JP2020524712A - 二重コア−シェル構造を有する乱溶性カンプトテシン化合物を含む粒子、薬剤学的組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
i)疏水性カンプトテシン系化合物、ii)親水性カンプトテシン系化合物、及びiii)疏水性ブロック及び親水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体。
(a)疏水性カンプトテシン系化合物と親水性カンプトテシン系化合物を含む内部コア−シェルを形成するステップ;及び(b)両親媒性共重合体を含む外部コア−シェルを形成するステップ。
i)疏水性カンプトテシン系化合物、
ii)親水性カンプトテシン系化合物、及び
iii)疏水性ブロック及び親水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体。
(a)前記Aは親水性高分子で、モノメトキシポリエチレングリコール、ジメトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、モノメトキシポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、またはこれらの重合体であり;
(b)前記Bは疏水性高分子で、ポリラクト酸、ポリラクタイド、ポリグリコン酸、ポリグリコルライド、ポリラクト酸−グリコン酸共重合体、ポリマンデリック酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−2−オン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリオルニチン、ポリオルトエステル、これらの誘導体、またはこれから選択された2以上の化合物の共重合体。
(a)前記親水性カンプトテシン系化合物と疏水性カンプトテシン系化合物を含む内部コア−シェル;及び
(b)前記両親媒性ブロック共重合体を含む外部コア−シェル。
(a)疏水性カンプトテシン系化合物と親水性カンプトテシン系化合物を含む内部コア−シェルを形成するステップ;及び
(b)両親媒性共重合体を含む外部コア−シェルを形成するステップ。
前記(b)ステップは前記内部コア−シェルと両親媒性ブロック共重合体を水性溶媒で混合するステップを含むことを特徴とする、方法。
前記(b)ステップは、前記内部コア−シェルと両親媒性ブロック共重合体を水性溶媒で混合するステップを含むことを特徴とする、方法。
(a1)疏水性カンプトテシン系化合物を溶解させた塩基性水溶液及び親水性カンプトテシン系化合物を溶解させた塩基性、中性、または酸性水溶液と混合するステップ;及び
(a2)混合された水溶液のpHを7以下に下げるステップを含むことを特徴とする、方法。
前記(b)ステップは、前記疏水性カンプトテシン系化合物及び親水性カンプトテシン系化合物の混合物を両親媒性ブロック共重合体と有機溶媒で混合するステップを含む。
(a)前記Aは親水性高分子で、モノメトキシポリエチレングリコール、ジメトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、モノメトキシポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸またはこれらの重合体であり;
(b)前記Bは疏水性高分子で、ポリラクト酸、ポリラクタイド、ポリグリコン酸、ポリグリコルライド、ポリラクト酸−グリコン酸共重合体、ポリマンデリック酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−2−オン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリオルニチン、ポリオルトエステル、これらの誘導体、またはこれから選択された2以上の化合物の共重合体。
(a)前記親水性カンプトテシン系化合物と疏水性カンプトテシン系化合物を含む内部コア−シェル;及び(b)前記両親媒性ブロック共重合体を含む外部コア−シェル。
(a)疏水性カンプトテシン系化合物と親水性カンプトテシン系化合物を含む内部コア−シェルを形成するステップ;及び
(b)両親媒性共重合体を含む外部コア−シェルを形成するステップ。
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。これら実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨に従って本発明の範囲がこれら実施例により制限されないことは当業界で通常の知識を有する者において自明なことである。
本明細書の全体に亘って、特定物質の濃度を示すために使われる“%”は別途の言及がない場合、固体/固体は(重量/重量)%、固体/液体は(重量/体積)%、そして液体/液体は(体積/体積)%である。
本発明に使用した化合物のうち、疏水性及び親水性カンプトテシン系化合物、トレハロースなどの多糖類、シクロデキストリン類、ポリエチレングリコールなどはシグマアルドリチ(Sigma-Aldrich)、AbCem、Toronto Research Chemical(カナダ)、またはTocris(米国)製品を使用し、高分子はAkina Inc(米国)、Advanced Polymer Materials(カナダ)、Shanghai Liang Chemical Co., LTD(中国)、NanoSoft Polymer(米国)、三養バイオファーム(大韓民国)製品を使用した。
疏水性カンプトテシン系化合物であるカンプトテシン(camptothecin)、SN−38(7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin)単独、及び前記疏水性カンプトテシン系化合物と親水性カンプトテシン系化合物であるイリノテカン(irinotecan、CPT-11)、トポテカン(topotecan)、またはベロテカン(beltotecan、CKD-602)を共に溶解した時、溶媒に従う溶解度変化を測定した。
疏水性カンプトテシン化合物(カンプトテシンまたはSN−38)20mgを5mlのエタノール、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、クロロホルムジメチルスルホキシド、または蒸溜水に各々入れて超音波で30分間処理して過飽和溶液を製造した。製造した過飽和溶液を0.45μmフィルタで濾過し、濾液を適切に希釈してHPLCで分析した。
また、本発明者らは親水性カンプトテシン化合物(イリノテカン塩酸塩、トポテカン塩酸塩またはベロテカン)20mgを5mlのエタノール、アセトニトリル、クロロホルム、エチルアセテート、ジメチルスルホキシド、または蒸溜水に各々入れて、ここに疏水性カンプトテシン化合物であるSN−38またはカンプトテシン各20mgを添加して超音波で30分間処理して過飽和溶液を作った。製造した過飽和溶液を0.45μmフィルタで濾過し、濾液を適切に希釈してHPLCで分析した。
本実施例では、疏水性カンプトテシン系化合物であるカンプトテシン、またはSN−38と親水性カンプトテシン系化合物であるイリノテカン塩酸塩、トポテカン塩酸塩、ベロテカン、SN−38−グルクロニド、または両親媒性高分子(PEG−PBLA)を有して有機溶媒に溶解して1次コア−シェル(単一層ミセル)を製造し、ここに両親媒性高分子を追加して2次コア−シェル(二重層ミセル)粒子を製造した。
単一層ミセルである1次コア−シェル粒子は下記の表2に示すように疏水性カンプトテシン(カンプトテシンまたはSN−38)を主成分に含み、ミセル形成のための両親性化合物で水溶性カンプトテシン(イリノテカン塩酸塩、トポテカン塩酸塩、またはSN−38グルクロニド)、または両親媒性高分子(poly (ethylene glycol)-poly (β-butyrolactone-co-lactic acid);PEG−PBLA)を使用して製造した。
本発明者らは二重コア−シェル構造を有する二重層粒子組成物を製造するために、各20mgの疏水性カンプトテシン及び親水性カンプトテシンを有機溶媒(エタノール−アセトニトリルの50:50混合液)100mLを入れて溶解し、回転蒸発乾燥器(rotary vacuum evaporator、Buchi社)で乾燥した。乾燥された前記結果物に蒸溜水20mLを加え、超音波洗滌器で20〜30℃で20分間超音波を処理して水溶液内の分散された状態のナノサイズのコア−シェル粒子(単一層ミセル)を得た。前記コア−シェル粒子が混合された水溶液を撹拌しながら、蒸溜水10mLに予め溶解した両親媒性ブロック高分子である90mgのmethoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactide)(mPEG−PLA)(mPEG分子量:PLA分子量=2,000:1,500)をゆっくり添加しながら20〜30℃で約6時間の間撹拌して水溶液内の分散された状態の二重コア−シェル粒子を製造した。前記二重コア−シェル粒子が含まれた水溶液に凍結保護剤として600mgのD−トレハロースを添加して溶解し、0.22μm滅菌フィルタで濾過した後、1次コア−シェル粒子の製造方法と同一な方法により凍結乾燥して白色粉末の凍結乾燥物を得た。凍結乾燥物の一定量を注射用水に再溶解し、粒子サイズを測定した。また、凍結乾燥前/後の平均粒子サイズを測定し、200nm以上の割合、分布形態(単一または多重分布)を比較した。
*mPEG-PLA: methoxypoly(ethylene glycol)-b-poly(lactic acid)
本実施例では単一層ミセル(比較例1、3、6)と二重コア−シェル粒子(試験例1、2)に対して医薬品の安定性試験基準に従って製造された試製品を加速試験条件(40℃、75%相対湿度)で6ヶ月間保管して粒子サイズ変化を比較した。その結果は表4に示した。
本実施例では多様な両親媒性高分子(ブロック共重合体)を用いて二重コア−シェル粒子を製造した。表5のように、疏水性及び親水性カンプトテシン化合物としてSN−38及びイリノテカン塩酸塩を各々20mg、凍結保護剤としてトレハロース500mgを使用し、各両親媒性高分子は90mgを使用した。製造方法は前記実施例2の二重コア−シェル粒子製造方法と同一な方法により実施し、凍結乾燥後に注射用水に再溶解して粒子サイズを測定した。
*PEG-PLA: poly(ethylene glycol)-b-poly(lactic acid)
*mPEG-PGA: monomethoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(glycolic acid)
*mPEG-PLGA: monomethoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(lactide-co-glycoli de)
*PEG-PBLA: poly(ethylene glycol)-b-poly(β-benzyl-L-aspartic acid)
*PEG-p(Glu): poly(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid)
*PEG-p(Asp): poly(ethylene glycol)-b-poly(aspartic acid)
*PEG-PLA-PEG: poly(ethylene glycol)-b-poly(lactic acid)-b-poly(ethylene glycol)
*PDI: Polydiversity index(分布係数)
本実施例では1次コア−シェル粒子(単一層ミセル)及び二重コア−シェル粒子を製造するに当たって、凍結保護剤の影響を観察した。疏水性カンプトテシン化合物として10−ヒドロキシカンプトテシン及びSN−38を選定し、親水性カンプトテシンとしてイリノテカン塩酸塩を選定し、両親媒性高分子にはmPEG−PLA(2k:1.5k)を使用した。凍結保護剤はD−トレハロース、D−マンニトール、PEG2000、hydroxypropyl−β−cyclodextrin(HP−b−CD)を各々500mgずつ使用した。二重コア−シェル粒子を表6のような組成で製造し、製造方法は前記実施例2と同一な製造方法を使用した。
*ND:不検出(Not detected)
1次コア−シェル粒子(単一層ミセル)は実施例2のように有機溶媒で製造できるだけでなく、水溶液でも製造することができる。下記の表7のように、SN−38 10mgを0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液0.1mLに完全に溶解し、この溶液を予め0.5mMの塩酸水溶液15mLに溶解された塩酸イリノテカン(1mg/mL)水溶液に点滴及び中和しながら追加で塩酸水溶液を入れてpHを5近くに調節し、超音波処理を進行して1次コア−シェル粒子(単一層ミセル)を得た。ここに、両親媒性高分子であるmPEG−PLA 40mgを添加して6時間の間室温で撹拌し、D−トレハロース300mgを追加で添加して溶解した。この混合液を0.22μm滅菌フィルタで濾過して凍結乾燥し、注射用水に再溶解して粒子サイズを測定した(試験例21)。前記のような方法で塩基性水溶液は有機アルカリであるエタノールアミンを使用するか、または酸性水溶液に有機酸であるクエン酸を使用してSN−38と塩酸イリノテカンを溶解し、同一な方法により二重層粒子を製造して粒子サイズを各々測定した(試験例22及び23)。
本実施例では、疏水性カンプトテシンと親水性カンプトテシン、及び両親媒性ブロック共重合体を1つのステップで全て混合して二重コア−シェル粒子を製造する方法を開示した。疏水性カンプトテシン(10−ヒドロキシカンプトテシン、SN−38)を各々塩酸イリノテカン20mgと共に有機溶媒(エタノール:アセトニトリルの50:50混合液)100mLに入れて撹拌して完全に溶解し、ここに有機溶媒(エタノール:アセトニトリルの50:50混合液)10mLに溶解されたmPEG−PLA(2k:1.5k)90mgを添加しながら撹拌した。この混合液を回転蒸発乾燥器で乾燥し、残留物に蒸溜水20mLを入れて超音波洗滌器で10分間超音波を処理して本発明の二重コア−シェル粒子を製造した。凍結保護剤としてD−マンニトール400mgを入れて溶解し、この液を0.22μm無菌フィルタで濾過後、凍結乾燥した。凍結乾燥物の適当量を注射用水で再溶解して粒子のサイズを測定し、その結果は表8に示した。
マウス直腸結腸癌モデルで単一層ミセル組成物(比較例3及び6)、二重層粒子組成物(試験例2)の次のような方法により抗癌効果を測定した。
SN−38のマウス膵贓癌モデル(Orthotopic)で単一層ミセル組成物(比較例3)と二重層粒子組成物(試験例2)の腫瘍抑制効果を比較した。雄BALB/c−nu/nuマウスの左側横腹部分を0.7〜1cm切開した後、膵贓全体部位と脾臓を外に露出させた後、注射器を用いて予め培養した膵贓癌細胞株(MiaPaca−2cell line)を1×107cells/0.1mLずつを注射した。腫瘍細胞懸濁液が流出しないことを確認し、外に露出した臓器をまた再位置させた後、切開部位を縫合糸で縫合した。前記膵贓癌細胞株の接種後、約10日後、体重に基づいて群分離を実施し、各群別に10頭ずつ割り当てて、各々偽薬(非処理群)、比較例3、試験例2を7日に1回、総3回投与した。投薬量はSN−38を基準に20mg/kgであった。総28日間観察し、28日次に剖検して腫瘍のサイズと重さを測定した。結果は図5に示した。
ビーグル犬で単一層ミセル組成物(比較例3)と二重層粒子組成物(試験例2)の薬動学的特性を比較した。体重7〜10kgである雄ビーグル犬を群当たり3頭、総2群に体重によって分離し、単一層ミセル組成物(比較例3)と二重層粒子組成物(試験例2)を各々SN−38を基準に0.5mg/kgを10分間静脈注射した。投与終了後、各々0.33、0.67、1、1.5、2、4、8、12、24、36時間後、採血し、血液を遠心分離して得た血漿を次のような方法により前処理して血漿のうちの薬物濃度を測定した。試料前処理は、まず血漿100μLに内部標準物質としてS−(+)−カンプトテシン(500ng/mL、アセトニトリルに溶解)を20μL添加し、アセトニトリル500μLを追加で添加した後、30秒間ボールテッキシング(vortex-mixing)した。この混合物を12,000rpmで3分間遠心分離後、上等液を取ってLC−MS/MSシステム(API−5,000モデル、AB Scirx)に2μL注入した。コラムはGemini C18(3μm、2.0×50mm、Phenomenex、米国)、移動相は0.1%フォルム酸を含む50%アセトニトリル液、流速は0.25mL/minで分離した。MS/MS検出条件はpositive ion mode、SN-38 glucuronideはm/z 569.3→393.2、内部標準物質はm/z349.2→305.2で各々検出した。
Claims (19)
- 次を含む粒子:
i)疏水性カンプトテシン系化合物、ii)親水性カンプトテシン系化合物、及びiii)疏水性ブロック及び親水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体。 - 前記疏水性カンプトテシン系化合物はSN−38(7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン)、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、及びその薬剤学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種以上である、請求項1に記載の粒子。
- 前記親水性カンプトテシン系化合物は、イリノテカン、トポテカン、ベロテカン、エキサテカン、ルルトテカン、シノテカン、ルビテカン、9−ニトロカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジマテカン、BNP−1530、DB−67、BN−80915、BN−80927、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらのグルクロニド代謝体、及び前記疏水性カンプトテシン系化合物のグルクロニド代謝体から選択される1種以上である、請求項1に記載の粒子。
- 前記両親媒性ブロック共重合体はA−BまたはA−B−Aブロックから構成された、請求項1に記載の粒子:
(a)前記Aは親水性高分子で、モノメトキシポリエチレングリコール、ジメトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、モノメトキシポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、またはこれらの重合体であり;
(b)前記Bは疏水性高分子で、ポリラクト酸、ポリラクタイド、ポリグリコン酸、ポリグリコルライド、ポリラクト酸−グリコン酸共重合体、ポリマンデリック酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−2−オン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリオルニチン、ポリオルトエステル、これらの誘導体、またはこれから選択された2以上の化合物の共重合体。 - 前記親水性高分子Aの数平均分子量は500乃至10,000Daである、請求項4に記載の粒子。
- 前記疏水性高分子Bの数平均分子量は500乃至10,000Daである、請求項4に記載の粒子。
- 前記疏水性カンプトテシン系化合物と前記親水性カンプトテシン系化合物の重量比は1:10乃至10:1である、請求項1に記載の粒子。
- 前記疏水性カンプトテシン系化合物及び親水性カンプトテシン系化合物の和と、両親性ブロック共重合体の重量比は1:200乃至10:1である、請求項1に記載の粒子。
- 前記粒子の数平均粒子サイズは10nm乃至500nmである、請求項1に記載の粒子。
- 前記粒子は次を含む二重コア−シェル(core-shell)構造である、請求項1に記載の粒子:
(a)前記親水性カンプトテシン系化合物と疏水性カンプトテシン系化合物を含む内部コア−シェル;及び
(b)前記両親媒性ブロック共重合体を含む外部コア−シェル。 - 前記粒子は二重層ミセル(micelle)構造を有するものである、請求項1に記載の粒子。
- 請求項1乃至11項のうち、いずれか一項の粒子、及び薬剤学的に許容される担体を含む癌の治療用薬剤学的組成物。
- 請求項12の薬剤学的組成物を対象体(subject)に投与するステップを含む癌の治療方法。
- 次のステップを含む粒子の製造方法:
(a)疏水性カンプトテシン系化合物と親水性カンプトテシン系化合物を含む内部コア−シェルを形成するステップ;及び
(b)両親媒性共重合体を含む外部コア−シェルを形成するステップ。 - 前記(a)ステップは疏水性カンプトテシン系化合物と親水性カンプトテシン系化合物を有機溶媒で混合するステップを含み;
前記(b)ステップは前記内部コア−シェルと両親媒性ブロック共重合体を水性溶媒で混合するステップを含むことを特徴とする、請求項14に記載の方法。 - 前記(a)ステップは、疏水性カンプトテシン化合物を溶解させた塩基性水溶液と、親水性カンプトテシン化合物を溶解させた水溶液を混合するステップを含み;
前記(b)ステップは、前記内部コア−シェルと両親媒性ブロック共重合体を水性溶媒で混合するステップを含むことを特徴とする、請求項14に記載の方法。 - 前記(a)ステップは、前記疏水性カンプトテシン系化合物と親水性カンプトテシン系化合物を有機溶媒で混合するステップを含み;
前記(b)ステップは、前記疏水性カンプトテシン系化合物及び親水性カンプトテシン系化合物の混合物を両親媒性ブロック共重合体と有機溶媒で混合するステップを含む、請求項14に記載の方法。 - 前記有機溶媒はC1乃至C5のアルコール、アルキルアセテート、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、フルオロアルカン、ペンタン、ヘキサン、2,2,4−トリメチルペンタン、デカン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジイソブチレン、1−ペンテン、1−クロロブタン、1−クロロペンタン、ジイソプロピルエーテル、2−クロロプロパン、1−クロロプロパン、クロロベンゼン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジエチルスルヒィド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アニリン、ジエチルアミン、エーテル、四塩化炭素、THF(Tetrahydrofuran)のうちから選択される1種以上を含む混合溶媒である、請求項14乃至17のうち、いずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸ニ水素カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムからなる無機アルカリ、有機酸のアルカリ塩、及びアルキルアミンからなる群より選択された1種以上を含むものである、請求項16に記載の方法。
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