JPH06510762A - アンジオテンシン2受容体遮断イミダゾリノン誘導体 - Google Patents
アンジオテンシン2受容体遮断イミダゾリノン誘導体Info
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- JPH06510762A JPH06510762A JP5504581A JP50458192A JPH06510762A JP H06510762 A JPH06510762 A JP H06510762A JP 5504581 A JP5504581 A JP 5504581A JP 50458192 A JP50458192 A JP 50458192A JP H06510762 A JPH06510762 A JP H06510762A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
アンジオテンシン■受容体遮断イミダゾリノン誘導体関連した出願のクロスリフ
ァレンス
本願は、1991年8月19日出願の米国特許出願07/747.023の一部
継続出願である。
本発明は、新規な置換されたイミダゾリノン誘導体に関するものである。本発明
は、また、この新規なイミダゾリノン誘導体を含有する医薬組成物およびこれら
の化合物を、単独でおよび他の薬剤と一緒に使用する医薬的方法に関するもので
ある。
本発明の化合物は、ホルモンアンジオテンシンn (An)の作用を阻害しそし
てそれ故に、アンジオテンシン誘発高血圧を軽減するのに有用である。酵素レニ
ンは、血漿α2−グロブリン、アンジオテンンノーゲンに作用してアンジオテン
シンIを生成し、それから、このアンジオテンシンIは、^CEによりAIIに
変換される。後者の物質は、強力な血管収縮剤であり、そしてこの物質は、ラッ
ト、犬およびヒトのような種々な哺乳動物における高血圧を生ずる原因剤として
関係がある。本発明の化合物は、標的細胞上の受容体においてAIIの作用を阻
害しそしてその結果、このホルモン−受容体相互作用により生ずる血圧の上昇を
防止する。本発明の化合物をAnにより高血圧になった哺乳動物に投与すること
によって、血圧は減少する。本発明の化合物は、また、うっ血性心不全の治療に
有用である。段階的に組み合わされた治療(はじめに利尿剤)としてのまたは物
理的混合物としてのフロセミドまたはヒドロクロロチアジドのような利尿剤と組
み合わされた本発明の化合物の投与は、化合物の抗高血圧作用を強化する。N5
AIDと組み合わされた本発明の化合物の投与は、時によりN5AIDの投与か
ら生ずる腎不全を防止する。
Anのいくつかのペプチド類似化合物は、競合的に受容体を遮断することにより
このホルモンの作用を阻害することが知られているが、これらの化合物の実験的
および臨床的適用は、部分的なアゴニスト活性および経口的吸収の欠除によって
制限される〔菖。
^ntonaccio、 Cl1n、 EXI)、 Rypertens、、
1982.^4.27〜46; D、HlP。
Doyle、 Vow、 5. p、246〜271. Elsevier 5
cience Publisher。
^msterdam、 The Netherlands、 1984)。
いくつかのAIIの非−ペプチドアンタゴニストも開示されている。
これらの化合物は、米国特許第4.207.324号:第4.340.598号
;第4、576、958号:第4.582.847号および第4.880.80
4号;欧州特許出願028、834 + 245.637 : 253.310
および291.969、ならびに、^、T、 Chiu等(Eur、 J、 P
harm、 Exp、 Therap、、 1988.157.13〜21)お
よびP、 C。
WOng等(J、 PharIII、 Exp、 Therap、 1988.
247.1〜?)により文献に記載されている。すべての米国特許、欧州特許出
願028.834および253、310および2つの文献は、一般に低級アルキ
ルブリッジを経て置換されたフェニルに結合している置換されたイミダゾール化
合物を開示している。欧州特許出願245.637は、抗高血圧剤、特にCa”
チャンネル遮断剤としての4.5.6.7−テトラヒドロ−211−イミダゾ(
4,5−cl ピリジン−6−カルボン酸の誘導体およびその類似化合物を開示
している。
EP 04]、2594^(1990年7月23日出願)において、L、 Ch
ang等は、式
の置換されたトリアゾリノン、トリアゾリンチオンおよびトリアゾリンイミンを
開示している。これらの化合物は、AIIのアンタゴニストであって、高血圧、
うつ血性心不全(CIIF)および上昇した眼内圧を治療するのに有用であるこ
とが記載されている。
1091/14679 (1991年10月3日公告)において、C,Bern
hart等は、式
の複素環式N−置換誘導体を開示している。
これらの化合物は、AI[のアンタゴニストであって、高血圧のような心臓血管
疾患の治療に有用であることが開示されている。
EP 475.898(1992年3月18日公告)において、F、 Oste
rmeyer等は、式
の複素環式N−置換誘導体を開示している。
これらの化合物は、Anのアンタゴニストであり、高血圧のような心臓血管の疾
患の治療に有用であることが開示されている。
EP O407342^2において、P、HeraldおよびP、BLlhl+
*ayerは、式
の置換されたピリミジノン、ピリミジンチオンおよびピリミジンイミンを開示し
ている。
これらの化合物は、AIIのアンタゴニストであって、高血圧の治療に有用であ
ることが開示されている。
EP 0419048^(1990年8月21日出願)において、E ^1le
n等は、Anのアンタゴニストであって、CHFおよび上昇した眼内圧の治療に
有用である同様なピリミジノンの系を開示している。
発明の要約
本発明は、式(I)の新規なアンジオテンシン■受容体アンタゴニスト、式(1
)の化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を使用する治療方法を提
供する。
または、その医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
R+は、オルト位以外の池の位置にありそして^t
であり、
R2は、
(a) Hl
(b)ハロゲン(FSCl、 Br、I )、(e) C+〜C4アンルオキシ
、
(f) Cl−C4アルキルチオ、
(g) C+〜C4アルキルスルフィニル、(h)自〜C4アルキルスルホニル
、
(1)ヒドロキシ(C5〜ca)アルキル、(j)アリール(C,〜C4)アル
キル、(k) −CO2+1、
(1) −CN、
(頂)テトラゾール−5−イル、
(n) −CONROR13、
(o) −3o、NOR”、
(p)4L、
(Q) C+=C*アルキルアミノ、
(r) C+〜C4ジアルキルアミノ、(s) −NH3O,R24、
(式中、アリールは、場合によっては、ハロゲン、C1〜C,アルキル、Cl−
C4アルコキン、−No、、−CF、、C5〜C4アルキルチオ、−on、−N
H,、C7〜Cイアルキルアミノ、C5〜C4ジアルキルアミノ、−CN、−C
O,!I、−Co2C13、−CO2CJCH8、−C02−ベンジルからなる
群から選択された1個または2個の置換分により置換されていてもよいフェニル
である)
であり、
R3は、
(d) C+〜C4アルコキン、
(e) C+〜C4アルコキシアルキル、であり、
R4は、
R5は、
(a) H。
(b) C,〜C,Clキル、
(c) C3〜C6シクロアルキル、
(d) C,〜C,Clケニル、
Reは、
(a) Cl−C+oアルキル、
(b) C3〜C,アルケニル、
(C) C3〜C,アルキニル、
(d) C3〜C8シクロアルキル、
(e) C4〜Csンクロアルケニル、(f) C,〜CIOンクロアルキルア
ルキル、(g) Cs−C1゜シクロアルキルアルケニル、(h) c5〜CI
a/クロアルキルアルキニル、(i) −(C112)sZ(C112)l、l
R5、(D場合によってはハロゲン、01〜C4アルキル、C7〜C4アルコキ
ノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシの群から選択された1〜
2個の置換分により置換されていてもよいフェニル、(k)場合によっては、フ
ェニル環上においてハロゲン、01〜c4アルキル、C,−C,アルコキシおよ
び−No2の群から選択された1〜2個の置換分により置換されていてもよいベ
ンジルであり、
R7、R8、R9およびRIOは、独立して、下記のものから選択される:
(a) H。
(b)置換されていないが、1個またはそれ以上のハロゲンにより置換されてい
るC0〜C,アルキル、
(c) Cs〜C6シクロアルキル、
(f) C0NR’5RI6、
(i) (CHz)ncONR”R16(nは1〜4である)、(j) (Ct
rz)ncO2R” (nは1〜4である)、(k) (CH2)n0R1s(
nは1〜4である)、(1)了り−ル(アリールは上述した通りである)、(m
) CHzアリール(アリールは上述した通りである)、R’オヨびR8ハ、
nL−なってS、0、NR19マたf;ICRI電RI2テアルことができ、
R9および1i10は、−緒ニナッテ−(CJIz)t−1−(CI+2)nX
(C1lt)m−まf、−ハNRI9であることができ、
R9およびRIOは一緒になってSまたは0であることができるが、但しR1お
よびR8は独立してまたは一緒になった場合置換されて%zないカマたはハロゲ
ン、C5〜C,シクロアルキルル(ここでアリールは上記定義の通りである)ま
たIt−(CHt)t−の群から選択された置換基で置換されたC1〜Csアル
キルよびR9は一緒になってイミド−CQNR”CO−を形成すること力(でき
、R1およびRSは一緒になって一Cj1.NRttCl,−であること力鬼で
きるカベ、但(、R 7、R’t−;、にヒR’、R1’li共1.s, o,
NR”マタ(1−(CB)t−テl’!?Cく、
(n) (3−インドリル)メチル、
(o) (4−イミダゾリル)メチル、R1+およびR12は独立して、
(a) H、
(b) C+〜C6アルキル、
(c) Cs〜C,シクロアルキル、
(f:、 R1+およびRS2は一緒になった場合−C)1.XCIIn−であ
り、(b) −C)12C02H、
(c) −C(CFs)won、
(d) −CONFINtlSChCFs、(e) −CON)IOR+3、
(f) −CONFISO,R”、
軸)−CO間So,NHR”、
(h) −C(0!T)R13POsH,、(i) −NRCOCh、
(J) −Nl’ICONRSOJ”、(k) −NHPO3[1t、
(1) −NIISO2R”、
(m) −NHS02NFICOR”、(n) −0POJ2、
(0) −0SO3H。
(9) −PO(OH)R23、
(s) −SO□NIIR” 3、
(t) −SO2Nl(COR21、
(u) −SOzNHCONIIR”、]1
RS5および)i16は独立して、
(C)アリール(ここでアリールは上記定義の通りである)、(d)アリール(
C+〜C4)アルキル(ここでアリールは上記定義の通りである)、
てあり、
RS5およびRS8は一緒になった場合、(C)場合によりC,〜C,アルキル
、フェニルまたはベンジルによってN−置換されているピペリジン環、
(d)ベンジル
であり、
(b) C+〜C,アルキル、
(C) C+−Csアルキル、
(d)アリール、
(e) C+〜C,アルキルアリール(ここでアリ−lしくよ上記定義の通りで
ある)、
(f) NR2’R”。
てあり、
R2Oおよび17Hは独立して
(a) H、
(b) C+〜C,アルキル、
(c)フェニル、
(d)ベンジル、てあり、
R20およびR21は一緒になって
(a) ピペリジン環、
(b)モルホリン環、
(C)場合によってはC,〜C,アルキル、フェニルまjこ1よベンジルにより
N−置換されているピペラジン環、であり、R22は
R23は
(a) Hl
(b)自〜C,アルキル、
(c)アリール、
(d)−C)I2アリール(アリールは上述した通りである)、(e)へテロア
リール(ヘテロアリールは、場合によって+10.NおよびSからなる群から選
択された1〜3個の異種原子を含有していてもよくそして置換分が−0)1.−
SH,C,〜C4アルキルコキン、−CF3、/10ゲン、−No,、−Co,
H,−Co□CFI,、−co,−ベンジル、〜NTI,、C I−C +アル
キルアミへ〇,〜C4ジアルキルアミツカから選択されたものである置換されな
い、モノ置換されtこまtこ(ま)置換された5−員または6−員の芳香族環で
ある)(a)アリール(アリールは」二連した通りである)、(b) Cs〜C
7ノクロアルキル、
(c) C+〜C4パーフルオロアルキル、(d)場合によっては、アリール(
アリール(よ上述しtこ通りである)、ヘテロアリール(ヘテロアリールは上述
しIこ]再りである) 、−011、−Sll、C,〜C,アルキル、C,〜C
4アルコキン、自〜C4アルキルチオ−CF,、ハロゲン、−N02、−COt
FI,−CO2CRs、−CO2−ベンジル、−NH,、01〜C4アルキルア
ミノ、cl〜C4ジアルキルアミノ、−Po,112からなる群から選択された
置換分で置換されている自〜C4アルキル、(e)へテロアリール(ヘテロアリ
ールは上述した通りである)であり、
Xは、
Zは、
mは1〜5てあり、
nは1〜4であり、
Sは0〜5てあり、
tは2〜5である。
本発明の好ましい化合物は、
R1がパラ位にありそして
てあり、
R6が
(a) iF換されていないか1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている
C,〜CIOアルキル、
(b) Cs〜C,。アルケニル、
(c) C,〜C,。アルキニル、
(d) Cz〜C8シクロアルキル、
(e)場合によってはハロゲン、C,〜C4アルキル、01〜C,アルコキノ、
ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシの群から選択された1〜2個
の置換分で置換されているフェニル、(f)場合によってはフェニル環上におい
てハロゲン、C,−C,アルキル、C,〜C4アルコキシおよび=NO2からな
る群から選択された1個または2個の置換分て置換されているベンジルであり、
R7、R8、R9、RIGが独立して
(a) H、
(b) M換されていないかまたは1個またはそれ以上のハロゲンにより置換さ
れているC1〜C,アルキル、(C) C3〜C,ノクロアルキル、
(d)アリール(アリールは上述した通りである)てあり、
R7オヨヒRsカ、 #ti l− ナッテS、0、NR”*タハCR口R12
テアッてもよく、
R9およびRIQが、−緒になって=(CI+2)L−、(Cl12)nX(C
l12)mまたはNR19であってもよく、但し、R7およびR8が一緒になっ
てS,o、NR19を形成するときはR9およびR11+は一緒になってNRI
@または−(CI’l,)、−を形成しない、
R9およびRIQが、−緒になってSまたはOであってもよく、但し、R7およ
びR@は独立してまたは一緒になった場合置換されていないがまたはハロゲン、
C,〜C6ンクアルキル、(CFlm)。Qll18,アリール(ここでアリー
ルは上述の通りである)または−(CTo)を一群から選択された置換基で置換
された01〜Csアルキルではなく、(b) −CONFISO□R24、
(c) −NHCONFISO,R”、(d) −NHSOJ”、
(e) −NHSO2Nl(COR24、(h) −SO□NIIR”、
(i) −SOJHCOR”、
(j) −SO3M)IcON)lR23、である、式(1)の化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩である。
より好ましいのは、
R2は、
(C) C+〜C4アルキル、
(d)自〜C4アルコキシ、
であり、
Raは
(a) C,〜C7アルキル、
(b) C3〜C4アルケニル、
(C) C3〜C4アルキニル、
(d)場合によってはハロゲン、C4〜C,アルキル、01〜C4アルコキシ、
ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシの群から選択された1〜2個
の置換分で置換されているフェニルであり、RI4は
(a) −COJ。
(b) −CONFISO,R24、
(c) −NHCONH3O2R”、
(d) −NH3O□R21、
(e) −N)IsO2NliCOR”、(f) −3o2Nlll?”、
(g) −3O2NIICOR”、
(h) −3O□5IICONIIR23、■
である上記の好ましい範囲の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩
である。
そのアンジオテンシン■アンタゴニストとしての活性ゆえにもつとも好ましいの
は、
R1が
である前記より好ましい化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
以下は本発明のもっとも好ましい化合物を例示するものである。
・ 1.5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−プロピル−1−((2’−(I
I(−テトラゾール−5−イル)(1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチル
ゴー4H−イミダゾール−4−オン・ 1,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−
2−ブチル−1−((2’−(IB−テトラゾール−5−イル)(1,1’−ビ
フェニル)−4−イル)メチル)−48−イミダゾール−4−オン・ 1.5−
ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−ブテニル−1−C(2’−(1(トチトラゾ
ール−5−イル)(1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチルゴー4H−イミ
ダゾール−4−オン・ 1.5−ジヒドロ−5,5−ジトリフルオロメチル−2
−プロピル−] −((2’ −(II+−テトラゾール−5−イル) (1,
1’−ビフェニル)−4−イル)メチル)−411−イミダゾール−4−オン・
1.5−ジヒドロ−5,5−ジシクロプロピル−2−プロピル−1−C(2′
−(IH−テトラゾール−5−イル)(1,1’−ビフェニル)−4−イル)メ
チルゴー4H−イミダゾール−4−オン・ 1.5−ジヒドロ−5,5−ジメチ
ル−2−ブテニル−1−((2’−(N −((フェニルスルホニル)カルボキ
サミド)ヒフエン−4−イル)メチル)−4■−イミダゾール−4−オン・ 1
.5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−プロピル−1−((2’−(トリフル
オロメタンスルホニルアミド)ヒフエン−4−イル)メチルゴー4H−イミダゾ
ール−4−オン・ 1.5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−プロピル−1−
((2’−(N−ベンゾイルスルホンアミド)ヒフエン−4−イル)メチルゴー
4H−イミダゾール−4−オン
・ 1.5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−プロピル−1−((2’−(N
−(410口)ベンゾイルスルホンアミド)ビワエン−4−イル)メチルツー4
■−イミダゾール−4−オン・ 1.5−ジアザスピロ−((4,5))−デカ
−3−エン−2−プロピル−1−((2’−(11−テトラゾール−5−イル)
(1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチルゴー4H−イミダゾール−4−
オン、3.5−ジヒドロ−5−(1−フェニルエチリデン)−2−プロピル−3
−((2′−(il+−テトラゾール−5−イル) (1,1’−ビフェニル)
−4−イル)メチル)−411−イミダゾール−4−オン・ 1.5−ジヒドロ
−5,5−ツメチル−2−プロピル−1−((2’−(N−ヘキサノイルスルホ
ンアミド)ヒフエン−4−イル)メチル〕−411−イミダゾール−4−オン
・ 1.5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−プロピル−1−[(2’−(N
−トリフルオロアセチルスルホンアミド)ヒフエン−4−イル)メチル]−41
1−イミダゾール−4−オン。
医薬的に適当な塩は、金It(無機)塩および有機塩であり、これらのリストは
、Re+*ington’s Pharmaceutical 5cience
s 17thEdition、 1418頁(1985)に記載されている。当
業者に知られているように、適当な塩形態は、物理的および化学的安定性、流動
性、吸湿性および溶解性を基にして選択される。上述した理由により本発明の好
ましい塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩を包含す
る。
式(I)の化合物は、この項において記載された反応および技術を用いて製造す
ることができる。反応は、使用した試薬および物質に適したおよび行われる変換
に適した溶剤中で遂行される。有機合成の技術に精通せし者に理解されるように
、分子のイミダゾールおよび他の部分に存在する官能基は、使用される化学的変
換と矛盾がないようにしなければならない。これは、しばしば、合成工程の順序
、必要とする保護基、脱保護条件およびイミダゾール核上の窒素に結合すること
を可能にするベンジル位置の活性化に関しての判断を必要とする。以下の項にお
いて、与えられた級に含まれる式(I)のすべての化合物が、これらの級に対し
て記載したすべての方法によって必然的に製造されるものではない。出発物質上
の置換分は、記載した若干の方法において必要とされる若干の反応条件と相いれ
ない。
反応条件と相いれる置換分に対するこのような制限は、容易に当業者に明らかで
あってそして他の方法を使用しなければならない。キラル中心を有する本発明の
化合物は、当業者に知られている適当な操作の何れかの操作によって純粋なまた
は部分的に純粋な光学的異検体に分割することができる。
式(I)の化合物は、スキーム1に示されるように、適当に保護されたベンジル
ハライド、メシレート(OMs)またはトシレート(OTs)誘導体2を使用し
てイミダシリン1aのアルカリ−金属塩をアルキル化することによって製造する
ことができる。
塩基に左右されて、アルキル化はN1またはN3で選択的に起こることがある。
例えばR1が4− (2’−(N−1−リフェニルメチル)テトラゾリルフェニ
ル〕てあり、R2およびR3がI]てあり、R9およびR+oが一緒になって酵
素である場合には、必須のイミダゾリノン1に対して水素化ナトリウムを用いる
と式3の化合物が得られる。3を10%塩酸水溶液およびテトラヒドロフランで
数時間ないし一夜処理すると、テトラゾールからトリデル基が除去されて式4の
イミダゾリノン誘導体が得られる。化合物4の構造はX線結晶学的分析によって
確認された。炭酸カリウムが塩基として用いられる場合には式5のレジオ異性体
が得られる(スキーム2)。これらの異性体は個別の物理学的および生物学的性
質を有する。
スキーム2
アルキル化が2種のレジオ異性体の混合物を製造する場合には、それらは例えば
クロマトグラフィーまたは結晶化のような慣用の分離手法を用いて分離および精
製されうる。レジオ異性体の分離が慣用手法によっては困難である場合には、そ
の混合物を適当な誘導体に変換し、それを慣用の分離方法によって分離すること
ができる。
式2のベンジルハライドはヨーロッパ特許出願第324.377号;第324.
3’77^2号:第400.974号:第401.030号:第400.835
号、米国特許第4.820.843号およびそこに記載の各参考文献に記載のよ
うにして製造されうる。
出発イミダゾリノン類は多数の標準方法のいずれかによって容易に入手可能であ
る。例えば式1のイミダゾリノンはスキーム3に示されるようにして製造されう
る。アミ、ノニトリル7はアルデヒドおよびケト:ノ類から5trecker合
成およびそれの種々の変法によって容易に得ることができる(R7=R’=CF
3. Y、V、Zeifman、N、PGambaryan、 1.L、 Kn
unyants、 Do駐Acad、 Nauk、 S、S、S、R,、153
゜1334.1963)。アミノニトリルを室温で一夜メチレンクロリド中にお
いてトリエチルアミンおよび1当量の適当なアシルまたはアロイルクロリド8て
処理すると対応するアミドニトリル9が得られる。
別法として、ニトリルはドイツ特許開示DE 3704100^1号に記載の操
作に従って製造することができる。この二i・リルは標準操作を用いて、例えば
塩酸次に水酸化アンモニウムで処理するとジアミド10にIJII水分解されう
る。このノアミドをE、 Mohr、 J、 I’dμm−Sα胛、、 81゜
49、 1910に記載のようにIN水酸化すトリウムで処理するとイミダゾリ
ノン1が得られる。
スキーム3
別法として、式1のイミダゾリノンはまたスキーム4に示されるようにして製造
されつる。アミノ酸11を2当量以上の塩基とともにtert−ブチルピロカル
ボナート12で処理するとBOC(tert−ブチルオキシカルボニル)保護ア
ミノ酸13が得られる(M、Bodanszky and^、 Bodansz
ky、 The Practice of Peptide Chemistr
y、 1984)。保護されたアミノアミド■4は活性エステルからアンモニア
により合成されつる。HCIガスを用いて脱保護するとアミノアミド塩酸塩15
が得られる。2当量以上の塩基および適当なアシルまたはアロイルクロリドで処
理するとジアミド1oが得られ、それを前述のようにしてIN水酸化ナトリウム
で処理することによって環化することができる。
スキーム4
同様に、化合物10はアミノ酸を必要な酸クロリドとSchotten−Bau
mann法Jこよるかまたは溶媒例えばメチレンクロリド中で塩基例えば炭酸水
素ナトリウム、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下において簡単に撹拌す
ることにより反応させ、次いで種々のアミドまたはペプチド形成反応例えばDC
Cカップリング、アンドカップリング、混合無水物合成または当業者によく知ら
れているいずれかのその池のカップリング法を介するアンモニアとのカップリン
グ反応によって得ることができる。
前記方法で1−アミノ−1−シクロアルキルカルボン酸を用いると式(T)のス
ピロ置換イミダゾリノンの製造のためのイミダゾリノン出発物質が得られる。
式↑のイミダゾリノンはまた日本特許開示JP 58055467号に記載の操
作に従って製造されつる。
R7およびR8が両方ともフェニルである式1のイミダゾリノンはスキーム5に
示されるように、塩基例えばiN水酸化ナトリウムの存在下でベンジル16をア
ルキルまたはアリールアミジン塩酸塩17(^f、 Cox、 Org、 Sy
n、、↓、 5. R,T、 Boere、 R,T、 0akley、 R,
W、 Reed。
J、 Organomet、 Chem、、 331.161.1987)と反
応させることによって製造することができる(G、 Rio and A、 R
ajon、 Bull、 Soc、 Chim。
肚凹ce、 543. 1958およびそこに記載の文献)。
式19のイミダシリンチオンはM、P、Cava and 11.1. Mev
inson。
Tetrahedron、41. 5061. 1985に記載のように必須の
アルキル化イミダゾリノン18をLawesson試薬または五硫化リンで処理
することによって製造することができる(スキーム6)。
スキーム6
式20の化合物はスキーム7に示されているようにエーテル中で必須のアルキル
化イミダゾリノン18をメーヤヮイン試薬(H,Meervein。
艷]□μ52−n、 5. 1080.1973)で処理し次いてアンモニア、
アルキルまたはアリールアミン、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン類で処理
することによって製造することができる。式21のアミナールは式20の必須イ
ミンをテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドまたはエタノール
中のナトリウムボロヒドリドで室温から溶媒の沸騰温度において1〜24時間還
元することによって製造できる。
別法として、式20の化合物は式22のイミンを必須のベンジルハライド2てア
ルキル化することによって製造されつる。
スキーム7
式22のイミンは、式9のアミドニトリルをエタノール中の無水HC7!で処理
し次にアンモニアで処理して製造されたアミドアミンンスキーム8
スキーム9に示されるように、R7またはH8が水素であることができない式2
4のイミダシリンチオンはMJ、 Cava and Il、 1. Levi
nson。
Tetrahedron、41. 5061. 1985に記載のように必須イ
ミダゾリノン1をしawesson試薬または五硫化リンで処理することによっ
て製造されつる。塩基例えば水素化ナトリウム次にアルキルノ1ライド例えば沃
化メチルを用いるアルキル化を行い次いでm−クロロ過安息香酸(MCPB^)
による酸化を行うと(メチルスルホニル)イミダゾール25が得られ、それを核
性試薬例えばシアニドを用1.Nた核置換反応に付すとシアノイミダゾール26
を得ることができる。このシアノイミダゾールを選択的に還元するとシアノイミ
ダシリン27を得ることができる。このニトリル基はさらに当業者によく知られ
た方法によってその池の官能基例えばカルボン酸28、アミジン29に合成され
つる。
スキーム9
シアノイミダシリン30は標準的な操作を用いて加水分解しそして環化すること
ができる。例えば塩酸およびエタノールで処理すると環状イミド(31,スキー
ム10)が得られる。塩基例えば水素化ナトリウム次にアルキルハライドを用い
てアルキル化すると環状イミド誘導体32が得られ、それを還元剤例えばジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL−Fl)またはリチウムアルミニウム
ヒドリドで還元すると化合物33を得ることができる。
スキーム10
スキーム11に示されるように、ヒドロキシイミダシリン34はR7および/ま
たはR8が水素であることはできない必須のイミダゾリノンを還元剤例えばDI
BAL−Hで還元することにより製造されつる。ヒドロキシル基は種々の操作に
より例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中において力IJ’7ムt−ブト
キシド、水素化ナトリウム等で処理し次にアルキルノ1ライド、トシレートまた
はメシレートで室温において1〜24時間処理することによってエーテル35に
容易に変換されうる。R7および/またはR8がポリフルオロまたはペルフルオ
ロアルキルでないヒトロキンル基をアシル化すると式38のエステルを得ること
ができる。アシル化は溶媒例えばジエチルエーテル、メチレンクロリド中で塩基
例えばトリエチルアミンまた(まビマノジンの存在下において1〜3当量のアル
キルライドまたは無水物を用L\て遂行すれつる。ヒドロキシイミダシリンを加
熱するかまた1よギ酸で処理するとアノルイミニウムイオンが得られ、それを核
性試薬例えばノアニドで処理するとシアノイミダリン36が得られまtこ(まア
ミンで処理するとアミノイミダシリン37が得られる。
スキーム11
R7およびR8が一緒になってCRI IR+ !である式1のイミダゾリノン
はJ、Lamboy、J、^m、CheIl、Sac、、76、 133. 1
954. ^ Jain andA、 K、 Mukerjel、 J、 In
dian CheIIl、 Soc、、 65. 141. 1988. H。
Lehr et al、、 J、 Org、 Chem、、 75.3640.
1953に記載のようにして製造されつる。スキーム12には還流トルエンおよ
び第3塩基例えばトリエチルアミン中でアルキルまたはアリールイミデート39
をグリノンエチルエステル塩酸塩40およびケトン41と反応させると所望のイ
ミダゾリノンが得られることが示されている。イミデート塩酸塩はMc Elv
ain、 J、^m、 Chen、 Sac、、 64.1825.1942に
従って製造されつる。有機溶媒例えばメチレンクロリド中において塩基例えばに
2CO,て処理すると遊離塩基が得られる。
スキーム12
39 40 、 41
以下の実施例により本発明化合物およびその製造はさらによく理解することがで
きるであろうが、それらは本発明を限定するものではない。これらの実施例中、
特記しない限り全ての温度は摂氏で示されておりそして部および百分率は重量基
準である。
実施例 1
1.5−ンヒドロー5,5−ジメチルー2−プロピル−1−C(2’−(IH−
テトラゾール−5−イル) (1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチルツー
4H−イミダゾール−4−オンの製造A : 2−N−ブチルアミド−イソブチ
ロニトリルの製造メチレンクロリド(300,i)中における2−アミノ−イソ
ブチロニトリル(16,89,0,20票ol)およびトリエチルアミン(25
9,0,25纜o1)の冷却混合物にブチリルクロリド(23,09,0,22
1OA’)を滴加した。
この混合物を室温で3時間撹拌し次いでそれをI N HClC30ysl)中
に注いだ。有機層を]、 N tlct! (2X50m1) 、I N Na
011 (2X5Q++i’)て洗浄し、乾燥しくMg5C1+)次いて濃縮し
た。残留物をヘキサンで摩砕して黄色固形物(18,29,59%)を得た。密
p、57.9〜58.4 : MS帛/e 155.2 (補”+I+)
NMR(CD(J3/TMS) δ 0.96 (t、3H,J=7Hz、(J
ls)、1.69 (會、 2H1CL)、1.70 (S、6F1. 2 C
Hs)、2.18 (t、2■、J=7Hz、Cut)、5.74(s、LL
間)
B : 2−N−ブチルアミド−イソブチルアミドの製造2−N−ブチルアミド
イソブチロニトリル(6,09,38,9mmof’)を濃塩酸(10W/)中
に0℃で溶解した。冷水(50++/)を直ちに加え次いで濃水酸化アンモニウ
ムで処理してpH5〜6にした。この混合物を引続きメチレンクロリドで抽出し
た。有機層を合一し、濃縮して白色固形物(5,49,82%)を得た。M、P
、 155.9〜157.4 : M、S、 ale173.201’+tl)
NMR(CDCI、/TMS)δ0.95 (t、 3H,J’7Hz、 CI
’+3)、 1.59 (S、 611゜2 CF13)、1.66 (1,2
H,CHz)、 2.17 (t、 2H,J=7FIz、 C1h)、 5.
57(s、 11(、Nt()、 6.lQ (s、 IN、 Ntl)、 6
.60 (s、 ltl、間)C:2−プロピル−4,4−ジメチル−IH−イ
ミダゾール−5(48)−オンの製造
2−N−ブチルアミド−イソブチルアミド(5,4f、 31.4mmo1)を
IN水酸化ナトリウム(40W/)中に溶解し次いで80℃で30分間加熱した
。混合物を室温に冷却し、引続き酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を濃縮
して、残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ
て白色固形物2.1gを得た。m、 p。
66.5−68.5. M、S、 ll1e 155.2 (M”+H)NMR
(CDCら/TMS)61.01 (t、 311. J=711z、 CHt
3)、1.34 (s、 6!I。
2 (J13)、 1.73 (11,211,CHt2)−2,44(t、
21t、 J=7112. CH2)D:1.5−ジヒドロ−5,5−ジメチル
−2−プロピル−1−((2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル
) (1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチルツー4H−イミダゾール−4
−オンの製造
ジメチルホルムアミド(5ml)中における炭酸カリウム(500@9゜3.7
m+to/) 、2−プロピル−4,4−ジメチル−IH−イミダゾール−5(
4)1)−オン(0,69,3,9s+mol)および4′−ブロモメチル−2
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル(1,08g、
1.9g+wol)の混合物を室温で一夜撹拌させた。混合物を酢酸エチル−ヘ
キサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて1.5−ジヒドロ
づ、5−ジメチル−2−プロピル−1−[(2’−(トリフェニルメチルテトラ
ゾール−5−イル)(1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチルツー4H−イ
ミダゾール−4−オン(701,14%)を得た。M、S、 w/e 631.
5 (M’+1()NIR(CDCI、/TMS)60.88 (t、 311
. J=7FIZ、 CH3)、 1.38 (S、 6H。
2 CL)、 167 (m、 2H,CHt)、 2.21 (t、 2H,
J=7Hz、 C)It)、 4.56(s、 2H,CHt)、 6.92
(d、 J=7Hz、 8L 1laro−)、 7.11 (d、 J=7H
z。
2H,!Iarom)、 7.24−7.38 (Il、 l0T1. Har
om)、 7.47 (m、 211. llarom)。
7.92 (m、 +8. H,rO,、l)E 1.5−ジヒドロ−5,5−
ジメチル−2−プロピル−1−((2’−(1)1−テトラゾール−5−イル)
(1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチル]−411−イミダゾール−4
−オンの製造テトラヒドロフラン(5ml)および10%塩酸(3atり中にお
ける1、5−ジヒドロづ、5−ジメチル−2−プロピル−1−((2’−(1−
リフェニルメチルテトラゾール−5−イル) (1,1’−ビフェニル)−4−
イル)メチル>411−イミダゾール−4−オン(60票9.011toe)を
室温で一夜撹拌させた。反応混合物を50%水酸化ナト1ノウムで処理してpF
18にし、濃縮し次いで水浴中で冷却した。沈殿を濾過し、水溶液を濃塩酸てp
EI3に調整して白色固形物を得、それを酢酸エチルヘキサンから再結晶して無
定形固形物(23mv、 62%)を得た。M、P、127.5〜129.9.
M、S、 mle 389.2 (M’+H)NMR(CDC/3/TMS)
δ0.98 (t、 3)1. J=7Hz、 CITg)、 1.50 (s
、 6H。
2 (JI3)、1.76 (m、 2H,CL)、 2.64 (t、 3F
1. J=7Hz、 CHz)、 4.77(s、 2F1. CH2)、 7
.14 (S、4F1. Fl、、、、)、 7.41−7.58 (■−3H
9Harom)。
7.90 (ffi、 ]、F1. Harom)実施例 2
3.5−ジヒドロ−5−(1−フェニルエチリデン)−2−プロピル−3−[(
2’ −(IFI−テトラゾール−5−イル) (1,1’−ビフェニル)−4
−イル)メチルツー4H−イミダゾール−4−オンA:2−プロピル−4−(1
−フェニルエチリデン)−1H−イミダゾール−5(4Fl)−オンの製造
トルエン101]ml中におけるアセトフェノン(1,2tl、 0.01++
o1) 、グリシンエチルエステル塩酸塩(2,809,0,02mof)およ
びエチルブチルイミデート(3,h、 0.02胃al)の混合物にトリエチル
アミン(7,0++/。
5eq、)を加えた。この混合物を窒素下で80℃において12時間加熱した。
溶媒を除去し、残留物をCH2Cl、と水との間に分配した。各層を分離した。
水性層をat2c12で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、濃縮し
次いで11ヘキサン:酢酸エチルて溶離するシリカゲルてのクロマトグラフィー
にかけてZ異性体035gおよびE異性体0089を得た。vs、 mle 2
29 (!j”+IOZ異性体、 NMR(CDC1!3/TMS)δ1.01
(t、 311. C1l、)、 1.76 (m。
2H,CHt2)、 2.53 (t、 2+1. CHt2)、 2.73
(5,311,CHt3)、 7.39 (m、 311゜HaroJ、7.7
8 (d、2H,ロaro、)、9.30 (s、LH,No)E異性体、 N
MR(CDC/3/TMS)δ1.01 (t、 3tl、 CHs)、 1.
72 (iy。
2H,CHり、 2.48 (t、 28. Ctlt)、2.50 (s、3
1. Cth)、 7.40 (■、5■。
Haro、)、 9.00 (s、IL No)B:3.5−ジヒドロ−5−(
1−フェニルエチリデン)−2−プロピル〜3− [(2’−()リフェニルメ
チルテトラゾール−5−イル) (1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチル
)−4Fg−イミダゾール−4−オンの製造
ジメチルホルムアミド(20■l)中における2−プロピル−4−(1−フェニ
ルエチリデン)−1■−イミダゾール−5(4H)−オン(0,47g、2.1
s+go/)に水素化ナトリウム(0,15g、 1.5eq、、油中の50%
墾濁液)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌させた。4′−ブロモメチル−
2−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル(1,509,
1,28eq、)を加え、その反応混合物を室温で一夜撹拌させた。反応混合物
を水中に注ぎ次いでエーテルで抽出した。
有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥しくMg5O4)
次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン1:4で溶離するシリカゲルで
のクロマトグラフィーにかけて3.5−ジヒドロ−5−(1−フェニルエチリデ
ン)−2−プロピル−3−((2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−
イル) (1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチル〕−4日−イミダゾール
−4−オン(0,229゜淡黄色泡状物)を得た。
NMR(CDCe3/TMS)δ0.89 (t、 311. C113)、1
.60 (m、 211. CH2)。
2.31 (m、 2H,CJ)、 2.80 (s、 3H,C1h)、 4
.70 (s、 2H,Cl1t)。
6.91 (d、611. IIarolN)、 6.99 (d、211.
llarom)、7.to (d、 211゜Haro註?、204.50 (
−、15tl、 Haro、)、 7.78 (d、 2■l Haro註y、
92 (d、tu、 Bar。1.l)C:3.5−ジヒドロ−5−(1−フ
ェニルエチリデン)−2−プロピル−3−[(2’−(Lll−テトラゾール−
5−イル) (1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチル〕−4H−イミダゾ
ール−4−オンの製造
テトラヒドロフラン(20寓l)および10%塩酸(5冒l)中における3、5
−ジヒドロ−5−(1−フェニルエチリデン)−2−プロピル−3−((2’
−)リフェニルメチルテトラゾール−5−イル) (1,1’−ビフェニル)−
4−イル)メチル〕−4トイミダゾールー4−オン(0,179)を室温で3.
5時間撹拌させた。反応混合物を50%水酸化ナトリウムで処理してp)18に
し、濃縮し次いで水浴中で冷却した。沈殿を濾過し、水溶液を濃塩酸でpH4〜
5に調整して白色固形物を得、それを冷水で洗浄し次いで乾燥して黄色固形物(
80119)をZおよびE異性体(8: 2)の混合物として得た。M、S、
va/e’463 (M’+H)NMR(CD(J’3/TMS) 6 0.9
8 (t、3ft、Cll3)、1.67 (L 20. CH2)。
2.39 (t、2H,CJ)、2.76 (5,3H,CHs)、4.80
C5,211,CHJ。
7.04−7.20 (R1,4H,Haro註7.42−7.61 (+s、
2r1. l1aro註7.63 (d。
211、 Ha、。、)、 7.99 (d、 III、 Ha、O,)実施例
3
3.5−ジヒドロ−5−(ジフェニルメチレン)−2−プロピル−3−((2′
−(IH−テトラゾール−5−イル) (1,1’−ビフェニル)−4−イル)
メチル)−411−イミダゾール−4−オンジメチルホルムアミド(Ionl)
中における炭酸カリウム(8319゜2eq、) 、2−プロピル−4−(ジフ
ェニルメチレン)−III−イミダゾール−5(48)−オン(90119,0
,3++nol)および4′−ブロモメチル−2−(トリフェニルメチルテトラ
ゾール−5−イル)ビフェニル(0,219,L、2eq、)の混合物を室温で
2日間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をCHtC/1中に溶解し次
いで水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し次いで濃縮した
。粗混合物を酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶離するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにかけて3,5−ジヒドロ−5−(ジフェニルメチレン)−2−プ
ロピル−3−((2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル’) (
1,1’−ビフェニル)−4−イル)メチルツー4■−イミダゾール−4−オン
(100u)を得た。M、S、 s/e 767 (M’−Ml)NMR(CD
(J3/TMS)δ0.90 (m、 3H,CH3)、 1.65 (m、
2H,CHz)。
2.38 (m、 2Fl、CH2)、 4.62 (S、 2H,CJ)、
6.88−7゜50 (m、3H。
11aro、)、 7.61 (m、 2H,Harom)、 7.90 (d
、 tH,Rarom)上記化合物を実施例2Cに記載の操作に従って脱トリチ
ル化すると所望の生成物61りが得られた。Il、S、 w/e 524 (I
I’+H)NMR(CDCI、/Tll5)δ1.01 (t、 3H,(J1
3)、 1.78 (m、 2H,CHz)−2,49(t、 211. Cl
l2)、4.75 (s、 211. C11z)、 7.12−7.41 (
m、15H。
Haro−)、 7.58 (01,28,Haro、l)、 8.10 (d
、IH,Harom)表1における化合物1〜230は実施例1.2.3に記載
の方法で、適当に置換されたイミダゾリノンおよびペンジルハライドヲ/’?1
11.1で製造することができる。
表 1
1 n−Pr OCHs CFIs IH−テトラゾール−5−イル 3892
n−Pr C(C@Hs)(CH3) OIH−テトラゾール−5−イル 4
633 n−Pr C(CJs)z OIFI−テトラゾール−5−イル 52
54 n−Pr OCHg CHx −CONH3OtCJs5 n−Pr O
CH3CH3−3O2NHCOCsHs6 n−Pr OCH3CH3−3O2
NHCO(n−CJII)7 n−Pr OCH3CR3−3O2NHCO(c
y−CJs)8 n−Pr OCH3CH3−5OzN!IC0CLCsHs9
n−Pr OCH3CH3−CO2H10n−Pr OC11s CH3−c
n2co、III1 n−Pr OCH3CHs −C(CFs)zOH12n
−Pr OC11i C1+3 −CONHNIISO2CF313 n−Pr
OCH3CH3−3OtNFICOCJs(R2=CR3)+4 n−Pr
OCH3Cll3 −3O2NHCO(n−CslL+XR”(:Its)15
n−Pr OCl13 CH3−502NIICO(cy−C311sXR”
=Cll3)16 n−Pr OCll3 C1b −CON+10CIII(
R”(:113)17 n−Pr OC113C113−3OtNIICO(n
−Bu)(R2=CH3)18 n−Pr OC113C113−502N11
COCII2CJIs(R2=CR3)19 n−Pr OCHs CHs −
502NtlCONll(n−BuXR2<113)2On−Pr OC113
C11,−NH3O,NttCO(n−BuXR2<R3)用尺R? R8RI
R111R14
21n−Pr OCR3C11,−3o、NTI■(i(,4TlsXR”<R
3)22 n−Pr OC3HsX −CONBsO2ctFI40R(R”<
+5)23 n−Pr OCtl、 CHs −CONI(SOtNH(4−C
1HsXR’<us)24 n−Pr OC1l、CF13 −C(OR)CH
3PO5[225n−Pr OCH3CHs −3OINEOCJ5(R”</
)26 n−Pr OCFIs CHl−5O2NHCO(n−CslluXR
”=C/)27 n−Pr OCHs CH3−3O2NHCO(cy−C3H
sXR”<i’)28 n−Pr OC1’13 CHI −3O2NHCO(
i(sH++XR”</)29 n−Pr OCHs CHs −3OtNtl
CO(n−Bu)(R’<1)30 n−Pr OCHs CH3−3OJlI
COCHzCsHs(R”</)31 n−Pr OCF13 CI、−502
NllωNH(n−BuXR’=C/)32 n−Pr OCf13CI(38
WCOCFs(R”<4)33 n−Pr OC1’13CH3−N)IPOJ
(R”=CH)34 n−Pr OCH3CHs −NHCONHSOt(i−
C3■++XR’=n1)35 n−Pr OCH3CFI3−NH3Ot((
J−CJsXR”=CA’)36 n−Pr OCFI、CHs −0POsH
z(R’C1)37 r+−Pr OCH3CH3−5O2NIICOCJs(
R2=F)38 n−Pr OCH3CH3−3OtNHCO(n−Csllu
XR”=F)39 n−Pr OCH3CHI3−3O2NllCO(Cy−C
1HsXR”=F)40 n−Pr OCH3CI++ −3O2NHCO(i
−CslluXR”=F)旧 n−Pr OC1b C1+3 −3O2Nll
CO(n−Bu)(R’=F)42 n−Pr OCH3CH3−3OzNHC
OCH2CsHs(R”=F)43 n−Pr OCF13 CI(3−3Oz
Nt(CONII(n−BuXR2=F)44 n−Pr OC)+3 CHI
3 −05Oill(R2=F)45 n−Pr OCH3C113−PO(O
IIXn−Csl11.XR2=F)46 n−Pr OCH3CHI3 −P
OzlL2(R2=F)47 nJr OC113Clls −3O311(R
”=F)48 n−Pr OCl1i ’CH3−5OiNH(4−CsNII
4XR2=F)49 n−Pr OCH3C1+3−3O2NHCOC6H5(
R’=n−Pr)里 −ド8 R7R11RI RlOR1150n−Pr O
CH3C11s −3OttmCO(n−CJuXR’=n−Pr)51 n−
Pr OCH,CH3−3O2NI]C0(cy−C3H5)(R’=n−Pr
)52 n−Pr OCF3CF3 −3OINT(Co(i−Cs[I++)
(R”=n−Pr)53 n−Pr OCH3CH3−3OzNHCO(n−B
uXR3=n−Pr)54 n−Pr OCl、CH,−3OJHCOCFI、
C6■5 (R’=n−Pr)55 n−Pr OCH3(+13 −3OtN
HCONH(n−BuXR’=n−Pr)56 n−Pr OCH3Cl3−S
O,NH(n−BuXR’=n−Pr)57 n−Pr OCH3CHI −3
O2NHCONH(n−C5F+11)(R’=n−Pr)58 n−Pr O
Cl、C11,−3O,NHCONll(i−CJ、、)(R’=n−Pr)5
9 n−Pr OCHs C)Is −3O2NHCONH(cy−CJsXR
”=n−Pr)60 n−Pr OCHs CHs −3OJFICONHCH
iCsHs(R3=n−Pr)61 n−Pr OCHs Cf1s −3OJ
I(Cα:@t(B(R”<f、 R3=n−Pr)62 n−Pr OCH3
CH3−3%NHCO(n−C5B、、)(R”aC/、R’=n−Pr)63
n−Pr OCHs CHs −3O2NHCO(cy−CstlsXR”=
F、R”=n−Pr)64 n−Pr OCH3CH,−3O2NHω(i−C
,H,、)(R”=F、 R3=n−Pr)65 n−Pr OCH3CH3−
3OtNHCO(n−BuXR1=C1,R’=n−Pr)66 n−Pr O
CH3CH3−3O2NICOCH2CJs(R”=C1R’=n−Pr)67
n−Pr OC1+3 (Jl、−NFISO2NRω(n−Bu)(R”C
/、 R”=n−Pr)68 n−Pr OC113CHs ”NH302NH
CO(n−CsH+ +XR2=F、R3=n−Pr)69 n−Pr OCH
3CF13 −NH3O2NFICO(t−CslluXR”</、R3=n−
Pr)70 n−Pr OC)13 CH3−NH3O2NHCO(cy−Cs
llsXR”=C4R’−n−Pr)RI n−Pr OCH3CH3−NH3
O,Nllα)CIItC+l1s(R’F、 R3=n−Pr)72 n−P
r OCH3Ctls −3OtNHCOCFs73 n−Pr N Cll3
CH,In−テトラゾール−5−イル74 n−Pr N CH3C1+3−
5OtNIICO(4(IJ−C,ll4)75 n−Pr N Cl13 C
H3−3OzNHCO(n−C51111)(R”4JI3)76 n−Pr
N CH+ CH3−間502Nilω(n−C5■+ + )(R3=n−P
r)77 n−Pr S CFI、CH311−テトラゾール−5−イル78
n−Pr S CHs CHt −5O2NIICO(4C1’−CslL)ツ
見 R7RIlit RIORI4
79 n−Pr S (I3CHs −3OtNTICO(n−CslluXR
”<+5)80 n−Pr S CHs CHs −NIISOzNHCO(n
−CsL+)(R”−n−Pr)81 n−Bu N C3HsX
82 n−Bu S CFIs ClOs IF+−テトラゾール−5−イル8
3 n−Bu S CH,CHs −NH3O2NnCO(n−Bu)84 n
−Bu OC’FIs CL −CONTISOzCeHs85 n−Bu O
(Jl、Cf13 −3o2聞αC,l(。
86 n−Bu OCH3CH3−3(12Nlco(n−C,Hll)87
n−Bu OCHs C11s −3OtNHCO(CM−CsHs)88 n
−Bu OCHs CH3−3OtN11COCHtPh89 n−Bu OC
H3Cl3−NH3OzNHCO(i−CJs)9Q n−Bu OCH3CH
3−NH3O,NHCO(n−Bu)91 n−Bu OCF13 CH3−N
H302NHCO(n−CJ++)92 n−Bu OCR3CHs −NH3
O2NHCO((J−CslTs)93 n−Bu OCF13 CHs −N
H3OJICOCH2Ph94 n−Bu OCRs C)la −3OtNl
lCO(4CJ−CsR4)95 n−Bu OCH3CH3−3OzNHCO
(n−CslT++XR”=n−Pr)96 n−Bu OCH3C8,−3O
tNIICO(n−CsHuXR2=CHs)97 n4u OCHi C11
3−NH3O2聞Co(n−Csn+ + XR3=n−Pr)98 n4u
OCH3CHs −NH3O2NHCO(n−BuXR2<Aり99 n−Bu
OCH3CH3−3O2N)ICOCF!100 n−Bu OCH3CHr
−3OJHCO(n−CsH++)(R”=C1,R3=n−Pr)101
n4u 、 OCH3CHI3−NH3O2NllCO(x−C3■++XR’
=n、R3=n−Pr)+02 n−Bu OCH3CHI3 −3OJIIC
ONtl(n−BuXR2=C1)103 n−Pr S C21t、C113
−NH3O2NHCO(n−Bu)104 n−Pr OC21+5 CH3−
C0NH30□Cetls105 n−Pr OC2115CH3−3O2Nl
lCOCatls105 n−Pr OC2H5CH3−5O2NHCO(n−
Csll++)107 n−Pr OCzll、CHs −3o2NHCO(c
y−C:+ll5)実施例 R6R7R11RI R1・ RI4108 n−
Pr OC21’15CH3−502NICOCH2Ph109 n−Pr O
CJsCH3−NH3OzNHCO(i−cJe)110 n−Pr OCJs
C113−NH302NHCO(n−Bu)111 n−Pr OCJs CH
s −NH3O,NHω(n−CsH,I)112 n−Bu OCzRs C
Hs −NR302NFICO(cy−C31’1s)113 n−Bu OC
JsCHs −NH302NHCOCH,Ph114 n−Bu OCJ、CH
s −3O2Nl(Go(4Cj’−CJ4)115 n−Bu OCH3Cl
3 −3OtNHCO(n−C3■++XR’=n−Pr)116 n−8u
OCJ、 CH3−3O2NHCO(n−C,H,t)(R”=CH,)117
n−Bu OC113Clls −NH3OtNI(CO(n−C3■++X
R’=n−Pr)118 n−Bu OC2H5CFI3−NIISOzNHC
O(n−BuXR2=C/)119 n−Bu OC2Fl5 CH3−5O2
NHCOCF3120 n−Bu OC21’15cH3−5O2NHCO(n
−CsHnXR”=C1R’=n−Pr)12I n−Bu OC21’lS
CHs −NH3O2NHCO(1−C5■+ IXR”=F、 R3=n−P
r)122 n−Bu OCJs C1’+3 −5O2NICONH(n−B
uXR”=(J)123 n−Pr Oc2tt、 C21(、IH−テトラゾ
ール−5−イル124 n−Pr OCJ5 C2H5−CONH3O2C6I
+。
125 n−Pr OCJ5 CJ5−5o2NHC(C4H5126n−Pr
OC2H5C2H5−SO,NHCO(n−CsH,)127 n−Bu O
CJIs C211,−5OtNHCO(cy−C311s)128 n−Pr
OC2115(41,−5O2NHCOCIIzPh129 n−Bu OC
F3 CF3−NH30zNIICO(i−CJJ130 n−Bu OC2H
,C21t、 −NH3O,NlIC0(n−Bu)131 n−Pr OCF
3CF3 −Nl!So、NlIC0(n(:slL+)132 n−Pr O
CF3 CF3 −N)13OzNIIco(CY−C311s)133 n−
Bu OCF3CF3−NH302NItCOCII2Ph134 n−Bu
OCF、CF3 −So、NtlCO(4Cff−C,ll4)135 pF−
Ph OCF3CF3−5OJICO(n−C3■++XR’=n−Pr)13
6 pF−Ph OCll3 C113−502NIICO(n−Csll++
)(R2=CHs)割呻 Re 鼾R8R’ R瞥11 R14138Ph O
CHs CHs −FmSOzFmω(n−Bu)+:R”<A’)139 P
h OCTo CRs −3ow聞0℃F。
142 CH,OCHs CHs −5o2N[INH(n−Bu)(R”<t
’)143 CF+3 0 (JS co、 −NH3OtN)+(刀(n−B
u)144 C)Is OCtl’ls CJs −CONH3O2Csl’1
s145 c、n、 OC& C2Fl5 −5o、聞α)C,H。
146 CJ5 0 (4Hs CH3−3O2Nl’1CO(n−C5l11
)147 C2H50C2H5CHs −5DxNHCOC(J−Cslk)
148 CJ5 0 CJs CH,−3O2N)lα)C112Ph149
、、−CToCH2CB=CH20CtRs CH3−NIISOJHCO(i
−CjL+)150 −(J13CHtCH=CH20C13CH3−N)13
02NHCO(n−Bu)151 −CthCLCH<L OC)Is C1h
−NR3Oz聞Co(n−Cs H+ + )152 (ToCH2CH=C
fb OCFIs CHs −NH5O2NHCO(cy−(、Hs)+53
C+Jls OCHa CHs −NH3O2NHCOC112Ph154 C
2+1S OCR3C1h −別zNHcO(4Cj’−Csl14)1.55
C2++S OC2115C113−3O2NIICO(n−Cslll I
XR3=n−Pr)156 C21+5 0 C2H5CH3−5O2Nll
CO(n−C51i 1XR”=c)+3)158 C211,OCzlls
Cll、 −NH3O2NHCO(n−RuXR”=Ctり1.59 n−Pr
O(CF+2)s−−3OzNICOCFs実施fp4 Re R7R8Re
R1・ R14138n−Pr Ocy−Prey−Pr −NHXNflC
O(n−BLIXR”(:Ij)163 n−Pr C(CsHsXCH3)
S in−テ)5/−ルーs−イル164 n−Pr C(CJs)(CH,)
0 −CONIISO,C,ll5165 n−Pr C(CsHs)(CH
3) 0 −3OtNFICOCsHs166 n−Pr C(CgllsXC
)Is) 0 −5OzNHCO(n(:5Ho)167 n−Pr C(CJ
sXCHs) 0 −8OzNHCo((J’C5Hs)168 n−Pr C
(CsHsXCH3) 0 −3O2NtTCOHtPh169 n−Pr C
(C13CH3) 0 −NH3OzNHCO(i(:Js)170 n−Bu
C(CJsXCHs) 0 −NH3OzNHCO(n−Bu)171 n−
Pr CCCaHs>(CHj) 0 −NH3O2NHω(n(6H1、)1
72 CJ3 C(C13CH3) 0 −NH302NHCO(cy−CsH
s)173 n−Bu C(CsllsXCH3) 0 −NflSOzNHC
OCHtPh174 Ph C(Cal(SXCH3) 0 −So迦C0(4
(J−Csl+4)175 pF”Ph C(CJs)(CH3) O−5Ot
NHCO(n−csHuXR’n−Pr)176 n−Pr C(CJsXCH
i) 0 −5OzNHCDCn−CsHn)CR2<Hs)178 n−Pr
CCC5Hs)CCHs) O−NH3O2NHCO(n−Bu)(R”<1
)179 n−Pr CH3CH3N −3o、NHCOCF。
182 pF−Ph C1l、 CH,N −3OtNIICONll(n−B
uXR”−C/)IFI3 n−Pr C211S C2115N l1l−テ
トラソール−5−イル184 n−Pr C2+1. CIl、 N −302
N11CO(4(J(、+14)185 n−Pr CF3 CF3 N −3
OzNHCO(n−CsH++)(R2<H3)187 n−Pr CH3C1
13N IH−テトラゾール−5−イル実施例 Re RT R8R9R111
R14188n−Pr CFs CFs N −5OJFIω(4(J−C,H
4)189 n−Pr −(C)12)2− N −5O2N)IcO(n−C
JBXR”<■、)190 n−Pr −(CH2)2− N −聞502NF
ICO(n(:sH+ +)191 n−PrC(Ca+5)2 S 10−テ
トラゾール−5−イル192 n−Bu C(CJs)z S ll’l−テト
ラゾール−5−イル193 n−Pr C(Csl(s)2N IFI−テトラ
ゾール−5−イル194 n−Pr C(CJs)z O−CONHSOxCe
)Is195 n−pr ((CJ5)2 0 −3OtNHCOCJs196
n−Pr C(C6H5)i 0 −3O2NHCO(n(:5un)197
n−Pr C(CsHs)20 −5OtNHCO(cy−C,+5)198
n−Pr C(CIl5)1 0 −5OzNHCOC1lzPh199 n
−Pr C(CsHs)z O−NH302NHCO(i−CJJ200 ロー
Bu C(C6115)2 0 −NH3O2NHCO(n−Bu)201 n
−Pr C(CsHs)20 −NH3O,NRω(n−C,H,、)202
C2F13 C(CJ、)20 −NHSOJHCO(cy−CsHs)203
Ph C(Csl15) 2 0 −3O2NHCO(4C1−CaF22)
204 pF−Ph C(C6H5)2 0 −3O2N)ICO(n−CsH
++XR3=n−Pr)205 n−Pr C(C6H5)2 0 −NH3O
2NllCO(n−BuXR”=CH3)206 n−Pr C(CeHs)z
O−3O2NHCO(n−C5J)(R”<H3)208 n−Pr C(C
6+158CI+3) 0 −NH5O2NllCO(n−BuXR”=C/)
209 n−Bu −(CH2)!−N −NH3O2NHCOCH2Ph21
0 Ph (C1lz)4− N−5OzNHCO(4CA’−Cal+<)2
11、II)F−Ph −(CIl2)4− N−5OzNIICO(n−C5
H11)(R3=n−Pr)212 n−Pr −(CHz)4− N−NH3
0zNIICO(n−Bu)(R”=C1l、)213 n−Pr −(C11
2)5− N −3O2NllCO(n(51111XR2=cH,)21.1
n−Pr −(CH2)S−N −N11S02NIICO(n−Cslll
l)(R’=n−Pr)2+5 n−Bu −(CH2)4− N −NH3O
2NHCO(n−BuXR2=CHs)220 n−Pr HCR2C0OH0
1FI−テトラ/−ルー5−イル222 n−Pr HCHzCOOHO−S0
2NIICO(ay−CiHg)223 n−Pr FI CH2C0OHO−
NH302NHCO(n−BuXR’<Fls)224 n−Pr CH3C)
ItCOOl(O−NH3OzNHCO(n−Bu)(R”<Hz)N]
225 n−Pr H−CH2〜 0 1F+−テトラゾール−5−イルN)
226 r+−Pr CHs−CHziNOlll−テトラゾ−)Li−5−イ
ル有用性
アンジオテンシンII (AI[)は、細胞膜上の受容体の刺激により多くの生
物学応答(例えば血管収縮)を生ずる。A■受容体と相互作用することのできる
Allアンタゴニストのような化合物を確認する目的で、リガンド−受容体結合
検査を、初期のスクリーンに対して利用した。この検査は、Chiu等(Rec
eptor 1.33 (1990)]により記載されている方法によって実施
した。要約すると、ラットの副腎皮質の新しく製造した粒状のフラクションの一
部を、0.05mMの[1251]Allおよびトリス緩衝液中の種々な濃度の
可能性のあるAllアンタゴニストと一緒に培養した。1時間の培養後に、反応
を冷検査緩衝液の添加により終了した。結合したおよび遊離の放射能をガラス−
繊維濾過器により迅速に分離しそしてトラップされた放射能をシンチレーション
計数によって定量した。全体の特異的に結合する(”IIAIIの50%置換を
与える、可能性のあるAllアンタゴニストの阻害濃度(IC5゜)を、AII
受容体に対するこのような化合物の親和度の測定値として与える。
上述した検査方法を使用して、本発明の化合物は、少なくとも■C5o<ミクロ
モルの活性を示し、有効なAロアンタゴニストとしてのこれらの化合物の活性が
証明そして確認された。
本発明の化合物の可能な抗高血圧作用は、左腎動脈の結紮により高血圧にした覚
醒ラットに化合物を投与することによって証明することができる[Cangia
no等、 l、 I’harmaco1. Exp、 Ther、1979.2
08゜3IO]。この操作は、レニン生産を増大し、結果としてAIIレベルを
上昇させることによって、血圧を増大する。化合物は、10mq/bqの量てカ
ニユーレを経て頚静脈に静脈的に投与する。動脈血圧は、直接頚動脈カニユーレ
を経て連続的に測定しそして圧力変換器およびポリグラフを使用して記録する。
処理後の血圧レベルを、処理前のレベルに比較して化合物の抗高血圧作用を測定
する。
上述した生体内方法を使用して、本発明の化合物は、10m9/&9またはそれ
以下の量の活性度(静脈内)および(または) 1010C1/J+wまたはそ
れ以下の量の活性度(経口)を示し、それにより、血圧を低下させる有効な剤と
してのこれらの化合物の有用性を証明しそして確認することができることが見出
された。
本発明の化合物は、高血圧を治療するのに有用である。これらの化合物は、また
、惣性および慢性のうっ血性の心不全およびアンギナの治療に価値あるものであ
る。これらの化合物は、また、−次および二次性の高アルドステロン症、腎疾轡
、例えば糖尿病性ネフロバノー、糸球体腎炎、作動アンタゴニスト、例えばチモ
ロールマレエート、アドレナリン作動アゴニスト、例えばエピネフリンおよび炭
酸無水物阻害剤、例えばMK−507を包含する緑内障の治療用の他の医薬と組
み合わせて使用することもできる。
高血圧の処置および前述の臨床的状況にあっては、本発明の化合物は、経口投与
のための錠剤、カプセルまたはエリキサ−1直腸投与のための坐剤、非経口また
は筋肉内投与のための滅菌溶液または!濁液などのような組成物として、医薬担
体と一緒に使用することができる。本発明の化合物は、最適の医薬効力を与える
投与量で、治療を必要とする生者(動物およびヒト)に投与することができる。
投与量は、疾患の性質および重篤、生者の体重、患者の具体的食飼、同時に使用
される医薬、および当業者が認識するであろう池の因子によって患者により変化
するけれども、投与量範囲は、一般に、1日につき1人の重責当り約1〜100
0−vであり、この投与量は、1回または多数回の投与量で投与することができ
る。好ましくは、投与量範囲は、1日につき1人の生者当り約5〜50089、
より好ましくは、1日につき1人の轡、者当り約5〜300@9である。
本発明の化合物は、また、他の抗高血圧剤および(または)利尿剤と組み合わせ
て投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤、例えばヒドロフ
0ロチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、メチルクロチアジド、フロセ
ミド、エタクリン酸、トリアムテレン、アミロリドスピロノラクトンおよびアト
リオペブチン、カルシウムチャンネル遮断剤、例えばジルチアゼム、フェロジピ
ン、ニフェジピン、アムロジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン
およびベラパミル、β−アドレナリン作動アンタゴニスト、例えばチモロール、
アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、ナドロールおよびピンドロー
ル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル、リシノブリル、カ
プトグリル、ラミプリル、キナプリルおよびゾフェノプリル、レニン阻害剤、例
えばA−69729、FK 906およびFK 744 ;α−アドレナリン作
動アンタゴニスト、例えばブラゾノン、ドキサゾシンおよびテトラゾノン。
交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジンおよびクアナベンズ アトリ
オペブチダーゼ阻害剤(単独または八NPと組み合わせた)、例えばtlK−7
9300:セロトニンアンタゴニスト、例えばケタンセリン、A2−アトレノン
ノ受容体アゴニスト、ρ1えばCG5−22492C:カリウムチャンネルアゴ
ニスト、例えばピナシジルおよびクロマカリム:レゼルピン、ミノキンジル、グ
アネチジン、ヒドララジンク塩酸塩およびナトリウムニトロプルシドを包含する
他の抗高血圧薬剤、ならびに上述した薬剤の組み合わせと組み合わせて与えるこ
とができる。
うっ血性心不全の治療に有用な組み合わせは、さらに、本発明の化合物と心臓刺
激薬、例えばドブタミンおよびキサモテロールおよびアムリノンおよびミルリノ
ンを包含するホスホジェステラーゼ阻害剤を包含する。
典型的には、これらの組み合わせに対する個々の1日当りの投与量は、これらが
単独投与する場合の薬物に対して、臨床的に用いられる最少量の約5分の−から
最大量の範囲でよい。これらの組み合わせを説明すると、1日当り5〜500f
i9の範囲で臨床的に有効である本発明のアンジオテンシン■アンタゴニストの
1種は、1日当り1.0〜5(10mvの範囲のレベルにおいて、1日の投与量
範囲で示した次の化合物と有効に組み合わせることができる。ヒドロクロロチア
ジド(6〜100119) 、クロロチアジド(125〜50(bv) 、エタ
クリン酸(5〜2001I9)、アミロリド(5−20mg) 、70セミド(
5〜80m+9)、プロプラノロール(lO〜480調9)、チモロールマレエ
ート(1〜20m+9)、メチルドーパ(125〜2000籾)、フエロジビン
(1〜2Tog) 、ニフェジピン(5〜12019) 、ニトレンジピン(5
〜6k)およびジルチアゼム(30〜540819)。さらに、ヒドロクロロチ
アジド(5〜100m19)+アミロリド(5〜20厘g)千木発明のアンジオ
テンシン■アンタゴニスト(1〜500肩9) 、またはヒドロクロロチアンド
(5〜loo*v)+チモロールマレエート(5〜60u)十発明のアンジオテ
ンシン■アンタゴニスト(1〜50(]+9) 、またはヒドロクロロチアジド
(5〜200mg)−ニフェジピン(5〜60す)千木発明のアンンオテンシン
■アンタゴニスト(1〜50019)の三種の薬剤の組み合わせも、高血圧患者
の血圧を調節するのに有効な組み合わせである。当然、これらの投与量範囲は1
日の投与量の分割が可能な単位で必要に応じて調節することができ、上述したよ
うに、投与量は、疾患の性質および重篤、患者の体重、具体的な食餌および他の
因子によって変化する。
活性成分は、カプセル、錠剤および粉剤のような固体の投与形態でまたはエリキ
サ−、シロップおよび懸濁液のような液状の投与形態で経口的に投与することが
できる。それは、また、滅菌した液状の投与形態で非経口的に投与することもで
きる。
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末化した担体、例えばラクトース、殿粉
、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する
。同様な希釈剤を使用して圧縮した錠剤を製造することができる。錠剤およびカ
プセルは持続性の放出の製品として製造して、一定の時間にわたって連続して医
薬を放出することができる。圧縮した錠剤は、不快な味を遮蔽しそして大気から
錠剤を保護するために糖被覆またはフィルム被覆することができそしてまた胃腸
管における選択的崩壊のためにエンテリツク被覆することができる。
経口的投与用の液状の投与形態は、患者の許容性を増大するために、着色剤およ
び風味料を含有することができる。
一般に、水、適当な油、生理食塩水溶液、水性デキストロース(グルコース)、
糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリ
コールは、非経口的溶液に対する適当な担体である。
非経口的投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤および
必要に応じて緩衝物質を含有する。単独または組み合わされた酸性亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような酸化防止剤は、適当な安
定剤である。また、クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAもまた使用
される。さらに、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウムクロライド
、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノールを含有することがで
きる。
適当な医薬担体は、この分野における標準参考テキストであるRewingto
n’s Pharsaceutical 5ciences、^、 0solに
記載されている。
本発明の化合物の投与用の有用な医薬投与形態を以下に示す。
カプセル
標準の2片硬質ゼラチンカプセルのそれぞれを、粉末状の活性成分100mg、
ラクトース15089、セルロース50■9およびステアリン酸マグネシウム6
■りで充填することによって、多数の単位カプセルを製大豆油、綿実油またはオ
リーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を製造し、そして容量形ポンプ
によってゼラチンに射出して活性成分100@9を含有する軟質ゼラチンカプセ
ルを形成させる。
このカプセルを洗浄しそして乾燥する。
4−屑
投与単位が活性成分100ffif、コロイド二酸化珪素0.2@9、ステアリ
ン酸マグネシウム5り、微小結晶性セルロース275り、殿粉11mgおよびラ
クトース988籾であるように、普通の操作によって多数の錠剤を製造する。嗜
好性を増大しそして吸収を遅延させるために適当な被膜を適用することができる
。
注射用液
10容量%のプロピレングリコール中の活性成分1.5重量%を撹拌することに
よって、注射による投与に適した非経口的組成物を製造する。この溶液を注射用
水で所定の容量となしそして滅菌する。
懸濁液
それぞれ511が微細な活性成分100す、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース100肩9、安息香酸ナトリウム5り、ソルビトール溶液(U、 S、 P
、 > 1.09、およびバニリン0.025m1を含有するように、経口投与
用の水性懸濁液を製造する。
本発明の化合物を他の治療剤と一緒に段階的に投与する場合、一般に、同じ投与
形態を使用することができる。薬剤を物理的組み合わせ物として投与する場合は
、投与形態および投与方法は、両薬剤の相容性に対して選択しなければならない
。
手続補正書(方式)
%式%
1、事件の表示
平成5年特許願第504581号
PCT/US 92107021
、発明の名称
アンジオテンシン■受容体遮断イミダゾリノン誘導体3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 アメリカ合衆国プラウエア用19898. ウィルミントン。
マーケットストリート1007
名称 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンノ々ニー
4、代理人
住所 東京都千代田区麹町3丁目2番地(相互第一ビル)および代理権を証明す
る書面、ならびに明細書、請求の範囲および要約書全文
7、補正の内容
別紙のとおり下記の書面を提出します。
■)特許出願人の代表者氏名を記載した特許法第184条の5第1項の規定によ
る書面
2)委任状および法人国籍証明書ならびにそれらの訳文3)明細書、請求の範囲
および要約書の浄書(内容に変更なし)以上
閑腔慣喜輻牛
、 、 k+ PCT/υS 92107021フロントページの続き
(51) Int、 C1,5識別記号 庁内整理番号C07D 233/14
9360−4C233/16 9360−4C
233/18 9360−4C
233/22 9360−4C
233/24 9360−4C
233/26 9360−4C
233/28 9360−4C
233/32 9360−4C
2331569360−4C
233/60 101 9360−4C1039360−4C
233/64 102 9360−4C233/70 9360−4C
233/84 9360−4C
233/88 9360−4C
233/90 A 9360−4C
233/92 9360−4C
4031062337602−4C
403/10 233 7602−4C403/14 233 7602−4C
495/10 9165−4C
I
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、 SE)、
AU、 CA、 C3,JP、 KR,P(72)発明者 クウオン、ミーミ・
ライフエンアメリカ合衆国プラウエア用 19711.ニューアーク、ビーナス
ドライブ113
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼(I)の化合物またはその医薬的に許容し得 る塩。 上記式において、 R1は、オルト位以外の他の位置にありそして▲数式、化学式、表等があります ▼ であり、 R2は、 (a)H、 (b)ハロゲン(F、C4、Br、I)、(c)C1〜Cイアルキル、 (d)C1〜C4アルコキシ、 (e)C1〜C4アシルオキシ、 (f)C1〜C4アルキルチオ、 (g)C1〜C4アルキルスルフィニル、(h)C1〜C4アルキルスルホニル 、(i)ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(j)アリール(C1〜C4)ア ルキル、(k)−CO2H、 (l)−CN、 (m)テトラゾール−5−イル、 (n)−CONHOR13、 (o)−SO2NHR23、 (P)−NH2、 (q)C1〜C4アルキルアミノ、 (r)C1〜C4ジアルキルアミノ、 (s)−NHSO2R24、 (t)−NO2、 (u)フリル、 (v)アリール (式中、アリールは、場合によっては、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜 C4アルコキシ、−NO2、−CF3、C1〜C4アルキルチオ、−OH、−N H2、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、−CN、−C O2H、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CO2ベンジルからなる群 から選択された1個または2個の置換分により置換されていてもよいフェニルで ある) であり、 R3は、 (a)H、 (b)ハロゲン (c)C1〜C4アルキル、 (d)C1〜C4アルコキシ、 (e)C1〜C4アルコキシアルキル、であり、 R4は、 (a)−CN、 (b)−NO2、 (c)−CO2R11 であり、 R5は、 (a)H、 (b)C1〜C6アルキル、 (c)C3〜C6シクロアルキル、 (d)C2〜C4アルケニル、 (e)C2〜C4アルキニル、 であり、 R6は、 (a)C1〜C10アルキル、 (b)C3〜C8アルケニル、 (c)C3〜C8アルキニル、 (d)C3〜C8シクロアルキル、 (e)C4〜C8シクロアルケニル、 (f)C4〜C10シクロアルキルアルキル、(g)C5〜C10シクロアルキ ルアルケニル、(h)C5〜C10シクロアルキルアルキニル、(i)−(CH 2)sZ(CH2)mR5、(j)場合によってはハロゲン、C1〜C4アルキ ル、C1〜C4アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルキシの 群から選択された1〜2個の置換分により置換されていてもよいフェニル、 (k)場合によっては、フェニル環上においてハロゲン、C1〜C4アルキル、 C1〜C4アルコキシおよび−NO2の群から選択された1〜2個の置換分によ り置換されていてもよいベンジルであり、 R7、R8、R9およびR10は、独立して、下記のものから選択される: (a)H、 (h)置換されていないか、1個またはそれ以上のハロゲンにより置換されてい るC1〜C8アルキル、(c)C1〜C8シクロアルキル、 (d)NO2、 (e)CN、 (f)CONR15R16、 (9)CO2R17、 (h)OR18、 (i)(CH2)nCONR15R16(nは1〜4である)、(j)(CH2 )nCO2R17(nは1〜4である)、(k)(CH2)nOR18(nは1 〜4である)、(l)アリール(アリールは上述した通りである)、(m)CH 2アリール(アリールは上述した通りである)、(n)R9およびR10は一緒 になって−(CH2)nX(CH2)m−であり、(o)R9およびR10は一 緒になって−(CH2)t−であり、(p)R7およびR8は、一緒になってS 、O、NR19またはCR11R12であることができ、 (q)R9およびR10は、一緒になってNR19であることができ、(r)R 9およびR10は一緒になってSまたはOであることができるが、但しR7およ びR8は独立してまたは一緒になって置換されていないC1〜C6アルキル、ま たはハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)nOR18、アリール( アリールは上述した通りである)または−(CH2)t−からなる群から選択さ れた置換分により置換されたC1〜C8アルキルではない、 (s)R7およびR9は一緒になってイミド−CONR22CO−を形成する、 (t)R7およびR9は一緒になって−CH2NR22CH2−であるが、但し R7、R8およびR9、R10の両方がS、O、HR19または−(CH)t− となることはない、 (u)(3−インドリル)メチル、 (v)(4−イミダゾリル)メチル、 R11およびR12は独立して、 (a)H、 (b)C1〜C6アルキル、 (c)C3〜C6シクロアルキル、 (d)フェニル、 (e)ベンジル (f)R11およびR12は一緒になった場合−CHnXCHn−であり、R1 3は、 (a)H、 (b)メチル、 (C)ベンジル、 であり、 R14は、 (a)−CO2H、 (b)−CH2CO2H、 (c)−C(CF3)2OH、 (d)−CONHNHSO2CF3、 (e)−CONHOR13、 (f)−CONHSO2R24、 (9)−CONHSO2NHR23、 (h)−C(OH)R23PO3H2、(i)−NHCOCF3、 (j)−NHCONHSO2R24、 (k)−NHPO3H2、 (1)−NHSO2R24、 (m)−NHSO2NHCOR24、 (n)−OPO3H2、 (o)−OSO3H、 (P)−PO(OH)R23、 (q)−PO3H2、 (r)−SO3H、 (s)−SO2NHR23、 (t)−SO2NHCOR24、 (u)−SO2NHCONHR23、 (v)▲数式、化学式、表等があります▼、(w)▲数式、化学式、表等があり ます▼、(x)▲数式、化学式、表等があります▼、(y)▲数式、化学式、表 等があります▼、(z)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R15およびR16は独立して、 (a)H、 (b)C1〜C6アルキル、 (c)アリール(ここでアリールは上記定義の通りである)、(d)アリール( C1〜C4)アルキル(ここでアリールは上記定義の通りである)、 であり、 または一緒になって、 (a〕ピペリジン環、 (b)モルホリン環、 (c)場合によりC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルによってN−置 換されているピペラジン環、を構成し、 R17は、 (a)H、 (b)C1〜C6アルキル、 (c)フェニル、 (d)ベンジル であり、 R18は、 (a)H、 (b)C1〜C6アルキル、 (c)フェニル、 (d)ベンジル であり、 R19は、 (a)H、 (b)OR18、 (c)C1〜C6アルキル、 (d)アリール、 (e)C1〜C6アルキルアリール(ここでアリールは上記定義の通りである) 、 (f)NR20R21、 であり、 R20およびR21は独立して (a)H、 (b)C1〜C6アルキル、 (c)フェニル、 (d)ベンジル、であり、 または一緒になって (e)ピペリジン環、 (f)モルホリン環、 (g)場合によってはC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルによりN− 置換されているピペラジン環、を構成し、R22は (a)H、 (b)C1〜C8アルキル、 (c)ベンジル、であり、 R23は (a)H、 (b)C1〜C5アルキル、 (c)アリール、 (d)−CH2アリール(アリールは上述した通りである)、(e)ヘテロアリ ール(ヘテロアリールは、場合によってはO、NおよびSからなる群から選択さ れた1〜3個の異種原子を含有していてもよくそして置換分が−OH、−SH、 C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CF3、ハロゲン、−NO2、 −CO2H、−CO2CH3、−CO2−ベンジル、−NH2、C1〜C4アル キルアミノまたはC2〜C4ジアルキルアミノからなる群から選択されたもので ある置換されない、モノ置換されたまたはジ置換された5−員または6−員の芳 香族環である) であり、 R24は、 (a)アリール(アリールは上述した通りである)、(b)C3〜C7シクロア ルキル、 (c)C1〜C4パーフルオロアルキル、(d)場合によっては、アリール(ア リールは上述した通りである)、ヘテロアリール(ヘテロアリールは上述した通 りである)、−OH、−SH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C 1〜C4アルキルチオ、−CF3、ハロゲン、−NO2、−CO2H、−CO2 CH3、−CO−ベンジル、−NH2、C1〜4アルキルアミノ、C1〜C4ジ アルキルアミノ、−PO3H2からなる群から選択された置換分で置換されてい るC1〜C4アルキル、 (e)ヘテロアリール(ヘテロアリールは上述した通りである)であり、 Xは、 (a)S、 (b)O、 (c)−NR22−、 であり、 Zは、 (a)−O−、 (b)−S−、 (c)−NR11− であり、 mは1〜5であり、 nは1〜4であり、 sは0〜5であり、 tは2〜5である。 2.R1がパラ位にありそして ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 R6が (a)置換されていないか1個またはそれ以上のハロゲンで置換されているC1 〜C10アルキル、 (b)C3〜C10アルケニル、 (c)C3〜C10アルキニル、 (d)C3〜C8シクロアルキル、 (e)場合によってはハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、 ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシの群から選択された1〜2個 の置換分で置換されているフェニル、(f)場合によってはフェニル環上におい てハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ルコキシおよび−NO2からなる 群から選択された1個または2個の置換分で置換されているベンジルであり、 R7、R8、R9、R10が独立して (a)H、 (b)置換されていないか、または1個またはそれ以上のハロゲンによって置換 されているC1〜C8アルキル、(c)C3〜C6シクロアルキル、 (d)R9およびR10は一緒になって−(CH2)t−であり、(e)R7お よびR8は一緒になってS、0、NR19であってもよく、(f)R9およびR 10は一緒になってNR19であってもよいが、但し、R7およびR8が一緒に なってS、O、NR19を形成する場合には、R9およびR10は一緒になって NR19を形成することはできない、(g)アリール(アリールは前述の通りで ある)、(h)R9およびR10は一緒になって、一(CH2)nX(CH2) m−であり、(i)R7およびR8は一緒になってS、O、NR19、CR11 R12であってもよく、 (j)R9およびR10は一緒になってOであってもよいが、但し、R7および R6は独立してまたは一緒になって、置換されていないC1〜C8アルキル、ま たはハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)nOR18、アリール( アリールは上述の通りである)または−(CH2)t−からなる群より選択され た置換分により置換されたCl〜C6アルキルではまない、 R14は、 (a)−CO2H、 (b)−CONHSO2R24、 (c)−NHCONHSO2R24、 (d)−NHSO2R24、 (e)−PO3H2、 (f)−SO3H、 (g)−SO2NHR23、 (h)−SO2NHCONHR23、 (i)▲数式、化学式、表等があります▼、(j)▲数式、化学式、表等があり ます▼、(k)−SO2NHCOR24、 (1)−NHSO2NHCOR24 である、請求の範囲第1項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 3.R2が、 (a)H、 (b)ハロゲン、 (c)C1〜C4アルキル、 (d)C1〜C4アルコキシ、 であり、 R6が (a)C1〜C7アルキル、 (b)C3〜C4アルケニル、 (c)C3〜C4アルキニル、 (d)場合によってはハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、 −NO2、−NH2、−OHおよびベンジルオキシの群から選択された1〜2個 の置換分で置換されていてもよいフェニルであり、 R14が (a)−CO2H、 (b)−CONHSO2R24、 (c)−NHCONHSO2R24、 (d)−NHSO2R24、 (e)−SO2NHR23、 (f)−SO2NHCONHR23、 (g)▲数式、化学式、表等があります▼(h)−NHSO2NHCOR24、 (i)−SO2NHCOR24 である請求の範囲第2項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 4.R1が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第3項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 5.1.5−ジヒドロ−5.5−ジメチル−2−プロピル−1−〔(2′−(1 H−テトラゾール−5−イル)(1,1′ −ビフェニル)−4−イル)メチル 〕−4H−イミダゾール−4−オン1,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2− ブチル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)(1,1′−ビフェ ニル)−4−イル)メチル〕−4H−イミダゾール−4−オン1,5−ジヒドロ −5,5−ジメチル−2−ブテニル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5 −イル)(1,1′−ビフェニル)−4−イル)メチル〕−4H−イミダゾール −4−オン1,5−ジヒドロ−5,5−ジトリフルオロメチル−2−プロピル− 1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)(1,1′−ビフェニル)− 4−イル)メチル〕−4H−イミダゾール−4−オン1,5−ジヒドロ−5,5 −ジシクロプロピル−2−プロピル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5 −イル)(1,1′−ビフェニル)−4−イル)メチル〕−4H−イミダゾール −4−オン1,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−ブテニル−1−〔(2′ −(N−((フェニルスルホニル)カルボキサミド)ビフェン−4−イル)メチ ル〕−4H−イミダゾール−4−オン1,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2 −プロピル−1−〔(2′−(トリフルオロメタンスルホニルアミド)ビフェン −4−イル)メチル〕−4H−イミダゾール−4−オン1,5−ジヒドロ−5, 5−ジメチル−2−プロピル−1−〔(2′−(N−ベンゾイルスルホンアミド )ビフェン−4−イル)メチル〕−4H−イミダゾール−4−オン 1,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−プロピル−1−〔(2′−(N−( 4−クロロ)ベンゾイルスルホンアミド)ビフェン−4−イル)メチル〕−4H −イミダゾール−4−オン1,5−ジアザスピロ−((4.5))−デカ−3− エン−2−プロピル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)(1, 1′−ビフェニル)−4−イル)メチル〕−4H−イミダゾール−4−オン3, 5−ジヒドロ−5−(1−フェニルエチリデン)−2−プロピル−3−〔(2′ −(1H−テトラゾール−5−イル)(1,1′−ビフェニル)−4−イル)メ チル〕−4H−イミダゾール−4−オン1,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル− 2−プロピル−1−〔(2′−(N−ヘキサノイルスルホンアミド)ビフェン− 4−イル)メチル〕−4H−イミダゾール−4−オン 1,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−プロピル−1−〔(2′−(N−ト リフルオロアセチルスルホンアミド)ビフェン−4−イル)メチル〕−4H−イ ミダゾール−4−オンからなる群から選択された請求の範囲第4項記載の化合物 。 6.医薬的に適当な担体および請求の範囲第1項〜第4項の何れかの項記載の化 合物からなる医薬組成物。 7.医薬的に適当な担体および請求の範囲第5項記載の化合物からなる医薬組成 物。 8.請求の範囲第1項〜第4項の何れかの項記載の化合物の有効な量を治療を必 要とする動物に投与することからなる温血動物の高血圧の治療方法。 9.請求の範囲第5項記載の化合物の有効な量を治療を必要とする動物に投与す ることからなる温血動物の高血圧の治療方法。 10.請求の範囲第1項〜第4項の何れかの項記載の化合物の有効な量を治療を 必要とする動物に投与することからなる温血動物のうっ血性心不全の治療方法。 11.請求の範囲第5項記載の化合物の有効な量を治療を必要とする動物に投与 することからなる温血動物のうっ血性心不全の治療方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537326A (ja) * | 2002-09-04 | 2005-12-08 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 |
JP2007510647A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-04-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カンナビノイド受容体調節剤としてのアラルキルアミン類 |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06510763A (ja) * | 1991-08-19 | 1994-12-01 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | アンジオテンシン2受容体遮断イミダゾリノン誘導体 |
TW215434B (ja) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
EP0754042A4 (en) * | 1994-03-29 | 2004-06-23 | Merck & Co Inc | TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH IMIDAZOLES BLOCKING THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR |
CA2196263C (en) * | 1996-02-09 | 2004-10-26 | Barry Jackson | Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts |
US5565434A (en) * | 1996-02-23 | 1996-10-15 | University Of Iowa Research Foundation | Hexose and pentose prodrugs of ethacrynic acid |
US5654335A (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-05 | University Of Iowa Research Foundation | Topical use of ethyl ethacrynate for glaucoma treatment |
EP0891335A4 (en) * | 1996-04-03 | 2001-08-16 | Merck & Co Inc | FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS |
US5763661A (en) * | 1997-01-17 | 1998-06-09 | Hampshire Chemical Corp. | Preparation of acylated α-amino carboxylic acid amides |
US6162922A (en) * | 1998-01-30 | 2000-12-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst |
EP0945441A3 (de) * | 1998-03-27 | 2002-07-17 | Degussa AG | Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Oxoamidinen |
US5910595A (en) * | 1998-06-26 | 1999-06-08 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing oximidazoles |
US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
DE19831987A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Bayer Ag | Diphenylimidazoline |
CA2456034A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release medicines |
JP2005522477A (ja) | 2002-04-08 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | (2−((2−アルコキシ)−フェニル)−シクロペント−1−エニル)芳香族炭素環式および複素環式酸および誘導体 |
GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0323581D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0323584D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0323585D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0410121D0 (en) * | 2004-05-06 | 2004-06-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
ES2582945T3 (es) | 2005-04-12 | 2016-09-16 | Vicore Pharma Ab | Nuevos agonistas bicíclicos de angiotensina II |
AU2006235706B2 (en) | 2005-04-12 | 2012-03-08 | Vicore Pharma Ab | New tricyclic angiotensin II agonists |
KR101429484B1 (ko) | 2005-04-12 | 2014-08-13 | 바이코어 파마 아베 | 신규한 트리시클릭 안지오텐신 ⅱ 아고니스트 |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
MX2017010528A (es) | 2015-02-16 | 2018-11-12 | Univ Queensland | Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos. |
CN106083826A (zh) * | 2016-06-22 | 2016-11-09 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法 |
JP7231414B2 (ja) | 2016-06-29 | 2023-03-01 | ユニヴェルシテ・ドゥ・モントリオール | ビアリールメチルヘテロサイクル |
JP7235742B2 (ja) | 2017-07-07 | 2023-03-08 | インフレイゾーム リミテッド | 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物 |
EP3668861A1 (en) * | 2017-08-15 | 2020-06-24 | Inflazome Limited | Novel sulfonamide carboxamide compounds |
JP2020531453A (ja) | 2017-08-15 | 2020-11-05 | インフレイゾーム リミテッド | Nlrp3阻害剤としてのスルホニルウレアおよびスルホニルチオウレア |
US11542255B2 (en) | 2017-08-15 | 2023-01-03 | Inflazome Limited | Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors |
US11926600B2 (en) | 2017-08-15 | 2024-03-12 | Inflazome Limited | Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors |
WO2019034697A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Inflazome Limited | NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS |
SG11202003984UA (en) | 2017-11-09 | 2020-05-28 | Inflazome Ltd | Novel sulfonamide carboxamide compounds |
GB201721185D0 (en) | 2017-12-18 | 2018-01-31 | Nodthera Ltd | Sulphonyl urea derivatives |
WO2019166619A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US4916129A (en) * | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
EP0412594B1 (en) * | 1989-07-28 | 1996-01-03 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists |
US5100897A (en) * | 1989-08-28 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
PT97078B (pt) * | 1990-03-20 | 1997-07-31 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
-
1992
- 1992-08-19 AU AU24964/92A patent/AU2496492A/en not_active Abandoned
- 1992-08-19 EP EP92918616A patent/EP0599999A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-19 CA CA002115989A patent/CA2115989A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-19 JP JP5504581A patent/JPH06510762A/ja active Pending
- 1992-08-19 CZ CS94362A patent/CZ36294A3/cs unknown
- 1992-08-19 WO PCT/US1992/007021 patent/WO1993004045A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-16 US US08/077,145 patent/US5424450A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537326A (ja) * | 2002-09-04 | 2005-12-08 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 |
JP2007510647A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-04-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カンナビノイド受容体調節剤としてのアラルキルアミン類 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5424450A (en) | 1995-06-13 |
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CA2115989A1 (en) | 1993-03-04 |
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