JPH06510762A - アンジオテンシン２受容体遮断イミダゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 アンジオテンシン■受容体遮断イミダゾリノン誘導体関連した出願のクロスリフ ァレンス 本願は、１９９１年８月１９日出願の米国特許出願０７／７４７．０２３の一部 継続出願である。

本発明は、新規な置換されたイミダゾリノン誘導体に関するものである。本発明 は、また、この新規なイミダゾリノン誘導体を含有する医薬組成物およびこれら の化合物を、単独でおよび他の薬剤と一緒に使用する医薬的方法に関するもので ある。

本発明の化合物は、ホルモンアンジオテンシンｎ　（Ａｎ）の作用を阻害しそし てそれ故に、アンジオテンシン誘発高血圧を軽減するのに有用である。酵素レニ ンは、血漿α２−グロブリン、アンジオテンンノーゲンに作用してアンジオテン シンＩを生成し、それから、このアンジオテンシンＩは、＾ＣＥによりＡＩＩに 変換される。後者の物質は、強力な血管収縮剤であり、そしてこの物質は、ラッ ト、犬およびヒトのような種々な哺乳動物における高血圧を生ずる原因剤として 関係がある。本発明の化合物は、標的細胞上の受容体においてＡＩＩの作用を阻 害しそしてその結果、このホルモン−受容体相互作用により生ずる血圧の上昇を 防止する。本発明の化合物をＡｎにより高血圧になった哺乳動物に投与すること によって、血圧は減少する。本発明の化合物は、また、うっ血性心不全の治療に 有用である。段階的に組み合わされた治療（はじめに利尿剤）としてのまたは物 理的混合物としてのフロセミドまたはヒドロクロロチアジドのような利尿剤と組 み合わされた本発明の化合物の投与は、化合物の抗高血圧作用を強化する。Ｎ５ ＡＩＤと組み合わされた本発明の化合物の投与は、時によりＮ５ＡＩＤの投与か ら生ずる腎不全を防止する。

Ａｎのいくつかのペプチド類似化合物は、競合的に受容体を遮断することにより このホルモンの作用を阻害することが知られているが、これらの化合物の実験的 および臨床的適用は、部分的なアゴニスト活性および経口的吸収の欠除によって 制限される〔菖。

＾ｎｔｏｎａｃｃｉｏ、　Ｃｌ１ｎ、　ＥＸＩ）、　Ｒｙｐｅｒｔｅｎｓ、、　 １９８２．＾４．２７〜４６；　Ｄ、ＨｌＰ。

Ｄｏｙｌｅ、　Ｖｏｗ、　５．　ｐ、２４６〜２７１．　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ。

＾ｍｓｔｅｒｄａｍ、　Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、　１９８４）。

いくつかのＡＩＩの非−ペプチドアンタゴニストも開示されている。

これらの化合物は、米国特許第４．２０７．３２４号：第４．３４０．５９８号 ；第４、５７６、９５８号：第４．５８２．８４７号および第４．８８０．８０ ４号；欧州特許出願０２８、８３４　＋　２４５．６３７　：　２５３．３１０ および２９１．９６９、ならびに、＾、Ｔ、　Ｃｈｉｕ等（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐ ｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、　１９８８．１５７．１３〜２１）お よびＰ、　Ｃ。

ＷＯｎｇ等（Ｊ、　ＰｈａｒＩＩＩ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　１９８８． ２４７．１〜？）により文献に記載されている。すべての米国特許、欧州特許出 願０２８．８３４および２５３、３１０および２つの文献は、一般に低級アルキ ルブリッジを経て置換されたフェニルに結合している置換されたイミダゾール化 合物を開示している。欧州特許出願２４５．６３７は、抗高血圧剤、特にＣａ” チャンネル遮断剤としての４．５．６．７−テトラヒドロ−２１１−イミダゾ（ ４，５−ｃｌ　ピリジン−６−カルボン酸の誘導体およびその類似化合物を開示 している。

ＥＰ　０４］、２５９４＾（１９９０年７月２３日出願）において、Ｌ、　Ｃｈ ａｎｇ等は、式 の置換されたトリアゾリノン、トリアゾリンチオンおよびトリアゾリンイミンを 開示している。これらの化合物は、ＡＩＩのアンタゴニストであって、高血圧、 うつ血性心不全（ＣＩＩＦ）および上昇した眼内圧を治療するのに有用であるこ とが記載されている。

１０９１／１４６７９　（１９９１年１０月３日公告）において、Ｃ，Ｂｅｒｎ ｈａｒｔ等は、式 の複素環式Ｎ−置換誘導体を開示している。

これらの化合物は、ＡＩ［のアンタゴニストであって、高血圧のような心臓血管 疾患の治療に有用であることが開示されている。

ＥＰ　４７５．８９８（１９９２年３月１８日公告）において、Ｆ、　Ｏｓｔｅ ｒｍｅｙｅｒ等は、式 の複素環式Ｎ−置換誘導体を開示している。

これらの化合物は、Ａｎのアンタゴニストであり、高血圧のような心臓血管の疾 患の治療に有用であることが開示されている。

ＥＰ　Ｏ４０７３４２＾２において、Ｐ、ＨｅｒａｌｄおよびＰ、ＢＬｌｈｌ＋ ＊ａｙｅｒは、式 の置換されたピリミジノン、ピリミジンチオンおよびピリミジンイミンを開示し ている。

これらの化合物は、ＡＩＩのアンタゴニストであって、高血圧の治療に有用であ ることが開示されている。

ＥＰ　０４１９０４８＾（１９９０年８月２１日出願）において、Ｅ　＾１ｌｅ ｎ等は、Ａｎのアンタゴニストであって、ＣＨＦおよび上昇した眼内圧の治療に 有用である同様なピリミジノンの系を開示している。

発明の要約 本発明は、式（Ｉ）の新規なアンジオテンシン■受容体アンタゴニスト、式（１ ）の化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を使用する治療方法を提 供する。

または、その医薬的に許容し得る塩。

上記式において、 Ｒ＋は、オルト位以外の池の位置にありそして＾ｔ であり、 Ｒ２は、 （ａ）　Ｈｌ （ｂ）ハロゲン（ＦＳＣｌ、　Ｂｒ、Ｉ　）、（ｅ）　Ｃ＋〜Ｃ４アンルオキシ 、 （ｆ）　Ｃｌ−Ｃ４アルキルチオ、 （ｇ）　Ｃ＋〜Ｃ４アルキルスルフィニル、（ｈ）自〜Ｃ４アルキルスルホニル 、 （１）ヒドロキシ（Ｃ５〜ｃａ）アルキル、（ｊ）アリール（Ｃ，〜Ｃ４）アル キル、（ｋ）　−ＣＯ２＋１、 （１）　−ＣＮ、 （頂）テトラゾール−５−イル、 （ｎ）　−ＣＯＮＲＯＲ１３、 （ｏ）　−３ｏ、ＮＯＲ”、 （ｐ）４Ｌ、 （Ｑ）　Ｃ＋＝Ｃ＊アルキルアミノ、 （ｒ）　Ｃ＋〜Ｃ４ジアルキルアミノ、（ｓ）　−ＮＨ３Ｏ，Ｒ２４、 （式中、アリールは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃｌ− Ｃ４アルコキン、−Ｎｏ、、−ＣＦ、、Ｃ５〜Ｃ４アルキルチオ、−ｏｎ、−Ｎ Ｈ，、Ｃ７〜Ｃイアルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｃ Ｏ，！Ｉ、−Ｃｏ２Ｃ１３、−ＣＯ２ＣＪＣＨ８、−Ｃ０２−ベンジルからなる 群から選択された１個または２個の置換分により置換されていてもよいフェニル である） であり、 Ｒ３は、 （ｄ）　Ｃ＋〜Ｃ４アルコキン、 （ｅ）　Ｃ＋〜Ｃ４アルコキシアルキル、であり、 Ｒ４は、 Ｒ５は、 （ａ）　Ｈ。

（ｂ）　Ｃ，〜Ｃ，Ｃｌキル、 （ｃ）　Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 （ｄ）　Ｃ，〜Ｃ，Ｃｌケニル、 Ｒｅは、 （ａ）　Ｃｌ−Ｃ＋ｏアルキル、 （ｂ）　Ｃ３〜Ｃ，アルケニル、 （Ｃ）　Ｃ３〜Ｃ，アルキニル、 （ｄ）　Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、 （ｅ）　Ｃ４〜Ｃｓンクロアルケニル、（ｆ）　Ｃ，〜ＣＩＯンクロアルキルア ルキル、（ｇ）　Ｃｓ−Ｃ１゜シクロアルキルアルケニル、（ｈ）　ｃ５〜ＣＩ ａ／クロアルキルアルキニル、（ｉ）　−（Ｃ１１２）ｓＺ（Ｃ１１２）ｌ、ｌ Ｒ５、（Ｄ場合によってはハロゲン、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ７〜Ｃ４アルコキ ノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシの群から選択された１〜 ２個の置換分により置換されていてもよいフェニル、（ｋ）場合によっては、フ ェニル環上においてハロゲン、０１〜ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシおよ び−Ｎｏ２の群から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいベ ンジルであり、 Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＯは、独立して、下記のものから選択される： （ａ）　Ｈ。

（ｂ）置換されていないが、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されてい るＣ０〜Ｃ，アルキル、 （ｃ）　Ｃｓ〜Ｃ６シクロアルキル、 （ｆ）　Ｃ０ＮＲ’５ＲＩ６、 （ｉ）　（ＣＨｚ）ｎｃＯＮＲ”Ｒ１６（ｎは１〜４である）、（ｊ）　（Ｃｔ ｒｚ）ｎｃＯ２Ｒ”　（ｎは１〜４である）、（ｋ）　（ＣＨ２）ｎ０Ｒ１ｓ（ ｎは１〜４である）、（１）了り−ル（アリールは上述した通りである）、（ｍ ）　ＣＨｚアリール（アリールは上述した通りである）、Ｒ’オヨびＲ８ハ、　 ｎＬ−なってＳ、０、ＮＲ１９マたｆ；ＩＣＲＩ電ＲＩ２テアルことができ、 Ｒ９および１ｉ１０は、−緒ニナッテ−（ＣＪＩｚ）ｔ−１−（ＣＩ＋２）ｎＸ （Ｃ１ｌｔ）ｍ−まｆ、−ハＮＲＩ９であることができ、 Ｒ９およびＲＩＯは一緒になってＳまたは０であることができるが、但しＲ１お よびＲ８は独立してまたは一緒になった場合置換されて％ｚないカマたはハロゲ ン、Ｃ５〜Ｃ，シクロアルキルル（ここでアリールは上記定義の通りである）ま たＩｔ−（ＣＨｔ）ｔ−の群から選択された置換基で置換されたＣ１〜Ｃｓアル キルよびＲ９は一緒になってイミド−ＣＱＮＲ”ＣＯ−を形成すること力（でき 、Ｒ１およびＲＳは一緒になって一Ｃｊ１．ＮＲｔｔＣｌ，−であること力鬼で きるカベ、但（、Ｒ　７、Ｒ’ｔ−；、にヒＲ’、Ｒ１’ｌｉ共１．ｓ，　ｏ， 　ＮＲ”マタ（１−（ＣＢ）ｔ−テｌ’！？Ｃく、 （ｎ）　（３−インドリル）メチル、 （ｏ）　（４−イミダゾリル）メチル、Ｒ１＋およびＲ１２は独立して、 （ａ）　Ｈ、 （ｂ）　Ｃ＋〜Ｃ６アルキル、 （ｃ）　Ｃｓ〜Ｃ，シクロアルキル、 （ｆ：、　Ｒ１＋およびＲＳ２は一緒になった場合−Ｃ）１．ＸＣＩＩｎ−であ り、（ｂ）　−Ｃ）１２Ｃ０２Ｈ、 （ｃ）　−Ｃ（ＣＦｓ）ｗｏｎ、 （ｄ）　−ＣＯＮＦＩＮｔｌＳＣｈＣＦｓ、（ｅ）　−ＣＯＮ）ＩＯＲ＋３、 （ｆ）　−ＣＯＮＦＩＳＯ，Ｒ”、 軸）−ＣＯ間Ｓｏ，ＮＨＲ”、 （ｈ）　−Ｃ（０！Ｔ）Ｒ１３ＰＯｓＨ，、（ｉ）　−ＮＲＣＯＣｈ、 （Ｊ）　−Ｎｌ’ＩＣＯＮＲＳＯＪ”、（ｋ）　−ＮＨＰＯ３［１ｔ、 （１）　−ＮＩＩＳＯ２Ｒ”、 （ｍ）　−ＮＨＳ０２ＮＦＩＣＯＲ”、（ｎ）　−０ＰＯＪ２、 （０）　−０ＳＯ３Ｈ。

（９）　−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２３、 （ｓ）　−ＳＯ□ＮＩＩＲ”　３、 （ｔ）　−ＳＯ２Ｎｌ（ＣＯＲ２１、 （ｕ）　−ＳＯｚＮＨＣＯＮＩＩＲ”、］１ ＲＳ５および）ｉ１６は独立して、 （Ｃ）アリール（ここでアリールは上記定義の通りである）、（ｄ）アリール（ Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル（ここでアリールは上記定義の通りである）、 てあり、 ＲＳ５およびＲＳ８は一緒になった場合、（Ｃ）場合によりＣ，〜Ｃ，アルキル 、フェニルまたはベンジルによってＮ−置換されているピペリジン環、 （ｄ）ベンジル であり、 （ｂ）　Ｃ＋〜Ｃ，アルキル、 （Ｃ）　Ｃ＋−Ｃｓアルキル、 （ｄ）アリール、 （ｅ）　Ｃ＋〜Ｃ，アルキルアリール（ここでアリ−ｌしくよ上記定義の通りで ある）、 （ｆ）　ＮＲ２’Ｒ”。

てあり、 Ｒ２Ｏおよび１７Ｈは独立して （ａ）　Ｈ、 （ｂ）　Ｃ＋〜Ｃ，アルキル、 （ｃ）フェニル、 （ｄ）ベンジル、てあり、 Ｒ２０およびＲ２１は一緒になって （ａ）　ピペリジン環、 （ｂ）モルホリン環、 （Ｃ）場合によってはＣ，〜Ｃ，アルキル、フェニルまｊこ１よベンジルにより Ｎ−置換されているピペラジン環、であり、Ｒ２２は Ｒ２３は （ａ）　Ｈｌ （ｂ）自〜Ｃ，アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｃ）Ｉ２アリール（アリールは上述した通りである）、（ｅ）へテロア リール（ヘテロアリールは、場合によって＋１０．ＮおよびＳからなる群から選 択された１〜３個の異種原子を含有していてもよくそして置換分が−０）１．− ＳＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキルコキン、−ＣＦ３、／１０ゲン、−Ｎｏ，、−Ｃｏ， Ｈ，−Ｃｏ□ＣＦＩ，、−ｃｏ，−ベンジル、〜ＮＴＩ，、Ｃ　Ｉ−Ｃ　＋アル キルアミへ〇，〜Ｃ４ジアルキルアミツカから選択されたものである置換されな い、モノ置換されｔこまｔこ（ま）置換された５−員または６−員の芳香族環で ある）（ａ）アリール（アリールは」二連した通りである）、（ｂ）　Ｃｓ〜Ｃ ７ノクロアルキル、 （ｃ）　Ｃ＋〜Ｃ４パーフルオロアルキル、（ｄ）場合によっては、アリール（ アリール（よ上述しｔこ通りである）、ヘテロアリール（ヘテロアリールは上述 しＩこ］再りである）　、−０１１、−Ｓｌｌ、Ｃ，〜Ｃ，アルキル、Ｃ，〜Ｃ ４アルコキン、自〜Ｃ４アルキルチオ−ＣＦ，、ハロゲン、−Ｎ０２、−ＣＯｔ ＦＩ，−ＣＯ２ＣＲｓ、−ＣＯ２−ベンジル、−ＮＨ，、０１〜Ｃ４アルキルア ミノ、ｃｌ〜Ｃ４ジアルキルアミノ、−Ｐｏ，１１２からなる群から選択された 置換分で置換されている自〜Ｃ４アルキル、（ｅ）へテロアリール（ヘテロアリ ールは上述した通りである）であり、 Ｘは、 Ｚは、 ｍは１〜５てあり、 ｎは１〜４であり、 Ｓは０〜５てあり、 ｔは２〜５である。

本発明の好ましい化合物は、 Ｒ１がパラ位にありそして てあり、 Ｒ６が （ａ）　ｉＦ換されていないか１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている Ｃ，〜ＣＩＯアルキル、 （ｂ）　Ｃｓ〜Ｃ，。アルケニル、 （ｃ）　Ｃ，〜Ｃ，。アルキニル、 （ｄ）　Ｃｚ〜Ｃ８シクロアルキル、 （ｅ）場合によってはハロゲン、Ｃ，〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ，アルコキノ、 ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシの群から選択された１〜２個 の置換分で置換されているフェニル、（ｆ）場合によってはフェニル環上におい てハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，〜Ｃ４アルコキシおよび＝ＮＯ２からな る群から選択された１個または２個の置換分て置換されているベンジルであり、 Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＧが独立して （ａ）　Ｈ、 （ｂ）　Ｍ換されていないかまたは１個またはそれ以上のハロゲンにより置換さ れているＣ１〜Ｃ，アルキル、（Ｃ）　Ｃ３〜Ｃ，ノクロアルキル、 （ｄ）アリール（アリールは上述した通りである）てあり、 Ｒ７オヨヒＲｓカ、　＃ｔｉ　ｌ−　ナッテＳ、０、ＮＲ”＊タハＣＲ口Ｒ１２ テアッてもよく、 Ｒ９およびＲＩＱが、−緒になって＝（ＣＩ＋２）Ｌ−、（Ｃｌ１２）ｎＸ（Ｃ ｌ１２）ｍまたはＮＲ１９であってもよく、但し、Ｒ７およびＲ８が一緒になっ てＳ，ｏ、ＮＲ１９を形成するときはＲ９およびＲ１１＋は一緒になってＮＲＩ ＠または−（ＣＩ’ｌ，）、−を形成しない、 Ｒ９およびＲＩＱが、−緒になってＳまたはＯであってもよく、但し、Ｒ７およ びＲ＠は独立してまたは一緒になった場合置換されていないがまたはハロゲン、 Ｃ，〜Ｃ６ンクアルキル、（ＣＦｌｍ）。Ｑｌｌ１８，アリール（ここでアリー ルは上述の通りである）または−（ＣＴｏ）を一群から選択された置換基で置換 された０１〜Ｃｓアルキルではなく、（ｂ）　−ＣＯＮＦＩＳＯ□Ｒ２４、 （ｃ）　−ＮＨＣＯＮＦＩＳＯ，Ｒ”、（ｄ）　−ＮＨＳＯＪ”、 （ｅ）　−ＮＨＳＯ２Ｎｌ（ＣＯＲ２４、（ｈ）　−ＳＯ□ＮＩＩＲ”、 （ｉ）　−ＳＯＪＨＣＯＲ”、 （ｊ）　−ＳＯ３Ｍ）ＩｃＯＮ）ｌＲ２３、である、式（１）の化合物またはそ の医薬的に許容し得る塩である。

より好ましいのは、 Ｒ２は、 （Ｃ）　Ｃ＋〜Ｃ４アルキル、 （ｄ）自〜Ｃ４アルコキシ、 であり、 Ｒａは （ａ）　Ｃ，〜Ｃ７アルキル、 （ｂ）　Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、 （Ｃ）　Ｃ３〜Ｃ４アルキニル、 （ｄ）場合によってはハロゲン、Ｃ４〜Ｃ，アルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ、 ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシの群から選択された１〜２個 の置換分で置換されているフェニルであり、ＲＩ４は （ａ）　−ＣＯＪ。

（ｂ）　−ＣＯＮＦＩＳＯ，Ｒ２４、 （ｃ）　−ＮＨＣＯＮＨ３Ｏ２Ｒ”、 （ｄ）　−ＮＨ３Ｏ□Ｒ２１、 （ｅ）　−Ｎ）ＩｓＯ２ＮｌｉＣＯＲ”、（ｆ）　−３ｏ２Ｎｌｌｌ？”、 （ｇ）　−３Ｏ２ＮＩＩＣＯＲ”、 （ｈ）　−３Ｏ□５ＩＩＣＯＮＩＩＲ２３、■ である上記の好ましい範囲の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩 である。

そのアンジオテンシン■アンタゴニストとしての活性ゆえにもつとも好ましいの は、 Ｒ１が である前記より好ましい化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。

以下は本発明のもっとも好ましい化合物を例示するものである。

・　１．５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−プロピル−１−（（２’−（Ｉ Ｉ（−テトラゾール−５−イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル ゴー４Ｈ−イミダゾール−４−オン・　１，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル− ２−ブチル−１−（（２’−（ＩＢ−テトラゾール−５−イル）（１，１’−ビ フェニル）−４−イル）メチル）−４８−イミダゾール−４−オン・　１．５− ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−ブテニル−１−Ｃ（２’−（１（トチトラゾ ール−５−イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチルゴー４Ｈ−イミ ダゾール−４−オン・　１．５−ジヒドロ−５，５−ジトリフルオロメチル−２ −プロピル−］　−（（２’　−（ＩＩ＋−テトラゾール−５−イル）　（１， １’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４１１−イミダゾール−４−オン・ 　１．５−ジヒドロ−５，５−ジシクロプロピル−２−プロピル−１−Ｃ（２′ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メ チルゴー４Ｈ−イミダゾール−４−オン・　１．５−ジヒドロ−５，５−ジメチ ル−２−ブテニル−１−（（２’−（Ｎ　−（（フェニルスルホニル）カルボキ サミド）ヒフエン−４−イル）メチル）−４■−イミダゾール−４−オン・　１ ．５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−プロピル−１−（（２’−（トリフル オロメタンスルホニルアミド）ヒフエン−４−イル）メチルゴー４Ｈ−イミダゾ ール−４−オン・　１．５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−プロピル−１− （（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ヒフエン−４−イル）メチルゴー ４Ｈ−イミダゾール−４−オン ・　１．５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−プロピル−１−（（２’−（Ｎ −（４１０口）ベンゾイルスルホンアミド）ビワエン−４−イル）メチルツー４ ■−イミダゾール−４−オン・　１．５−ジアザスピロ−（（４，５））−デカ −３−エン−２−プロピル−１−（（２’−（１１−テトラゾール−５−イル） 　（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチルゴー４Ｈ−イミダゾール−４− オン、３．５−ジヒドロ−５−（１−フェニルエチリデン）−２−プロピル−３ −（（２′−（ｉｌ＋−テトラゾール−５−イル）　（１，１’−ビフェニル） −４−イル）メチル）−４１１−イミダゾール−４−オン・　１．５−ジヒドロ −５，５−ツメチル−２−プロピル−１−（（２’−（Ｎ−ヘキサノイルスルホ ンアミド）ヒフエン−４−イル）メチル〕−４１１−イミダゾール−４−オン ・　１．５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−プロピル−１−［（２’−（Ｎ −トリフルオロアセチルスルホンアミド）ヒフエン−４−イル）メチル］−４１ １−イミダゾール−４−オン。

医薬的に適当な塩は、金Ｉｔ（無機）塩および有機塩であり、これらのリストは 、Ｒｅ＋＊ｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ ｓ　１７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、　１４１８頁（１９８５）に記載されている。当 業者に知られているように、適当な塩形態は、物理的および化学的安定性、流動 性、吸湿性および溶解性を基にして選択される。上述した理由により本発明の好 ましい塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩を包含す る。

式（Ｉ）の化合物は、この項において記載された反応および技術を用いて製造す ることができる。反応は、使用した試薬および物質に適したおよび行われる変換 に適した溶剤中で遂行される。有機合成の技術に精通せし者に理解されるように 、分子のイミダゾールおよび他の部分に存在する官能基は、使用される化学的変 換と矛盾がないようにしなければならない。これは、しばしば、合成工程の順序 、必要とする保護基、脱保護条件およびイミダゾール核上の窒素に結合すること を可能にするベンジル位置の活性化に関しての判断を必要とする。以下の項にお いて、与えられた級に含まれる式（Ｉ）のすべての化合物が、これらの級に対し て記載したすべての方法によって必然的に製造されるものではない。出発物質上 の置換分は、記載した若干の方法において必要とされる若干の反応条件と相いれ ない。

反応条件と相いれる置換分に対するこのような制限は、容易に当業者に明らかで あってそして他の方法を使用しなければならない。キラル中心を有する本発明の 化合物は、当業者に知られている適当な操作の何れかの操作によって純粋なまた は部分的に純粋な光学的異検体に分割することができる。

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように、適当に保護されたベンジル ハライド、メシレート（ＯＭｓ）またはトシレート（ＯＴｓ）誘導体２を使用し てイミダシリン１ａのアルカリ−金属塩をアルキル化することによって製造する ことができる。

塩基に左右されて、アルキル化はＮ１またはＮ３で選択的に起こることがある。

例えばＲ１が４−　（２’−（Ｎ−１−リフェニルメチル）テトラゾリルフェニ ル〕てあり、Ｒ２およびＲ３がＩ］てあり、Ｒ９およびＲ＋ｏが一緒になって酵 素である場合には、必須のイミダゾリノン１に対して水素化ナトリウムを用いる と式３の化合物が得られる。３を１０％塩酸水溶液およびテトラヒドロフランで 数時間ないし一夜処理すると、テトラゾールからトリデル基が除去されて式４の イミダゾリノン誘導体が得られる。化合物４の構造はＸ線結晶学的分析によって 確認された。炭酸カリウムが塩基として用いられる場合には式５のレジオ異性体 が得られる（スキーム２）。これらの異性体は個別の物理学的および生物学的性 質を有する。

スキーム２ アルキル化が２種のレジオ異性体の混合物を製造する場合には、それらは例えば クロマトグラフィーまたは結晶化のような慣用の分離手法を用いて分離および精 製されうる。レジオ異性体の分離が慣用手法によっては困難である場合には、そ の混合物を適当な誘導体に変換し、それを慣用の分離方法によって分離すること ができる。

式２のベンジルハライドはヨーロッパ特許出願第３２４．３７７号；第３２４． ３’７７＾２号：第４００．９７４号：第４０１．０３０号：第４００．８３５ 号、米国特許第４．８２０．８４３号およびそこに記載の各参考文献に記載のよ うにして製造されうる。

出発イミダゾリノン類は多数の標準方法のいずれかによって容易に入手可能であ る。例えば式１のイミダゾリノンはスキーム３に示されるようにして製造されう る。アミ、ノニトリル７はアルデヒドおよびケト：ノ類から５ｔｒｅｃｋｅｒ合 成およびそれの種々の変法によって容易に得ることができる（Ｒ７＝Ｒ’＝ＣＦ ３．　Ｙ、Ｖ、Ｚｅｉｆｍａｎ、Ｎ、ＰＧａｍｂａｒｙａｎ、　１．Ｌ、　Ｋｎ ｕｎｙａｎｔｓ、　Ｄｏ駐Ａｃａｄ、　Ｎａｕｋ、　Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｒ，、１５３ ゜１３３４．１９６３）。アミノニトリルを室温で一夜メチレンクロリド中にお いてトリエチルアミンおよび１当量の適当なアシルまたはアロイルクロリド８て 処理すると対応するアミドニトリル９が得られる。

別法として、ニトリルはドイツ特許開示ＤＥ　３７０４１００＾１号に記載の操 作に従って製造することができる。この二ｉ・リルは標準操作を用いて、例えば 塩酸次に水酸化アンモニウムで処理するとジアミド１０にＩＪＩＩ水分解されう る。このノアミドをＥ、　Ｍｏｈｒ、　Ｊ、　Ｉ’ｄμｍ−Ｓα胛、、　８１゜ ４９、　１９１０に記載のようにＩＮ水酸化すトリウムで処理するとイミダゾリ ノン１が得られる。

スキーム３ 別法として、式１のイミダゾリノンはまたスキーム４に示されるようにして製造 されつる。アミノ酸１１を２当量以上の塩基とともにｔｅｒｔ−ブチルピロカル ボナート１２で処理するとＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）保護ア ミノ酸１３が得られる（Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ　ａｎｄ＾、　Ｂｏｄａｎｓｚ ｋｙ、　Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ、　１９８４）。保護されたアミノアミド■４は活性エステルからアンモニア により合成されつる。ＨＣＩガスを用いて脱保護するとアミノアミド塩酸塩１５ が得られる。２当量以上の塩基および適当なアシルまたはアロイルクロリドで処 理するとジアミド１ｏが得られ、それを前述のようにしてＩＮ水酸化ナトリウム で処理することによって環化することができる。

スキーム４ 同様に、化合物１０はアミノ酸を必要な酸クロリドとＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕ ｍａｎｎ法Ｊこよるかまたは溶媒例えばメチレンクロリド中で塩基例えば炭酸水 素ナトリウム、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下において簡単に撹拌す ることにより反応させ、次いで種々のアミドまたはペプチド形成反応例えばＤＣ Ｃカップリング、アンドカップリング、混合無水物合成または当業者によく知ら れているいずれかのその池のカップリング法を介するアンモニアとのカップリン グ反応によって得ることができる。

前記方法で１−アミノ−１−シクロアルキルカルボン酸を用いると式（Ｔ）のス ピロ置換イミダゾリノンの製造のためのイミダゾリノン出発物質が得られる。

式↑のイミダゾリノンはまた日本特許開示ＪＰ　５８０５５４６７号に記載の操 作に従って製造されつる。

Ｒ７およびＲ８が両方ともフェニルである式１のイミダゾリノンはスキーム５に 示されるように、塩基例えばｉＮ水酸化ナトリウムの存在下でベンジル１６をア ルキルまたはアリールアミジン塩酸塩１７（＾ｆ、　Ｃｏｘ、　Ｏｒｇ、　Ｓｙ ｎ、、↓、　５．　Ｒ，Ｔ、　Ｂｏｅｒｅ、　Ｒ，Ｔ、　０ａｋｌｅｙ、　Ｒ， Ｗ、　Ｒｅｅｄ。

Ｊ、　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、　３３１．１６１．１９８７）と反 応させることによって製造することができる（Ｇ、　Ｒｉｏ　ａｎｄ　Ａ、　Ｒ ａｊｏｎ、　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ。

肚凹ｃｅ、　５４３．　１９５８およびそこに記載の文献）。

式１９のイミダシリンチオンはＭ、Ｐ、Ｃａｖａ　ａｎｄ　１１．１．　Ｍｅｖ ｉｎｓｏｎ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４１．　５０６１．　１９８５に記載のように必須の アルキル化イミダゾリノン１８をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬または五硫化リンで処理 することによって製造することができる（スキーム６）。

スキーム６ 式２０の化合物はスキーム７に示されているようにエーテル中で必須のアルキル 化イミダゾリノン１８をメーヤヮイン試薬（Ｈ，Ｍｅｅｒｖｅｉｎ。

艷］□μ５２−ｎ、　５．　１０８０．１９７３）で処理し次いてアンモニア、 アルキルまたはアリールアミン、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン類で処理 することによって製造することができる。式２１のアミナールは式２０の必須イ ミンをテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドまたはエタノール 中のナトリウムボロヒドリドで室温から溶媒の沸騰温度において１〜２４時間還 元することによって製造できる。

別法として、式２０の化合物は式２２のイミンを必須のベンジルハライド２てア ルキル化することによって製造されつる。

スキーム７ 式２２のイミンは、式９のアミドニトリルをエタノール中の無水ＨＣ７！で処理 し次にアンモニアで処理して製造されたアミドアミンンスキーム８ スキーム９に示されるように、Ｒ７またはＨ８が水素であることができない式２ ４のイミダシリンチオンはＭＪ、　Ｃａｖａ　ａｎｄ　Ｉｌ、　１．　Ｌｅｖｉ ｎｓｏｎ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４１．　５０６１．　１９８５に記載のように必須イ ミダゾリノン１をしａｗｅｓｓｏｎ試薬または五硫化リンで処理することによっ て製造されつる。塩基例えば水素化ナトリウム次にアルキルノ１ライド例えば沃 化メチルを用いるアルキル化を行い次いでｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ＾） による酸化を行うと（メチルスルホニル）イミダゾール２５が得られ、それを核 性試薬例えばシアニドを用１．Ｎた核置換反応に付すとシアノイミダゾール２６ を得ることができる。このシアノイミダゾールを選択的に還元するとシアノイミ ダシリン２７を得ることができる。このニトリル基はさらに当業者によく知られ た方法によってその池の官能基例えばカルボン酸２８、アミジン２９に合成され つる。

スキーム９ シアノイミダシリン３０は標準的な操作を用いて加水分解しそして環化すること ができる。例えば塩酸およびエタノールで処理すると環状イミド（３１，スキー ム１０）が得られる。塩基例えば水素化ナトリウム次にアルキルハライドを用い てアルキル化すると環状イミド誘導体３２が得られ、それを還元剤例えばジイソ ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｆｌ）またはリチウムアルミニウム ヒドリドで還元すると化合物３３を得ることができる。

スキーム１０ スキーム１１に示されるように、ヒドロキシイミダシリン３４はＲ７および／ま たはＲ８が水素であることはできない必須のイミダゾリノンを還元剤例えばＤＩ ＢＡＬ−Ｈで還元することにより製造されつる。ヒドロキシル基は種々の操作に より例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中において力ＩＪ’７ムｔ−ブト キシド、水素化ナトリウム等で処理し次にアルキルノ１ライド、トシレートまた はメシレートで室温において１〜２４時間処理することによってエーテル３５に 容易に変換されうる。Ｒ７および／またはＲ８がポリフルオロまたはペルフルオ ロアルキルでないヒトロキンル基をアシル化すると式３８のエステルを得ること ができる。アシル化は溶媒例えばジエチルエーテル、メチレンクロリド中で塩基 例えばトリエチルアミンまた（まビマノジンの存在下において１〜３当量のアル キルライドまたは無水物を用Ｌ＼て遂行すれつる。ヒドロキシイミダシリンを加 熱するかまた１よギ酸で処理するとアノルイミニウムイオンが得られ、それを核 性試薬例えばノアニドで処理するとシアノイミダリン３６が得られまｔこ（まア ミンで処理するとアミノイミダシリン３７が得られる。

スキーム１１ Ｒ７およびＲ８が一緒になってＣＲＩ　ＩＲ＋　！である式１のイミダゾリノン はＪ、Ｌａｍｂｏｙ、Ｊ、＾ｍ、ＣｈｅＩｌ、Ｓａｃ、、７６、　１３３．　１ ９５４．　＾　Ｊａｉｎ　ａｎｄＡ、　Ｋ、　Ｍｕｋｅｒｊｅｌ、　Ｊ、　Ｉｎ ｄｉａｎ　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、、　６５．　１４１．　１９８８．　Ｈ。

Ｌｅｈｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　７５．３６４０． １９５３に記載のようにして製造されつる。スキーム１２には還流トルエンおよ び第３塩基例えばトリエチルアミン中でアルキルまたはアリールイミデート３９ をグリノンエチルエステル塩酸塩４０およびケトン４１と反応させると所望のイ ミダゾリノンが得られることが示されている。イミデート塩酸塩はＭｃ　Ｅｌｖ ａｉｎ、　Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｎ、　Ｓａｃ、、　６４．１８２５．１９４２に 従って製造されつる。有機溶媒例えばメチレンクロリド中において塩基例えばに ２ＣＯ，て処理すると遊離塩基が得られる。

スキーム１２ ３９　４０　、　４１ 以下の実施例により本発明化合物およびその製造はさらによく理解することがで きるであろうが、それらは本発明を限定するものではない。これらの実施例中、 特記しない限り全ての温度は摂氏で示されておりそして部および百分率は重量基 準である。

実施例　１ １．５−ンヒドロー５，５−ジメチルー２−プロピル−１−Ｃ（２’−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）　（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチルツー ４Ｈ−イミダゾール−４−オンの製造Ａ　：　２−Ｎ−ブチルアミド−イソブチ ロニトリルの製造メチレンクロリド（３００，ｉ）中における２−アミノ−イソ ブチロニトリル（１６，８９，０，２０票ｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ ９，０，２５纜ｏ１）の冷却混合物にブチリルクロリド（２３，０９，０，２２ １ＯＡ’）を滴加した。

この混合物を室温で３時間撹拌し次いでそれをＩ　Ｎ　ＨＣｌＣ３０ｙｓｌ）中 に注いだ。有機層を］、　Ｎ　ｔｌｃｔ！　（２Ｘ５０ｍ１）　、Ｉ　Ｎ　Ｎａ ０１１　（２Ｘ５Ｑ＋＋ｉ’）て洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｃ１＋）次いて濃縮し た。残留物をヘキサンで摩砕して黄色固形物（１８，２９，５９％）を得た。密 ｐ、５７．９〜５８．４　：　ＭＳ帛／ｅ　１５５．２　（補”＋Ｉ＋） ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３／ＴＭＳ）　δ　０．９６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、（Ｊ ｌｓ）、１．６９　（會、　２Ｈ１ＣＬ）、１．７０　（Ｓ、６Ｆ１．　２　Ｃ Ｈｓ）、２．１８　（ｔ、２■、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃｕｔ）、５．７４（ｓ、ＬＬ　 間） Ｂ　：　２−Ｎ−ブチルアミド−イソブチルアミドの製造２−Ｎ−ブチルアミド イソブチロニトリル（６，０９，３８，９ｍｍｏｆ’）を濃塩酸（１０Ｗ／）中 に０℃で溶解した。冷水（５０＋＋／）を直ちに加え次いで濃水酸化アンモニウ ムで処理してｐＨ５〜６にした。この混合物を引続きメチレンクロリドで抽出し た。有機層を合一し、濃縮して白色固形物（５，４９，８２％）を得た。Ｍ、Ｐ 、　１５５．９〜１５７．４　：　Ｍ、Ｓ、　ａｌｅ１７３．２０１’＋ｔｌ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、／ＴＭＳ）δ０．９５　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ’７Ｈｚ、　ＣＩ ’＋３）、　１．５９　（Ｓ、　６１１゜２　ＣＦ１３）、１．６６　（１，２ Ｈ，ＣＨｚ）、　２．１７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７ＦＩｚ、　Ｃ１ｈ）、　５． ５７（ｓ、　１１（、Ｎｔ（）、　６．ｌＱ　（ｓ、　ＩＮ、　Ｎｔｌ）、　６ ．６０　（ｓ、　ｌｔｌ、間）Ｃ：２−プロピル−４，４−ジメチル−ＩＨ−イ ミダゾール−５（４８）−オンの製造 ２−Ｎ−ブチルアミド−イソブチルアミド（５，４ｆ、　３１．４ｍｍｏ１）を ＩＮ水酸化ナトリウム（４０Ｗ／）中に溶解し次いで８０℃で３０分間加熱した 。混合物を室温に冷却し、引続き酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を濃縮 して、残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ て白色固形物２．１ｇを得た。ｍ、　ｐ。

６６．５−６８．５．　Ｍ、Ｓ、　ｌｌ１ｅ　１５５．２　（Ｍ”＋Ｈ）ＮＭＲ （ＣＤＣら／ＴＭＳ）６１．０１　（ｔ、　３１１．　Ｊ＝７１１ｚ、　ＣＨｔ ３）、１．３４　（ｓ、　６！Ｉ。

２　（Ｊ１３）、　１．７３　（１１，２１１，ＣＨｔ２）−２，４４（ｔ、　 ２１ｔ、　Ｊ＝７１１２．　ＣＨ２）Ｄ：１．５−ジヒドロ−５，５−ジメチル −２−プロピル−１−（（２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル ）　（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチルツー４Ｈ−イミダゾール−４ −オンの製造 ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中における炭酸カリウム（５００＠９゜３．７ ｍ＋ｔｏ／）　、２−プロピル−４，４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−５（ ４）１）−オン（０，６９，３，９ｓ＋ｍｏｌ）および４′−ブロモメチル−２ −（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（１，０８ｇ、　 １．９ｇ＋ｗｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌させた。混合物を酢酸エチル−ヘ キサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて１．５−ジヒドロ づ、５−ジメチル−２−プロピル−１−［（２’−（トリフェニルメチルテトラ ゾール−５−イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチルツー４Ｈ−イ ミダゾール−４−オン（７０１，１４％）を得た。Ｍ、Ｓ、　ｗ／ｅ　６３１． ５　（Ｍ’＋１（）ＮＩＲ（ＣＤＣＩ、／ＴＭＳ）６０．８８　（ｔ、　３１１ ．　Ｊ＝７ＦＩＺ、　ＣＨ３）、　１．３８　（Ｓ、　６Ｈ。

２　ＣＬ）、　１６７　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔ）、　２．２１　（ｔ、　２Ｈ， Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｃ）Ｉｔ）、　４．５６（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｔ）、　６．９２　 （ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　８Ｌ　１ｌａｒｏ−）、　７．１１　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈ ｚ。

２Ｈ，！Ｉａｒｏｍ）、　７．２４−７．３８　（Ｉｌ、　ｌ０Ｔ１．　Ｈａｒ ｏｍ）、　７．４７　（ｍ、　２１１．　ｌｌａｒｏｍ）。

７．９２　（ｍ、　＋８．　Ｈ，ｒＯ，、ｌ）Ｅ　１．５−ジヒドロ−５，５− ジメチル−２−プロピル−１−（（２’−（１）１−テトラゾール−５−イル） 　（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４１１−イミダゾール−４ −オンの製造テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および１０％塩酸（３ａｔり中にお ける１、５−ジヒドロづ、５−ジメチル−２−プロピル−１−（（２’−（１− リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）　（１，１’−ビフェニル）−４− イル）メチル＞４１１−イミダゾール−４−オン（６０票９．０１１ｔｏｅ）を 室温で一夜撹拌させた。反応混合物を５０％水酸化ナト１ノウムで処理してｐＦ １８にし、濃縮し次いで水浴中で冷却した。沈殿を濾過し、水溶液を濃塩酸てｐ ＥＩ３に調整して白色固形物を得、それを酢酸エチルヘキサンから再結晶して無 定形固形物（２３ｍｖ、　６２％）を得た。Ｍ、Ｐ、１２７．５〜１２９．９． 　Ｍ、Ｓ、　ｍｌｅ　３８９．２　（Ｍ’＋Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣ／３／ＴＭＳ） δ０．９８　（ｔ、　３）１．　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＩＴｇ）、　１．５０　（ｓ 、　６Ｈ。

２　（ＪＩ３）、１．７６　（ｍ、　２Ｈ，ＣＬ）、　２．６４　（ｔ、　３Ｆ １．　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨｚ）、　４．７７（ｓ、　２Ｆ１．　ＣＨ２）、　７ ．１４　（Ｓ、４Ｆ１．　Ｆｌ、、、、）、　７．４１−７．５８　（■−３Ｈ ９Ｈａｒｏｍ）。

７．９０　（ｆｆｉ、　］、Ｆ１．　Ｈａｒｏｍ）実施例　２ ３．５−ジヒドロ−５−（１−フェニルエチリデン）−２−プロピル−３−［（ ２’　−（ＩＦＩ−テトラゾール−５−イル）　（１，１’−ビフェニル）−４ −イル）メチルツー４Ｈ−イミダゾール−４−オンＡ：２−プロピル−４−（１ −フェニルエチリデン）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｆｌ）−オンの製造 トルエン１０１］ｍｌ中におけるアセトフェノン（１，２ｔｌ、　０．０１＋＋ ｏ１）　、グリシンエチルエステル塩酸塩（２，８０９，０，０２ｍｏｆ）およ びエチルブチルイミデート（３，ｈ、　０．０２胃ａｌ）の混合物にトリエチル アミン（７，０＋＋／。

５ｅｑ、）を加えた。この混合物を窒素下で８０℃において１２時間加熱した。

溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ、と水との間に分配した。各層を分離した。

水性層をａｔ２ｃ１２で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、濃縮し 次いで１１ヘキサン：酢酸エチルて溶離するシリカゲルてのクロマトグラフィー にかけてＺ異性体０３５ｇおよびＥ異性体００８９を得た。ｖｓ、　ｍｌｅ　２ ２９　（！ｊ”＋ＩＯＺ異性体、　ＮＭＲ（ＣＤＣ１！３／ＴＭＳ）δ１．０１ 　（ｔ、　３１１．　Ｃ１ｌ、）、　１．７６　（ｍ。

２Ｈ，ＣＨｔ２）、　２．５３　（ｔ、　２＋１．　ＣＨｔ２）、　２．７３　 （５，３１１，ＣＨｔ３）、　７．３９　（ｍ、　３１１゜ＨａｒｏＪ、７．７ ８　（ｄ、２Ｈ，ロａｒｏ、）、９．３０　（ｓ、ＬＨ，Ｎｏ）Ｅ異性体、　Ｎ ＭＲ（ＣＤＣ／３／ＴＭＳ）δ１．０１　（ｔ、　３ｔｌ、　ＣＨｓ）、　１． ７２　（ｉｙ。

２Ｈ，ＣＨり、　２．４８　（ｔ、　２８．　Ｃｔｌｔ）、２．５０　（ｓ、３ １．　Ｃｔｈ）、　７．４０　（■、５■。

Ｈａｒｏ、）、　９．００　（ｓ、ＩＬ　Ｎｏ）Ｂ：３．５−ジヒドロ−５−（ １−フェニルエチリデン）−２−プロピル〜３−　［（２’−（）リフェニルメ チルテトラゾール−５−イル）　（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル ）−４Ｆｇ−イミダゾール−４−オンの製造 ジメチルホルムアミド（２０■ｌ）中における２−プロピル−４−（１−フェニ ルエチリデン）−１■−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０，４７ｇ、２．１ ｓ＋ｇｏ／）に水素化ナトリウム（０，１５ｇ、　１．５ｅｑ、、油中の５０％ 墾濁液）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌させた。４′−ブロモメチル− ２−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（１，５０９， １，２８ｅｑ、）を加え、その反応混合物を室温で一夜撹拌させた。反応混合物 を水中に注ぎ次いでエーテルで抽出した。

有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン１：４で溶離するシリカゲルで のクロマトグラフィーにかけて３．５−ジヒドロ−５−（１−フェニルエチリデ ン）−２−プロピル−３−（（２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５− イル）　（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル〕−４日−イミダゾール −４−オン（０，２２９゜淡黄色泡状物）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３／ＴＭＳ）δ０．８９　（ｔ、　３１１．　Ｃ１１３）、１ ．６０　（ｍ、　２１１．　ＣＨ２）。

２．３１　（ｍ、　２Ｈ，ＣＪ）、　２．８０　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ１ｈ）、　４ ．７０　（ｓ、　２Ｈ，Ｃｌ１ｔ）。

６．９１　（ｄ、６１１．　ＩＩａｒｏｌＮ）、　６．９９　（ｄ、２１１．　 ｌｌａｒｏｍ）、７．ｔｏ　（ｄ、　２１１゜Ｈａｒｏ註？、２０４．５０　（ −、１５ｔｌ、　Ｈａｒｏ、）、　７．７８　（ｄ、　２■ｌ　Ｈａｒｏ註ｙ、 　９２　（ｄ、ｔｕ、　Ｂａｒ。１．ｌ）Ｃ：３．５−ジヒドロ−５−（１−フ ェニルエチリデン）−２−プロピル−３−［（２’−（Ｌｌｌ−テトラゾール− ５−イル）　（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ ール−４−オンの製造 テトラヒドロフラン（２０寓ｌ）および１０％塩酸（５冒ｌ）中における３、５ −ジヒドロ−５−（１−フェニルエチリデン）−２−プロピル−３−（（２’　 −）リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）　（１，１’−ビフェニル）− ４−イル）メチル〕−４トイミダゾールー４−オン（０，１７９）を室温で３． ５時間撹拌させた。反応混合物を５０％水酸化ナトリウムで処理してｐ）１８に し、濃縮し次いで水浴中で冷却した。沈殿を濾過し、水溶液を濃塩酸でｐＨ４〜 ５に調整して白色固形物を得、それを冷水で洗浄し次いで乾燥して黄色固形物（ ８０１１９）をＺおよびＥ異性体（８：　２）の混合物として得た。Ｍ、Ｓ、　 ｖａ／ｅ’４６３　（Ｍ’＋Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３／ＴＭＳ）　６　０．９ ８　（ｔ、３ｆｔ、Ｃｌｌ３）、１．６７　（Ｌ　２０．　ＣＨ２）。

２．３９　（ｔ、２Ｈ，ＣＪ）、２．７６　（５，３Ｈ，ＣＨｓ）、４．８０　 Ｃ５，２１１，ＣＨＪ。

７．０４−７．２０　（Ｒ１，４Ｈ，Ｈａｒｏ註７．４２−７．６１　（＋ｓ、 　２ｒ１．　ｌ１ａｒｏ註７．６３　（ｄ。

２１１、　Ｈａ、。、）、　７．９９　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｈａ、Ｏ，）実施例 　３ ３．５−ジヒドロ−５−（ジフェニルメチレン）−２−プロピル−３−（（２′ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）　（１，１’−ビフェニル）−４−イル） メチル）−４１１−イミダゾール−４−オンジメチルホルムアミド（Ｉｏｎｌ） 中における炭酸カリウム（８３１９゜２ｅｑ、）　、２−プロピル−４−（ジフ ェニルメチレン）−ＩＩＩ−イミダゾール−５（４８）−オン（９０１１９，０ ，３＋＋ｎｏｌ）および４′−ブロモメチル−２−（トリフェニルメチルテトラ ゾール−５−イル）ビフェニル（０，２１９，Ｌ、２ｅｑ、）の混合物を室温で ２日間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨｔＣ／１中に溶解し次 いで水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し次いで濃縮した 。粗混合物を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶離するシリカゲルでのクロマ トグラフィーにかけて３，５−ジヒドロ−５−（ジフェニルメチレン）−２−プ ロピル−３−（（２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル’）　（ １，１’−ビフェニル）−４−イル）メチルツー４■−イミダゾール−４−オン （１００ｕ）を得た。Ｍ、Ｓ、　ｓ／ｅ　７６７　（Ｍ’−Ｍｌ）ＮＭＲ（ＣＤ （Ｊ３／ＴＭＳ）δ０．９０　（ｍ、　３Ｈ，ＣＨ３）、　１．６５　（ｍ、　 ２Ｈ，ＣＨｚ）。

２．３８　（ｍ、　２Ｆｌ、ＣＨ２）、　４．６２　（Ｓ、　２Ｈ，ＣＪ）、　 ６．８８−７゜５０　（ｍ、３Ｈ。

１１ａｒｏ、）、　７．６１　（ｍ、　２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）、　７．９０　（ｄ 、　ｔＨ，Ｒａｒｏｍ）上記化合物を実施例２Ｃに記載の操作に従って脱トリチ ル化すると所望の生成物６１りが得られた。Ｉｌ、Ｓ、　ｗ／ｅ　５２４　（Ｉ Ｉ’＋Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、／Ｔｌｌ５）δ１．０１　（ｔ、　３Ｈ，（Ｊ１ ３）、　１．７８　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ）−２，４９（ｔ、　２１１．　Ｃｌ ｌ２）、４．７５　（ｓ、　２１１．　Ｃ１１ｚ）、　７．１２−７．４１　（ ｍ、１５Ｈ。

Ｈａｒｏ−）、　７．５８　（０１，２８，Ｈａｒｏ、ｌ）、　８．１０　（ｄ 、ＩＨ，Ｈａｒｏｍ）表１における化合物１〜２３０は実施例１．２．３に記載 の方法で、適当に置換されたイミダゾリノンおよびペンジルハライドヲ／’？１ １１．１で製造することができる。

表　１ １　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　ＣＦＩｓ　ＩＨ−テトラゾール−５−イル　３８９２ 　ｎ−Ｐｒ　Ｃ（Ｃ＠Ｈｓ）（ＣＨ３）　ＯＩＨ−テトラゾール−５−イル　４ ６３３　ｎ−Ｐｒ　Ｃ（ＣＪｓ）ｚ　ＯＩＦＩ−テトラゾール−５−イル　５２ ５４　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｇ　ＣＨｘ　−ＣＯＮＨ３ＯｔＣＪｓ５　ｎ−Ｐｒ　Ｏ ＣＨ３ＣＨ３−３Ｏ２ＮＨＣＯＣｓＨｓ６　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３−３Ｏ２ ＮＨＣＯ（ｎ−ＣＪＩＩ）７　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＲ３−３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｃ ｙ−ＣＪｓ）８　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３−５ＯｚＮ！ＩＣ０ＣＬＣｓＨｓ９ 　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３−ＣＯ２Ｈ１０ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１１ｓ　ＣＨ３−ｃ ｎ２ｃｏ、ＩＩＩ１　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨｓ　−Ｃ（ＣＦｓ）ｚＯＨ１２ｎ −Ｐｒ　ＯＣ１１ｉ　Ｃ１＋３　−ＣＯＮＨＮＩＩＳＯ２ＣＦ３１３　ｎ−Ｐｒ 　ＯＣＨ３ＣＨ３−３ＯｔＮＦＩＣＯＣＪｓ（Ｒ２＝ＣＲ３）＋４　ｎ−Ｐｒ　 ＯＣＨ３Ｃｌｌ３　−３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ−ＣｓｌＬ＋ＸＲ”（：Ｉｔｓ）１５ 　ｎ−Ｐｒ　ＯＣｌ１３　ＣＨ３−５０２ＮＩＩＣＯ（ｃｙ−Ｃ３１１ｓＸＲ” ＝Ｃｌｌ３）１６　ｎ−Ｐｒ　ＯＣｌｌ３　Ｃ１ｂ　−ＣＯＮ＋１０ＣＩＩＩ（ Ｒ”（：１１３）１７　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１１３Ｃ１１３−３ＯｔＮＩＩＣＯ（ｎ −Ｂｕ）（Ｒ２＝ＣＨ３）１８　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１１３Ｃ１１３−５０２Ｎ１１ ＣＯＣＩＩ２ＣＪＩｓ（Ｒ２＝ＣＲ３）１９　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　ＣＨｓ　− ５０２ＮｔｌＣＯＮｌｌ（ｎ−ＢｕＸＲ２＜１１３）２Ｏｎ−Ｐｒ　ＯＣ１１３ Ｃ１１，−ＮＨ３Ｏ，ＮｔｔＣＯ（ｎ−ＢｕＸＲ２＜Ｒ３）用尺Ｒ？　Ｒ８ＲＩ 　Ｒ１１１Ｒ１４ ２１ｎ−Ｐｒ　ＯＣＲ３Ｃ１１，−３ｏ、ＮＴＩ■（ｉ（，４ＴｌｓＸＲ”＜Ｒ ３）２２　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ３ＨｓＸ　−ＣＯＮＢｓＯ２ｃｔＦＩ４０Ｒ（Ｒ”＜ ＋５）２３　ｎ−Ｐｒ　ＯＣｔｌ、　ＣＨｓ　−ＣＯＮＩ（ＳＯｔＮＨ（４−Ｃ １ＨｓＸＲ’＜ｕｓ）２４　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１ｌ、ＣＦ１３　−Ｃ（ＯＲ）ＣＨ ３ＰＯ５［２２５ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨｓ　−３ＯＩＮＥＯＣＪ５（Ｒ”＜／ ）２６　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＦＩｓ　ＣＨｌ−５Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ−ＣｓｌｌｕＸＲ ”＝Ｃ／）２７　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　ＣＨ３−３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｃｙ−Ｃ３Ｈ ｓＸＲ”＜ｉ’）２８　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１’１３　ＣＨＩ　−３Ｏ２ＮＨＣＯ（ ｉ（ｓＨ＋＋ＸＲ”＜／）２９　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　ＣＨｓ　−３ＯｔＮｔｌ ＣＯ（ｎ−Ｂｕ）（Ｒ’＜１）３０　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　ＣＨ３−３ＯＪｌＩ ＣＯＣＨｚＣｓＨｓ（Ｒ”＜／）３１　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＦ１３　ＣＩ、−５０２ ＮｌｌωＮＨ（ｎ−ＢｕＸＲ’＝Ｃ／）３２　ｎ−Ｐｒ　ＯＣｆ１３ＣＩ（３８ ＷＣＯＣＦｓ（Ｒ”＜４）３３　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１’１３ＣＨ３−Ｎ）ＩＰＯＪ （Ｒ”＝ＣＨ）３４　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨｓ　−ＮＨＣＯＮＨＳＯｔ（ｉ− Ｃ３■＋＋ＸＲ’＝ｎ１）３５　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＦＩ３−ＮＨ３Ｏｔ（（ Ｊ−ＣＪｓＸＲ”＝ＣＡ’）３６　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＦＩ、ＣＨｓ　−０ＰＯｓＨ ｚ（Ｒ’Ｃ１）３７　ｒ＋−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３−５Ｏ２ＮＩＩＣＯＣＪｓ（ Ｒ２＝Ｆ）３８　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３−３ＯｔＮＨＣＯ（ｎ−Ｃｓｌｌｕ ＸＲ”＝Ｆ）３９　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨＩ３−３Ｏ２ＮｌｌＣＯ（Ｃｙ−Ｃ １ＨｓＸＲ”＝Ｆ）４０　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＩ＋＋　−３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｉ −ＣｓｌｌｕＸＲ”＝Ｆ）旧　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１ｂ　Ｃ１＋３　−３Ｏ２Ｎｌｌ ＣＯ（ｎ−Ｂｕ）（Ｒ’＝Ｆ）４２　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３−３ＯｚＮＨＣ ＯＣＨ２ＣｓＨｓ（Ｒ”＝Ｆ）４３　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＦ１３　ＣＩ（３−３Ｏｚ Ｎｔ（ＣＯＮＩＩ（ｎ−ＢｕＸＲ２＝Ｆ）４４　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ）＋３　ＣＨＩ ３　−０５Ｏｉｌｌ（Ｒ２＝Ｆ）４５　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３Ｃ１１３−ＰＯ（Ｏ ＩＩＸｎ−Ｃｓｌ１１．ＸＲ２＝Ｆ）４６　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨＩ３　−Ｐ ＯｚｌＬ２（Ｒ２＝Ｆ）４７　ｎＪｒ　ＯＣ１１３Ｃｌｌｓ　−３Ｏ３１１（Ｒ ”＝Ｆ）４８　ｎ−Ｐｒ　ＯＣｌ１ｉ　’ＣＨ３−５ＯｉＮＨ（４−ＣｓＮＩＩ ４ＸＲ２＝Ｆ）４９　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３Ｃ１＋３−３Ｏ２ＮＨＣＯＣ６Ｈ５（ Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）里　−ド８　Ｒ７Ｒ１１ＲＩ　ＲｌＯＲ１１５０ｎ−Ｐｒ　Ｏ ＣＨ３Ｃ１１ｓ　−３ＯｔｔｍＣＯ（ｎ−ＣＪｕＸＲ’＝ｎ−Ｐｒ）５１　ｎ− Ｐｒ　ＯＣＨ，ＣＨ３−３Ｏ２ＮＩ］Ｃ０（ｃｙ−Ｃ３Ｈ５）（Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ ）５２　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＦ３ＣＦ３　−３ＯＩＮＴ（Ｃｏ（ｉ−Ｃｓ［Ｉ＋＋） （Ｒ”＝ｎ−Ｐｒ）５３　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３−３ＯｚＮＨＣＯ（ｎ−Ｂ ｕＸＲ３＝ｎ−Ｐｒ）５４　ｎ−Ｐｒ　ＯＣｌ、ＣＨ，−３ＯＪＨＣＯＣＦＩ、 Ｃ６■５　（Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）５５　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３（＋１３　−３ＯｔＮ ＨＣＯＮＨ（ｎ−ＢｕＸＲ’＝ｎ−Ｐｒ）５６　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３Ｃｌ３−Ｓ Ｏ，ＮＨ（ｎ−ＢｕＸＲ’＝ｎ−Ｐｒ）５７　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨＩ　−３ Ｏ２ＮＨＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ５Ｆ＋１１）（Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）５８　ｎ−Ｐｒ　Ｏ Ｃｌ、Ｃ１１，−３Ｏ，ＮＨＣＯＮｌｌ（ｉ−ＣＪ、、）（Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）５ ９　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　Ｃ）Ｉｓ　−３Ｏ２ＮＨＣＯＮＨ（ｃｙ−ＣＪｓＸＲ ”＝ｎ−Ｐｒ）６０　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　ＣＨｓ　−３ＯＪＦＩＣＯＮＨＣＨ ｉＣｓＨｓ（Ｒ３＝ｎ−Ｐｒ）６１　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　Ｃｆ１ｓ　−３ＯＪ Ｉ（Ｃα：＠ｔ（Ｂ（Ｒ”＜ｆ、　Ｒ３＝ｎ−Ｐｒ）６２　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ ＣＨ３−３％ＮＨＣＯ（ｎ−Ｃ５Ｂ、、）（Ｒ”ａＣ／、Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）６３ 　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨｓ　ＣＨｓ　−３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｃｙ−ＣｓｔｌｓＸＲ”＝ Ｆ、Ｒ”＝ｎ−Ｐｒ）６４　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ，−３Ｏ２ＮＨω（ｉ−Ｃ ，Ｈ，、）（Ｒ”＝Ｆ、　Ｒ３＝ｎ−Ｐｒ）６５　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３− ３ＯｔＮＨＣＯ（ｎ−ＢｕＸＲ１＝Ｃ１，Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）６６　ｎ−Ｐｒ　Ｏ ＣＨ３ＣＨ３−３Ｏ２ＮＩＣＯＣＨ２ＣＪｓ（Ｒ”＝Ｃ１Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）６７ 　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１＋３　（Ｊｌ、−ＮＦＩＳＯ２ＮＲω（ｎ−Ｂｕ）（Ｒ”Ｃ ／、　Ｒ”＝ｎ−Ｐｒ）６８　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ１１３ＣＨｓ　”ＮＨ３０２ＮＨ ＣＯ（ｎ−ＣｓＨ＋　＋ＸＲ２＝Ｆ、Ｒ３＝ｎ−Ｐｒ）６９　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ ３ＣＦ１３　−ＮＨ３Ｏ２ＮＦＩＣＯ（ｔ−ＣｓｌｌｕＸＲ”＜／、Ｒ３＝ｎ− Ｐｒ）７０　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ）１３　ＣＨ３−ＮＨ３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｃｙ−Ｃｓ ｌｌｓＸＲ”＝Ｃ４Ｒ’−ｎ−Ｐｒ）ＲＩ　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＨ３ＣＨ３−ＮＨ３ Ｏ，Ｎｌｌα）ＣＩＩｔＣ＋ｌ１ｓ（Ｒ’Ｆ、　Ｒ３＝ｎ−Ｐｒ）７２　ｎ−Ｐ ｒ　ＯＣＨ３Ｃｔｌｓ　−３ＯｔＮＨＣＯＣＦｓ７３　ｎ−Ｐｒ　Ｎ　Ｃｌｌ３ 　ＣＨ，Ｉｎ−テトラゾール−５−イル７４　ｎ−Ｐｒ　Ｎ　ＣＨ３Ｃ１＋３− ５ＯｔＮＩＩＣＯ（４（ＩＪ−Ｃ，ｌｌ４）７５　ｎ−Ｐｒ　Ｎ　Ｃｌ１３　Ｃ Ｈ３−３ＯｚＮＨＣＯ（ｎ−Ｃ５１１１１）（Ｒ”４ＪＩ３）７６　ｎ−Ｐｒ　 Ｎ　ＣＨ＋　ＣＨ３−間５０２Ｎｉｌω（ｎ−Ｃ５■＋　＋　）（Ｒ３＝ｎ−Ｐ ｒ）７７　ｎ−Ｐｒ　Ｓ　ＣＦＩ、ＣＨ３１１−テトラゾール−５−イル７８　 ｎ−Ｐｒ　Ｓ　ＣＨｓ　ＣＨｔ　−５Ｏ２ＮＩＩＣＯ（４Ｃ１’−ＣｓｌＬ）ツ 見　Ｒ７ＲＩｌｉｔ　ＲＩＯＲＩ４ ７９　ｎ−Ｐｒ　Ｓ　（Ｉ３ＣＨｓ　−３ＯｔＮＴＩＣＯ（ｎ−ＣｓｌｌｕＸＲ ”＜＋５）８０　ｎ−Ｐｒ　Ｓ　ＣＨｓ　ＣＨｓ　−ＮＩＩＳＯｚＮＨＣＯ（ｎ −ＣｓＬ＋）（Ｒ”−ｎ−Ｐｒ）８１　ｎ−Ｂｕ　Ｎ　Ｃ３ＨｓＸ ８２　ｎ−Ｂｕ　Ｓ　ＣＦＩｓ　ＣｌＯｓ　ＩＦ＋−テトラゾール−５−イル８ ３　ｎ−Ｂｕ　Ｓ　ＣＨ，ＣＨｓ　−ＮＨ３Ｏ２ＮｎＣＯ（ｎ−Ｂｕ）８４　ｎ −Ｂｕ　ＯＣ’ＦＩｓ　ＣＬ　−ＣＯＮＴＩＳＯｚＣｅＨｓ８５　ｎ−Ｂｕ　Ｏ （Ｊｌ、Ｃｆ１３　−３ｏ２聞αＣ，ｌ（。

８６　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＨ３ＣＨ３−３（１２Ｎｌｃｏ（ｎ−Ｃ，Ｈｌｌ）８７　 ｎ−Ｂｕ　ＯＣＨｓ　Ｃ１１ｓ　−３ＯｔＮＨＣＯ（ＣＭ−ＣｓＨｓ）８８　ｎ −Ｂｕ　ＯＣＨｓ　ＣＨ３−３ＯｔＮ１１ＣＯＣＨｔＰｈ８９　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ Ｈ３Ｃｌ３−ＮＨ３ＯｚＮＨＣＯ（ｉ−ＣＪｓ）９Ｑ　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＨ３ＣＨ ３−ＮＨ３Ｏ，ＮＨＣＯ（ｎ−Ｂｕ）９１　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＦ１３　ＣＨ３−Ｎ Ｈ３０２ＮＨＣＯ（ｎ−ＣＪ＋＋）９２　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＲ３ＣＨｓ　−ＮＨ３ Ｏ２ＮＨＣＯ（（Ｊ−ＣｓｌＴｓ）９３　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＦ１３　ＣＨｓ　−Ｎ Ｈ３ＯＪＩＣＯＣＨ２Ｐｈ９４　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＲｓ　Ｃ）ｌａ　−３ＯｔＮｌ ｌＣＯ（４ＣＪ−ＣｓＲ４）９５　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＨ３ＣＨ３−３ＯｚＮＨＣＯ （ｎ−ＣｓｌＴ＋＋ＸＲ”＝ｎ−Ｐｒ）９６　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＨ３Ｃ８，−３Ｏ ｔＮＩＩＣＯ（ｎ−ＣｓＨｕＸＲ２＝ＣＨｓ）９７　ｎ４ｕ　ＯＣＨｉ　Ｃ１１ ３−ＮＨ３Ｏ２聞Ｃｏ（ｎ−Ｃｓｎ＋　＋　ＸＲ３＝ｎ−Ｐｒ）９８　ｎ４ｕ　 ＯＣＨ３ＣＨｓ　−ＮＨ３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ−ＢｕＸＲ２＜Ａり９９　ｎ−Ｂｕ 　ＯＣＨ３ＣＨ３−３Ｏ２Ｎ）ＩＣＯＣＦ！１００　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＨ３ＣＨｒ 　−３ＯＪＨＣＯ（ｎ−ＣｓＨ＋＋）（Ｒ”＝Ｃ１，Ｒ３＝ｎ−Ｐｒ）１０１　 ｎ４ｕ　、　ＯＣＨ３ＣＨＩ３−ＮＨ３Ｏ２ＮｌｌＣＯ（ｘ−Ｃ３■＋＋ＸＲ’ ＝ｎ、Ｒ３＝ｎ−Ｐｒ）＋０２　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＨ３ＣＨＩ３　−３ＯＪＩＩＣ ＯＮｔｌ（ｎ−ＢｕＸＲ２＝Ｃ１）１０３　ｎ−Ｐｒ　Ｓ　Ｃ２１ｔ、Ｃ１１３ −ＮＨ３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ−Ｂｕ）１０４　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ２１＋５　ＣＨ３− Ｃ０ＮＨ３０□Ｃｅｔｌｓ１０５　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ２１１５ＣＨ３−３Ｏ２Ｎｌ ｌＣＯＣａｔｌｓ１０５　ｎ−Ｐｒ　ＯＣ２Ｈ５ＣＨ３−５Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ− Ｃｓｌｌ＋＋）１０７　ｎ−Ｐｒ　ＯＣｚｌｌ、ＣＨｓ　−３ｏ２ＮＨＣＯ（ｃ ｙ−Ｃ：＋ｌｌ５）実施例　Ｒ６Ｒ７Ｒ１１ＲＩ　Ｒ１・　ＲＩ４１０８　ｎ− Ｐｒ　ＯＣ２１’１５ＣＨ３−５０２ＮＩＣＯＣＨ２Ｐｈ１０９　ｎ−Ｐｒ　Ｏ ＣＪｓＣＨ３−ＮＨ３ＯｚＮＨＣＯ（ｉ−ｃＪｅ）１１０　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＪｓ Ｃ１１３−ＮＨ３０２ＮＨＣＯ（ｎ−Ｂｕ）１１１　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＪｓ　ＣＨ ｓ　−ＮＨ３Ｏ，ＮＨω（ｎ−ＣｓＨ，Ｉ）１１２　ｎ−Ｂｕ　ＯＣｚＲｓ　Ｃ Ｈｓ　−ＮＲ３０２ＮＦＩＣＯ（ｃｙ−Ｃ３１’１ｓ）１１３　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ ＪｓＣＨｓ　−ＮＨ３０２ＮＨＣＯＣＨ，Ｐｈ１１４　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＪ、ＣＨ ｓ　−３Ｏ２Ｎｌ（Ｇｏ（４Ｃｊ’−ＣＪ４）１１５　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＨ３Ｃｌ ３　−３ＯｔＮＨＣＯ（ｎ−Ｃ３■＋＋ＸＲ’＝ｎ−Ｐｒ）１１６　ｎ−８ｕ　 ＯＣＪ、　ＣＨ３−３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ−Ｃ，Ｈ，ｔ）（Ｒ”＝ＣＨ，）１１７ 　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ１１３Ｃｌｌｓ　−ＮＨ３ＯｔＮＩ（ＣＯ（ｎ−Ｃ３■＋＋Ｘ Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）１１８　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ２Ｈ５ＣＦＩ３−ＮＩＩＳＯｚＮＨＣ Ｏ（ｎ−ＢｕＸＲ２＝Ｃ／）１１９　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ２Ｆｌ５　ＣＨ３−５Ｏ２ ＮＨＣＯＣＦ３１２０　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ２１’１５ｃＨ３−５Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ −ＣｓＨｎＸＲ”＝Ｃ１Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）１２Ｉ　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ２１’ｌＳ　 ＣＨｓ　−ＮＨ３Ｏ２ＮＨＣＯ（１−Ｃ５■＋　ＩＸＲ”＝Ｆ、　Ｒ３＝ｎ−Ｐ ｒ）１２２　ｎ−Ｂｕ　ＯＣＪｓ　Ｃ１’＋３　−５Ｏ２ＮＩＣＯＮＨ（ｎ−Ｂ ｕＸＲ”＝（Ｊ）１２３　ｎ−Ｐｒ　Ｏｃ２ｔｔ、　Ｃ２１（、ＩＨ−テトラゾ ール−５−イル１２４　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＪ５　Ｃ２Ｈ５−ＣＯＮＨ３Ｏ２Ｃ６Ｉ ＋。

１２５　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＪ５　ＣＪ５−５ｏ２ＮＨＣ（Ｃ４Ｈ５１２６ｎ−Ｐｒ 　ＯＣ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５−ＳＯ，ＮＨＣＯ（ｎ−ＣｓＨ，）１２７　ｎ−Ｂｕ　Ｏ ＣＪＩｓ　Ｃ２１１，−５ＯｔＮＨＣＯ（ｃｙ−Ｃ３１１ｓ）１２８　ｎ−Ｐｒ 　ＯＣ２１１５（４１，−５Ｏ２ＮＨＣＯＣＩＩｚＰｈ１２９　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ Ｆ３　ＣＦ３−ＮＨ３０ｚＮＩＩＣＯ（ｉ−ＣＪＪ１３０　ｎ−Ｂｕ　ＯＣ２Ｈ ，Ｃ２１ｔ、　−ＮＨ３Ｏ，ＮｌＩＣ０（ｎ−Ｂｕ）１３１　ｎ−Ｐｒ　ＯＣＦ ３ＣＦ３　−Ｎｌ！Ｓｏ、ＮｌＩＣ０（ｎ（：ｓｌＬ＋）１３２　ｎ−Ｐｒ　Ｏ ＣＦ３　ＣＦ３　−Ｎ）１３ＯｚＮＩＩｃｏ（ＣＹ−Ｃ３１１ｓ）１３３　ｎ− Ｂｕ　ＯＣＦ３ＣＦ３−ＮＨ３０２ＮＩｔＣＯＣＩＩ２Ｐｈ１３４　ｎ−Ｂｕ　 ＯＣＦ、ＣＦ３　−Ｓｏ、ＮｔｌＣＯ（４Ｃｆｆ−Ｃ，ｌｌ４）１３５　ｐＦ− Ｐｈ　ＯＣＦ３ＣＦ３−５ＯＪＩＣＯ（ｎ−Ｃ３■＋＋ＸＲ’＝ｎ−Ｐｒ）１３ ６　ｐＦ−Ｐｈ　ＯＣｌｌ３　Ｃ１１３−５０２ＮＩＩＣＯ（ｎ−Ｃｓｌｌ＋＋ ）（Ｒ２＝ＣＨｓ）割呻　Ｒｅ　鼾Ｒ８Ｒ’　Ｒ瞥１１　Ｒ１４１３８Ｐｈ　Ｏ ＣＨｓ　ＣＨｓ　−ＦｍＳＯｚＦｍω（ｎ−Ｂｕ）＋：Ｒ”＜Ａ’）１３９　Ｐ ｈ　ＯＣＴｏ　ＣＲｓ　−３ｏｗ聞０℃Ｆ。

１４２　ＣＨ，ＯＣＨｓ　ＣＨｓ　−５ｏ２Ｎ［ＩＮＨ（ｎ−Ｂｕ）（Ｒ”＜ｔ ’）１４３　ＣＦ＋３　０　（ＪＳ　ｃｏ、　−ＮＨ３ＯｔＮ）＋（刀（ｎ−Ｂ ｕ）１４４　Ｃ）Ｉｓ　ＯＣｔｌ’ｌｓ　ＣＪｓ　−ＣＯＮＨ３Ｏ２Ｃｓｌ’１ ｓ１４５　ｃ、ｎ、　ＯＣ＆　Ｃ２Ｆｌ５　−５ｏ、聞α）Ｃ，Ｈ。

１４６　ＣＪ５　０　（４Ｈｓ　ＣＨ３−３Ｏ２Ｎｌ’１ＣＯ（ｎ−Ｃ５ｌ１１ 　）１４７　Ｃ２Ｈ５０Ｃ２Ｈ５ＣＨｓ　−５ＤｘＮＨＣＯＣ（Ｊ−Ｃｓｌｋ） １４８　ＣＪ５　０　ＣＪｓ　ＣＨ，−３Ｏ２Ｎ）ｌα）Ｃ１１２Ｐｈ１４９　 、、−ＣＴｏＣＨ２ＣＢ＝ＣＨ２０ＣｔＲｓ　ＣＨ３−ＮＩＩＳＯＪＨＣＯ（ｉ −ＣｊＬ＋）１５０　−（Ｊ１３ＣＨｔＣＨ＝ＣＨ２０Ｃ１３ＣＨ３−Ｎ）１３ ０２ＮＨＣＯ（ｎ−Ｂｕ）１５１　−ＣｔｈＣＬＣＨ＜Ｌ　ＯＣ）Ｉｓ　Ｃ１ｈ 　−ＮＲ３Ｏｚ聞Ｃｏ（ｎ−Ｃｓ　Ｈ＋　＋　）１５２　（ＴｏＣＨ２ＣＨ＝Ｃ ｆｂ　ＯＣＦＩｓ　ＣＨｓ　−ＮＨ５Ｏ２ＮＨＣＯ（ｃｙ−（、Ｈｓ）＋５３　 Ｃ＋Ｊｌｓ　ＯＣＨａ　ＣＨｓ　−ＮＨ３Ｏ２ＮＨＣＯＣ１１２Ｐｈ１５４　Ｃ ２＋１Ｓ　ＯＣＲ３Ｃ１ｈ　−別ｚＮＨｃＯ（４Ｃｊ’−Ｃｓｌ１４）１．５５ 　Ｃ２＋＋Ｓ　ＯＣ２１１５Ｃ１１３−３Ｏ２ＮＩＩＣＯ（ｎ−Ｃｓｌｌｌ　Ｉ 　ＸＲ３＝ｎ−Ｐｒ）１５６　Ｃ２１＋５　０　Ｃ２Ｈ５ＣＨ３−５Ｏ２Ｎｌｌ ＣＯ（ｎ−Ｃ５１ｉ　１ＸＲ”＝ｃ）＋３）１５８　Ｃ２１１，ＯＣｚｌｌｓ　 Ｃｌｌ、　−ＮＨ３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ−ＲｕＸＲ”＝Ｃｔり１．５９　ｎ−Ｐｒ 　Ｏ（ＣＦ＋２）ｓ−−３ＯｚＮＩＣＯＣＦｓ実施ｆｐ４　Ｒｅ　Ｒ７Ｒ８Ｒｅ 　Ｒ１・　Ｒ１４１３８ｎ−Ｐｒ　Ｏｃｙ−Ｐｒｅｙ−Ｐｒ　−ＮＨＸＮｆｌＣ Ｏ（ｎ−ＢＬＩＸＲ”（：Ｉｊ）１６３　ｎ−Ｐｒ　Ｃ（ＣｓＨｓＸＣＨ３）　 Ｓ　ｉｎ−テ）５／−ルーｓ−イル１６４　ｎ−Ｐｒ　Ｃ（ＣＪｓ）（ＣＨ，） 　０　−ＣＯＮＩＩＳＯ，Ｃ，ｌｌ５１６５　ｎ−Ｐｒ　Ｃ（ＣｓＨｓ）（ＣＨ ３）　０　−３ＯｔＮＦＩＣＯＣｓＨｓ１６６　ｎ−Ｐｒ　Ｃ（ＣｇｌｌｓＸＣ ）Ｉｓ）　０　−５ＯｚＮＨＣＯ（ｎ（：５Ｈｏ）１６７　ｎ−Ｐｒ　Ｃ（ＣＪ ｓＸＣＨｓ）　０　−８ＯｚＮＨＣｏ（（Ｊ’Ｃ５Ｈｓ）１６８　ｎ−Ｐｒ　Ｃ （ＣｓＨｓＸＣＨ３）　０　−３Ｏ２ＮｔＴＣＯＨｔＰｈ１６９　ｎ−Ｐｒ　Ｃ （Ｃ１３ＣＨ３）　０　−ＮＨ３ＯｚＮＨＣＯ（ｉ（：Ｊｓ）１７０　ｎ−Ｂｕ 　Ｃ（ＣＪｓＸＣＨｓ）　０　−ＮＨ３ＯｚＮＨＣＯ（ｎ−Ｂｕ）１７１　ｎ− Ｐｒ　ＣＣＣａＨｓ＞（ＣＨｊ）　０　−ＮＨ３Ｏ２ＮＨω（ｎ（６Ｈ１、）１ ７２　ＣＪ３　Ｃ（Ｃ１３ＣＨ３）　０　−ＮＨ３０２ＮＨＣＯ（ｃｙ−ＣｓＨ ｓ）１７３　ｎ−Ｂｕ　Ｃ（ＣｓｌｌｓＸＣＨ３）　０　−ＮｆｌＳＯｚＮＨＣ ＯＣＨｔＰｈ１７４　Ｐｈ　Ｃ（Ｃａｌ（ＳＸＣＨ３）　０　−Ｓｏ迦Ｃ０（４ （Ｊ−Ｃｓｌ＋４）１７５　ｐＦ”Ｐｈ　Ｃ（ＣＪｓ）（ＣＨ３）　Ｏ−５Ｏｔ ＮＨＣＯ（ｎ−ｃｓＨｕＸＲ’ｎ−Ｐｒ）１７６　ｎ−Ｐｒ　Ｃ（ＣＪｓＸＣＨ ｉ）　０　−５ＯｚＮＨＣＤＣｎ−ＣｓＨｎ）ＣＲ２＜Ｈｓ）１７８　ｎ−Ｐｒ 　ＣＣＣ５Ｈｓ）ＣＣＨｓ）　Ｏ−ＮＨ３Ｏ２ＮＨＣＯ（ｎ−Ｂｕ）（Ｒ”＜１ ）１７９　ｎ−Ｐｒ　ＣＨ３ＣＨ３Ｎ　−３ｏ、ＮＨＣＯＣＦ。

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上述した検査方法を使用して、本発明の化合物は、少なくとも■Ｃ５ｏ＜ミクロ モルの活性を示し、有効なＡロアンタゴニストとしてのこれらの化合物の活性が 証明そして確認された。

本発明の化合物の可能な抗高血圧作用は、左腎動脈の結紮により高血圧にした覚 醒ラットに化合物を投与することによって証明することができる［Ｃａｎｇｉａ ｎｏ等、　ｌ、　Ｉ’ｈａｒｍａｃｏ１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、１９７９．２ ０８゜３ＩＯ］。この操作は、レニン生産を増大し、結果としてＡＩＩレベルを 上昇させることによって、血圧を増大する。化合物は、１０ｍｑ／ｂｑの量てカ ニユーレを経て頚静脈に静脈的に投与する。動脈血圧は、直接頚動脈カニユーレ を経て連続的に測定しそして圧力変換器およびポリグラフを使用して記録する。

処理後の血圧レベルを、処理前のレベルに比較して化合物の抗高血圧作用を測定 する。

上述した生体内方法を使用して、本発明の化合物は、１０ｍ９／＆９またはそれ 以下の量の活性度（静脈内）および（または）　１０１０Ｃ１／Ｊ＋ｗまたはそ れ以下の量の活性度（経口）を示し、それにより、血圧を低下させる有効な剤と してのこれらの化合物の有用性を証明しそして確認することができることが見出 された。

本発明の化合物は、高血圧を治療するのに有用である。これらの化合物は、また 、惣性および慢性のうっ血性の心不全およびアンギナの治療に価値あるものであ る。これらの化合物は、また、−次および二次性の高アルドステロン症、腎疾轡 、例えば糖尿病性ネフロバノー、糸球体腎炎、作動アンタゴニスト、例えばチモ ロールマレエート、アドレナリン作動アゴニスト、例えばエピネフリンおよび炭 酸無水物阻害剤、例えばＭＫ−５０７を包含する緑内障の治療用の他の医薬と組 み合わせて使用することもできる。

高血圧の処置および前述の臨床的状況にあっては、本発明の化合物は、経口投与 のための錠剤、カプセルまたはエリキサ−１直腸投与のための坐剤、非経口また は筋肉内投与のための滅菌溶液または！濁液などのような組成物として、医薬担 体と一緒に使用することができる。本発明の化合物は、最適の医薬効力を与える 投与量で、治療を必要とする生者（動物およびヒト）に投与することができる。

投与量は、疾患の性質および重篤、生者の体重、患者の具体的食飼、同時に使用 される医薬、および当業者が認識するであろう池の因子によって患者により変化 するけれども、投与量範囲は、一般に、１日につき１人の重責当り約１〜１００ ０−ｖであり、この投与量は、１回または多数回の投与量で投与することができ る。好ましくは、投与量範囲は、１日につき１人の生者当り約５〜５００８９、 より好ましくは、１日につき１人の轡、者当り約５〜３００＠９である。

本発明の化合物は、また、他の抗高血圧剤および（または）利尿剤と組み合わせ て投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤、例えばヒドロフ ０ロチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、メチルクロチアジド、フロセ ミド、エタクリン酸、トリアムテレン、アミロリドスピロノラクトンおよびアト リオペブチン、カルシウムチャンネル遮断剤、例えばジルチアゼム、フェロジピ ン、ニフェジピン、アムロジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン およびベラパミル、β−アドレナリン作動アンタゴニスト、例えばチモロール、 アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、ナドロールおよびピンドロー ル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル、リシノブリル、カ プトグリル、ラミプリル、キナプリルおよびゾフェノプリル、レニン阻害剤、例 えばＡ−６９７２９、ＦＫ　９０６およびＦＫ　７４４　；α−アドレナリン作 動アンタゴニスト、例えばブラゾノン、ドキサゾシンおよびテトラゾノン。

交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジンおよびクアナベンズ　アトリ オペブチダーゼ阻害剤（単独または八ＮＰと組み合わせた）、例えばｔｌＫ−７ ９３００：セロトニンアンタゴニスト、例えばケタンセリン、Ａ２−アトレノン ノ受容体アゴニスト、ρ１えばＣＧ５−２２４９２Ｃ：カリウムチャンネルアゴ ニスト、例えばピナシジルおよびクロマカリム：レゼルピン、ミノキンジル、グ アネチジン、ヒドララジンク塩酸塩およびナトリウムニトロプルシドを包含する 他の抗高血圧薬剤、ならびに上述した薬剤の組み合わせと組み合わせて与えるこ とができる。

うっ血性心不全の治療に有用な組み合わせは、さらに、本発明の化合物と心臓刺 激薬、例えばドブタミンおよびキサモテロールおよびアムリノンおよびミルリノ ンを包含するホスホジェステラーゼ阻害剤を包含する。

典型的には、これらの組み合わせに対する個々の１日当りの投与量は、これらが 単独投与する場合の薬物に対して、臨床的に用いられる最少量の約５分の−から 最大量の範囲でよい。これらの組み合わせを説明すると、１日当り５〜５００ｆ ｉ９の範囲で臨床的に有効である本発明のアンジオテンシン■アンタゴニストの １種は、１日当り１．０〜５（１０ｍｖの範囲のレベルにおいて、１日の投与量 範囲で示した次の化合物と有効に組み合わせることができる。ヒドロクロロチア ジド（６〜１００１１９）　、クロロチアジド（１２５〜５０（ｂｖ）　、エタ クリン酸（５〜２００１Ｉ９）、アミロリド（５−２０ｍｇ）　、７０セミド（ ５〜８０ｍ＋９）、プロプラノロール（ｌＯ〜４８０調９）、チモロールマレエ ート（１〜２０ｍ＋９）、メチルドーパ（１２５〜２０００籾）、フエロジビン （１〜２Ｔｏｇ）　、ニフェジピン（５〜１２０１９）　、ニトレンジピン（５ 〜６ｋ）およびジルチアゼム（３０〜５４０８１９）。さらに、ヒドロクロロチ アジド（５〜１００ｍ１９）＋アミロリド（５〜２０厘ｇ）千木発明のアンジオ テンシン■アンタゴニスト（１〜５００肩９）　、またはヒドロクロロチアンド （５〜ｌｏｏ＊ｖ）＋チモロールマレエート（５〜６０ｕ）十発明のアンジオテ ンシン■アンタゴニスト（１〜５０（］＋９）　、またはヒドロクロロチアジド （５〜２００ｍｇ）−ニフェジピン（５〜６０す）千木発明のアンンオテンシン ■アンタゴニスト（１〜５００１９）の三種の薬剤の組み合わせも、高血圧患者 の血圧を調節するのに有効な組み合わせである。当然、これらの投与量範囲は１ 日の投与量の分割が可能な単位で必要に応じて調節することができ、上述したよ うに、投与量は、疾患の性質および重篤、患者の体重、具体的な食餌および他の 因子によって変化する。

活性成分は、カプセル、錠剤および粉剤のような固体の投与形態でまたはエリキ サ−、シロップおよび懸濁液のような液状の投与形態で経口的に投与することが できる。それは、また、滅菌した液状の投与形態で非経口的に投与することもで きる。

ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末化した担体、例えばラクトース、殿粉 、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する 。同様な希釈剤を使用して圧縮した錠剤を製造することができる。錠剤およびカ プセルは持続性の放出の製品として製造して、一定の時間にわたって連続して医 薬を放出することができる。圧縮した錠剤は、不快な味を遮蔽しそして大気から 錠剤を保護するために糖被覆またはフィルム被覆することができそしてまた胃腸 管における選択的崩壊のためにエンテリツク被覆することができる。

経口的投与用の液状の投与形態は、患者の許容性を増大するために、着色剤およ び風味料を含有することができる。

一般に、水、適当な油、生理食塩水溶液、水性デキストロース（グルコース）、 糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリ コールは、非経口的溶液に対する適当な担体である。

非経口的投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤および 必要に応じて緩衝物質を含有する。単独または組み合わされた酸性亜硫酸ナトリ ウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような酸化防止剤は、適当な安 定剤である。また、クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡもまた使用 される。さらに、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウムクロライド 、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノールを含有することがで きる。

適当な医薬担体は、この分野における標準参考テキストであるＲｅｗｉｎｇｔｏ ｎ’ｓ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、＾、　０ｓｏｌに 記載されている。

本発明の化合物の投与用の有用な医薬投与形態を以下に示す。

カプセル 標準の２片硬質ゼラチンカプセルのそれぞれを、粉末状の活性成分１００ｍｇ、 ラクトース１５０８９、セルロース５０■９およびステアリン酸マグネシウム６ ■りで充填することによって、多数の単位カプセルを製大豆油、綿実油またはオ リーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を製造し、そして容量形ポンプ によってゼラチンに射出して活性成分１００＠９を含有する軟質ゼラチンカプセ ルを形成させる。

このカプセルを洗浄しそして乾燥する。

４−屑 投与単位が活性成分１００ｆｆｉｆ、コロイド二酸化珪素０．２＠９、ステアリ ン酸マグネシウム５り、微小結晶性セルロース２７５り、殿粉１１ｍｇおよびラ クトース９８８籾であるように、普通の操作によって多数の錠剤を製造する。嗜 好性を増大しそして吸収を遅延させるために適当な被膜を適用することができる 。

注射用液 １０容量％のプロピレングリコール中の活性成分１．５重量％を撹拌することに よって、注射による投与に適した非経口的組成物を製造する。この溶液を注射用 水で所定の容量となしそして滅菌する。

懸濁液 それぞれ５１１が微細な活性成分１００す、ナトリウムカルボキシメチルセルロ ース１００肩９、安息香酸ナトリウム５り、ソルビトール溶液（Ｕ、　Ｓ、　Ｐ 、　＞　１．０９、およびバニリン０．０２５ｍ１を含有するように、経口投与 用の水性懸濁液を製造する。

本発明の化合物を他の治療剤と一緒に段階的に投与する場合、一般に、同じ投与 形態を使用することができる。薬剤を物理的組み合わせ物として投与する場合は 、投与形態および投与方法は、両薬剤の相容性に対して選択しなければならない 。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 平成５年特許願第５０４５８１号 ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０７０２１ 、発明の名称 アンジオテンシン■受容体遮断イミダゾリノン誘導体３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国プラウエア用１９８９８．　ウィルミントン。

マーケットストリート１００７ 名称　イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンノ々ニー ４、代理人 住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル）および代理権を証明す る書面、ならびに明細書、請求の範囲および要約書全文 ７、補正の内容 別紙のとおり下記の書面を提出します。

■）特許出願人の代表者氏名を記載した特許法第１８４条の５第１項の規定によ る書面 ２）委任状および法人国籍証明書ならびにそれらの訳文３）明細書、請求の範囲 および要約書の浄書（内容に変更なし）以上 閑腔慣喜輻牛 、　、　ｋ＋　ＰＣＴ／υＳ　９２１０７０２１フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３３／１４ 　９３６０−４Ｃ２３３／１６　９３６０−４Ｃ ２３３／１８　９３６０−４Ｃ ２３３／２２　９３６０−４Ｃ ２３３／２４　９３６０−４Ｃ ２３３／２６　９３６０−４Ｃ ２３３／２８　９３６０−４Ｃ ２３３／３２　９３６０−４Ｃ ２３３１５６９３６０−４Ｃ ２３３／６０　１０１　９３６０−４Ｃ１０３９３６０−４Ｃ ２３３／６４　１０２　９３６０−４Ｃ２３３／７０　９３６０−４Ｃ ２３３／８４　９３６０−４Ｃ ２３３／８８　９３６０−４Ｃ ２３３／９０　Ａ　９３６０−４Ｃ ２３３／９２　９３６０−４Ｃ ４０３１０６２３３７６０２−４Ｃ ４０３／１０　２３３　７６０２−４Ｃ４０３／１４　２３３　７６０２−４Ｃ ４９５／１０　９１６５−４Ｃ Ｉ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　 ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ３，ＪＰ、　ＫＲ，Ｐ（７２）発明者　クウオン、ミーミ・ ライフエンアメリカ合衆国プラウエア用　１９７１１．ニューアーク、ビーナス ドライブ１１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得 る塩。 上記式において、 Ｒ１は、オルト位以外の他の位置にありそして▲数式、化学式、表等があります ▼ であり、 Ｒ２は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロゲン（Ｆ、Ｃ４、Ｂｒ、Ｉ）、（ｃ）Ｃ１〜Ｃイアルキル、 （ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 （ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、 （ｇ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、（ｈ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル 、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（ｊ）アリール（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルキル、（ｋ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｌ）−ＣＮ、 （ｍ）テトラゾール−５−イル、 （ｎ）−ＣＯＮＨＯＲ１３、 （ｏ）−ＳＯ２ＮＨＲ２３、 （Ｐ）−ＮＨ２、 （ｑ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、 （ｒ）Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、 （ｓ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｔ）−ＮＯ２、 （ｕ）フリル、 （ｖ）アリール （式中、アリールは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜 Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−ＯＨ、−Ｎ Ｈ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、−ＣＮ、−Ｃ Ｏ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ベンジルからなる群 から選択された１個または２個の置換分により置換されていてもよいフェニルで ある） であり、 Ｒ３は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 （ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 （ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、であり、 Ｒ４は、 （ａ）−ＣＮ、 （ｂ）−ＮＯ２、 （ｃ）−ＣＯ２Ｒ１１ であり、 Ｒ５は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 （ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、 （ｅ）Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、 であり、 Ｒ６は、 （ａ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、 （ｂ）Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、 （ｃ）Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、 （ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、 （ｆ）Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、（ｇ）Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキ ルアルケニル、（ｈ）Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルアルキニル、（ｉ）−（ＣＨ ２）ｓＺ（ＣＨ２）ｍＲ５、（ｊ）場合によってはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキ ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルキシの 群から選択された１〜２個の置換分により置換されていてもよいフェニル、 （ｋ）場合によっては、フェニル環上においてハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＯ２の群から選択された１〜２個の置換分によ り置換されていてもよいベンジルであり、 Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、下記のものから選択される： （ａ）Ｈ、 （ｈ）置換されていないか、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されてい るＣ１〜Ｃ８アルキル、（ｃ）Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、 （ｄ）ＮＯ２、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、 （９）ＣＯ２Ｒ１７、 （ｈ）ＯＲ１８、 （ｉ）（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１５Ｒ１６（ｎは１〜４である）、（ｊ）（ＣＨ２ ）ｎＣＯ２Ｒ１７（ｎは１〜４である）、（ｋ）（ＣＨ２）ｎＯＲ１８（ｎは１ 〜４である）、（ｌ）アリール（アリールは上述した通りである）、（ｍ）ＣＨ ２アリール（アリールは上述した通りである）、（ｎ）Ｒ９およびＲ１０は一緒 になって−（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍ−であり、（ｏ）Ｒ９およびＲ１０は一 緒になって−（ＣＨ２）ｔ−であり、（ｐ）Ｒ７およびＲ８は、一緒になってＳ 、Ｏ、ＮＲ１９またはＣＲ１１Ｒ１２であることができ、 （ｑ）Ｒ９およびＲ１０は、一緒になってＮＲ１９であることができ、（ｒ）Ｒ ９およびＲ１０は一緒になってＳまたはＯであることができるが、但しＲ７およ びＲ８は独立してまたは一緒になって置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、ま たはハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ１８、アリール（ アリールは上述した通りである）または−（ＣＨ２）ｔ−からなる群から選択さ れた置換分により置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルではない、 （ｓ）Ｒ７およびＲ９は一緒になってイミド−ＣＯＮＲ２２ＣＯ−を形成する、 （ｔ）Ｒ７およびＲ９は一緒になって−ＣＨ２ＮＲ２２ＣＨ２−であるが、但し Ｒ７、Ｒ８およびＲ９、Ｒ１０の両方がＳ、Ｏ、ＨＲ１９または−（ＣＨ）ｔ− となることはない、 （ｕ）（３−インドリル）メチル、 （ｖ）（４−イミダゾリル）メチル、 Ｒ１１およびＲ１２は独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 （ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）ベンジル （ｆ）Ｒ１１およびＲ１２は一緒になった場合−ＣＨｎＸＣＨｎ−であり、Ｒ１ ３は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）メチル、 （Ｃ）ベンジル、 であり、 Ｒ１４は、 （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、 （ｃ）−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、 （ｄ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、 （ｅ）−ＣＯＮＨＯＲ１３、 （ｆ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （９）−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ２３、 （ｈ）−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２３ＰＯ３Ｈ２、（ｉ）−ＮＨＣＯＣＦ３、 （ｊ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｋ）−ＮＨＰＯ３Ｈ２、 （１）−ＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｍ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ２４、 （ｎ）−ＯＰＯ３Ｈ２、 （ｏ）−ＯＳＯ３Ｈ、 （Ｐ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ２３、 （ｑ）−ＰＯ３Ｈ２、 （ｒ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｓ）−ＳＯ２ＮＨＲ２３、 （ｔ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２４、 （ｕ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ２３、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｗ）▲数式、化学式、表等があり ます▼、（ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｙ）▲数式、化学式、表 等があります▼、（ｚ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ１５およびＲ１６は独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 （ｃ）アリール（ここでアリールは上記定義の通りである）、（ｄ）アリール（ Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ここでアリールは上記定義の通りである）、 であり、 または一緒になって、 （ａ〕ピペリジン環、 （ｂ）モルホリン環、 （ｃ）場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルによってＮ−置 換されているピペラジン環、を構成し、 Ｒ１７は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 （ｃ）フェニル、 （ｄ）ベンジル であり、 Ｒ１８は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 （ｃ）フェニル、 （ｄ）ベンジル であり、 Ｒ１９は、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ＯＲ１８、 （ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 （ｄ）アリール、 （ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール（ここでアリールは上記定義の通りである） 、 （ｆ）ＮＲ２０Ｒ２１、 であり、 Ｒ２０およびＲ２１は独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 （ｃ）フェニル、 （ｄ）ベンジル、であり、 または一緒になって （ｅ）ピペリジン環、 （ｆ）モルホリン環、 （ｇ）場合によってはＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルによりＮ− 置換されているピペラジン環、を構成し、Ｒ２２は （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 （ｃ）ベンジル、であり、 Ｒ２３は （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−ＣＨ２アリール（アリールは上述した通りである）、（ｅ）ヘテロアリ ール（ヘテロアリールは、場合によってはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択さ れた１〜３個の異種原子を含有していてもよくそして置換分が−ＯＨ、−ＳＨ、 Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、 −ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２−ベンジル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アル キルアミノまたはＣ２〜Ｃ４ジアルキルアミノからなる群から選択されたもので ある置換されない、モノ置換されたまたはジ置換された５−員または６−員の芳 香族環である） であり、 Ｒ２４は、 （ａ）アリール（アリールは上述した通りである）、（ｂ）Ｃ３〜Ｃ７シクロア ルキル、 （ｃ）Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロアルキル、（ｄ）場合によっては、アリール（ア リールは上述した通りである）、ヘテロアリール（ヘテロアリールは上述した通 りである）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ １〜Ｃ４アルキルチオ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ ＣＨ３、−ＣＯ−ベンジル、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジ アルキルアミノ、−ＰＯ３Ｈ２からなる群から選択された置換分で置換されてい るＣ１〜Ｃ４アルキル、 （ｅ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは上述した通りである）であり、 Ｘは、 （ａ）Ｓ、 （ｂ）Ｏ、 （ｃ）−ＮＲ２２−、 であり、 Ｚは、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−Ｓ−、 （ｃ）−ＮＲ１１− であり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜４であり、 ｓは０〜５であり、 ｔは２〜５である。 ２．Ｒ１がパラ位にありそして ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ６が （ａ）置換されていないか１個またはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ１ 〜Ｃ１０アルキル、 （ｂ）Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、 （ｃ）Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、 （ｄ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、 （ｅ）場合によってはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシの群から選択された１〜２個 の置換分で置換されているフェニル、（ｆ）場合によってはフェニル環上におい てハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ルコキシおよび−ＮＯ２からなる 群から選択された１個または２個の置換分で置換されているベンジルであり、 Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）置換されていないか、または１個またはそれ以上のハロゲンによって置換 されているＣ１〜Ｃ８アルキル、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 （ｄ）Ｒ９およびＲ１０は一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−であり、（ｅ）Ｒ７お よびＲ８は一緒になってＳ、０、ＮＲ１９であってもよく、（ｆ）Ｒ９およびＲ １０は一緒になってＮＲ１９であってもよいが、但し、Ｒ７およびＲ８が一緒に なってＳ、Ｏ、ＮＲ１９を形成する場合には、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって ＮＲ１９を形成することはできない、（ｇ）アリール（アリールは前述の通りで ある）、（ｈ）Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、一（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２） ｍ−であり、（ｉ）Ｒ７およびＲ８は一緒になってＳ、Ｏ、ＮＲ１９、ＣＲ１１ Ｒ１２であってもよく、 （ｊ）Ｒ９およびＲ１０は一緒になってＯであってもよいが、但し、Ｒ７および Ｒ６は独立してまたは一緒になって、置換されていないＣ１〜Ｃ８アルキル、ま たはハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ１８、アリール（ アリールは上述の通りである）または−（ＣＨ２）ｔ−からなる群より選択され た置換分により置換されたＣｌ〜Ｃ６アルキルではまない、 Ｒ１４は、 （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｃ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｄ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｅ）−ＰＯ３Ｈ２、 （ｆ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｇ）−ＳＯ２ＮＨＲ２３、 （ｈ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ２３、 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｊ）▲数式、化学式、表等があり ます▼、（ｋ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２４、 （１）−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ２４ である、請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ３．Ｒ２が、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 （ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 であり、 Ｒ６が （ａ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、 （ｂ）Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、 （ｃ）Ｃ３〜Ｃ４アルキニル、 （ｄ）場合によってはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 −ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨおよびベンジルオキシの群から選択された１〜２個 の置換分で置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ１４が （ａ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｂ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｃ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｄ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２４、 （ｅ）−ＳＯ２ＮＨＲ２３、 （ｆ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ２３、 （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ２４、 （ｉ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２４ である請求の範囲第２項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ４．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ５．１．５−ジヒドロ−５．５−ジメチル−２−プロピル−１−〔（２′−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１′　−ビフェニル）−４−イル）メチル 〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン１，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２− ブチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１′−ビフェ ニル）−４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン１，５−ジヒドロ −５，５−ジメチル−２−ブテニル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾール −４−オン１，５−ジヒドロ−５，５−ジトリフルオロメチル−２−プロピル− １−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１′−ビフェニル）− ４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン１，５−ジヒドロ−５，５ −ジシクロプロピル−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾール −４−オン１，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−ブテニル−１−〔（２′ −（Ｎ−（（フェニルスルホニル）カルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチ ル〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン１，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２ −プロピル−１−〔（２′−（トリフルオロメタンスルホニルアミド）ビフェン −４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン１，５−ジヒドロ−５， ５−ジメチル−２−プロピル−１−〔（２′−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド ）ビフェン−４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン １，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−プロピル−１−〔（２′−（Ｎ−（ ４−クロロ）ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−４Ｈ −イミダゾール−４−オン１，５−ジアザスピロ−（（４．５））−デカ−３− エン−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１， １′−ビフェニル）−４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン３， ５−ジヒドロ−５−（１−フェニルエチリデン）−２−プロピル−３−〔（２′ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メ チル〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン１，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル− ２−プロピル−１−〔（２′−（Ｎ−ヘキサノイルスルホンアミド）ビフェン− ４−イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾール−４−オン １，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−プロピル−１−〔（２′−（Ｎ−ト リフルオロアセチルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル〕−４Ｈ−イ ミダゾール−４−オンからなる群から選択された請求の範囲第４項記載の化合物 。 ６．医薬的に適当な担体および請求の範囲第１項〜第４項の何れかの項記載の化 合物からなる医薬組成物。 ７．医薬的に適当な担体および請求の範囲第５項記載の化合物からなる医薬組成 物。 ８．請求の範囲第１項〜第４項の何れかの項記載の化合物の有効な量を治療を必 要とする動物に投与することからなる温血動物の高血圧の治療方法。 ９．請求の範囲第５項記載の化合物の有効な量を治療を必要とする動物に投与す ることからなる温血動物の高血圧の治療方法。 １０．請求の範囲第１項〜第４項の何れかの項記載の化合物の有効な量を治療を 必要とする動物に投与することからなる温血動物のうっ血性心不全の治療方法。 １１．請求の範囲第５項記載の化合物の有効な量を治療を必要とする動物に投与 することからなる温血動物のうっ血性心不全の治療方法。