CN103638027B - 利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法及制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法,包括:(1)将双亲性药物和疏水性抗肿瘤药物加入到有机溶剂中,混合均匀;(2)向步骤(1)得到的混合物中加入蒸馏水,混合均匀得到制剂溶液;(3)去除制剂溶液中的有机溶剂,加入冻干保护剂,冷冻干燥处理,得到包载有疏水性抗肿瘤药物的抗肿瘤药物粉剂。本发明还公开由上述方法制备得到的药物制剂。本发明采用双亲性药物盐酸伊立替康或盐酸拓扑替康为乳化剂,包载难溶于水的抗癌药物,大大增加了疏水药物在水中溶解度,保留了药物本身的高抗肿瘤活性特点,且制备工艺简单,适用性强,方便大规模生产,为疏水性药物的体内输送开拓了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物制备技术领域,具体是涉及一种利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法及利用该方法得到的疏水性抗肿瘤药物的注射型制剂。
背景技术
许多抗肿瘤药物通常具有多个负面特征,例如:在水中溶解度低,难以直接使用;靶向性差,对机体存在毒副作用;血浆半衰期过短,必须接连重复给药;肿瘤对化疗处理的耐药性等。一些活性较高的抗肿瘤药物,诸如喜树碱、紫杉醇、长春碱和多西紫杉醇等,由于它们水中的溶解度太低,不能直接静脉给药,必须借助增溶剂或剂型技术。
紫杉醇类药物通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝***,主要适用于卵巢癌和乳腺癌。泰素(Taxo1)是第一个批准上市的紫杉烷类抗肿瘤药物,主要适应症包括非小细胞肺癌、乳腺癌及卵巢癌等,制剂中使用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1:1的混合液作为助溶剂,但这种助溶剂可以导致多种不良反应,比较明确的包括过敏反应和神经毒性。目前,有许多紫杉醇制剂步入临床研究阶段。如紫杉醇维生素E乳剂(TOCOSOL),该药在2005年经FDA批准进行III期临床试验,但是实验失败,此外,还有多聚谷氨酸紫杉醇(XyotaxTM),二十二碳六烯酸紫杉醇(Taxoprexin)以及紫杉醇微球(Paclimer)等。紫杉醇类药物仍有很大的应用前景和发展空间。
喜树碱类药物可特异性地抑制拓扑异构酶I的活性,是继紫杉醇后又一类很有发展前途的抗癌药。7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38),是抗肿瘤药盐酸伊立替康的活性中心,可与VP-16,阿霉素,博来霉素联用治疗非小细胞肺癌、直肠癌等,是喜树碱的重要衍生物之一。SN-38具有很强的抗癌活性,对某些肿瘤细胞SN-38的活性较盐酸伊立替康强100-l000倍,但其在大部分可静注溶剂中都不溶解,限制了其应用。虽然目前已有SN-38制剂进入临床试验,但仍没有SN-38制剂上市。
在临床上,已通过FDA批准的两种喜树碱类药物盐酸伊立替康和拓扑替康,是分别通过对SN-38以及10-羟基喜树碱进行官能团修饰得到的前体药物,通过改善喜树碱类药物的水溶性达到临床给药的要求。
将药物键合到水溶性载体上是一种重要的增加药物水溶性的方法。通常的载体有树枝状大分子、聚合物、蛋白质以及多肽等。例如,Goldberg等人将SN-38键合到树状大分子PAMAM上,获得了较好的水溶性。尽管该键合药物稳定性好,体外可抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞细胞周期停滞及细胞凋亡等,但该药物的体外抗癌活性远远低于游离的SN-38,相关的体内抑瘤研究尚未见报道。(GoldbergDS,VijayalakshmiN,SwaanPW,etal.G3.5pamamdendrimersenhancetransepithelialtransportofSN-38whileminimizinggastrointestinaltoxicity[J].JournalofControlledRelease,2011,150(3):318-325.)。EZN-2208是聚乙二醇接SN-38的一种水溶性良好的纳米药物,用于恶性非霍奇金淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤的临床前研究,对于一些实体瘤和结肠癌已经进入临床研究阶段,但EZN-2208的载药量只有3.6%(KurzrockR,GoelS,WhelerJ,etal.Safety,pharmacokinetics,andactivityofEZN-2208,anovelconjugateofpolyethyleneglycolandSN-38,inpatientswithadvancedmalignancies[J].Cancer,2012,118(24):6144-6151.)。尽管研究表明EZN-2208在动物实验中具有良好的抗癌活性,但载药量过低将极大地限制其临床应用价值,因为大量注射无治疗活性的载体材料将会加重机体的代谢负担,影响其正常功能的发挥进而导致严重的毒副作用。
另一种重要方式是将药物包埋在脂质体或者高分子两亲性聚合物中。大量研究表明,包埋法可以增加不溶性药物的水溶性,通过形成一定大小的纳米颗粒,可以有效利用肿瘤EPR效应。
脂质体容易制备,本身对人体无毒性,不会引起免疫反应,被广泛研究运用。针对SN-38,美国脂质体技术公司Neopharm,利用其新磷脂技术平台开发了LE-SN-38,即使用卵磷脂,胆固醇,心磷脂和α-生育酚和药物进行高压匀浆,制备了粒径大小为150nm的纳米颗粒,已针对再生性转移性直肠癌进入II期临床研究(LEIS,CHIENPY,ZHANGA,eta1.EnhancedtherapeuticefficacyofanovelliposomebasedformulationofSN-38againsthumantumormodelsinSCIDmice[J].AnticancerDrugs,2004,15(8):773—778.)。2011年苏州法莫生物技术有限公司在申请号为CN201110053168.5的专利文献中,公开了一种SN-38热敏脂质体的制备工艺,这是一种可以在加热靶向区域释放的长循环脂质体,不仅增加了SN-38的溶解性,并且通过靶向作用在一定程度上降低了药物的毒副作用。但这些脂质体包埋药物存在生理条件下稳定性较差、包埋效率较低、靶向性不理想,不同批次之间重复性较差等缺点。
聚合物和蛋白质也被用作载体来进行包埋的SN38。例如Ebrahimnejad等人介绍了一种使用溶剂乳化挥发法采用聚合物PLGA包埋SN-38的方法(EbrahimnejadP,DinarvandR,JafariMR,etal.Characterization,bloodprofileandbiodistributionpropertiesofsurfacemodifiedPLGAnanoparticlesofSN-38[J].IntJPharm,2011,406(1-2):122-127.)。但是,SN-38即使在可溶性溶剂中溶解性也很差且水溶性极差,因而药物包埋率很低,并且存在突释可能。
因此,亟需一种载药量高且***毒性小,具有临床应用前景的新型难溶性药物输送体系。
发明内容
本发明提供了一种利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法,该方法采用临床上在用的抗肿瘤药物、双亲性的盐酸伊立替康或盐酸拓扑替康作为乳化剂,对疏水性抗肿瘤药物进行包载,形成水溶性良好、安全稳定的药物注射用制剂,该药物制剂一方面大大增加了疏水药物在水中溶解度,保留了药物本身的高抗肿瘤活性特点;另一方面疏水性抗肿瘤药物载药量可高达99%且包封效率高达100%,克服了传统疏水性抗肿瘤药物输送***载药量低的缺点。
本发明还提供了一种由上述方法制备得到的抗肿瘤药物制剂,包括抗肿瘤药物注射粉剂或者注射乳剂,该制剂的抗肿瘤活性高。
一种利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法,包括:
(1)将双亲性药物和疏水性抗肿瘤药物加入到有机溶剂中,混合均匀;所述的双亲性药物为盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康和盐酸阿霉素中的至少一种;所述的疏水性抗肿瘤药物为紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、SN-38中的至少一种;
(2)向步骤(1)得到的混合物中加入蒸馏水,超声或者搅拌即得到制剂溶液;
(3)去除制剂溶液中的有机溶剂,加入冻干保护剂,冷冻干燥处理,得到包载有疏水性抗肿瘤药物的抗肿瘤药物注射粉剂剂型。
本发明中,以活性成分SN-38为例:伊立替康为SN-38的酚基与4-哌啶基哌啶的氨基甲酸酯水溶性前药,为临床一线抗癌药。在体内代谢为SN38发挥抗肿瘤活性。但由于人体内缺乏可水解这种氨基甲酸酯的酶,伊立替康的抗肿瘤活性远远低于原药SN38。拓扑替康为另一衍生水溶性药物,其抗癌效果良好,毒副作用小。双亲性的盐酸伊立替康和盐酸拓扑替康在本抗肿瘤药物制剂中既作为SN38等疏水药物的乳化剂,又可以作为药物发挥其抗肿瘤药效。由于它们与SN38的疏水稠环结构相同,稠环结构部分又非常疏水,它们之间较强的相互作用作用力结合成稳定的疏水核,而伊立替康的亲水4-哌啶基哌啶基团和盐酸拓扑替康的N,N-二甲基胺基形成亲水的外壳。SN-38等疏水性药物在盐酸伊立替康或拓扑替康的辅助稳定作用下,快速组装成稳定的纳米乳剂。
作为优选,所述的双亲性药物为盐酸伊立替康(CPT11)、盐酸拓扑替康(TPT)或者盐酸阿霉素(DOX)等中的一种;所述的疏水性抗肿瘤药物为紫杉醇(PTX),多西紫杉醇(DCTX),喜树碱(CPT),7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)等中的一种。优选骨架结构相似的两种药物组合,其次优选均含有苯环的药物,即需保证两种药物间有较强的相互作用力,从而形成稳定的制剂。作为进一步优选,所述的双亲性药物为盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康中的至少一种;所述的疏水性抗肿瘤药物为紫杉醇、SN-38、喜树碱等中的至少一种。所述的SN-38等疏水性药物制剂结构简单,抑瘤试验证明本发明保留了SN-38等游离药的高抗肿瘤活性。
其中,所述的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的结构如下式(I)所示;所述的盐酸拓扑替康的结构如下式(II)所示:
所述的盐酸伊立替康的结构如式(III)所示;所述的喜树碱的结构如式(IV)所示:
所述的紫杉醇的结构如式(V所示);所述的盐酸阿霉素的结构如式(VI)所示:
作为优选,所述的疏水性抗肿瘤药物在粉剂中可占双亲性药物总重量的1~99%。作为进一步优选,所述的疏水性抗肿瘤药物占粉剂总重量的10~40%。
作为优选,所述的冻干保护剂为D-海藻糖、葡萄糖或者氯化钠。作为进一步优选,所述的冻干保护剂为D-海藻糖;所述的冻干保护剂的加入量为双亲性药物和疏水性抗肿瘤药物总重量的1~10%。更进一步优选为:所述的冻干保护剂的加入量为双亲性药物和疏水性抗肿瘤药物总重量的6%。
所述的有机溶剂为可与水互溶的有机溶剂,作为优选,所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、四氢呋喃等中的至少一种。作为进一步优选,所述的有机溶剂为二甲基亚砜。
所述的步骤(3)中去除有机溶剂的方法为透析法,透析过程在pH=7.0~7.4的磷酸盐缓冲液或者纯水中进行,且采用截留分子量为1000的透析膜。采用该透析膜可达到快速置换出二甲基亚砜等有机溶剂的目的。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物注射粉剂,该注射粉剂由上述任一技术方案制备得到。本发明的制剂可以以注射乳剂的形式存在,也可根据需要,制备成适合保存和使用的注射粉剂。注射粉剂在水中进行粒径测定时,其平均粒径为30-300nm当采用注射乳剂存在时,所述的抗肿瘤药物注射乳剂由上述抗肿瘤药物注射粉剂溶于注射液中制备得到。即所述的抗肿瘤药物注射乳剂是由上述的抗肿瘤药物注射粉剂溶于5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液中得到。
本发明具有如下有益效果:
(1)本发明的利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法步骤简单,制备过程对温度、压强没有过多的要求,利用本领域常用的方法在常温常压条件下即可实现,适于工业化大量生产。
(2)载体盐酸伊立替康和拓扑替康是美国食品与药物管理局(FDA)中国食品与药物管理局认证的临床用一线抗肿瘤药物。其中,盐酸拓扑替康通过在体内代谢成SN-38从而发挥抗癌作用。所述纳米药物充分利用了其与SN-38等疏水药物的相互作用力,输送药物的同时,载体本身也可发挥抗癌作用。
(3)本发明中的注射剂大大增加了SN-38等疏水药物在水中溶解度,提高其药物的稳定性,细胞实验证明,本发明的注射剂剂可以具有与小分子药物同等的抗癌细胞增殖活性。
(4)本发明中的SN-38注射剂具有高的载药量,原药SN-38可高达99wt.%(所载疏水性药物的重量百分比),远远超过其他同类产品,且结构简单,可以快速在细胞中释放,克服了其它制剂药物载药量低的缺点;体外释放实验表明,该发明制剂没有突释现象。
(5)发明的SN-38等疏水药物的注射剂,通过动物体内实验表明,抗肿瘤疗效明显优于盐酸伊立替康,具有良好的临床应用价值。
(6)所述的制剂制备方法具有普适性,适用于不同的药物组合体系,如盐酸拓扑替康和SN-38、盐酸伊立替康和喜树碱以及盐酸拓扑替康和紫杉醇等,适用性强,前景广阔。
(7)本发明制备的纳米乳剂,水溶性好,可直接在体内输送,在细胞内快速释放。
附图说明
图1为实施例1制备的盐酸伊立替康和SN-38组装的纳米药物注射粉剂在水中的动态光散射图。
图2为实施例2制备的盐酸拓扑替康和SN-38组装的纳米药物注射粉剂在水中的动态光散射图。
图3为实施例3制备的盐酸拓扑替康和紫杉醇组装的纳米药物注射粉剂在水中的动态光散射图。
图4为实施例1制备的盐酸伊立替康和SN-38组装的纳米药物注射粉剂的体外释放曲线图。
图5为盐酸伊立替康包载的SN-38组装的纳米药物注射粉剂与小分子SN-38对抗癌细胞增殖效果图。
图6为不同载药量的盐酸伊立替康包载的SN-38组装的纳米药物注射粉剂与盐酸伊立替康进行血浆清除对比试验图。
图7为盐酸伊立替康包载的SN-38组装的纳米药物注射粉剂对BCap-37乳腺癌细胞荷瘤裸鼠肿瘤的抑制实验中肿瘤生长曲线图。
图8为盐酸伊立替康包载的SN-38组装的纳米药物注射粉剂对BCap-37乳腺癌细胞荷瘤裸鼠肿瘤的抑制实验过程中裸鼠体重变化曲线图。
具体实施方式
本发明提供一些具体实施案例,但本发明不受这些案例的限制。
实施例1:
(1)将盐酸伊立替康(10mg)和SN-38(5mg)溶于有机溶剂二甲基亚砜(80微升)中,有机溶剂加入量为室温可彻底溶解药物即可,混合均匀。
(2)向步骤(1)所得溶液中加入一定量水(10.8mL),同时超声5min。溶液中的SN-38等同剂量(SN38equivalent)为1mg/mL。
(3)将步骤(2)所得的溶液置于透析膜(截留分子量1000)中,置于pH=7.0~7.4的磷酸盐缓冲液或者纯水中,室温下快速透析6h除去有机溶剂,即得SN-38制剂的纳米乳剂(载药效率基本为100%)。
(4)向所得SN-38乳剂中加入6%wt的D-海藻糖作为冻干保护剂,进行冷冻干燥,制得盐酸伊立替康包载SN-38的纳米药物注射粉剂。
可根据需要将步骤(4)制备得到的药物粉剂溶解到5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液中制备纳米注射乳剂。
根据需要步骤(2)中的超声处理可利用快速搅拌代替;步骤(3)中,透析时间可根据实际需要调整,一般为4~8h。
实施例2:
将实施例1中的盐酸伊立替康替换为盐酸拓扑替康或者盐酸阿霉素,加入的摩尔量与盐酸伊立替康替相同,其他操作同实施例1,制备得到盐酸拓扑替康或者盐酸阿霉素和SN-38组装的纳米药物注射粉剂或者注射乳剂。
相应的,可根据需要,按照实施例1和实施例2制备得到不同载药量的纳米药物。
实施例3:
按照实施例1的摩尔比例利用盐酸拓扑替康替换盐酸伊立替康,利用紫杉醇替换SN-38,其他操作步骤同实施例1,制备盐酸拓扑替康和紫杉醇组装纳米药物注射粉剂或者注射乳剂。
实施例4:
将实施例1中的SN-38替换为等摩尔量的喜树碱制备得到盐酸伊立替康和喜树碱组装的纳米药物注射粉剂或者注射乳剂。
性能测试例1:纳米药物的尺寸表征
盐酸伊立替康包裹SN-38的纳米药物注射粉剂在水中形成稳定的纳米颗粒,利用动态光散射(DynamicLightScattering,DLS)测定其粒度及分布,实施例1制备到的盐酸伊立替康和SN-38组装的纳米药物注射粉剂中纳米颗粒在水中分别组装成动态粒径分布为0.176,平均尺寸为59.61nm的颗粒,如图1所示。实施例2制备得到的盐酸拓扑替康和SN-38组装的纳米药物注射粉剂在水中的动态光散射图如图2所示,动态粒径分布为0.229,平均尺寸为91.80nm。
实施例3制备的盐酸拓扑替康和紫杉醇组装的纳米药物注射粉剂,在水中组装成动态粒径分布为0.237,平均尺寸为174.3nm的颗粒,如图3所示。
性能测试例2:体外释放试验
考察实施例1制备得到的盐酸伊立替康包裹SN-38的SN-38纳米药物注射粉剂(下文中简称为SN-38注射剂)的体外释放。将所述SN-38注射剂置于一定体积的磷酸盐缓冲液(1×PBS,pH=7.4)中,在一定的时间间隔取样记录,结果如图4所示。
图4中,SN-38注射剂在PBS(pH=7.4)中孵育48小时,仅有约20%的SN-38从其载体中释放出来,表明SN-38注射剂在缓冲盐中较稳定,没有突释现象。
性能测试例3:体外抗癌细胞增殖实验
利用现有方法,将SN-38注射剂与小分子SN-38在人乳腺癌BCap37细胞中进行48小时抗癌细胞增殖效果的对比实验(图5),如图5所示,所制备的SN-38注射剂与小分子SN-38具有类似的抗增殖活性,半致死量IC50值相近,说明该注射剂不影响SN-38在细胞内的释放和活性。同时,载体盐酸伊立替康对癌细胞作用远远低于SN-38。
同样地,表1中也列举出其他不同药物组合制备的纳米颗粒在人乳腺癌BCap37细胞中进行48小时抗癌细胞增殖效果的实验结果。表1是以盐酸伊立替康(CPT11)、盐酸拓扑替康(TPT)或盐酸阿霉素(DOX)为乳化剂包载SN38、紫杉醇(PTX)、喜树碱(CPT)形成的乳剂对肿瘤细胞的细胞毒性结果:
表1
其中:SN38/CPT11(载药量99%)、SN38/CPT11(载药量20%)、SN38/TPT(载药量95%)、SN38/TPT(载药量20%)、SN38/DOX(载药量45%)PTX/CPT11(载药量45%)、PTX/DOX(载药量45%)和SN38/DOX(载药量45%)制备方法可参照实施例1,同时可作为本发明的实施例使用。其中载药量是指疏水性抗肿瘤药物占双亲性药物和疏水性抗肿瘤药物总重量百分比。
从表1中我们可以看出包载后的制剂的细胞毒性与原疏水性药物的细胞毒性相近,制剂的细胞毒性实验与疏水药物的浓度等同,故载体会一定程度上增强制剂的细胞毒性。
性能测试例4:药物动力学实验
针对SN-38注射剂与盐酸伊立替康进行血浆清除对比试验。对小白鼠进行尾静脉注射SN-38制剂溶液(载体盐酸伊立替康也换算成等摩尔的SN-38,两种药物加和换算为剂量10mg/kg的SN-38),选在一定的时间间隔(2分钟,30分钟,1小时,4小时以及8小时)对小鼠进行眼眶取血75微升,直接加6倍量的乙腈沉淀蛋白以及萃取SN-38,2500rpm离心5min,取上清液200微升,加入100微升盐酸水溶液(0.1M),再次2500rpm离心5min后,样品用HPLC检测药物含量(SN-38检测波长:537nm),将测出的荧光值对照之前绘制的标准曲线得出血液中的SN-38浓度,盐酸伊立替康(换算为剂量10mg/kgSN-38)为对照组,结果如图6所示。
从图6中可以看出,伊立替康在体内很快被清除,同时仅有少量转化为SN-38,而本发明制备的SN-38制剂改善了血浆清除,从表2可看出,制剂的血液消除半衰期比CPT11增长,其血浆药物浓度—时间曲线下面积(AUC),即生物利用度,是伊立替康的十倍以上,从而增加药物在肿瘤部位的蓄积。
表2以CPT1为乳化剂的纳米乳剂的血液清除及其AUC
aT1/2血液浓度半衰期:α:分布相;β:消除相;
bAUC:血浆药物浓度—时间曲线下面积
表2中,SN38/CPT11(98%)、SN38/CPT11(33%)、SN38/CPT11(20%)分别指SN38的载药量为98%、33%和20%,制备方法参见实施例1,同时可作为本发明的实施例使用。
性能测试例5、抗肿瘤活性试验
考察SN-38制剂(即实施例1制备得到的盐酸伊立替康包载的SN-38的纳米药物注射粉剂)对BCap-37乳腺癌细胞荷瘤裸鼠肿瘤的抑制作用,BALB/c-nu/nu裸鼠腋下移植1×106个BCap37肿瘤细胞,待肿瘤长至约100mm3后开始给药,每隔两天进行尾静脉注射。三组裸鼠分别为本发明的SN-38制剂组,盐酸伊立替康组(均等同为SN-38剂量为10mg/kg)和磷酸盐缓冲液阴性对照组(PBS);总共给药五次,每次记录肿瘤的长短径和裸鼠体重,计算肿瘤体积V(V=[Length×(Width)2]/2),绘制肿瘤体积-时间变化曲线。停药后继续观察肿瘤的生长情况,于开始给药后的第21天处死老鼠,剥离肿瘤。实验结果如图7和图8所示。
从图7中可以看出,盐酸伊立替康组虽然表现出了抑瘤效果,但是肿瘤仍然生长较快,而SN-38制剂给药组的肿瘤体积一直处于抑制状态下,没有明显快速增大的现象,两组裸鼠肿瘤体积存在显著性差异。并且,由图8可知小鼠体重均没有显著下降的现象,且停药后迅速增长。
Claims (6)
1.一种利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法,其特征在于,包括:
(1)将双亲性药物和疏水性抗肿瘤药物加入到有机溶剂中,混合均匀;所述的双亲性药物为盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康中的至少一种;所述的疏水性抗肿瘤药物为紫杉醇、喜树碱、SN-38中的至少一种;所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、四氢呋喃中的至少一种;
(2)向步骤(1)得到的混合物中加入蒸馏水,超声或者搅拌即得到制剂溶液;
(3)去除制剂溶液中的有机溶剂,加入冻干保护剂,冷冻干燥处理,得到包载有疏水性抗肿瘤药物的抗肿瘤药物注射粉剂剂型;
所述的疏水性抗肿瘤药物占粉剂总重量的10~40%。
2.根据权利要求1所述的利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法,其特征在于,所述的冻干保护剂为D-海藻糖、葡萄糖或者氯化钠。
3.根据权利要求1所述的利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法,其特征在于,所述的步骤(3)中去除有机溶剂的方法为透析法。
4.一种抗肿瘤药物注射粉剂,其特征在于,所述的抗肿瘤药物注射粉剂由权利要求1~3任一权项所述制备方法得到。
5.一种抗肿瘤药物注射乳剂,其特征在于,所述的抗肿瘤药物注射乳剂由权利要求4所述抗肿瘤药物注射粉剂溶于注射液制备得到。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物注射乳剂,其特征在于,所述的抗肿瘤药物注射乳剂是由权利要求4所述抗肿瘤药物注射粉剂溶于5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液中得到。
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2013
- 2013-11-08 CN CN201310553279.1A patent/CN103638027B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101628919A (zh) * | 2009-08-20 | 2010-01-20 | 浙江大学 | 喜树碱及其衍生物的自乳化药物前体及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Amphiphilic curcumin conjugate-forming nanoparticles as anticancer prodrug and drug carriers: in vitro and in vivo effects;Huadong Tang,et al.;《Nanomedicine》;20101231;第5卷(第6期);第855-865页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103638027A (zh) | 2014-03-19 |
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