JP2020523412A - 併用療法を用いて脳腫瘍を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
IDH1またはIDH2における変異は、びまん性軽度悪性神経膠腫(LGG)腫瘍の70%超において生じる。IDH変異は結果的に、2−HGの蓄積をもたらし、これはDNA高メチル化、抑制性ヒストンメチル化の上昇、および分化過程の阻害を経た腫瘍形成を促進すると考えられる。変異体IDH1(mIDH1)を阻害するが、変異体IDH2(mIDH2)を阻害しないことが示されてきたAGI−5198として既知のツール化合物を用いて実施された研究は、mIDH1タンパク質の阻害が、一部のモデル系においてmIDH1により駆動される神経膠腫の成長を抑制することができることを実証した(D.Rohle et al.Science 340:626−630(2013))。しかしながら、近年のmIDH1神経膠腫モデルにおけるインビトロでの研究では、AGI−5198で処理したmIDH1細胞が放射線療法に対して脱感作されたことが示され、これらの研究の著者らは、放射線療法中のmIDH1阻害剤の投与が好ましくない臨床結果を結果としてもたらし得ることを示唆した(R.J.Molenaar et al.,Cancer Research 75:4790−4802(2015))。
米国公開第2015/0018328 A1号は、化学名6−(6−クロロピリジン−2−イル)−N2,N4−ビス((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンによって記載される化合物を開示しており、該化合物は、生化学的アッセイおよび細胞アッセイにおいて、変異体IDH1およびIDH2タンパク質の阻害剤として作用することが示されている。
またはその薬学的に許容可能な塩、および(b)放射線療法を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
またはその薬学的に許容可能な塩、および(b)1つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
またはその薬学的に許容可能な塩、および(b)放射線療法を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
またはその薬学的に許容可能な塩および、(b)1つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
またはその薬学的に許容可能な塩、(b)放射線療法、および(c)1つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
またはその薬学的に許容可能な塩、および(b)DNA反応性薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
またはその薬学的に許容可能な塩、(b)放射線療法、および(c)DNA反応性薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む、該患者における脳腫瘍を処置するための方法を提供する。
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の方法において採用される「1つ以上の追加の治療薬」には、脳腫瘍を処置するのに有用であること、すなわち、脳腫瘍に対して治療効果を有する、脳腫瘍の1つ以上の症状を軽減する、脳腫瘍の進行を変化させる、脳腫瘍を撲滅する、脳腫瘍の大きさを低減する、脳腫瘍の成長を遅延させもしくは抑制する、脳腫瘍と関係する1つ以上の症状を遅延させもしくは最小限にする、または脳腫瘍を処置するために適用もしくは投与される別の療法と関係する1つ以上の副作用を軽減しもしくは最小限にすることに対して有用であることが既知である薬剤が含まれる。
本発明の方法は、脳腫瘍を処置するのに有用である。これには、ヒト頭蓋骨(頭蓋)内部のまたは中枢管の内側のすべての腫瘍が含まれる。腫瘍は、脳自体に由来し得るが、リンパ組織、血管、脳神経、脳エンベロープ(髄膜)、頭蓋骨、下垂腺、または松果体にも由来し得る。脳自体の内部では、関連する細胞はニューロンまたはグリア細胞(星状細胞、希突起グリア細胞および上衣細胞を含む)であり得る。脳腫瘍は、主として他の器官の内部に位置する癌から広がることもできる(転移性腫瘍)。
本明細書に記載の方法で使用される式(I)の化合物は、6−(6−クロロピリジン−2−イル)−N2,N4−ビス((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミンとして既知であり、実施例においては化合物Aと呼ばれる。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、対象者に投与される前に、薬学的組成物中へと薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルと一緒に製剤されてもよい。
放射線療法は、癌細胞を損傷させおよび/または殺滅し、腫瘍を縮小するための高エネルギー放射(例えば、X線、ガンマ線、または荷電粒子)の使用を包含する。本発明の方法において、放射線は、体外に配置された機械によって(外部ビーム放射線療法)、脳腫瘍の近くで体内に置かれた放射性材料によって(近接照射療法とも呼ばれる内部放射線療法)、または脳腫瘍へ血流を経て移動する全身投与された放射性物質(例えば、放射性ヨウ素)によって、脳腫瘍(例えば、神経膠腫)に送達されることができる。あるいは、これらの送達方法を併用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者に 追加の癌治療薬または追加の癌処置を投与する追加のステップをさらに含む。
IDH1m神経膠腫モデルにおける化合物Aおよび放射線療法の組み合わせ
本試験の目的は、雌マウスにおけるIDH1 R132H変異を担持する確立された同所性ヒトニューロスフェア由来悪性度III神経膠腫細胞に対する1日2回与えられる化合物Aの潜在的な有効性を単独で、および焦点ビーム放射線との組み合わせで、磁気共鳴撮像法(MRI)を使用して査定することとした。
本試験のマウスを、接種37日後および38日後にMRIによって撮像し、腫瘍量のMRI推定に基づいて5つの試験群に選別した。38日後に病期分類値を記録した。表1に要約した処置スケジュールを用いて、接種39日後に処置を開始した。
試験動物(Envigoから入手した雌マウス)に、IDH1R132H変異を保有する5×104個の細胞を、試験の0日後に頭蓋内に植え込んだ。細胞株は、Mellinghoff研究室(Memorial Sloan Kettering Cancer Institute/NYC)により作製された初代由来ヒト神経膠腫細胞株であり、TS603細胞株として特定される。該細胞株を、Neurocult NS補液、0.0002%ヘパリン、20ng/mLのEGF、および10ng/mLのbFGFを含有するStemCell Technologies NeuroCult培地中で培養した。腫瘍を、わずかな腫瘍体積(平均9.1mm3)で38日後に登録するために企図した。
化合物Aまたは放射線と関連した死亡はなかった。ビヒクルを用いた処置は十分に耐容性があり、結果として処置関連の死亡率をもたらさなかった。処置は、25.1%の体重減少と関係しており、そのほとんどが進行性腫瘍の量によるものであるようであり、ビヒクルまたは麻酔によるものではないようであった。試験動物は、42日後に臨床徴候を示し始めた。試験動物の大部分は、49日後には粗い毛衣、猫背の姿勢、および脱水の開始を展開し始めた。
IDH1mグリアモデルにおける化合物Aおよびテモゾロミド療法の組み合わせ
本試験の目的は、雄マウスにおいて、IDH1 R132H変異を担持する確立された皮下ヒトニューロスフェア由来神経膠腫細胞に対する、1日2回、単独で、およびテモゾロミドとの組み合わせで与えられる化合物Aの潜在的な有効性を査定することとした。
90匹の5〜6週齢の雄マウス(Taconic Biosciencesから取得)に、マトリゲルを含有する成長ホルモン/ヘパリン非含有培地中のIDH1R132Hを保持する1×106個を皮下に植え込んだ(最終、1:1)。細胞株は、Mellinghoff研究室(Memorial Sloan Kettering Cancer Institute/NYC)によって作製された初代由来ヒト神経膠腫細胞株とし、TS603細胞株として特定される。細胞株を、Neurocult NS補充物、0.0002%ヘパリン、20ng/mLのEGF、および10ng/mLのbFGFを含有するStemCell Technologies NeuroCult培地中で培養した。腫瘍の可変性を説明するために、余剰のマウスに接種した。腫瘍体積および体重を、腫瘍が約200mm3に到達するまで週2回監視した。腫瘍が約200mm3に達したら、腫瘍量のデジタルカリスパ概算に基づいて、動物を6群に無作為化した。
TMZ単独投与(第2群)、化合物A単独投与(第3群)、ならびにTMZおよび化合物Aの同時投与(第4群〜第6群)を用いた処置を比較した。44、47、50、54、57、60、および64日後にデジタルカリスパによって腫瘍体積を測定した。表5および図2に示すように、化合物AおよびTMZの組み合わせた治療様式(第4群〜第6群)は、いずれかの処置単独(第2群および第3群)と比較すると、腫瘍体積に対する匹敵する効果を生じた。図2の誤差棒は、各データ点についての平均の標準誤差に対応する。
IDH1m神経膠腫における化合物Aと放射線療法との組み合わせ
本試験の目的は、エンドポイントとして生存を使用した雌マウスのIDH1 R132H変異を担持する確立された同所性ヒトニューロスフェア由来悪性度III神経膠腫細胞に対して、1日2回、単独の、および焦点ビーム放射線と組み合わせた化合物Aの潜在的な有効性を査定することとした。
本試験マウスを、接種37日後および38日後にMRIによって撮像し、腫瘍量のMRI概算に基づき5つの試験群へと分けた。病期分類値を38日後に記録した。処置は、表7に要約した処置スケジュールを用いて、接種40日後に開始した。
試験動物(Envigoから取得した雌マウス)に、IDH1R132Hを担持する5x104個の細胞を試験の0日後に頭蓋内に植え込んだ。細胞株は、Mellinghoff研究室(Memorial Sloan Kettering Cancer Institute/NYC)により作製された初代由来ヒト神経膠腫細胞株とし、TS603細胞株として特定された。細胞株を、Neurocult NS補充物、0.0002%ヘパリン、20ng/mLのEGF、および10ng/mLのbFGFを含有するStemCell Technologies NeuroCult培地中で培養した。
有効性に使用した主要エンドポイントは、寿命の延長とした。
%ILS={[(処置群の寿命の中央値)−(対照の寿命の中央値)]/(対照の寿命の中央値)}×100
処置の初日における本実験中のすべての群についての平均概算腫瘍量は9.8mm3であり、本実験のすべての群は、良好に一致していた(群平均の範囲、9.7〜9.8mm3)。すべての動物は、療法開始時に少なくとも16.1gの体重を測定した。初回の処置での平均群体重も良好に一致していた(群平均の範囲19.0〜19.3g)。
またはその薬学的に許容可能な塩、(b)放射線療法、および(c)1つ以上の追加の治療薬を、脳腫瘍を処置するのに有効な量で投与することを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、前記患者に(a)式(I)の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩、および(b)放射線療法を、神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
(項目2)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法が同時に投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法が順次投与される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、10〜50mg/日の量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約25mg、50mg、100mg、200mg、または300mgの量で1日1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約50mgの量で1日1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約10mgの量で1日2回投与される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記式(I)の化合物が、非塩形態で投与される、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記放射線療法が、X線放射の形態で投与される、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記放射線療法が、30〜60Gyの累積線量で投与される、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記神経膠腫が、IDH1変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記IDH1変異がR132X変異である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記IDH1変異がR132H変異またはR132C変異である、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記神経膠腫が、IDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH2変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記IDH2変異が、R140X変異である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記IDH2変異が、R140Q、R140W、またはR140L変異である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記IDH2変異が、R172X変異である、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記IDH2変異が、R172K変異またはR172G変異である、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記神経膠腫が、IDH1変異およびIDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異およびIDH2変異が共同で、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、患者に(a)式(I)の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩、および(b)1つ以上の追加の治療薬を、前記神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
(項目21)
前記1つ以上の追加の治療薬が、DNA反応性薬である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記DNA反応性薬が、テモゾロミドである、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて150〜200mg/m 2 の1日用量で投与される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記1つ以上の追加の治療薬が、PARP阻害剤である、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記1つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、項目20に記載の方法。
(項目26)
前記1つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、項目20に記載の方法。
(項目27)
前記1つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、項目20に記載の方法。
(項目28)
前記1つ以上の追加の治療薬が、PVC化学療法である、項目20に記載の方法。
(項目29)
前記1つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、項目20に記載の方法。
(項目30)
前記1つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、項目20に記載の方法。
(項目31)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の追加の治療薬が、同時に投与される、項目20〜30のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の追加の治療薬が、順次投与される、項目20〜30のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、10〜50mg/日の量で投与される、項目20〜32のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約25mg、50mg、100mg、200mg、または300mgの量で1日1回投与される、項目20〜32のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約50mgの量で1日1回投与される、項目20〜32のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約10mg/日の量で投与される、項目20〜32のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記式(I)の化合物が、非塩形態で投与される、項目20〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記神経膠腫が、IDH1変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異が患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目20〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記IDH1変異が、R132X変異である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記IDH1変異が、R132H変異またはR132C変異である、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記神経膠腫が、IDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH2変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目20〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記IDH2変異が、R140X変異である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記IDH2変異が、R140Q変異、R140W変異、またはR140L変異である、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記IDH2変異が、R172X変異である、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記IDH2変異が、R172K変異またはR172G変異である、項目41に記載の方法。
(項目46)
前記神経膠腫が、IDH1変異およびIDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異およびIDH2変異が共同で、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目20〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
神経膠腫を処置する必要のある患者において、前記神経膠腫を処置する方法であって、前記患者に(a)式(I)の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩、(b)放射線療法、および(c)1つ以上の追加の治療薬を、前記神経膠腫を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法。
(項目48)
前記1つ以上の追加の治療薬が、DNA反応性薬である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記DNA反応性薬が、テモゾロミドである、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて、150〜200mg/m 2 の1日用量で投与される、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記1つ以上の追加の治療薬が、PARP阻害剤である、項目47に記載の方法。
(項目52)
前記1つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、項目47に記載の方法。
(項目53)
前記1つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、項目47に記載の方法。
(項目54)
前記1つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、項目47に記載の方法。
(項目55)
前記1つ以上の追加の治療薬が、PVC化学療法である、項目47に記載の方法。
(項目56)
前記1つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、項目47に記載の方法。
(項目57)
前記1つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、項目47に記載の方法。
(項目58)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、および1つ以上の追加の治療薬が同時に投与される、項目47〜57のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、および1つ以上の追加の治療薬が、順次投与される、項目47〜57のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、10〜50mg/日の量で投与される、項目47〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約25mg、50mg、100mg、200mg、または300mgの量で1日1回投与される、項目47〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約50mgの量で1日1回投与される、項目47〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約10mg/日の量で1日2回投与される、項目47〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記式(I)の化合物が、非塩形態で投与される、項目47〜63のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
前記放射線療法が、X線放射の形態で投与される、項目47〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記放射線療法が、30〜60Gyの累積線量で投与される、項目47〜65のいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
前記神経膠腫が、IDH1変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目47〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記IDH1変異が、R132X変異である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記IDH1変異が、R132H変異またはR132C変異である、項目67に記載の方法。
(項目70)
前記神経膠腫が、IDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH2変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目47〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
前記IDH2変異が、R140X変異である、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記IDH2変異が、R140Q、R140W、またはR140L変異である、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記IDH2変異が、R172X変異である、項目70に記載の方法。
(項目74)
前記IDH2変異が、R172K変異またはR172G変異である、項目70に記載の方法。
(項目75)
前記神経膠腫が、IDH1変異およびIDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異およびIDH2変異が共同で、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、項目47〜66のいずれか1項に記載の方法。
Claims (75)
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法が同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および放射線療法が順次投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、10〜50mg/日の量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約25mg、50mg、100mg、200mg、または300mgの量で1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約50mgの量で1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約10mgの量で1日2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、非塩形態で投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、X線放射の形態で投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、30〜60Gyの累積線量で投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH1変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IDH1変異がR132X変異である、請求項11に記載の方法。
- 前記IDH1変異がR132H変異またはR132C変異である、請求項11に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH2変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R140X変異である、請求項14に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R140Q、R140W、またはR140L変異である、請求項14に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R172X変異である、請求項14に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R172K変異またはR172G変異である、請求項14に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH1変異およびIDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異およびIDH2変異が共同で、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、DNA反応性薬である、請求項20に記載の方法。
- 前記DNA反応性薬が、テモゾロミドである、請求項21に記載の方法。
- 前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて150〜200mg/m2の1日用量で投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、PARP阻害剤である、請求項20に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、請求項20に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、請求項20に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、請求項20に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、PVC化学療法である、請求項20に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、請求項20に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、請求項20に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の追加の治療薬が、同時に投与される、請求項20〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の追加の治療薬が、順次投与される、請求項20〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、10〜50mg/日の量で投与される、請求項20〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約25mg、50mg、100mg、200mg、または300mgの量で1日1回投与される、請求項20〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約50mgの量で1日1回投与される、請求項20〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約10mg/日の量で投与される、請求項20〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、非塩形態で投与される、請求項20〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH1変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異が患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項20〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IDH1変異が、R132X変異である、請求項38に記載の方法。
- 前記IDH1変異が、R132H変異またはR132C変異である、請求項38に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH2変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項20〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R140X変異である、請求項41に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R140Q変異、R140W変異、またはR140L変異である、請求項41に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R172X変異である、請求項41に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R172K変異またはR172G変異である、請求項41に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH1変異およびIDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異およびIDH2変異が共同で、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項20〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、DNA反応性薬である、請求項47に記載の方法。
- 前記DNA反応性薬が、テモゾロミドである、請求項48に記載の方法。
- 前記テモゾロミドが、前記患者の体表面積に基づいて、150〜200mg/m2の1日用量で投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、PARP阻害剤である、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、制吐薬である、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、抗痙攣薬または抗てんかん薬である、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、チェックポイント阻害剤である、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、PVC化学療法である、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、ベバシズマブである、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、ゲムシタビンである、請求項47に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、および1つ以上の追加の治療薬が同時に投与される、請求項47〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、放射線療法、および1つ以上の追加の治療薬が、順次投与される、請求項47〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、10〜50mg/日の量で投与される、請求項47〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約25mg、50mg、100mg、200mg、または300mgの量で1日1回投与される、請求項47〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約50mgの量で1日1回投与される、請求項47〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、1回の投与あたり約10mg/日の量で1日2回投与される、請求項47〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、非塩形態で投与される、請求項47〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、X線放射の形態で投与される、請求項47〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、30〜60Gyの累積線量で投与される、請求項47〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH1変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項47〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IDH1変異が、R132X変異である、請求項67に記載の方法。
- 前記IDH1変異が、R132H変異またはR132C変異である、請求項67に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH2変異が、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項47〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R140X変異である、請求項70に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R140Q、R140W、またはR140L変異である、請求項70に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R172X変異である、請求項70に記載の方法。
- 前記IDH2変異が、R172K変異またはR172G変異である、請求項70に記載の方法。
- 前記神経膠腫が、IDH1変異およびIDH2変異の存在を特徴とし、前記IDH1変異およびIDH2変異が共同で、患者におけるR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸の蓄積を結果としてもたらす、請求項47〜66のいずれか1項に記載の方法。
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