を同定する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象由来の血液、血漿、又は血清中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリペプチドのレベルの増加、及びCNTF及び/又はCNTFRの増加を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎を有する対象を同定するステップを伴う、抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を同定する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象の血液、血漿、又は血清サンプル中のアンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、及び神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択される、循環ポリペプチドマーカーへ結合する抗体を検出するステップと;参照と比較して、サンプル中の前記マーカーのレベルの変化を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を同定するステップとを伴う、抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を同定する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象の皮膚サンプル中のアンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択される、ポリヌクレオチドマーカーへ結合するプローブを検出するステップと;参照と比較して、サンプル中の前記マーカーのレベルの変化を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を同定するステップとを伴う、抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を同定する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、抗TSLP療法を対象に投与するステップと;より早い時点における対象から得られた皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子ポリヌクレオチドのレベルと比較して、対象由来の皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子ポリヌクレオチドのレベルを検出するステップとを伴い、BDNFのレベルの経時的低下が、抗TSLP療法が有効であることを示唆する、対象における治療の有効性をモニターする方法を提供する。
別の態様では、本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質と、アンフィレグリン(AREG)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)の1つ又は複数である、ポリペプチド又はポリヌクレオチドバイオマーカーと特異的に結合する捕捉分子又はプローブの1つ又は複数とを含有するアトピー性皮膚炎(AD)治療のためのキットを提供する。
別の態様では、本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質と、アンフィレグリン(AREG)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、又は神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)の1つ又は複数である、ポリペプチド又はポリヌクレオチドバイオマーカーと特異的に結合する捕捉分子又はプローブの1つ又は複数とを含有するアトピー性皮膚炎(AD)治療のためのキットを提供する。
本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、対象由来の血液、血漿、又は血清サンプル中で循環中のBDNFポリペプチドが測定される。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、皮膚中のBDNFポリヌクレオチドは、対照サンプルと比較して、病変皮膚又は非病変皮膚の皮膚生検において増加する。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、対照サンプルは、抗TSLP療法に応答しないアトピー性皮膚炎を有する対象に由来する。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、対照サンプルは、健常対象に由来する。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、方法は、より早い時点における対象の血清中に存在するレベルと比較して、対象の血清中のアンフィレグリンポリペプチドのレベルを検出するステップをさらに伴い、前記レベルの経時的増加は、抗TSLP療法が有効であることを示唆する。
本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、方法は、対照サンプルと比較して、循環中の毛様体神経栄養因子(CNTF)ポリヌクレオチド又は毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)ポリヌクレオチドの増加を検出するステップをさらに伴う。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、方法は、病変皮膚及び非病変皮膚生検におけるアンフィレグリンポリヌクレオチドの増加を検出するステップをさらに伴う。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、方法は、NTRK2、NTRK3、及びニューロトロフィン因子3(NTF3)からなる群から選択されるポリヌクレオチドバイオマーカーの増加を検出するステップをさらに伴う。
本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、アトピー性皮膚炎は、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質による治療に応答する。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、TSLPポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質は、抗TSLP抗体、又はその抗原結合部分である。
様々な実施形態では、抗TSLP抗体は、a.i.配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖CDR3配列を含んでなる軽鎖可変ドメインと、b.i.配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖CDR1配列;ii.配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖CDR2配列;iii.配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖CDR3配列を含んでなる重鎖可変ドメインとを含んでなり、抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159に記載されるTSLPポリペプチドと特異的に結合する。
様々な実施形態では、抗TSLP抗体は、
a.i.配列番号12と少なくとも80%同一であるアミノ酸の配列;
ii.配列番号11と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
iii.中程度にストリンジェントな条件下で、配列番号11からなるポリヌクレオチドの補体とハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及び
b.i.配列番号10と少なくとも80%同一であるアミノ酸の配列;
ii.配列番号9と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
iii.中程度にストリンジェントな条件下で、配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体とハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン、又は
c.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメイン
を含んでなり、抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159に記載されるTSLPポリペプチドと特異的に結合する。
a.i.配列番号12と少なくとも80%同一であるアミノ酸の配列;
ii.配列番号11と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
iii.中程度にストリンジェントな条件下で、配列番号11からなるポリヌクレオチドの補体とハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及び
b.i.配列番号10と少なくとも80%同一であるアミノ酸の配列;
ii.配列番号9と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
iii.中程度にストリンジェントな条件下で、配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体とハイブリッド形成するポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン、又は
c.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメイン
を含んでなり、抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159に記載されるTSLPポリペプチドと特異的に結合する。
本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、抗体はテゼペルマブである(WHO Drug Information Vol.30,No.1,2016 Recommended INN:List 75 pages 56−57)。
本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、対象はヒトである。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、ポリペプチドは免疫学的アッセイで検出される。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、ポリヌクレオチドは、マイクロアレイへのハイブリダイゼーションによって、又は遺伝子発現解析によって検出される。本明細書に記述される任意の態様の様々な実施形態では、参照は、対照サンプル中に存在する、対応するポリペプチド又は核酸分子バイオマーカーのレベル、発現、又は活性である。
本発明のその他の特徴及び利点は、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991);及びHale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に指定されない限り、下でそれらに帰するとされる意味を有する。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991);及びHale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に指定されない限り、下でそれらに帰するとされる意味を有する。
「胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_149024.1(配列番号2を参照されたい)で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、TSLP生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なTSLP生物学的活性としては、CRLF2及びIL−7Rα鎖を含んでなるTSLP受容体への結合が挙げられる。
「胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)核酸分子」は、TSLPポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なTSLP核酸分子は、NCBI受入番号AY037115.1(配列番号1)で提供される。
「毛様体神経栄養因子(CNTF)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_000605で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、CNTF生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なCNTF生物学的活性としては、CNTF受容体への結合及び神経栄養性活性が挙げられる。
「毛様体神経栄養因子(CNTF)核酸分子」は、CNTFポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なCNTF核酸分子は、NCBI受入番号NM_000614で提供される。
「毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_001193940で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、CNTFR生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なCNTFR生物学的活性としては、CNTFへの結合及び神経栄養性活性が挙げられる。
「毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)核酸分子」は、CNTFRポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なCNTFR核酸分子は、NCBI受入番号NM_001842で提供される。
「脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_001137277で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、BDNF生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なBDNF生物学的活性としては、NTRK2への結合及び神経栄養性活性が挙げられる。
「脳由来神経栄養因子(BDNF)核酸分子」は、BDNFポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なBDNF核酸分子は、NCBI受入番号NM_001143805で提供される。
「神経成長因子(NGF)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_002497で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、NGF生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なNGF生物学的活性としては、NTRK1への結合及び神経栄養性活性が挙げられる。
「神経成長因子(NGF)核酸分子」は、NGFポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なNGF核酸分子は、NCBI受入番号NM_002506で提供される。
「ニューロトロフィン3(NTF3)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_002518で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、NTF3生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なNTF3生物学的活性としては、NTRK3への結合及び神経栄養性活性が挙げられる。
「ニューロトロフィン3(NTF3)核酸分子」は、NTF3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なNTF3核酸分子は、NCBI受入番号NM_002527で提供される。
「ニューロトロフィン4(NTF4)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_006170で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、NTF4生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なNTF4生物学的活性としては、NTRK2への結合及び神経栄養性活性が挙げられる。
「ニューロトロフィン4(NTF4)核酸分子」は、NTF4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なNTF4核酸分子は、NCBI受入番号NM_006179で提供される。
「神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_002520で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、NTRK1生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なNTRK1生物学的活性としては、NGFへの結合及び神経栄養性活性が挙げられる。
「神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)核酸分子」は、NTRK1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なNTRK1核酸分子は、NCBI受入番号NM_002529で提供される。
「神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_001007098で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、NTRK2生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なNTRK2生物学的活性としては、BDNF及び/又はNTF4への結合並びに神経栄養性活性が挙げられる。
「神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)核酸分子」は、NTRK2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なNTRK2核酸分子は、NCBI受入番号NM_001007097で提供される。
「神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_002521で提供されるアミノ酸配列と少なくとも約85%以上のアミノ酸同一性を有し、NTRK3生物学的活性を有する、ポリペプチド又はその断片を意味する。例示的なNTRK3生物学的活性としては、NTF3への結合及び神経栄養性活性が挙げられる。
「神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)核酸分子」は、NTRK3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なNTRK3核酸分子は、NCBI受入番号NM_002530で提供される。
「アンフィレグリン(AREG)ポリペプチド」は、NCBI受入番号NP_001648又はT細胞調節活性を有するその断片と少なくとも約85%のアミノ酸同一性を有する、タンパク質を意味する。例示的なアンフィレグリンポリペプチドの配列は、NCBI受入番号NP_001648で提供される。
「アンフィレグリン(AREG)ポリヌクレオチド」は、アンフィレグリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。
「抗体」という用語は、本開示で使用される場合、免疫グロブリン又はその断片若しくは誘導体を指し、生体外又は生体内で産生されるかどうかにかかわりなく、抗原結合部位を含んでなる任意のポリペプチドを包含する。この用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体、非特異性抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、合成抗体、組換え抗体、ハイブリッド抗体、変異抗体、及びグラフト化抗体を含むが、これに限定されるものではない。「無傷の抗体」のように「無傷」という用語で特に修飾されない限り、本開示の目的で、「抗体」という用語には、Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、Fd、dAbなどの抗体断片、及び抗原結合機能、すなわちポリペプチドと特異的に結合する能力を保持する、その他の抗体断片もまた含まれる。典型的には、このような断片は抗原結合ドメインを含んでなる。
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」、及び「結合断片」という用語は、抗体と抗原の間の特異的結合に関与するアミノ酸を含む、抗体分子の一部を指す。抗原が大型である場合、抗原結合ドメインは抗原の一部にのみ結合してもよい。抗原結合ドメインとの特異的相互作用に関与する抗原分子の部分は、「エピトープ」又は「抗原決定基」と称される。特定の実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域(VL)及び抗体重鎖可変領域(VH)を含んでなるが、必ずしも双方を含んでなる必要はない。例えば、いわゆるFd抗体断片はVHドメインのみからなるが、無傷の抗体の抗原結合機能をなおも保持する。
抗体の結合断片は、組換えDNA技術によって、又は無傷の抗体の酵素的又は化学的切断によって作製される。結合断片としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、及び単鎖抗体が挙げられる。「二重特異性」又は「二機能性」抗体以外の抗体は、その各結合部位が同一であると理解される。酵素パパインによる抗体の消化は、「Fab」フラグメントとしても知られる2つの同一の抗原結合断片と、抗原結合活性はないが結晶化能力を有する「Fc」断片とをもたらす。酵素ペプシンによる抗体の消化は、抗体分子の2本のアームが連結したまま2つの抗原結合部位を含んでなる、F(ab’)2断片をもたらす。F(ab’)2断片は、抗原を架橋する能力を有する。「Fv」は、本明細書で使用される場合、抗原認識部位と抗原結合部位との双方を保持する、抗体の最小断片を指す。「Fab」は、本明細書で使用される場合、軽鎖の定常ドメインと重鎖のCHIドメインとを含んでなる抗体の断片を指す。
「mAb」という用語は、モノクローナル抗体を指す。本発明の抗体は、制限なしに、天然抗体全体、二重特異性抗体;キメラ抗体;Fab、Fab’、単鎖V領域断片(scFv)、融合ポリペプチド、及び非従来型抗体を含んでなる。
「ヒト化抗体」という用語は、最小の非ヒト(例えば、マウス)配列を含有するように操作されている、非ヒト(例えば、マウス)免疫グロブリンに由来する抗体を指す。典型的に、ヒト化抗体は、その中で相補性決定領域(CDR)からの残基が、目的の特異性、親和性、及び/又は能力を有する非ヒト生物種(例えば、マウス、ラット、ウサギ、又はハムスター)のCDRからの残基によって置き換えられている、ヒト免疫グロブリンである(Jones et al.,1986,Nature,321:522−525;Riechmann et al.,1988,Nature,332:323−327;Verhoeyen et al.,1988,Science,239:1534−1536)。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FW)残基は、目的の特異性、親和性、及び/又は能力を有する、非ヒト種由来の抗体中の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体は、Fvフレームワーク領域中及び/又は置換された非ヒト残基中のどちらかの追加的な残基の置換によってさらに修飾されて、抗体特異性、親和性、及び/又は能力が洗練されて最適化され得る。一般に、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するCDR領域の全て又は実質的に全てを含有する、少なくとも1つ、典型的には2つ又は3つの可変ドメインの実質的に全てを含んでなる一方で、FW領域の全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、典型的にヒト免疫グロブリンである、免疫グロブリン定常領域又はドメイン(Fc)の少なくとも一部を含んでなり得る。ヒト化抗体を作製するのに使用される方法の例は、米国特許第5,225,539号明細書又は米国特許第5,639,641号明細書に記載される。
「検出」は、検出される分析物の存在、非存在又は量を同定することを指す。様々な実施形態において、分析物は、ポリペプチド又は核酸バイオマーカーである。
「断片」は、ポリペプチド又は核酸分子の部分を意味する。この部分は、好ましくは、参照核酸分子又はポリペプチド全長の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%を含有する。特定の実施形態では、ポリペプチドの断片は、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、又は300個のアミノ酸を含有してもよい。
2つ以上の核酸又はポリペプチドの文脈における用語「同一」又はパーセント「同一性」は、保存的アミノ酸置換を配列同一性の一部と見なさずに、最大の一致のために比較し整列した場合(必要に応じてギャップを導入する)、同一であるか、又は規定の百分率の同一ヌクレオチド又はアミノ酸残基を有する、2つ以上の配列又は部分配列を指す。同一性百分率は、配列比較ソフトウエア又はアルゴリズムを使用して、又は目視検査によって測定され得る。アミノ酸又はヌクレオチド配列のアラインメントを得るために使用され得る、種々のアルゴリズム及びソフトウエアが当該技術分野で公知である(例えば、Karlin et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.,90:5873−5877で修正され、NBLAST及びXBLASTプログラム(Altschul et al.,1991,Nucleic Acids Res.,25:3389−3402)に組み込まれている、Karlin et al.,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.,87:2264−2268を参照されたい。特定の実施形態では、ギャップドBLASTは、Altschul et al.,1997,Nucleic Acids Res.25:3389−3402;BLAST−2,WU−BLAST−2(Altschul et al.,1996,Methods in Enzymology,266:460−480);ALIGN,ALIGN−2(Genentech,South San Francisco,California)又はMegalign(DNASTAR)に記載されるように使用され得る。
「増加」は、正の変化を意味する。例えば、少なくとも10%、25%、50%、75%、100%、200%、300%、400%、500%、1000%以上の増加など。
「単離された」という用語は、その自然環境に存在するその他の要素を実質的に含まない分子を指す。例えば、単離されたタンパク質は、それが由来する細胞又は組織源からの細胞物質又はその他のタンパク質を実質的に含まない。「単離された」という用語はまた、単離されたタンパク質が医薬組成物として投与されるのに十分に純粋な、又は少なくとも70〜80%(w/w)純粋な、より好ましくは、少なくとも80〜90%(w/w)純粋な、さらにより好ましくは、90彼亜95%純粋な;最も好ましくは、少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、又は100%(w/w)純粋な調製物も指す。
「減少」は、負の変化を意味する。例えば、10%、25%、50%、75%、又は100%の減少など。
「参照」は、比較の基準を意味する。一実施形態において、参照レベルは、非罹患組織から得られた生物学的サンプル中のバイオマーカーのレベル、発現、又は活性である。
「参照配列」は、配列比較の基礎として使用される規定の配列である。参照配列は、例えば、完全長のcDNA又は遺伝子配列のセグメント、若しくは完全なcDNA又は遺伝子配列などの規定の配列のサブセット又は全体であってもよい。ポリペプチドでは、参照ポリペプチド配列の長さは、一般に少なくとも約16アミノ酸、好ましくは少なくとも約20アミノ酸、より好ましくは少なくとも約25アミノ酸、なおもより好ましくは約35アミノ酸、約50アミノ酸、又は約100アミノ酸である。核酸分子では、参照核酸配列の長さは、一般に少なくとも約50ヌクレオチド、好ましくは少なくとも約60ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも約75ヌクレオチド、なおもより好ましくは約100ヌクレオチド又は約300ヌクレオチド、若しくはそれらの前後又はそれらの間の任意の整数である。
「特異的に結合する」は、分子(例えば、ポリペプチド)を認識して結合するが、例えば、生体サンプルなどのサンプル中のその他の分子を実質的に認識せず結合しない作用物質(例えば、抗体)を意味する。例えば、特異的に結合する2つの分子は、生理学的条件下で比較的安定した複合体を形成する。特異的結合は、通常は中程度から高容量の低親和性を有する非特異的結合と区別されるように、高親和性及び低から中程度の能力によって特徴付けられる。
「対象」は、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、ネコ、又はマウスなどのヒト又は非ヒト哺乳類をはじめとするが、これに限定されるものではない、哺乳類を意味する。
本開示において、「含んでなる(comprises)」、「含んでなる(comprising)」、「含有する」、「有する」などは、米国特許法でそれらに帰するとされる意味を有し、「含む(includes)」、「含む(including)」などを意味し得て;「本質的に〜からなる」又は「〜から本質的になる」は、同様に、米国特許法に帰するとされる意味を有し、用語は開放型であり、基本的又は新規の特性が、記載されているものを超える存在によって変更されない限り、記載されているものを越える存在を許すが、先行技術の実施形態は除外される。
本明細書で提供される範囲は、範囲内の全ての値の省略表現であると理解される。例えば、1〜50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50からなるグループの任意の数、数の組み合わせ、又は下位範囲を含むものと理解される。
「治療(treating)」又は「治療(treatment)」又は「治療する」又は「緩和」又は「緩和する」などの用語は、(1)症状を治癒し、遅延させ、軽減し、及び/又は診断された病的状態又は障害の進行を食い止める治療手段、及び(2)標的病的状態又は障害の進行を阻止し及び/又は遅延させる予防又は防止手段の双方を指す。したがって治療を必要とする対象としては、既に障害がある対象;障害を起こしやすい対象;障害が予防される対象が挙げられる。特定の実施形態では、対象は、患者が、例えば、疾患又は障害に関連する症状の完全な、部分的な、又は一過性の緩和又は除去を示せば、本明細書で提供される方法に従って、炎症性又は自己免疫疾患又は障害について成功裏に「治療される」。
本明細書及び添付の特許請求範囲で使用される場合、文脈上例外が明記されていない限り、単数形「a」、「an」、及び「the」は、指示対象の複数形を含む。「a」(又は「an」)という用語、並びに「1つ又は複数」及び「少なくとも1つ」という用語は、本明細書で同義的に使用され得る。
さらに本明細書で使用される「及び/又は」は、他方の有無にかかわらず、2つの指定された特徴又は成分のそれぞれの特定の開示と見なされるべきである。したがって本明細書において、「A及び/又はB」などの語句で使用される「及び/又は」という用語は、「A及びB」、「A又はB」、「A」(単独)、及び「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、B、及び/又はC」などの語句における用法では、「及び/又は」という用語は、以下の実施形態のそれぞれを包含することが意図される:A、B、及びC;A、B、又はC;A又はC;A又はB;B又はC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);及びC(単独)。
本明細書で使用される場合、具体的に記載されており又は文脈から明白でない限り、「約」という用語は、例えば、平均の2標準偏差内などの当該技術分野の通常の許容差の範囲内として理解される。約は、記載値の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、又は0.01%以内と理解され得る。文脈から明らかである場合を除き、本明細書で提供される全ての数値は、約という用語によって修正される。
本明細書の変数の任意の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一のグループ又は列挙されるグループの組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書の変数又は態様の実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、又は任意のその他の実施形態又はその部分と組み合わされたその実施形態を含む。
本明細書で提供される任意の組成物又は方法は、本明細書で提供されるその他の組成物及び方法のいずれか1つ又は複数と組み合わせ得る。
発明は、一般に、患者サンプル中に存在するポリペプチド及びポリヌクレオチドマーカーのレベルの変化を検出することで、抗胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)療法に応答するアトピー性皮膚炎を特徴付けるための組成物及び方法と、関連治療方法とを特徴とする。
本発明は、少なくとも部分的に、患者から得られた皮膚及び血清サンプル中のポリペプチド及びポリヌクレオチドのバイオマーカー(例えば、アンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、及び神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3))のレベルを特徴付けることによって、テゼペルマブに応答する患者が同定され得るという発見に基づく。BDNF及びアンフィレグリンは一般にTLSPレベルと相関しており、TLSPを測定する代わりに測定されてもよい。
一態様では、本発明のバイオマーカーは、TSLPの拮抗作用(例えば、抗TSLP抗体)から利益を得るであろう個人の同定を助ける、診断用途のためのものである。TH2応答を調節するサイトカインとしては、例えば、IL−13及びIL−4仲介免疫応答を駆動する、IL−33、IL−25、及び/又はTSLPが挙げられる。しかし、サイトカインは少量のみ存在して検出と測定が困難であり、現在の方法では高価且つ非実用的である。本明細書に記載されるように、神経栄養因子ポリペプチド及びポリヌクレオチド(例えば、BDNF、アンフィレグリン、NTRK3)の発現レベルは、サイトカインレベルと相関することが発見されている。したがって、可溶性神経栄養因子は、1つ又は複数のサイトカイン(TSLP、IL−33、IL−25など)のレベルを検出するためのプロキシとして機能する可能性を有する。これによって、適切な治療を開始する前に、例えば、ポイントオブケア免疫アッセイ又はゲノム発現アッセイなどの診断アッセイの結果に基づいて、アトピー性皮膚炎治療への個別化アプローチが可能になる。
したがって、本発明は、利用可能な疾患治療に対する患者のアトピー性皮膚炎の応答性をはじめとする、疾患に罹患している患者においてアトピー性皮膚炎を特徴付ける方法、及びアトピー性皮膚炎の適切な治療を選択する方法を提供する。
アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎は、児童の最大25%、成人の10%が罹患する最も一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎の罹患者は、強烈な掻痒感と掻き傷、不眠症、及び/又はうつ病と不安の悪循環のために、生活の質が著しく損なわれている。アトピー性皮膚炎は、遺伝的要因と環境的要因との複雑な相互作用によって引き起こされると考えられている。アトピー性皮膚炎の病変皮膚は、保護バリアの障害、先天性免疫応答の欠損、及び主にTh2が媒介する炎症によって特徴付けられる。Th2軸の増加は、アトピー性皮膚炎の皮膚及び循環中で観察される。IL−4及びIL−13発現は、非病変及び病変アトピー性皮膚炎の皮膚で検出され、アトピー性皮膚炎のIL−4及びIL−13T細胞で増加する。さらに、アトピー性皮膚炎の罹患者は、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)がコロニー形成したアトピー性皮膚炎患者の>90%などで、細菌、ウイルス、及び真菌感染症に対する感受性が増加している。アトピー性皮膚炎患者のおよそ80%は、血清IgEレベルが上昇しており(>200kU/L)、アレルゲン特異的応答が増加している。
アトピー性皮膚炎は、児童の最大25%、成人の10%が罹患する最も一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎の罹患者は、強烈な掻痒感と掻き傷、不眠症、及び/又はうつ病と不安の悪循環のために、生活の質が著しく損なわれている。アトピー性皮膚炎は、遺伝的要因と環境的要因との複雑な相互作用によって引き起こされると考えられている。アトピー性皮膚炎の病変皮膚は、保護バリアの障害、先天性免疫応答の欠損、及び主にTh2が媒介する炎症によって特徴付けられる。Th2軸の増加は、アトピー性皮膚炎の皮膚及び循環中で観察される。IL−4及びIL−13発現は、非病変及び病変アトピー性皮膚炎の皮膚で検出され、アトピー性皮膚炎のIL−4及びIL−13T細胞で増加する。さらに、アトピー性皮膚炎の罹患者は、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)がコロニー形成したアトピー性皮膚炎患者の>90%などで、細菌、ウイルス、及び真菌感染症に対する感受性が増加している。アトピー性皮膚炎患者のおよそ80%は、血清IgEレベルが上昇しており(>200kU/L)、アレルゲン特異的応答が増加している。
異なる炎症経路を標的化する生物製剤の様々な有効性は、アトピー性皮膚炎の不均一性及び複雑さを強調している。理論により拘束されることなく、治療に対する異なるアトピー性皮膚炎患者の応答は、サイトカインのレベルの違いに起因してもよい。したがって、適切なサイトカインを標的化することは、効果的な治療を提供する可能性を有する。アトピー性皮膚炎の現在利用できる又は開発中の治療としては、抗IL−5、抗IL−23、抗IL−22、抗OX40、抗IL−4Rα、抗IL−13、抗TSLP、及び抗IL−33が挙げられる。本発明は、測定がはるかに困難なTSLPなどのサイトカインのプロキシとして作用し得る、BDNF及びアンフィレグリンなどのバイオマーカーポリペプチドの測定を提供する。
バイオマーカー
特定の実施形態では、バイオマーカーは、別の表現型状態(例えば、疾患を有しない)と比較して、ある表現型状態(例えば、疾患を有する)の対象から採取されたサンプルに示差的に存在する、有機生体分子である。異なるグループのバイオマーカーの発現のレベルの平均又は中央値が統計学的に有意であると計算されれば、バイオマーカーは異なる表現型状態間で示差的に存在する。統計的有意性の一般的な検定としては、特に、t検定、ANOVA、クラスカル・ワリス、ウィルコクソン、マンホイットニー、及びオッズ比が挙げられる。バイオマーカーは、単独又は組み合わせで、対象が、ある表現型状態又は別の表現型状態に属することの相対リスクの尺度を提供する。したがって、それらは、疾患を特徴付けるマーカーとして有用である。
特定の実施形態では、バイオマーカーは、別の表現型状態(例えば、疾患を有しない)と比較して、ある表現型状態(例えば、疾患を有する)の対象から採取されたサンプルに示差的に存在する、有機生体分子である。異なるグループのバイオマーカーの発現のレベルの平均又は中央値が統計学的に有意であると計算されれば、バイオマーカーは異なる表現型状態間で示差的に存在する。統計的有意性の一般的な検定としては、特に、t検定、ANOVA、クラスカル・ワリス、ウィルコクソン、マンホイットニー、及びオッズ比が挙げられる。バイオマーカーは、単独又は組み合わせで、対象が、ある表現型状態又は別の表現型状態に属することの相対リスクの尺度を提供する。したがって、それらは、疾患を特徴付けるマーカーとして有用である。
一態様では、本発明は、抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎の対象の組織(例えば、血液、血漿、血清、皮膚サンプル)に示差的に存在する、バイオマーカーのパネルを提供する。したがって、バイオマーカーのパネルは、以下の2つ以上を含む:毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2);及びアンフィレグリン(AREG)。特定の実施形態では、パネルは、CNTF及びBDNFを含む。別の実施形態では、パネルは、BDNF及びアンフィレグリンを含む。別の実施形態では、パネルは、BDNF、NTRK3、アンフィレグリン、TSLPR/CRLF2、CNTF、NTF3、NTF4又はそれらの組み合わせを含む。別の態様では、本発明は、抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎の対象に示差的に存在するバイオマーカーと特異的に結合する、捕捉試薬のパネルを提供する。
本発明は、単離されたバイオマーカーを含んでなるパネルを提供する。バイオマーカーは、血液又は血清などの生体液、若しくは皮膚生検などのその他の生体サンプルから単離され得る。それらは、バイオマーカーと特異的に結合する捕捉試薬又はプローブの使用をはじめとする、当該技術分野で公知の任意の方法によって単離され得る。特定の実施形態では、この単離は、マーカーの質量及び/又は結合特性を用いて達成される。例えば、生体分子を含んでなるサンプルは、クロマトグラフィー分画の対象となり得て、例えば、アクリルアミドゲル電気泳動によるさらなる分離の対象となり得る。バイオマーカーのアイデンティティの知識は、免疫親和性クロマトグラフィーによるそれらの分離もまた可能にする。「単離されたバイオマーカー」は、マーカーが天然に結合しているタンパク質及び天然に存在する有機分子を重量で少なくとも60%含まないことを意味する。好ましくは、調製物は、少なくとも75%、より好ましくは80、85、90又は95%純粋な、又は少なくとも99重量%の精製されたマーカーである。
本発明のバイオマーカーは、任意の適切な方法によって検出され得る。本明細書に記載の方法は、バイオマーカーのより正確な検出のために、個別に又は組み合わせで使用され得る(例えば、質量分析法と組み合わされたバイオチップ、質量分析法と組み合わされた免疫アッセイなど)。本発明のバイオマーカーは、血液、血清又は組織サンプル(例えば、皮膚生検)、患者サンプルから単離された細胞などをはじめとするが、これに限定されるものではない、対象の生物学的サンプル(例えば、組織、体液)中で検出されてもよい。
本発明で使用され得る検出パラダイムとしては、光学的方法、電気化学的方法(ボルタンメトリー及びアンペロメトリー技術)、原子間力顕微鏡法、及び例えば多極共鳴分光法などの高周波法が挙げられるが、これに限定されるものではない。共焦点及び非共焦点双方の顕微鏡法に加えて、例示的な光学的方法は、蛍光、ルミネセンス、化学発光、吸光度、反射率、透過率、及び複屈折又は屈折率の検出である(例えば、表面プラズモン共鳴、偏光解析法、共鳴ミラー法、格子カプラー導波路法又は干渉法)。
これら及び追加の方法については、以下で説明される。
免疫アッセイによる検出
特定の実施形態では、本発明のバイオマーカーは免疫アッセイによって測定される。免疫アッセイは、典型的には、抗体(又はマーカーと特異的に結合するその他の作用物質)を利用して、サンプル中のバイオマーカーの存在又はレベルを検出する。抗体は、例えば、動物をバイオマーカーで免疫化することなどの当該技術分野で周知の方法によって、作製され得る。バイオマーカーは、それらの結合特性に基づいてサンプルから単離され得る。代案としては、ポリペプチドバイオマーカーのアミノ酸配列が知られている場合、ポリペプチドが合成され、当該技術分野で周知の方法によって抗体を作製するために使用され得る。
特定の実施形態では、本発明のバイオマーカーは免疫アッセイによって測定される。免疫アッセイは、典型的には、抗体(又はマーカーと特異的に結合するその他の作用物質)を利用して、サンプル中のバイオマーカーの存在又はレベルを検出する。抗体は、例えば、動物をバイオマーカーで免疫化することなどの当該技術分野で周知の方法によって、作製され得る。バイオマーカーは、それらの結合特性に基づいてサンプルから単離され得る。代案としては、ポリペプチドバイオマーカーのアミノ酸配列が知られている場合、ポリペプチドが合成され、当該技術分野で周知の方法によって抗体を作製するために使用され得る。
本発明は、例えば、ウエスタンブロット、ELISA及びその他の酵素免疫アッセイをはじめとするサンドイッチ免疫アッセイ、蛍光に基づく免疫アッセイ、化学発光をはじめとする、従来の免疫アッセイを考察する。比濁法は、抗体が溶液中にある液相で行われるアッセイである。抗体の抗原への結合は吸光度の変化をもたらし、それが測定される。免疫アッセイの他の形態としては、磁気免疫アッセイ、放射免疫アッセイ、及びリアルタイム免疫定量PCR(iqPCR)が挙げられる。
免疫アッセイは、固体基質(例えば、チップ、ビーズ、ミクロ流体プラットフォーム、膜)上で、又はマーカーへの抗体の結合と引き続く検出をサポートするその他の形態上で、実施され得る。単一マーカーが1つずつ検出されてもよく、又は多重形式が使用されてもよい。多重免疫分析は、平面マイクロアレイ(タンパク質チップ)及びビーズベースのマイクロアレイ(懸濁液アレイ)を伴ってもよい。
SELDIベースの免疫アッセイでは、バイオマーカーのための生体特異的捕捉試薬が、予備活性化ProteinChipアレイなどのMSプローブの表面に付着する。次にバイオマーカーが、この試薬を介してバイオチップ上で特異的に捕捉され、捕捉されたバイオマーカーは、質量分析法によって検出される。
バイオチップによる検出
本発明の態様では、サンプルは、バイオチップ(マイクロアレイとしても知られる)の手段によって分析される。本発明のポリペプチド及び核酸分子は、バイオチップ中のハイブリダイズ可能なアレイ要素として有用である。バイオチップは、一般に固体基質を含んでなり、一般に捕捉試薬(吸着剤又は親和性試薬とも称される)がそれに付着する、平坦な表面を有する。しばしば、バイオチップの表面は、そのそれぞれが結合した捕獲試薬を有する、複数のアドレス可能な位置を含んでなる。
本発明の態様では、サンプルは、バイオチップ(マイクロアレイとしても知られる)の手段によって分析される。本発明のポリペプチド及び核酸分子は、バイオチップ中のハイブリダイズ可能なアレイ要素として有用である。バイオチップは、一般に固体基質を含んでなり、一般に捕捉試薬(吸着剤又は親和性試薬とも称される)がそれに付着する、平坦な表面を有する。しばしば、バイオチップの表面は、そのそれぞれが結合した捕獲試薬を有する、複数のアドレス可能な位置を含んでなる。
アレイ要素は、各要素が基質上の規定の位置に存在するように、順序付けられた様式で編成される。有用な基質材料としては、紙又はナイロン又は他の材料から構成された膜、フィルター、チップ、ガラススライド、及びその他の固体支持体が挙げられる。アレイ要素の規則正しい配列によって、ハイブリダイゼーションパターン及び強度が、特定の遺伝子又はタンパク質の発現レベルとして解釈できるようになる。核酸マイクロアレイを作製する方法は、当業者に知られており、例えば、本明細書に参照により援用される、米国特許第5,837,832号明細書、Lockhart,et al.(Nat.Biotech.14:1675−1680,1996)、及びSchena,et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.93:10614−10619,1996)に記載されている。ポリペプチドマイクロアレイを作製する方法は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ge(Nucleic Acids Res.28:e3.i−e3.vii,2000)、MacBeath et al.,(Science 289:1760−1763,2000),Zhu et al.(Nature Genet.26:283−289)、及び米国特許第6,436,665号明細書によって記載される。
タンパク質バイオチップによる検出
本発明の態様では、サンプルは、タンパク質バイオチップ(タンパク質マイクロアレイとしても知られる)の手段によって分析される。このようなバイオチップは、本発明のポリペプチド又はその断片の発現又は翻訳後修飾の変化を同定するための、高スループット低コストスクリーニングにおいて有用である。いくつかの実施形態では、本発明のタンパク質バイオチップは、対象サンプル中に存在するバイオマーカーに結合し、バイオマーカーのレベルの変化を検出する。典型的には、タンパク質バイオチップは、固体支持体に結合したタンパク質又はその断片を特徴とする。適切な固体支持体としては、膜(例えば、ニトロセルロース、紙、又はその他の材料から構成された膜)、ポリマーベースのフィルム(例えば、ポリスチレン)、ビーズ、又はガラススライドが挙げられる。いくつかの用途では、タンパク質(例えば、本発明のマーカーに結合する抗体)は、当業者に知られている任意の便利な方法を使用して(例えば、手動で又はインクジェットプリンターによって)基質上にスポットされる。
本発明の態様では、サンプルは、タンパク質バイオチップ(タンパク質マイクロアレイとしても知られる)の手段によって分析される。このようなバイオチップは、本発明のポリペプチド又はその断片の発現又は翻訳後修飾の変化を同定するための、高スループット低コストスクリーニングにおいて有用である。いくつかの実施形態では、本発明のタンパク質バイオチップは、対象サンプル中に存在するバイオマーカーに結合し、バイオマーカーのレベルの変化を検出する。典型的には、タンパク質バイオチップは、固体支持体に結合したタンパク質又はその断片を特徴とする。適切な固体支持体としては、膜(例えば、ニトロセルロース、紙、又はその他の材料から構成された膜)、ポリマーベースのフィルム(例えば、ポリスチレン)、ビーズ、又はガラススライドが挙げられる。いくつかの用途では、タンパク質(例えば、本発明のマーカーに結合する抗体)は、当業者に知られている任意の便利な方法を使用して(例えば、手動で又はインクジェットプリンターによって)基質上にスポットされる。
いくつかの実施形態では、タンパク質バイオチップは、検出可能なプローブとハイブリダイズされる。このようなプローブは、ポリペプチド、核酸分子、抗体、又は小分子であり得る。いくつかの用途では、ポリペプチド及び核酸分子プローブは、体液などの患者から採取された生物学的サンプル(血液、血清、血漿、唾液、尿、腹水、嚢胞液など)、均質化組織サンプル(例えば、生検によって得られた組織サンプル);又は患者サンプルから単離された細胞に由来する。プローブは、抗体;候補ペプチド;核酸;又はペプチド、核酸、若しくは化学ライブラリーに由来する小分子化合物もまた含み得る。ハイブリダイゼーション条件(例えば、温度、pH、タンパク質濃度、及びイオン強度)は、特異的相互作用を促進するために最適化される。このような条件は当業者に知られており、例えば、Harlow,E.and Lane,D.,Using Antibodies:A Laboratory Manual.1998,New York:Cold Spring Harbor Laboratoriesに記載される。非特異的プローブの除去後、特異的に結合したプローブは、例えば、蛍光、酵素活性(例えば、酵素結合熱量測定アッセイ)、直接免疫アッセイ、放射線測定法、又は当業者に知られている他の適切な検出可能な方法によって検出される。
数多くのタンパク質バイオチップが、当該技術分野で記載されている。これらとしては、例えば、Ciphergen Biosystems,Inc.(Fremont,CA)、Zyomyx(Hayward,CA)、Packard BioScience Company(Meriden,CT)、Phylos(Lexington,MA)、Invitrogen(Carlsbad,CA)、Biacore(Uppsala,Sweden)、及びProcognia(Berkshire,UK)によって製造される、タンパク質バイオチップが挙げられる。このようなタンパク質バイオチップの例は、以下の特許又は公開された特許出願に記載される:米国特許第6,225,047号明細書;米国特許第6,537,749号明細書;米国特許第6,329,209号明細書;及び米国特許第5,242,828号明細書;国際公開第00/56934号パンフレット;国際公開第03/048768号パンフレット;及び国際公開第99/51773号パンフレット。
核酸バイオチップによる検出
本発明の態様では、サンプルは、核酸バイオチップ(核酸マイクロアレイとしても知られる)の手段によって分析される。核酸バイオチップを製造するために、国際公開第95/251116号パンフレット(Baldeschweiler et al.)に記載されるように、オリゴヌクレオチドが合成されてもよく、又は化学共役手順及びインクジェット塗布装置を使用して基質の表面に結合されてもよい。代案としては、真空システム、熱的、UV、機械的又は化学的結合手順を使用し、グリッドアレイを使用して、cDNA断片又はオリゴヌクレオチドが、基質の表面に配置され連結されてもよい。
本発明の態様では、サンプルは、核酸バイオチップ(核酸マイクロアレイとしても知られる)の手段によって分析される。核酸バイオチップを製造するために、国際公開第95/251116号パンフレット(Baldeschweiler et al.)に記載されるように、オリゴヌクレオチドが合成されてもよく、又は化学共役手順及びインクジェット塗布装置を使用して基質の表面に結合されてもよい。代案としては、真空システム、熱的、UV、機械的又は化学的結合手順を使用し、グリッドアレイを使用して、cDNA断片又はオリゴヌクレオチドが、基質の表面に配置され連結されてもよい。
生物学的サンプルに由来する核酸分子(例えば、RNA又はDNA)を使用して、本明細書に記載のハイブリダイゼーションプローブが作製されてもよい。生物学的サンプルは、一般に、例えば、体液(血液、血清、血漿、唾液、尿、腹水、嚢胞液など);均質化組織サンプル(例えば、生検によって得られた組織サンプル);又は患者サンプルから単離された細胞として、患者に由来する。いくつかの用途では、培養細胞又はその他の組織標本が使用されてもよい。mRNAは標準的な方法に従って単離され、cDNAが生成され、ハイブリダイゼーションに適した相補的RNAを作製するためのテンプレートとして使用される。このような方法は、技術分野で周知である。蛍光ヌクレオチドの存在下でRNAが増幅され、次に標識プローブがマイクロアレイと共にインキュベートされて、プローブ配列が、バイオチップに結合した相補的オリゴヌクレオチドとハイブリダイズできるようにする。
インキュベーション条件は、用いられるストリンジェンシーの程度に応じて、正確な相補的一致で、又は様々な程度のより低い相補性で、ハイブリダイゼーションが起こるように調節される。例えば、ストリンジェントな塩濃度は、通常、約750mMのNaCl及び75mMのクエン酸三ナトリウムより低く、約500mMのNaCl及び50mMのクエン酸三ナトリウムより低く、又は約250mMのNaCl及び25mMのクエン酸三ナトリウムより低い。低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションは、例えば、ホルムアミドなどの有機溶媒の非存在下で得られ得る一方で、高ストリンジェンシーハイブリダイゼーションは、少なくとも約35%のホルムアミド、最も好ましくは少なくとも約50%のホルムアミドの存在下で得られ得る。ストリンジェントな温度条件としては、通常、少なくとも約30℃、少なくとも約37℃、又は少なくとも約42℃の温度が挙げられる。ハイブリダイゼーション時間、例えばドデシル硫酸ナトリウム(SDS)などの界面活性剤の濃度、及びキャリアDNAの包含又は排除などの変動する追加のパラメーターは、当業者に良く知られている。様々なレベルのストリンジェンシーは、必要に応じてこれらの様々な条件を組み合わせることで達成される。好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーションは、750mMのNaCl、75mMのクエン酸三ナトリウム、及び1%SDS中で30℃で起こる。いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、500mMのNaCl、50mMのクエン酸三ナトリウム、1%SDS、35%ホルムアミド、及び100μg/mlの変性サケ***DNA(ssDNA)中で37℃で起こる。その他の実施形態では、ハイブリダイゼーションは、250mMのNaCl、25mMのクエン酸三ナトリウム、1%SDS、50%ホルムアミド、及び200μg/mlのssDNA中で42℃で起こる。これらの条件の有用なバリエーションは、当業者には容易に明らかであろう。
ハイブリダイズされていないプローブの除去は、例えば洗浄によって達成されてもよい。ハイブリダイゼーションに続く洗浄ステップもまた、ストリンジェンシーが変動し得る。洗浄ストリンジェンシー条件は、塩濃度及び温度によって定義され得る。上記のように、塩濃度を下げ又は温度を上げることによって、洗浄ストリンジェンシーを高め得る。例えば、洗浄ステップのためのストリンジェントな塩濃度は、好ましくは約30mMのNaCl及び3mMのクエン酸三ナトリウム未満であり、最も好ましくは約15mMのNaCl及び1.5mMのクエン酸三ナトリウム未満である。洗浄ステップのためのストリンジェントな温度条件としては、通常、少なくとも約25℃、少なくとも約42℃、又は少なくとも約68℃の温度が挙げられる。いくつかの実施形態では、洗浄ステップは、30mMのNaCl、3mMのクエン酸三ナトリウム、及び0.1%SDS中で、25℃で行われる。より好ましい実施形態では、洗浄ステップは、15mMのNaCl、1.5mMのクエン酸三ナトリウム、及び0.1%SDS中で、42℃で行われる。その他の実施形態では、洗浄ステップは、15mMのNaCl、1.5mMのクエン酸三ナトリウム、及び0.1%SDS中で、68℃で行われる。これらの条件の追加のバリエーションは、当業者には容易に明らかであろう。
全ての異なる核酸配列のハイブリダイゼーションの非存在、存在、及び量を測定するための検出システムは、当該技術分野で周知である。例えば、同時検出が、Heller et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.94:2150−2155,1997に記載される。いくつかの実施形態では、スキャナが使用されて蛍光のレベルとパターンが判定される。
診断方法
本発明は、抗TLSP療法(例えば、テゼペルマブ)、抗IL−33療法、抗ST2療法(IL−33の受容体)による治療のためにアトピー性皮膚炎患者を層別化し、及び/又はアトピー性皮膚炎(AD)を有する患者における抗TSLP療法に対する応答を予測及び/又は判定する方法を提供する。本明細書に記載されるように、バイオマーカー毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)、アンフィレグリン、及び/又は脳由来神経栄養因子(BDNF)の1つ又は複数のレベル、発現、又は活性の変化は、ADを有する対象におけるTSLP媒介アトピー性皮膚炎(AD)の徴候であることが発見されている。このような診断方法は、抗TSLP療法への応答性を判定し、対象の治療の情報を与えるのに有用である。
本発明は、抗TLSP療法(例えば、テゼペルマブ)、抗IL−33療法、抗ST2療法(IL−33の受容体)による治療のためにアトピー性皮膚炎患者を層別化し、及び/又はアトピー性皮膚炎(AD)を有する患者における抗TSLP療法に対する応答を予測及び/又は判定する方法を提供する。本明細書に記載されるように、バイオマーカー毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)、アンフィレグリン、及び/又は脳由来神経栄養因子(BDNF)の1つ又は複数のレベル、発現、又は活性の変化は、ADを有する対象におけるTSLP媒介アトピー性皮膚炎(AD)の徴候であることが発見されている。このような診断方法は、抗TSLP療法への応答性を判定し、対象の治療の情報を与えるのに有用である。
治療方法
本発明は、TSLPのレベル、発現、又は生物学的活性を低下させる薬剤を投与することによって、アトピー性皮膚炎又はその症状を治療する方法を提供する。TSLPの生物学的活性又は発現を阻害する薬剤は、アトピー性皮膚炎を有する対象に医薬組成物中で提供され、医薬組成物は、有効量の薬剤と適切な賦形剤とを含む。一実施形態では、薬剤は、対象におけるTSLPポリペプチドのレベル、発現、又は活性を低下させる抗TSLP抗体である。抗TSLP抗体は当該技術分野で公知であり、テゼペルマブが含まれる。アトピー性皮膚炎の治療方法はADの特徴付けに応じて異なるものの、抗TSLP療法は、そのような治療に応答すると同定された患者で使用される。本明細書で使用される場合、「治療方法」に関する開示は、疾患の治療用の薬剤を製造するための化合物の使用、及び疾患の治療で使用するための化合物に等しく適用される。
本発明は、TSLPのレベル、発現、又は生物学的活性を低下させる薬剤を投与することによって、アトピー性皮膚炎又はその症状を治療する方法を提供する。TSLPの生物学的活性又は発現を阻害する薬剤は、アトピー性皮膚炎を有する対象に医薬組成物中で提供され、医薬組成物は、有効量の薬剤と適切な賦形剤とを含む。一実施形態では、薬剤は、対象におけるTSLPポリペプチドのレベル、発現、又は活性を低下させる抗TSLP抗体である。抗TSLP抗体は当該技術分野で公知であり、テゼペルマブが含まれる。アトピー性皮膚炎の治療方法はADの特徴付けに応じて異なるものの、抗TSLP療法は、そのような治療に応答すると同定された患者で使用される。本明細書で使用される場合、「治療方法」に関する開示は、疾患の治療用の薬剤を製造するための化合物の使用、及び疾患の治療で使用するための化合物に等しく適用される。
抗TSLP抗体
抗TSLP抗体による治療に応答するアトピー性皮膚炎の対象は、対象における本発明の1つ又は複数のバイオマーカーのレベル、発現、又は活性を特徴付けることによって同定される。ひとたび治療のために選択されると、このような対象には、当該技術分野で公知の実質的にあらゆる抗TSLP抗体が投与されてもよい。適切な抗TSLP抗体としては、例えば、当該技術分野で周知の方法を使用して開発された、既知の抗TSLP抗体、市販の抗TSLP抗体、抗TSLPR抗体、又は抗TSLP抗体が挙げられる。例示的な抗TSLP抗体は、テゼペルマブである(米国特許第7,982,016号明細書;米国特許第8,163,284号明細書;米国特許第9,284,372号明細書を参照されたい)。
抗TSLP抗体による治療に応答するアトピー性皮膚炎の対象は、対象における本発明の1つ又は複数のバイオマーカーのレベル、発現、又は活性を特徴付けることによって同定される。ひとたび治療のために選択されると、このような対象には、当該技術分野で公知の実質的にあらゆる抗TSLP抗体が投与されてもよい。適切な抗TSLP抗体としては、例えば、当該技術分野で周知の方法を使用して開発された、既知の抗TSLP抗体、市販の抗TSLP抗体、抗TSLPR抗体、又は抗TSLP抗体が挙げられる。例示的な抗TSLP抗体は、テゼペルマブである(米国特許第7,982,016号明細書;米国特許第8,163,284号明細書;米国特許第9,284,372号明細書を参照されたい)。
本発明で有用な抗体としては、免疫グロブリン、モノクローナル抗体(完全長のモノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの異なるエピトープ結合断片から形成される多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、単鎖Fvs(scFv)、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン抗体、Fab断片、F(ab’)2断片、所望の生物学的活性を呈する抗体断片(例えば、抗原結合部分)、ジスルフィド結合Fvs(dsFv)、及び抗イディオタイプ(抗Id)抗体(例えば、本明細書で開示される抗体に対する抗Id抗体を含む)、細胞内抗体、及び上記のいずれかのエピトープ結合断片が挙げられる。特に、抗体としては、免疫グロブリン分子と、例えば、少なくとも1つの抗原結合部位を含む分子などの免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片とが挙げられる。
抗TSLP抗体は、単クローンのヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗TSLP抗体を包含する。本発明の組成物及び方法で使用される抗TSLP抗体は、裸の抗体、免疫複合体又は融合タンパク質であり得る。特定の実施形態では、抗TSLP抗体は、IgGイソタイプ、特にIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4ヒトイソタイプ、又はヒト集団に見いだされる任意のIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4対立遺伝子を有する、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である。ヒトIgGクラスの抗体は、血清中の長い半減期や様々なエフェクター機能を媒介する能力などの有利な機能的特性を有する(Monoclonal Antibodies:Principles and Applications,Wiley−Liss,Inc.,Chapter 1(1995))。ヒトIgGクラス抗体は、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4の4つのサブクラスにさらに分類される。IgG1サブクラスは、ヒトにおいて高いADCC活性及びCDC活性を有する(Chemical Immunology,65,88(1997))。その他の実施形態では、抗TSLP抗体は、既知の抗TSLP抗体のイソタイプスイッチ変種である。
キット
本発明は、アトピー性皮膚炎(AD)の治療のためのキットを提供する。一実施形態では、本発明は、抗TSLP治療に対する、アトピー性皮膚炎を有する対象の応答性を特徴付けるためのキットを提供する。本発明の診断キットは、本発明のポリペプチド又は核酸分子バイオマーカーの発現、レベル、又は活性を測定するための試薬(例えば、参照遺伝子のプライマー/プローブ及びハウスキーピング参照遺伝子)を提供する。必要に応じて、キットは、本発明のバイオマーカーのレベル、発現、又は活性を測定するための使用説明書、及び/又はADを有する対象に抗TSLP療法を投与するための使用説明をさらに含んでなる。
本発明は、アトピー性皮膚炎(AD)の治療のためのキットを提供する。一実施形態では、本発明は、抗TSLP治療に対する、アトピー性皮膚炎を有する対象の応答性を特徴付けるためのキットを提供する。本発明の診断キットは、本発明のポリペプチド又は核酸分子バイオマーカーの発現、レベル、又は活性を測定するための試薬(例えば、参照遺伝子のプライマー/プローブ及びハウスキーピング参照遺伝子)を提供する。必要に応じて、キットは、本発明のバイオマーカーのレベル、発現、又は活性を測定するための使用説明書、及び/又はADを有する対象に抗TSLP療法を投与するための使用説明をさらに含んでなる。
さらなる実施形態では、キットは、TSLPポリヌクレオチド又はポリペプチドのレベル、発現、又は活性を低下させる、抗TSLP抗体(例えば、テゼペルマブ)などの薬剤もまた含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、治療的又は予防的組成物を含有する滅菌容器を含んでなり;このような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、又は当該技術分野で公知のその他の適切な容器形態であり得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、又は薬剤を保持するのに適したその他の材料から構成され得る。必要に応じて、薬剤は、アトピー性皮膚炎を有する対象に薬剤を投与するための使用説明と共に提供される。
特定の実施形態では、使用説明は、治療薬の説明;アトピー性皮膚炎又はその症状を治療するため投与計画及び投与;注意事項;警告;適応症;禁忌;過量投与情報;有害反応;動物薬理学;臨床研究;及び/又は参照事項の少なくとも1つを含む。使用説明は、(存在する場合)容器に直接印刷され、又は容器に貼られるラベルとして、若しくは容器内に又は容器と共に提供される、別途のシート、パンフレット、カード、又はフォルダーとして、印刷されてもよい。
本発明の実施は、別段の指示がない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を用い、これらは十分に当業者の技量の範囲内である。このような技術は、“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”,second edition(Sambrook,1989);“Oligonucleotide Synthesis”(Gait,1984);“Animal Cell Culture”(Freshney,1987);“Methods in Enzymology”“Handbook of Experimental Immunology”(Weir,1996);“Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(Miller and Calos,1987);“Current Protocols in Molecular Biology”(Ausubel,1987);“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis,1994);“Current Protocols in Immunology”(Coligan,1991)などの文献で詳細に説明される。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチド及びポリペプチドの作製に適用可能であり、したがって、本発明の作製と実施において検討され得る。特定の実施形態に特に有用な技術は、以下のセクションで考察される。
以下の実施例は、本発明のアッセイ、スクリーニング、及び治療方法をどのように作成して使用するかという、完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが自らの発明と見なすものの範囲を限定することは意図されない。
実施例1:アトピー性皮膚炎患者におけるテゼペルマブに対する応答の新規のバイオマーカーの同定
小規模試験において、登録された対象の湿疹面積重症度指数(EASI)を使用して、皮膚疾患の重症度を評価した。テゼペルマブで治療された患者において、改善が観察された。プラセボ又はテゼペルマブのどちらかによる処置に続いて、試験の2つ以上の時点でEASIスコアが(ベースラインと比較して)50%減少した場合、対象を応答者に分類した。中等度から重度のアトピー性皮膚炎がある12人の患者から、1日目、29日目、及び85日目に血清サンプルを採取した。対象をベースラインにおいて、テゼペルマブ(700mg;n=9)又はプラセボ(n=3)のどちらかの静脈内投与で処置した。末梢血をプロテオミクス分析のために採取した。プラセボ又はテゼペルマブ(700mg)のどちらかによる治療の前後に、病変皮膚及び非病変皮膚生検からRNAを得た。
小規模試験において、登録された対象の湿疹面積重症度指数(EASI)を使用して、皮膚疾患の重症度を評価した。テゼペルマブで治療された患者において、改善が観察された。プラセボ又はテゼペルマブのどちらかによる処置に続いて、試験の2つ以上の時点でEASIスコアが(ベースラインと比較して)50%減少した場合、対象を応答者に分類した。中等度から重度のアトピー性皮膚炎がある12人の患者から、1日目、29日目、及び85日目に血清サンプルを採取した。対象をベースラインにおいて、テゼペルマブ(700mg;n=9)又はプラセボ(n=3)のどちらかの静脈内投与で処置した。末梢血をプロテオミクス分析のために採取した。プラセボ又はテゼペルマブ(700mg)のどちらかによる治療の前後に、病変皮膚及び非病変皮膚生検からRNAを得た。
テゼペルマブを投与された4人の患者は、試験中の2つ以上の時点でEASI50(皮膚疾患の50%改善)を達成した。AMG157で治療された患者の血清学的サンプルを分析し、応答者と非応答者の神経栄養因子のレベルに違いがあったかどうかを判定した。これは、テゼペルマブによる治療に対する応答性を示すバイオマーカーとして役立つ可能性がある。
以前記載されたSOMAscanプロテオミクスアッセイ(Gold et al.,2010,PLOS One 5(12):e15004;Rohloff et al.,2014,Molecular Therapy−Nucleic Acids 3:e201)を使用して、全対象からの血清を評価した。簡潔に述べると、これらの研究で利用されたSOMAscanプロテオミクスアッセイのバージョンでは、各タンパク質を標的化する修飾アプタマーを使用して化、1,129個のタンパク質を測定した。血清中のタンパク質濃度をDNAアプタマー濃度の対応するシグネチャに変換し、DNAマイクロアレイ上で定量した。SOMAscanデータは、相対蛍光単位(RFU)で報告される。不等分散性を低下させるために、統計分析に先だってRFUデータをlog2変換した。
テゼペルマブによる治療は、「応答者」のベースラインでの血清CNTF及びCNTFRの上昇に関連していた。(図1)。したがって、CNTF及びCNTFRは、応答者及び非応答者で示差的に発現されていると同定された。脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、神経成長因子(NGF)、NTF3、及びNTF4プロテオミクスの発現レベルもまた、特性決定した(図2)。テゼペルマブに応答した対象は、非応答者と比較して血清中のBDNFのレベルの減少を示した。血清中のBDNFのレベルは、応答した患者において29日目までに劇的に減少した。BDNF及びTSLPのレベルが好酸球の生存レベルと相関することを考えると、これは特に興味深い。したがって、BDNFのレベルが低下すると、好酸球の生存率が低下すると予想される。血清中の神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)プロテオミクス発現もまた、特性決定した(図3。有意な変化は観察されなかった。
実施例2:アトピー性皮膚炎患者におけるテゼペルマブに対する応答の核酸バイオマーカーの同定
病変皮膚及び非病皮膚生検における、追加のニュートロフィンマーカーのゲノム発現もまた調べた。アトピー性皮膚炎コホートからの病変皮膚及び非病変皮膚サンプルを神経栄養因子のレベルについて分析した。アトピー性皮膚炎患者の病変皮膚及び非病変皮膚から、1日目及び29日目に皮膚生検を採取した。皮膚生検(6mm)を長軸方向に切断し、半分を液体窒素に入れた。次に、凍結生検を−70℃で又はドライアイス中で維持した。液体窒素中で凍結したサンプルから、RNAを分離した。メッセンジャーRNAは、Nugen Ovation cDNAラベリングキットとAffymetrix HT_HG−U133_Plus_PMマイクロアレイとを使用した、マイクロアレイによって分析した。
病変皮膚及び非病皮膚生検における、追加のニュートロフィンマーカーのゲノム発現もまた調べた。アトピー性皮膚炎コホートからの病変皮膚及び非病変皮膚サンプルを神経栄養因子のレベルについて分析した。アトピー性皮膚炎患者の病変皮膚及び非病変皮膚から、1日目及び29日目に皮膚生検を採取した。皮膚生検(6mm)を長軸方向に切断し、半分を液体窒素に入れた。次に、凍結生検を−70℃で又はドライアイス中で維持した。液体窒素中で凍結したサンプルから、RNAを分離した。メッセンジャーRNAは、Nugen Ovation cDNAラベリングキットとAffymetrix HT_HG−U133_Plus_PMマイクロアレイとを使用した、マイクロアレイによって分析した。
アンフィレグリン、CNTF、CNTFR、BDNF、NTF3、NTF4、NGF、NTRK1、NTRK2、及びNTRK3をはじめとする、追加のニュートロフィンマーカーを病変皮膚及び非病変皮膚生検における遺伝子発現について分析した。BDNFゲノム発現レベルは、非応答者に存在するレベルと比較して、抗TLSP療法に応答すると特性決定された患者の病変皮膚及び非病変皮膚サンプルの双方において、ベースラインで上昇した(図4)。皮膚のNTF3ゲノム発現レベルはまた、抗TLSP療法応答者対非応答者のベースラインでも増加している(図4)。
NTRK2ゲノム発現レベルは、非応答者に存在するゲノム発現レベルと比較して、抗TLSP療法に応答することが引き続いて判明した対象の病変皮膚のベースラインで上昇した(図5)。NTRK3ゲノム発現もまた、非応答者から得られた対応するサンプルに存在するレベルと比較して、抗TLSP療法に応答することが引き続いて判明した対象の病変皮膚及び非病変皮膚のベースラインで上昇した(図6)。
アンフィレグリンのゲノム発現レベルは、非応答者から得られた対応するサンプルに存在するゲノム発現のレベルと比較して、抗TLSP療法に応答することが引き続いて判明した対象の病変皮膚及び非病変皮膚サンプルのベースラインで上昇した(図9)。興味深いことに、アンフィレグリンのプロテオミクス発現は、非応答者から得られた対応するサンプルに存在するレベルと比較して、抗TLSP療法に応答することが引き続いて判明した対象から得られた血清サンプルのベースラインで減少した(図10)。
実施例3:中等度から重度のアトピー性皮膚炎における選択されたバイオマーカー発現の相関関係
皮膚疾患の病歴がない健常対象、及び中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者から、血清サンプルを採取した。対象は、TR Bioのプロトコル(20人の健常対照;41人のアトピー性皮膚炎)、及びMount Sinai School of MedicineのDr.Emma Guttman−Yasskyとの共同研究(20人の健常対照;35人のアトピー性皮膚炎)を通じて募集された。
皮膚疾患の病歴がない健常対象、及び中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者から、血清サンプルを採取した。対象は、TR Bioのプロトコル(20人の健常対照;41人のアトピー性皮膚炎)、及びMount Sinai School of MedicineのDr.Emma Guttman−Yasskyとの共同研究(20人の健常対照;35人のアトピー性皮膚炎)を通じて募集された。
実施例2で上述した、以前記載されたSOMAscanプロテオミクスアッセイを使用して、全対象からの血清を評価した。選択されたバイオマーカーを同一対象からのTSLP測定値との相関関係について評価した(表1;図7及び8)。TSLPとBDNFのタンパク質レベルの間(図7)、並びにTSLPとアンフィレグリンのタンパク質レベルの間には、統計学的に有意な相関が観察された。相関関係はまた、TSLPとTSLP受容体CRLF2のタンパク質レベルの間でも観察された(図8)。
皮膚のTLSPのレベルの増加が皮膚及び循環のマーカーレベルにどのように影響するかのモデルが、図11に提供される。
実施例4:好酸球及び好塩基球における選択されたバイオマーカー発現の誘導
精製された好酸球(Eol−1)及び好塩基球(KU812)細胞株を購入し、10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI培地中で培養した。細胞を平底96ウェルマイクロカルチャープレートに2.5×105/ウェルで播種し、50ng/mlのrhTSLP(Peprotech)で24時間にわたり刺激した。刺激後、細胞を収集してmiRVana溶菌/結合緩衝液に懸濁し、mirVana miRNA単離キット(Life Technologies)を使用して全RNAを抽出した。RNAの純度及び濃度は、分光光度法で判定した。SuperScript III逆転写酵素及びランダムヘキサマー(Invitrogen)を使用して、100ngの全RNAをcDNAに逆転写した。TaqMan PreAmpマスターミックス及び目的遺伝子のTaqManアッセイのプライマープール(Life Technologies)を使用して、得られたcDNAを予備増幅した。予備増幅後に、増幅されたサンプルをDNA懸濁緩衝液(TEKnova,Hollister,Calif.)中で1:4に希釈して、−20℃に保ち、又はPCRのために即座に使用した。Biomark HDシステム及び48.48ダイナミックアレイ(Fluidigm)を使用して、リアルタイムを実施した。2つの参照遺伝子(GAPDH、ACTB)の平均を使用して、δCt値(ΔCt)を計算した。対照として非刺激細胞における目的遺伝子の発現を使用して、2−ΔΔCtを計算することによって、倍数変化値を判定した。
精製された好酸球(Eol−1)及び好塩基球(KU812)細胞株を購入し、10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI培地中で培養した。細胞を平底96ウェルマイクロカルチャープレートに2.5×105/ウェルで播種し、50ng/mlのrhTSLP(Peprotech)で24時間にわたり刺激した。刺激後、細胞を収集してmiRVana溶菌/結合緩衝液に懸濁し、mirVana miRNA単離キット(Life Technologies)を使用して全RNAを抽出した。RNAの純度及び濃度は、分光光度法で判定した。SuperScript III逆転写酵素及びランダムヘキサマー(Invitrogen)を使用して、100ngの全RNAをcDNAに逆転写した。TaqMan PreAmpマスターミックス及び目的遺伝子のTaqManアッセイのプライマープール(Life Technologies)を使用して、得られたcDNAを予備増幅した。予備増幅後に、増幅されたサンプルをDNA懸濁緩衝液(TEKnova,Hollister,Calif.)中で1:4に希釈して、−20℃に保ち、又はPCRのために即座に使用した。Biomark HDシステム及び48.48ダイナミックアレイ(Fluidigm)を使用して、リアルタイムを実施した。2つの参照遺伝子(GAPDH、ACTB)の平均を使用して、δCt値(ΔCt)を計算した。対照として非刺激細胞における目的遺伝子の発現を使用して、2−ΔΔCtを計算することによって、倍数変化値を判定した。
その他の実施形態
前述の説明から、本明細書に記載された本発明を様々な用途及び条件に適合させるために、本発明にバリエーション及び修正を加えてもよいことが明らかであろう。このような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲内にある。
前述の説明から、本明細書に記載された本発明を様々な用途及び条件に適合させるために、本発明にバリエーション及び修正を加えてもよいことが明らかであろう。このような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲内にある。
本明細書の変数のあらゆる定義における要素のリストの詳述は、列挙された要素の任意の単一要素又は組み合わせ(又は下位組み合わせ)としての変数の定義を含む。本明細書における実施形態の詳述は、任意の単一実施形態としての、又は任意のその他の実施形態又はその部分と組み合わされた、その実施形態を含む。
本明細書で言及された全ての特許及び刊行物は、あたかもそれぞれの独立した特許及び刊行物が本明細書に参照により援用されることが、具体的且つ個別に示されるのと同程度に、参照により援用される。
Claims (33)
- アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記対象が、参照と比較して、前記対象由来の皮膚サンプル中の循環中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリペプチドのレベルの増加又は脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリヌクレオチドのレベルの増加を有すると同定される、方法。
- 循環中のBDNFポリペプチドが、前記対象由来の血液、血漿、又は血清サンプル中で測定される、請求項1に記載の方法。
- 循環中の毛様体神経栄養因子(CNTF)ポリヌクレオチド又は毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)ポリヌクレオチドの増加を検出するステップをさらに含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 皮膚のBDNFポリヌクレオチドが、病変皮膚又は非病変皮膚の皮膚生検において増加する、請求項1に記載の方法。
- 病変皮膚及び非病変皮膚生検においてアンフィレグリンポリヌクレオチドの増加を検出するステップをさらに含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)、及びニューロトロフィン因子3(NTF3)からなる群から選択される、ポリヌクレオチドバイオマーカーの増加を検出するステップをさらに含んでなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、免疫学的アッセイで検出される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、マイクロアレイへのハイブリダイゼーションによって、又は遺伝子発現解析によって検出される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記対象が、参照と比較して、前記対象由来の皮膚サンプル中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリヌクレオチド及びアンフィレグリンポリヌクレオチドのレベルの増加を有すると同定される、方法。
- アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記対象が、参照と比較して、前記対象由来の皮膚サンプル中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリヌクレオチド;アンフィレグリンポリヌクレオチド;及びNTRK2、NTRK3、又はNTF3ポリヌクレオチドの1つ又は複数のレベルの増加を有すると同定される、方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、マイクロアレイへのハイブリダイゼーションによって検出される、請求項9又は10に記載の方法。
- アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記対象が、参照と比較して、前記対象由来の血液、血漿、又は血清中の脳由来ニューロトロフィン(BDNF)ポリペプチドのレベルの増加、及び毛様体神経栄養因子(CNTF)及び/又は毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)の増加を有すると同定される、方法。
- 前記ポリペプチドが免疫学的アッセイで検出される、請求項12に記載の方法。
- アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記対象が、参照と比較して、前記対象の血液、血漿、又は血清サンプル中のアンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、及び神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択されるバイオマーカーポリペプチドの変化を有すると同定され、それによって前記アトピー性皮膚炎が治療される、方法。
- アトピー性皮膚炎を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質を前記対象に投与するステップを含んでなり、前記対象が、参照と比較して、前記対象の皮膚サンプル中のアンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、及び神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択されるバイオマーカーポリヌクレオチドの変化を有すると同定され、それによって前記アトピー性皮膚炎が治療される、方法。
- 前記アトピー性皮膚炎が、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる前記作用物質による治療に応答する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- TSLPポリペプチドの発現又は活性を低下させる前記作用物質が、抗TSLP抗体、又はその抗原結合部分である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体、又はその抗原結合部分が、
(a)配列番号6のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号8のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号3のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号4のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域CDR2;及び
(f)配列番号5のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域CDR3
を含んでなる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体、又はその抗原結合部分が、配列番号10の重鎖配列及び配列番号12の軽鎖配列を含んでなる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体がテゼペルマブである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照が、対照サンプル中に存在する、対応するポリペプチド又は核酸分子バイオマーカーのレベル、発現、又は活性である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照サンプルが、抗TSLP療法に応答しないアトピー性皮膚炎を有する対象に由来する、請求項22に記載の方法。
- 前記対照サンプルが健常対象に由来する、請求項22又は23に記載の方法。
- 抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有すると対象を同定する方法であって、前記方法が、参照と比較して、循環中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリペプチドのレベルの増加、又は前記対象由来の皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチドのレベルの増加を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎を有すると前記対象を同定するステップを含んでなる、方法。
- 抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有すると対象を同定する方法であって、前記方法が、参照と比較して、前記対象由来の皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチド及びアンフィレグリンポリヌクレオチドのレベルの増加を検出するステップと、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎を有すると前記対象を同定するステップとを含んでなる、方法。
- 抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有すると対象を同定する方法であって、前記方法が、前記対象由来の皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチド;アンフィレグリンポリヌクレオチド;及びNTRK2、NTRK3、又はNTF3ポリヌクレオチドの1つ又は複数のレベルの増加を検出するステップと、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎を有すると前記対象を同定するステップとを含んでなる、方法。
- 抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有すると対象を同定する方法であって、前記方法が、前記対象由来の血液、血漿、又は血清中の脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリペプチドのレベルの増加、及びCNTF及び/又はCNTFRの増加を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎を有すると前記対象を同定するステップを含んでなる、方法。
- 抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有すると対象を同定する方法であって、前記方法が、
(a)前記対象の血液、血漿、又は血清サンプル中のアンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、及び神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択される、循環ポリペプチドマーカーへ結合する抗体を検出するステップと;
(b)参照と比較して、前記サンプル中の前記マーカーのレベルの変化を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有すると前記対象を同定するステップと
を含んでなる、方法。 - 抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有すると対象を同定する方法であって、前記方法が、
(a)前記対象の皮膚サンプル中のアンフィレグリン(AREG)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、及び神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択される、ポリヌクレオチドマーカーへ結合するプローブを検出するステップと;
(b)参照と比較して、前記サンプル中の前記マーカーのレベルの変化を検出し、それによって抗TSLP療法に応答するアトピー性皮膚炎(AD)を有すると前記対象を同定するステップと
を含んでなる、方法。 - 対象における治療の有効性をモニターする方法であって、前記方法が、
(a)抗TSLP療法を前記対象に投与するステップと;
(b)より早い時点における前記対象から得られた皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子ポリヌクレオチドのレベルと比較して、前記対象由来の皮膚サンプル中の脳由来神経栄養因子ポリヌクレオチドのレベルを検出するステップと
を含んでなり、BDNFのレベルの経時的低下が、前記抗TSLP療法が有効であることを示唆する、方法。 - より早い時点における前記対象の血清中に存在するレベルと比較して、前記対象の血清中のアンフィレグリンポリペプチドのレベルを検出するステップ
をさらに含んでなり、前記レベルの経時的増加が、前記抗TSLP療法が有効であることを示唆する、請求項31に記載の方法。 - アトピー性皮膚炎(AD)の治療のためのキットであって、前記キットが、
胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)ポリペプチドの発現又は活性を低下させる作用物質と、アンフィレグリン(AREG)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTFR)、脳由来ニューロトロフィン(BDNF)、ニューロトロフィン3(NTF3)、ニューロトロフィン4(NTF4)、神経成長因子(NGF)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型1(NTRK1)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型2(NTRK2)、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体型3(NTRK3)からなる群から選択される、ポリペプチド又はポリヌクレオチドバイオマーカーと特異的に結合する捕捉分子又はプローブの1つ又は複数とを含んでなる、キット。
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