JP2020523328A - Syk阻害薬及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年6月14日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が201710448438.Xの中国発明特許出願の優先権を主張し、当該出願の全体内容が参照により本願に援用される。
PTKの機能不全が確認されている。多くの関連研究により、Sykが急性又は慢性炎症における一つの重要な媒介であることが証明されていた。いくつかの一般的なB細胞リンパ腫では、いずれもSykの活性化が確認されている。例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫及びB細胞慢性リンパ性白血病で、いずれも非抗原依存性的にリン酸化されたSykが検出されている。研究者は濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞におけるSykを阻害すれば、下流のシグナル伝達分子のリン酸化レベルを低下させ、そして腫瘍細胞の増殖及び生存を阻害できることを見出した。また、骨髄異形成症候群及び末梢T細胞リンパ腫でSyk転座が確認されていることから、当該キナーゼは癌原遺伝子として機能することが一層証明されていた。従って、B細胞リンパ腫及び白血病を含む特定種類の癌の治療において、Sykの活性阻害を利用できる。
式中、
Wは、C(R7)又はNであり、
R1、R2は、H、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1−6アルキル基
、C3−6シクロアルキル基、3〜10員ヘテロシクロアルキル基、6〜12員アリール基又は5〜12員ヘテロアリール基から独立して選択され、前記アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜10員ヘテロシクロアルキル基、6〜12員アリール基又は5〜12員ヘテロアリール基は、任意選択的にR8によって置換され、
R3、R4、R7は、H、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基又は3〜6員ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、前記アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基又は3〜6員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にR9によって置換され、
R5は、H、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキル基C(O)、C3−6シクロアルキル基C(O)、3〜6員ヘテロシクロアルキル基C(O)、フェニル基C(O)、5〜6員ヘテロアリール基C(O)、C1−6アルキル基SO2、C3−6シクロアルキル基SO2、3〜6員ヘテロシクロアルキル基SO2、フェニル基SO2又は5〜6員ヘテロアリール基SO2から選択され、前記C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキル基C(O)、C3−6シクロアルキル基C(O)、3〜6員ヘテロシクロアルキル基C(O)、フェニル基C(O)、5〜6員ヘテロアリール基C(O)、C1−6アルキル基SO2、C3−6シクロアルキル基SO2、3〜6員ヘテロシクロアルキル基SO2、フェニル基SO2又は5〜6員ヘテロアリール基SO2は、任意選択的にR9によって置換され、
Xは、任意の2つの位置にH原子を失った3〜12員環から選択され、前記環は、任意選択的にR9によって置換され、
Lは、化学結合、NH、O、S、SO、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、C(O)NH、NHSO2、SO2NH、NHC(O)NH又はNHSO2NHから選択され、
R6は、H、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−10シクロアルキル基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アミノ基、C1−6アルキル基、C3−10シクロアルキル基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にR10によって置換され、
R8、R9は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基又はCOOHから独立して選択され、
R10は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロC1−3アルキル基、COOH、=(O)、C1−6アルキル基、C1−6アルキル基SO2、C3−6シクロアルキル基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
且つ、R1及びR2の少なくとも一方は、6〜12員アリール基又は5〜12員ヘテロアリール基から選択され、前記6〜12員アリール基又は5〜12員ヘテロアリール基は、任意選択的にR8によって置換される。
Brから選択され、ただし、R1は、任意選択的にR8によって置換される。
任意選択的にR9によって置換される。
に1つのH原子を失った、
から選択される。
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X及びLは、式(I)に定義されたとおりである。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、X及びLは、式(I)に定義されたとおりである。
[定義及び説明]
よい(例えば、アミンからのカルバメート生成)。
、当該組み合わせにより安定的な化合物が生成される場合のみ認められる。
ル基などであることが好ましい。
ドリル基、イソインドリル基などを含むがこれらに限定されない。
窒素ガスで保護して、6−ブロモ−3−ヒドロキシ−1−メチル−キノリル−2−オン(0.6g、2.36mmol)と1−ベンジル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(805.2mg、2.83mmol)と炭酸カリウム(652.7mg、4.72mmol)とを溶解したジオキサン(4.00mL)と水(1.00mL)の混合溶液にPd(dppf)Cl2(172.7mg、0.236mmol)を加える。80℃で反応液を7時間攪拌する。反応液を水40mLで希釈して、ジクロロメタン40mLで2回抽出し、食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水してそのままクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール系)によって分離して表題化合物を得る。
0℃で、6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−キノリル−2(1H)−オン(340.00mg、1.03mmol)のジクロロメタン溶液に、DMAP(125.8mg、1.03mmol)と、Tf2O(581.2mg、2.06mmol、0.339mL)とを加え、次にピリジン(244.4mg、3.09mmol、0.25mL)を加える。15℃で16時間攪拌して反応させる。反応液を水40mLで希釈して、ジクロロメタン40mLで2回抽出し、食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水してそのままクロマトグラフィー(石油エーテル:テトラヒドロフラン=50:50)によって分離して表題化合物を得る。
20℃で、[6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル]トリフレート(150mg、323.67μmol)と4−モルホリノアニリン(86.53mg、485.51μmol)の無水ジオキサン(3mL)溶液に、炭酸セシウム(158.19mg、485.51μmol)と、Xantphos(37.46mg、64.73μmol)と、Pd2(dba)3(29.64mg、32.37μmol)とを加える。窒素ガスで保護して100℃で7時間攪拌する。反応液を水40mLで希釈して、ジクロロメタン40mLで2回抽出し、食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水してそのままクロマトグラフィー(石油エーテル:テトラヒドロフラン=100%〜60:40)によって分離して表題化合物を得る。
6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノリル−2(1H)−オン(30.00mg、61.03μmol)のメタノール溶液にPd(OH)2(30.00mg)を加え、50℃で水素ガス雰囲気(45psi)において16時間攪拌する。反応液を濾過してメタノール30mL
でケーキを洗浄する。濾液を遠心脱水して分取HPLCによって分離(トリフルオロ酢酸系)して表題化合物1を得る。
窒素ガスで保護して、5−ブロモインドリン−2,3−ジオン(50.00g、221.21mmol)と炭酸セシウム(144.15g、442.42mmol)とを溶解したアセトニトリル(700mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル(39.93g、243.33mmol)を滴加し、0℃で1時間攪拌する。反応液を2Lの水に注入して、1mol/Lの塩酸でpH値を6に調節する。析出した固体を濾過し乾燥させて、表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、5−ブロモ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン(44.00g、183.30mmol)とトリエチルアミン(37.10g、366.60mmol)とを溶解したエタノール(1L)溶液に、25℃でTMSCHN2(2mol/L、91.65mL)を滴加し、25℃で12時間攪拌する。反応液を半分に濃縮させて、濾過する。酢酸エチル(100mL)でケーキを洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(39.14g、13
8.73mmol)を、6−ブロモ−3−ヒドロキシ−1−メチルキノリル−2(1H)−オン(23.50g、92.49mmol)とピリジン(21.95g、277.47mmol)とDMAP(1.13g、9.25mmol)とを溶解したジクロロメタン(400mL)に滴加する。25℃で3時間攪拌する。1Nの塩酸で反応をクエンチして、pHを6に調節する。飽和塩化ナトリウム(500mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し蒸発して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン(300mL)に、6−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル−トリフレート(28.00g、81.95mmol)と、5−モルホリノピリジル−2−アミノ(16.15g、90.15mmol)と、Pd2(dba)3(3.75g、4.10mmol)と、Xantphos(4.74g、8.20mmol)と、炭酸セシウム(53.40g、163.90mmol)とを加える。25℃で6時間攪拌する。反応液を濾過して、酢酸エチル(50mL)と水(200mL)でケーキを洗浄する。固体を乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、1,4−ジオキサン(200mL)と水(50mL)の混合溶液に、6−ブロモ−1−メチル−3−((5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)キノリル−2(1H)−オン(10.00g、24.08mmol)と、炭酸カリウム(8.32g、60.20mmol)と、Pd(dppf)Cl2(7.16g、2.41mmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.61g、28.90mmol)とを加える。110℃で12時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチル(200mL)でケーキを洗浄する。水相を除去し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、濃縮させ、濾過して、乾燥させて表題化合物2を得る。
(ESI)m/z:403(M+1)。
5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジル−2−アミン(1.29g、7.32mmol)の酢酸エチル(5mL)と水の混合溶液に、10%パラジウム炭素(0.12g)を加え、水素ガスが充填されたバルーンで3回置換して、室温で16時間攪拌する。珪藻土で濾過し、酢酸エチル(50mL)で3回リンスし、濾液を遠心脱水して表題化合物を得る。
5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジル−2−アミン(63.71mg、357.44μmol)と、炭酸セシウム(145.58mg、446.81μmol)と、Xantphos(34.47mg、59.57μmol)と、Pd2(dba)3(27.28mg、29.79μmol)とを、1−メチル−2−オキソ−6−(1−
((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル−トリフレート(150.00mg、297.87μmol)を溶解したジオキサン(8mL)溶液に加え、窒素ガスで保護して、100℃で16時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、反応液に水(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mL)で2回抽出する。飽和食塩水(20mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって表題化合物を得る。
室温で、1−メチル−3((5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−6−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)キノリル−2(1H)−オン(100.00mg、188.07μmol)をトリフルオロ酢酸(4mL)に溶解する。95℃で3時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、遠心脱水し、反応液に水(15mL)を加え、ジクロロメタン(15mL)で2回抽出する。飽和食塩水(20mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て分取HPLC(トリフルオロ酢酸)によって分離して表題化合物3を得る。
MS−ESI(m/z):402(M+H)+。
窒素ガスで保護して、ピペラジン(2.55g、29.56mmol)と5−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン(5g、24.63mmol)とを溶解したアセトニトリル(40mL)溶液に、炭酸カリウム(5.11g、36.95mmol)とテトラブチルアンモニウムヨージド(636.83mg、1.72mmol)とを加え、100℃で16時間攪拌する。そのまま濾過し、加熱されたアセトニトリルでケーキを洗浄し、濾液から固体が析出すると、再度濾過して、少量の常温アセトニトリルでケーキを洗浄し、最後にケーキを遠心脱水して、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.23(d,J=3.0Hz,1H),8.13(d,J=9.3Hz,1H),7.44(dd,J=3.0,9.3Hz,1H),3.43−3.38(m,4H),2.87−2.76(m,4H)。
塩化亜鉛(1M、9.90mL)とオキセタン−3−オン(712.92mg、9.90mmol)とを溶解したメタノール(20mL)溶液に、実施例4のAの生成物(1.03g、4.95mmol)を加え、30℃で2時間攪拌して、数回に分けてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(621.70mg、9.90mmol)を徐々に加え、50℃に加熱して14時間反応させる。そのまま濾過し、濾液及びメタノール(50mL)でそれぞれケーキを洗浄し、ケーキを遠心脱水して、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.26(br d,J=3.0Hz,1H),8.20−8.13(m,1H),7.49(dd,J=3.0,9.3Hz,1H),4.60−4.53(m,2H),4.47(t,J=6.0Hz,2H),3.54−3.49(m,4H),3.16(d,J=5.3Hz,1H),2.43−2.38(m,4H)。
実施例4のBの生成物(990mg、3.75mmol)とパラジウム炭素(100mg、10%純度)とメタノール(150mL)の混合物を、水素ガス(15psi)において、50℃で16時間反応させる。次に珪藻土で濾過し、メタノール(100mL)でケーキを洗浄し、濾液を遠心脱水して、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.59(d,J=3.0Hz,1H),7.24−7.10(m,1H),6.40(d,J=8.8Hz,1H),5.38(s,2H),4.58−4.51(m,2H),4.44(t,J=6.0Hz,2H),3.45−3.42(m,1H),2.97−2.91(m,4H),2.40−2.34(m,4H)。
窒素ガスで保護して、実施例4のCの生成物(100mg、426.80μmol)と(6−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)トリフレート(145.83mg、426.80μmol)と炭酸セシウム(278.12mg、853.60μmol)とを溶解したテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、Xantphos(49.39mg、85.36μmol)と、Pd2(dba)3(39.08mg、42.68μmol)とを加える。80℃で12時間攪拌する。室温に冷却し、水(50mL)を加えてクエンチし、水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例4のDの生成物(86mg、201.92μmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(78.36mg、403.84μmol)と炭酸セシウム(197.37mg、605.76μmol)とをジオキサン(8mL)溶液に溶解して、Brettphos−Pd(32.26mg、40.38μmol)を加え、110℃で15時間攪拌する。室温に冷却し、水(50mL)を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、分取HPLC(トリフルオロ酢酸系)によって残留物を分離し精製して表題化合物4を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.85(s,1H),8.77(s,1H),8.06(d,J=3.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.87(dd,J=2.0,8.7Hz,1H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.58−7.50(m,2H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),6.79(d,J=2.2Hz,1H),4.82−4.75(m,4H),4.55−4.43(m,1H),3.88−3.83(m,9H),3.31(br s,2H)。
イル)キノリル−2(1H)−オン
0℃で、窒素ガスで保護して、t−ブチル4−カルボニルヘキサヒドロピリジン−1−カルボン酸塩(1.2g、6.02mmol)のDMF(10mL)溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(3.85g、27.10mmol)を一滴ずつ加え、25℃で2時間攪拌して、水(100mL)を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発して、表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例5のAの生成物(1.6g、5.94mmol)にトリフルオロ酢酸(2mL)と、ジクロロメタン(10mL)とを加えて25℃で12時間反応させる。反応混合液を減圧蒸発して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例5のBの生成物(1.67g、5.90mmol)と、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(1.32g、6.49mmol)と、炭酸カリウム(4.08g、29.49mmol)とをDMF(50mL)に加え、100℃で混合物を10時間攪拌して、水(50mL)で希釈する。酢酸エチル(50mL×3)で水層を抽出する。有機層を合わせて塩水(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例5のCの生成物(810mg、2.78mmol)のメタノ
ール(20mL)溶液に、10%の湿潤されたパラジウム炭素(81mg)を加える。次に、水素ガスで3回置換して、25℃で、窒素ガス(15psi)雰囲気において15時間攪拌し、珪藻土で反応液を濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例5のDの生成物(275.24mg、1.05mmol)と、(6−クロロ−1−メチル−2−オキシ−3−キノリル)トリフレート(300mg、877.99μmol)と、Pd2(dba)3(80.40mg、87.80μmol)と、炭酸セシウム(572.13mg、1.76mmol)と、Xantphos(76.20mg、131.70μmol)とをテトラヒドロフラン(10.00mL)に加え、25℃で混合物を4時間攪拌する。水(20mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(20mL×3)で抽出する。有機層を合わせて塩水(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.72(s,1H),8.67(s,1H),8.01(d,J=2.8Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),7.45(dd,J=2.8,9.0Hz,1H),7.41−7.36(m,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),6.01(s,1H),3.75(s,3H),3.53(br d,J=11.8Hz,2H),2.97−2.87(m,2H),1.84−1.71(m,4H)。
窒素ガスで保護して、実施例5のEの生成物(330mg、728.70μmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピラゾール(212.10mg、1.09mmol)と、[2−(2−アミノエチル)フェニル]−クロロ−パラジウムと、ビスシクロヘキシル−[3,6−ジメトキシ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]リン酸塩(58.21mg、72.87μmol)と、炭酸セシウム(712.28mg、2.19mmol)とをジメチルスルホキシド(8mL)と水(2mL)の混合溶液に加え、120℃で混合物を10時間攪拌する。水(30mL)で希釈して、水層をジクロロメタン(30mL×3)で抽出する。有機層を合わせて塩水(30mL×2)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物5を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=13.41−12.81(m,1H),8.85(br s,1H),8.62(br s,1H),8.02(br d,J=18.3Hz,2H),7.92−7.74(m,1H),7.62−7.41(m,2H),7.30(br d,J=8.0Hz,1H),6.80(br s,1H),6.00(br s,1H),3.79(br s,3H),3.52(br s,2H),2.93(br t,J=11.2Hz,2H),1.90−1.69(m,4H
)。
4−ブロモ−3−フルオロ−アニリン(5.00g、26.31mmol)の水溶液(150.00mL)に、2,2,2−トリクロロエタン−1,1−ジオール(5.66g、34.20mmol)と、硫酸ナトリウム(8.22g、57.88mmol)と、塩酸ヒドロキシルアミン(7.31g、105.24mmol)と、塩酸(2.50mL)とを加える。反応液を100℃に加熱して16時間攪拌する。濾過して、水(200mL)でケーキを洗浄する。固体を乾燥させて表題化合物を得る。
(E)−N−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−(オキシミド)アセトアミド(2.00g、7.66mmol)を硫酸(10.00mL)に溶解し、反応液を80℃に加熱して1時間攪拌する。反応液を水(50mL)に注入する。析出した固体を濾過し乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃で5−ブロモ−6−フルオロインドリン−2,3−ジオン(800.00mg、3.28mmol)のアセトニトリル(20.00mL)溶液に炭酸セシウム(2.14g、6.56mmol)と、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(645.59mg、3.94mmol)とを加える。0℃で、2時間攪拌する。水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL)で3回抽出する。飽和食塩水(100mL)で有機相を洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し蒸発して、表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃で、5−ブロモ−6−フルオロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン(800mg、3.10mmol)とトリエチルアミン(627.44mg、6.20mmol)とを溶解したエタノール(30mL)溶液にTMSCHN2(2mol/L、1.86mL)を滴加し、25℃で16時間攪拌する。反応液を濃縮させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.87g、6.62mmol)を、6−ブロモ−7−フルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチルキノリル−2(1H)−オン(1.2g、4.41mmol)とピリジン(697.76mg、8.82mmol)とDMAP(538.85mg、4.41mmol)とを溶解したジクロロメタン(20mL)溶液に滴加する。25℃で16時間攪拌する。1Nの塩酸で反応をクエンチして、pHを6に調節する。ジクロロメタン(50mL)で3回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン(10mL)に、6−ブロモ7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル−トリフレート(300mg、0.742mmol)と、5−モルホリノピリジル−2−アミノ(146.35mg、816.57μmol)と、Pd2(dba)3(67.98mg、74.23μmol)と、Xantphos(85.91mg、148.47μmol)と、炭酸セシウム(483.74mg、1.48mmol)とを加える。25℃で12時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチル(20mL)及び水(50mL)でケーキを洗浄する。乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、1,4−ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に、6−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−3−((5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)キノリル−2(1H)−オン(50mg、115.4μmol)と、炭酸カリウム(31.9mg、230.8μmol)と、Pd(dppf)Cl2(8.44mg、11.54μmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリ
ナン−2−イル)−1H−ピラゾール(33.59mg、173.1μmol)とを加える。100℃で8時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて、分取HPLCによって残留物を分離して表題化合物6を得る。
(ESI)m/z:421(M+1)
25℃で、NBS(181.54mg、1.02mmol)を4−クロロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン(200mg、1.02mmol)を溶解したアセトニトリル(7mL)と水(7mL)の混合溶液に加える。12時間攪拌して、反応液を濾過し、ケーキを乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、5−ブロモ−4−クロロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン(500mg、1.82mmol)とトリエチルアミン(368.63mg、3.64mmol)とを溶解したエタノール(15mL)溶液に、25℃でTMSCHN2(2mol/L、1.09mL)を滴加して、25℃で12時間攪拌する。反応液を濃縮させて表題化合物の粗品を得て、そのまま次のステップの反応に使用する。
窒素ガスで保護して、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.03g、3.65mmol)を、6−ブロモ−5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチルキノリル−2(1H)−オン(700mg、2.43mmol)とピリジン(576.64mg、7.29mmol)とDMAP(29.69mg、0.243mmol)とを溶解したジクロロ
メタン(20mL)に滴加する。25℃で3時間攪拌する。1Nの塩酸で反応をクエンチして、pHを6に調節する。ジクロロメタン(100mL)で3回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン(10mL)に、6−ブロモ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル−トリフレート(250mg、0.594mmol)と、5−モルホリノピリジル−2−アミノ(127.83mg、713.28μmol)と、Pd2(dba)3(54.43mg、59.44μmol)と、Xantphos(51.59mg、89.16μmol)と、炭酸セシウム(387.33mg、1.19mmol)とを加える。25℃で3時間攪拌する。反応液を濃縮させて、酢酸エチル(20mL)でパルプ化させる。濾過し、乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、1,4−ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に、6−ブロモ−5−クロロ−1−メチル−3−((5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)キノリル−2(1H)−オン(150mg、333.53μmol)と、炭酸カリウム(138.29mg、1.0mmol)と、Pd(dppf)Cl2(24.4mg、33.35μmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピラゾール(97.08mg、500.3μmol)とを加える。110℃で8時間攪拌する。反応液を濾過し、酢酸エチル(30mL)でケーキを洗浄する。濾液を濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーによって残留物を分離して表題化合物7を得る。
(ESI)m/z:437(M+1)。
窒素ガスで保護して、4−フルオロ−1H−インドール(59.00g、436.59mmol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(19.24g、480.99mmol、純度60%)を加え、30分間攪拌してトリフルオロメタンスルホン酸メチル(93.14g、567.57mmol、62.09mL)を加える。15℃で引き続き2時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム(1L)で反応液をクエンチして、酢酸エチル(500mL)で3回抽出する。飽和食塩水(1L)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し濃縮させて、カラムクロマトグラフィーによって残留物から表題化合物を得る。
,7.03(br d,J=3.0Hz,1H),6.86−6.73(m,1H),6.58(d,J=2.5Hz,1H),3.81(s,3H)。
窒素ガスで保護して、4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール(55.00g、368.72mmol)のジメチルスルホキシド(400mL)溶液に、NBS(65.63g、368.72mmol)を加え、20℃で1時間攪拌する。もう一部のNBS(65.63g、368.72mmol)を加えて、反応液を60℃に加熱して引き続き10時間攪拌する。反応液を水(6L)に注入して、濾過する。ケーキをアセトン(2L)に溶解して、不溶物を濾過し、アセトン(500mL)でケーキを洗浄する。濾液を濃縮させて、カラムクロマトグラフィーによって残留物から表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、4−フルオロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン(31.0g、173.04mmol)を溶解したアセトニトリル(300mL)と水(600mL)の混合溶液にNBS(40.04g、224.95mmol)を加える。15℃で16時間攪拌する。反応液を濾過し、水(300mL)でケーキを洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃で、5−ブロモ−4−フルオロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン(32.00g、124.01mmol)とトリエチルアミン(25.1g、248.02mmol)とを溶解したエタノール(300mL)溶液にTMSCHN2(2mol/L、65.11mL)を滴加し、0〜15℃で1時間攪拌する。反応液を濃縮させて、酢酸エチル(500mL)で残留物をパルプ化させる。濾過し、ケーキを乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(13.48g、47.78mmol)を、6−ブロモ−5−フルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチルキノリル−2(1H)−オン(10.0g、36.76mmol)とピリジン(8.72g、110.27mmol)とDMAP(449.04mg、3.68mmol)とを溶解したジクロロメタン(200mL)に滴加する。15℃で1時間攪拌する。水(300mL)で反応液をクエンチし、1Nの塩酸でpHを5に調節する。飽和塩化ナトリウム(250mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し蒸発して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン(200mL)に、6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル−トリフレート(10.00g、24.74mmol)と、5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジル−2−アミノ(6.38g、27.21mmol)と、Pd2(dba)3(2.27g、2.47mmol)と、Xantphos(2.15g、3.71mmol)と、炭酸セシウム(16.12g、49.48mmol)とを加える。50℃で16時間攪拌する。反応液を水(200mL)に加え、濾過し、酢酸エチル(100mL)でケーキをパルプ化させる。濾過し、固体を乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、1,4−ジオキサン(160mL)と水(40mL)の混合溶液に、6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−3−((5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)キノリル−2(1H)−オン(9.00g、18.43mmol)と、炭酸カリウム(6.37g、46.07mmol)と、Pd(dppf)Cl2(1.08g、1.47mmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.36g、27.64mmol)とを加える。110℃で16時間攪拌する。反応液を冷却して固体が析出すると、濾過する。水(200mL)と酢酸エチル(100mL)でケーキを洗浄する。ケーキを乾燥させて表題化合物9を得る。
窒素ガスで保護して、(6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリル)トリフレート(220mg、544.38μmol)と1−(6−アミノ−3−ピリジル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジニル−4−オール(213.32mg、544.38μmol)とPd2(dba)3(49.85mg、54.44μmol)とXantphos(47.25mg、81.66μmol)と炭酸セシウム(354.74mg、1.09mmol)とをテトラヒドロフラン(10mL)に溶解して、25℃で混合物を2時間反応させ、水(20mL)を加えてクエンチし、水層をジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(20mL×2)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例10のAの生成物(220mg、426.94μmol)と、5−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピリジン(124.27mg、640.41μmol)と、Pd(dppf)Cl2(31.24mg、42.69μmol)と、炭酸カリウム(177.02mg、1.28mmol)とをジオキサン(8mL)と水(2mL)に溶解して、120℃で混合物を10時間反応させる。室温に冷却して、水(20mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせて塩水(20mL×3)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物10を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=13.38−13.04(m,1H),9.04(s,1H),8.86−8.72(m,1H),8.06(d,J=2.8Hz,1H),7.96(br t,J=8.3Hz,1H),7.87(br s,1H),7.46(dd,J=2.8,9.0Hz,1H),7.40(br d,J=
9.0Hz,1H),7.32(d,J=9.0Hz,1H),6.73(br s,1H),6.00(s,1H),3.79(s,3H),3.63−3.50(m,4H),2.93(br t,J=11.2Hz,2H),1.86−1.77(m,2H)。
MS−ESI(m/z):421(M+H)。
2−オキサゾリル−7−アザスピロ[3.5]ノナンオキサラート(1.00g、4.60mmol)と炭酸カリウム(1.91g、13.80mmol)とを溶解したジメチルスルホキシド(15mL)溶液に、5−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン(1.12g、5
.52mmol)を加え、窒素ガスで保護して、100℃で14時間攪拌し、室温に冷却し、水(50mL)を加えてクエンチし、水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.15−8.11(m,2H),7.21(dd,J=3.1,9.2Hz,1H),4.50(s,4H),3.44−3.38(m,4H),2.06−2.00(m,4H)。
実施例12のAの生成物(1g、4.01mmol)とラネーニッケル(34.35mg、401.00μmol)とをメタノール(110mL)に溶解して、水素ガス(15psi)において、30℃で混合物を15時間反応する。次に珪藻土で濾過し、メタノール(200mL)でケーキを洗浄し、濾液を遠心脱水して、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.59(d,J=2.8Hz,1H),7.14(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),6.37(d,J=8.8Hz,1H),5.38(s,2H),4.31(s,4H),2.86−2.74(m,4H),1.96−1.80(m,4H)。
窒素ガスで保護して、実施例12のBの生成物(97.67mg、445.40μmol)と(6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリル)トリフレート(150.00mg、371.17μmol)と炭酸セシウム(241.87mg、742.34μmol)とがテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した混合物に、Xantphos(42.95mg、74.23μmol)と、Pd2(dba)3(33.99mg、37.12μmol)とを加える。80℃で4時間攪拌して、反応液を濾紙で濾過し、濾液でケーキを3回洗浄し、最後にケーキを乾燥させて表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.91(s,1H),8.87(s,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.59(t,J=8.3Hz,1H),7.43(dd,J=3.1,9.2Hz,1H),7.35−7.29(m,2H),4.34(s,4H),3.75(s,3H),3.07−3.01(m,4H),1.94−1.86(m,4H)。
窒素ガスで保護して、実施例12のCの生成物と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(131.18mg、676.04μmol)と、炭酸カリウム(140.15mg、1.01mmol)とをジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に溶解して、Pd(dppf)Cl2(24.73mg、33.80μmol)を加え、110℃で12時間攪拌する。室温に冷却し、水(50mL)を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル(50mL×4)で抽出し
、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、残留物にジメチルスルホキシド(10mL)とトリフルオロ酢酸(0.15mL)とを加えて、攪拌しながら水(30mL)を注入し、濾過し、酢酸エチル(20mL)でケーキを洗浄し、最後に50℃でジクロロメタン(20mL)とメタノール(20mL)でケーキを再結晶させて、表題化合物12を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.43(br s,1H),9.08−8.98(m,1H),8.84−8.70(m,1H),8.26−8.11(m,1H),8.05−7.92(m,2H),7.58−7.50(m,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),6.84(br s,1H),4.40(s,3H),3.76(s,3H),3.58−3.44(m,5H),2.26(br s,3H),1.96−1.83(m,1H)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ=8.20(dd,J=2.6,9.9Hz,1H),7.97(d,J=2.8Hz,1H),7.88(t,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.48(d,J=9.8Hz,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.78(t,J=2.6Hz,1H),4.22(br d,J=7.5Hz,1H),4.10(dd,J=3.6,11.4Hz,1H),3.92−3.75(m,1H),3.94−3.75(m,5H),3.75−3.65(m,1H),3.62−3.51(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz,3H)。
MS−ESI(m/z):435(M+H)+。
MS−ESI(m/z):336.0(M+H)+。
MS−ESI(m/z):350.9(M+H)+。
MS−ESI(m/z):477.2(M+H)+。
(3R)−ピペリジニル−3−ギ酸エチル(1.00g、6.36mmol)と炭酸カリウム(2.64g、19.08mmol)とを溶解したジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、5−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン(1.32g、6.49mmol)を加え、85℃で14時間攪拌して、室温に冷却し、水(50mL)を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル(50mL×5)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL×2
)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.17−8.13(m,2H),7.24(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),4.18(q,J=7.3Hz,2H),3.88(dd,J=3.8,13.3Hz,1H),3.74−3.66(m,1H),3.48(dd,J=9.0,13.3Hz,1H),3.23(ddd,J=3.3,9.8,13.1Hz,1H),2.72−2.61(m,1H),2.14−2.05(m,1H),1.94−1.83(m,2H),1.76−1.67(m,1H),1.29−1.25(m,3H)。
実施例18のAの生成物(1g、3.58mmol)とラネーニッケル(30.67mg)とがメタノール(50mL)に溶解した混合物を、水素ガス(15psi)において、23℃で15時間反応させる。次に珪藻土で濾過し、メタノール(200mL)でケーキを洗浄し、濾液を遠心脱水して、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=7.79(br s,1H),7.20(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),4.19−4.14(m,2H),3.72(s,1H),3.44(br d,J=9.5Hz,1H),3.22(br d,J=11.5Hz,1H),2.97−2.87(m,1H),2.76−2.67(m,2H),2.05−1.96(m,1H),1.69−1.58(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
窒素ガスで保護して、実施例18のBの生成物(200mg、802.21μmol)と(6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリル)トリフレート(356.62mg、882.43μmol)と炭酸セシウム(392.07mg、1.2mmol)とがテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した混合物に、Xantphos(69.63mg、120.33μmol)と、Pd2(dba)3(73.46mg、80.22μmol)とを加え、15℃で16時間攪拌する。水(50mL)を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.90(s,1H),8.86(s,1H),7.98(d,J=2.8Hz,1H),7.57(dd,J=7.7,8.9Hz,1H),7.45−7.37(m,1H),7.35−7.26(m,2H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.61−3.52(m,1H),2.97(dd,J=9.5,11.8Hz,1H),2.86−2.76(m,1H),2.74−2.61(m,1H),1.95−1.68(m,3H),1.67−1.54(m,2H),1.24−1.14(m,3H)。
1H−ピラゾール−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]アミノ]ピリジン−3−イル]ピペリジニル−3−カルボン酸
窒素ガスで保護して、実施例1のCの生成物(350mg、695.33μmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(148.41mg、764.86μmol)と、炭酸セシウム(453.10mg、1.39mmol)とをジオキサン(8mL)と水(2mL)の混合溶液に溶解して、Pd(dppf)Cl2(50.88mg、69.53μmol)を加え、110℃で12時間攪拌する。室温に冷却し、反応液を遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、最後にキラル分割して、表題化合物18を得る。ee値は98.06%である。
MS−ESI(m/z):463.1(M+H)+。
0℃で、窒素ガスで保護して、メチル6−アミノピリジル−3−ギ酸メチル(3.2g、21.03mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液にメチルクロロマグネシウム(70.10mL、3mol)を一滴ずつ加え、25℃で15時間攪拌して、水(50mL)を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.96(d,J=2.3Hz,1H),7.45(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.39(d,J=8.5Hz,1H),5.74(br s,2H),4.85(s,1H),1.36(s,6H)。
窒素ガスで保護して、実施例20のAの生成物(400mg、2.63mmol)と(6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリル)トリフレート(1.12g、2.76mmol)とPd2(dba)3(240.68mg、0.263mmol)とXantphos(228.12mg、0.3945mmol)と炭酸セシウム(1.71g、5.26mmol)とがテトラヒドロフラン(40mL)に溶解して、25℃で混合物を15時間反応させる。室温に冷却し、水(30mL)で希釈して、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機層を合わせて塩水(30mL×3)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.05(s,1H),9.00(s,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),7.74(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.63(dd,J=7.5,9.0Hz,1H),7.37−7.31(m,2H),5.08(s,1H),3.76(s,3H),1.45(s,6H)。
窒素ガスで保護して、実施例20のBの生成物(100mg、0.24615mmol)
と3−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(52.54mg、0.27077mmol)とPd(dppf)Cl2(18.01mg、0.02462mmol)と炭酸カリウム(102.06mg、0.73845mmol)とがジオキサン(2mL)と水(0.5mL)に溶解し、100℃で混合物を15時間攪拌して、水(20mL)で水層を希釈してジクロロメタン(20mL×3)で抽出する。有機層を合わせて塩水(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、分取HPLC(トリフルオロ酢酸系)によって残留物を精製して表題化合物20を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=13.12(br s,1H),9.17(s,1H),8.92(s,1H),8.42(d,J=1.8Hz,1H),7.96(br t,J=8.4Hz,1H),7.82(br s,1H),7.74(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.74(br s,1H),5.08(s,1H),3.80(s,3H),1.46(s,6H)。
−10℃で、窒素ガスで保護して、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(10g、51.96mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体(1.3M、59.95mL)を徐々に滴加し、当該温度で1時間攪拌して、−10〜0℃でシクロブタノン(4.01g、57.16mmol)を徐々に滴加し、当該温度区間で2時間攪拌し、最後に0℃で引き続き2時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル(50mL×4)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.51(d,J=2.5Hz,
1H),7.80(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),2.58−2.49(m,2H),2.48−2.37(m,3H),2.13−2.02(m,1H),1.81−1.69(m,1H)。
窒素ガスで保護して、実施例21のAの生成物(1g、5.45mmol)とベンゾフェノンイミン(1.48g、8.18mmol)と炭酸セシウム(3.55g、10.90mmol)とを溶解したジオキサン(25mL)溶液に、BINAP(339.36mg、545μmol)と、Pd2(dba)3(249.53mg、272.5μmol)とを加え、100℃で12時間攪拌する。室温に冷却して、水(50mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(50mL×4)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し精製して、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.46(d,J=2.0Hz,1H),7.80(br d,J=7.5Hz,2H),7.59(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),7.53−7.47(m,1H),7.45−7.38(m,2H),7.27(s,3H),7.18(br d,J=6.8Hz,2H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),2.56−2.45(m,2H),2.41−2.30(m,2H),2.04−2.00(m,1H),1.72−1.63(m,1H)。
実施例21のBの生成物(820mg、2.5mmol)と酢酸カリウム(490.7mg、5mmol)とを溶解したメタノール(10mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(347.45mg、5mmol)を加え、17℃で1時間攪拌して、濾過し、メタノール(5mL)でケーキを洗浄し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し精製して、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.44(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.41(d,J=8.5Hz,1H),5.74(s,2H),5.28(br s,1H),2.36−2.26(m,2H),2.23−2.13(m,2H),1.87−1.76(m,1H),1.57−1.45(m,1H)。
窒素ガスで保護して、実施例21のCの生成物(250mg、1.52mmol)と炭酸セシウム(990.49mg、3.04mmol)とを溶解したテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、Xantphos(131.93mg、228μmol)と、Pd2(dba)3(139.19mg、152μmol)とを加え、15℃で12時間攪拌して、濾過し、メタノール(20mL)及びジクロロメタン(20mL)でそれぞれケーキを洗浄し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し精製して、表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.06(d,J=9.0Hz,2H),8.44(d,J=2.3Hz,1H),7.75(dd,J=2.5,8.5H
z,1H),7.63(dd,J=7.8,8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.33(d,J=9.3Hz,1H),5.56(s,1H),3.76(s,3H),2.42(dt,J=4.3,8.4Hz,2H),2.34−2.22(m,2H),1.94−1.82(m,1H),1.69−1.56(m,1H)。
窒素ガスで保護して、実施例21のDの生成物(340mg、812.89μmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(394.33mg、2.03mmol)と、炭酸カリウム(337.04mg、2.44mmol)とをジオキサン(10mL)と水(2.5mL)の混合溶液に溶解して、Pd(dppf)Cl2(59.48mg、81.29μmol)を加え、110℃で15時間攪拌する。室温に冷却して、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(394.33mg、2.03mmol)と、Pd(dppf)Cl2(59.48mg、81.29μmol)とを追加し、引き続き窒素ガスで保護して、110℃で15時間攪拌する。室温に冷却して、反応液を濾過し、酢酸エチル(100mL)でケーキを洗浄し、濾液を水(50mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(50mL×5)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、分取HPLC(トリフルオロ酢酸系)によって残留物を分離して、表題化合物21を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.17(s,1H),9.00(s,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),7.97(br t,J=8.4Hz,1H),7.82(br s,1H),7.76(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.41(br dd,J=8.7,20.0Hz,2H),6.74(br
s,1H),3.80(s,3H),2.36−2.20(m,4H),1.94−1.85(m,1H),1.70−1.58(m,1H),1.23(br s,1H),1.30−1.18(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.19(s,1H),9.08(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),7.97(t,J=8.4Hz,1H),7.87−7.79(m,2H),7.45(dd,J=3.5,8.8Hz,
2H),6.74(br s,1H),4.76(s,4H),3.81(s,3H)。
−10℃で、窒素ガスで保護して、6−ブロモ−5−フルオロ−3−[[5−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)−2−ピリジル]アミノ]−1−メチル−キノリル−2−オン(150mg、356.95μmol)を溶解したジクロロメタン(5mL)に、DAST(103.56mg、642.50μmol)を滴加して、−50℃で混合物を1時間反応させ、水(20mL)を加えてクエンチし、水層をジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(20mL×2)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物23Aを得る。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=9.10(s,1H),8.60(s,1H),8.24(s,1H),7.74(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.51(dd,J=7.3,9.0Hz,1H),7.09−6.90(m,2H),5.22−5.09(m,2H),4.98−4.85(m,2H),3.84(s,3H)。
窒素ガスで保護して、実施例23のAの生成物(130mg、307.89μmol)と3−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピリジン(89.61mg、461.84μmol)とPd(dppf)Cl2(22.53mg、30.79μmol)とフッ化カリウム(53.66mg、926.68μmol)とをジオキサン(4mL)に溶解して、100℃で混合物を15時間反応させる。室温に冷却して、水(20mL)でクエンチして、水層をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせて塩水(20mL×3)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、分取HPLCによって残留物を精製して表題化合物23を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.30−9.10(m,2H),8.59−8.47(m,1H),7.98(br t,J=8.4Hz,1H),7.90−7.77(m,2H),7.58−7.40(m,2H),6.74(br s,1H),5.08−4.91(m,2H),4.76(s,2H),3.80(s,3H)。
0℃で、2−(6−クロロ−3−ピリジル)−1,1,1−トリフルオロメチル−プロパン−2−オール(5g、32.14mmol)と炭酸セシウム(12.57g、38.56mmol)とを溶解したDMF(80mL)に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(20.56g、144.62mmol)を滴加して、16℃で混合物を2時間反応させ、水(100mL)を加えてクエンチし、水層を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で(100mL×2)洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例24のAの生成物(5.5g、24.38mmol)とベンゾフェノンイミン(6.63g、36.57mmol)とPd2(dba)3(2.23g、2.44mmol)とBINAP(2.28g、3.66mmol)と炭酸セシウム(15.89g、48.76mmol)とをジオキサン(100mL)に溶解して、100℃で混合物を16時間反応させる。室温に冷却して、水(100mL)で希釈して、水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機層を合わせて塩水(100mL×3)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例24のBの生成物(8g、21.60mmol)と、酢酸カ
リウム(4.24g、43.20mmol)と、塩酸ヒドロキシルアミン(3g、43.20mmol)とをメタノール(100mL)に溶解して、16℃で混合物を2時間反応させ、反応液を濾過し、メタノール(100mL)でケーキを洗浄し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.15(s,1H),7.67(br d,J=8.5Hz,1H),6.52(d,J=8.8Hz,1H),5.22(br s,1H),4.13(br d,J=7.5Hz,2H),1.75(s,3H)。
窒素ガスで保護して、テトラヒドロフラン(100mL)に、6−ブロモ−5フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル−トリフレート(3.0g、7.42mmol)と、2−(6−アミノピリジン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(1.53g、7.42mmol)と、Pd2(dba)3(679.77mg、742.33μmol)と、Xantphos(644.29mg、1.11mmol)と、炭酸セシウム(4.84g、14.85mmol)とを加える。30℃で16時間攪拌する。水(200mL)で反応液をクエンチして、ジクロロメタン(100mL)で3回抽出する。食塩水(200mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し濃縮させて、酢酸エチル(50mL)で残留物をパルプ化させる。濾過し乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、1,4−ジオキサン(40mL)と水(10mL)の混合溶液に、6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−3−((5−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)キノリル−2(1H)−オン(1.8g、3.91mmol)と、炭酸カリウム(1.62g、11.73mmol)と、Pd(dppf)Cl2(286.18mg、391μmol)と、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.14g、5.87mmol)とを加える。100℃で16時間攪拌する。水(200mL)とジクロロメタン(150mL)で反応液をクエンチする。有機相を分離して、ジクロロメタン(150mL)で水相を抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し濃縮させて、ジクロロメタン(60mL)で残留物をパルプ化させる。濾過し乾燥させて表題化合物を得る。
5−フルオロ−1−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)−3−((5−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)キノリル−2(1H)−オン(0.95g、2.12mmol)をキラル分割して(カラム:Chiralpak AD−3 50×4.6mm I.D.,3μm 移動相:40%エタノール(0.05%ジエタノールアミン) 二酸化炭素中の流速:4mL/分、カラム温度:40℃)、ピーク1(0.990分、99%ee)を得て化合物24とし、ピーク2(1.601分、97%ee)を得て化合物25とする。
(ESI)m/z:448.1(M+1)。
窒素ガスで保護して、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロアニリン(15.0g、68.18mmol)と炭酸カリウム(11.31g、81.82mmol)とを溶解したDMF(250mL)溶液に、25℃でメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、68.18mL)を滴加し、25℃で18時間攪拌する。反応液を水500mLに注入し、10分間攪拌する。析出した固体を濾過して乾燥させて、表題化合物を得る。
2H),7.01(s,1H),6.77(dd,J=1.8,9.2Hz,1H),3.02(d,J=5.1Hz,3H)。
窒素ガスで保護して、5−ブロモ−N−メチル−2−ニトロアニリン(9.0g、38.95mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、ラネーニッケル(1.67g)を加える。水素ガスで反応液を複数回置換して、50psiにおいて、25℃で5時間反応させる。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃で、5−ブロモ−N−1−メチルフェニル−1,2−ジアミン(7.7g、38.3mmol)とトリエチルアミン(9.69g、95.75mmol)とを溶解した1,2−ジクロロエタン(80mL)に、クロログリオキシル酸エチル(6.27g、45.96mmol)を加える。25℃で2時間攪拌する。60℃に加熱して、3時間攪拌する。反応液を濾過し、水(20mL)でケーキを2回洗浄する。ケーキを乾燥させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、DMF(10mL)とジオキサン(10mL)と水(5mL)の混合溶液に、7−ブロモ−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオン(1.00g、3.92mmol)と、1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ピラゾール(1.23g、4.31mmol)と、炭酸カリウム(1.08g、7.84mmol)と、Pd(dppf)Cl2(286.86mg、392.05μmol)とを加える。100℃で5時間攪拌する。水(100mL)で反応液をクエンチして、析出した固体を濾過する。カラムクロマトグラフィーによってケーキから表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃で、7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオン(500mg、1.5mmol)とトリエチルアミン(152.23mg、1.50mmol)とを溶解した1,2−ジクロロエタンに、ホスホリルトリブロミド(1.29g、4.5mmol)を加える。80℃で5時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)で反応液をクエンチして、ジクロロメタン(100mL)で2回抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって濃縮後の残留物から表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、1,4−ジオキサン(10mL)に7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−ブロモ−1−メチルキノキサリル−2(1H)−オン(220.0mg、556.61μmol)と、4−モルホリノアニリン(128.97mg、723.59μmol)と、炭酸セシウム(362.71mg、1.50mmol)と、[2−(2−アミンエチル)フェニル]−クロロ−パラジウムと、ジt−ブチル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]リン酸塩(38.22mg、55.66μmol)とを加える。70℃で3時間攪拌する。水(40mL)で反応液をクエンチして、ジクロロメタン(50mL)で2回抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、高速液体クロマトグラフによって濃縮後の残留物を分離して表題化合物を得る。
7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(40.0mg、81.21μmol)のDMSO(2mL)溶液に、カリウムt−ブトキシド(63.79mg、568.45μmol)を加える。25℃で18時間攪拌する。そのまま高速液体クロマトグラフによって反応液を分離(トリフルオロ酢酸を添加)して表題化合物26を得る。
窒素ガスで保護して、DMF(10mL)とジオキサン(10mL)と水(5mL)の混合溶液に、7−ブロモ−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオン(1.00g、3.92mmol)と、1−ベンジル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ピラゾール(1.45g、5.10mmol)と、炭酸カリウム(1.08g、7.84mmol)と、Pd(dppf)Cl2(286.86mg、392.0μmol)とを加える。100℃で5時間攪拌する。水(100mL)で反応液をクエンチして、析出した固体を濾過する。カラムクロマトグラフィーによってケーキから表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、0℃で7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオン(700mg、2.11mmol)とトリエチルアミン(213.51mg、2.11mmol)とを溶解した1,2−ジクロロエタン(20mL)に、ホスホリルトリブロミド(1.81g、6.33mmol)を加える。80℃で5時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)で反応液をクエンチして、ジクロロメタン(100mL)で2回抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって濃縮後の残留物から表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、1,4−ジオキサン(10mL)に7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ブロモ−1−メチルキノキサリル−2(1H)−オン(300.0mg、759.01μmol)と、4−モルホリノアニリン(175.86mg、986.71μmol)と、炭酸セシウム(494.60mg、1.52mmol)と、
[2−(2−アミンエチル)フェニル]−クロロ−パラジウムと、ジt−ブチル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]リン酸塩(52.12mg、75.9μmol)とを加える。70℃で3時間攪拌する。水(40mL)で反応液をクエンチして、ジクロロメタン(50mL)で2回抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって濃縮後の残留物から表題化合物を得る。
7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(100.0mg、203.02μmol)のDMSO(5mL)溶液に、カリウムt−ブトキシド(159.47mg、1.42mmol)を加える。25℃で18時間攪拌する。反応液を濃縮させて、高速液体クロマトグラフによって残留物を分離(トリフルオロ酢酸を添加)して表題化合物27を得る。
MS−ESI(m/z):414(M+H)+。
窒素ガスで保護して、7−ブロモ−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(2.00g、4.82mmol)を溶解したDMF(30mL)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.84g、7.23mmol)と、酢酸ナトリウム(1.19g、14.46mmol)と、Pd(dppf)Cl2(352.68mg、482μmol)とを加える。100℃で5時間攪拌する。水(100mL)で反応液をクエンチして、酢酸エチル(30mL)で3回抽出する。有機相を合わせて、飽和食塩水(100mL)で洗浄する。濾過し、濃縮させてカラムクロマトグラフィーによって残留物から表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)キノキサリル−2(1H)−オンに、5−メチル−1H−ピラゾール(41.79mg、259.55μmol)と、炭酸カリウム(89.68mg、648.87mmol)と、Pd(dppf)Cl2(15.83mg、21.63μmol)とを加える。80℃で5時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて高速液体クロマトグラフィーによって残留物を分離して表題化合物29を得る。
炭酸カリウム(10.77g、77.96mmol)を、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(10.00g、70.87mmol)のジメチルスルホキシド(25mL)溶液に加え、室温で30分間を攪拌する。次に反応液に1−メチルピペラジン(7.17g、71.58mmol)を滴加して、室温で16時間攪拌する。反応液に水(300mL)を加え、固体が析出すると、濾過し、遠心脱水して表題化合物を得る。
1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(5.00g、22.60mmol)の酢酸エチル(80mL)溶液に、10%パラジウム炭素(2.00g)を加え、水素ガスが充填されたバルーンで3回置換して、室温で16時間攪拌する。珪藻土で濾過し、ジクロロメタンとメタノール(200mL)で5回リンスし、遠心脱水して表題化合物を得る。
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アミン(48.39mg、253.00μmol)と、DIEA(98.09mg、759.00μmol)とを7−(1−フェニルピラゾール−4−イル)−3−ブロモ−1−メチル−キノキサリル−2−オン(100.00mg、253.00μmol)のイソプロパノール(3mL)溶液に加え、窒素ガスで保護して、115℃で16時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、固体が析出すると、濾過し、エタノール(5mL)でケーキをリンスし、遠心脱水して表題化合物を得る。
3.10(br.s.,4H),2.46(br.s.,4H),2.22(s,3H)。
室温で、カリウムt−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1M、71.02mg、632.88μmol)を7−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−メチル−3((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(40.00mg、79.11μmol)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液に加える。室温で、酸素ガスが充填されたバルーンで3回置換して、16時間攪拌する。反応液に水(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL)で2回抽出する。飽和食塩水(20mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、分離して(トリフルオロ酢酸)表題化合物33を得る。
MS−ESI(m/z):416(M+H)+。
0℃で、1−メチルピペラジン(4.52g、45.12mmol)のピリジン(40mL)に4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(10.00g、45.12mmol)のピリジン溶液(20mL)を加える。0〜20℃で反応液を2時間攪拌する。水(200mL)でクエンチし、析出した固体を濾過する。ジクロロメタン/メタノール(22mL、10:1)でケーキを再結晶させて表題化合物を得る。
1−メチル−4−((4−ニトロフェニル)スルホニル)ピペラジン(3.70g、12.97mmol)のメタノール(50.00mL)溶液にPd/C(800mg)を加える。水素ガスが充填されたバルーン(15psi)において、15℃で反応液を2時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて表題化合物を得る。
実施例34のステップCは、実施例33のステップCに記載の製造方法を参照して実施できる。
実施例34のステップDは、実施例33のステップDに記載の製造方法を参照して実施できる。
MS−ESI(m/z):480.2(M+H)+。
7H),3.14(br s,4H)。
LCMS(ESI)m/z:451(M+1)。
LCMS(ESI)m/z:494.1(M+1)。
MS−ESI(m/z):429(M+H)+。
LCMS(ESI)m/z:402.1(M+1)。
.64(br.s.,1H),7.54(br.s.,2H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=7.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.33(s,8H),2.94(s,3H)。
20℃で、4−ブロモ−2,6−ジクロロ−アニリン(10g、41.51mmol)のジクロロエタン(250mL)溶液に、数回に分けて80%m−クロロ過安息香酸(35.82g、166mmol)を加え、室温で1時間攪拌して70℃に加熱して8時間反応させる。TLCによって原料が完全に反応したことが示されると、冷却して、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(350mL)を徐々に加えてクエンチして、ジクロロメタン280mLを加えて抽出する。2Mの水酸化ナトリウム水溶液(150mL)と飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物5−ブロモ−1,3−ジクロロ−2−ニトロベンゼンを得る。
0℃で、5−ブロモ−1,3−ジクロロ−2−ニトロベンゼン(6g、22.15mmol)のDMF(150mL)溶液に、トリエチルアミン(3.07mL、22.15mmol)と、メチルアミン溶液(2M、22.15mL、44.3mmol)とを加え、室温で1時間攪拌後50℃に加熱して6時間反応させる。TLCによって原料が完全に反応したことが示されると、冷却して、反応液に水(100mL)と、酢酸エチル(150mL)とを加えて抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物5−ブロモ−3−クロロ−N−メチル−2−ニトロベンゼンを得る。
5−ブロモ−3−クロロ−N−メチル−2−ニトロベンゼン(2.5g、22.15mmol)を溶解したエタノール(50mL)と水(50mL)の混合溶液に、数回に分けて鉄粉(3.16g、56.5mmol)と、酢酸(0.56g、9.42mmol)とを加え、室温で1時間攪拌後60℃に加熱して4時間反応させる。TLCによって原料が完全に反応したことが示されると、冷却して、濾過し、濾液に酢酸エチル(150mL)を
加えて3回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物5−ブロモ−3−クロロ−N1−トルエン−1,2−ジアミンを得る。
0℃で、5−ブロモ−3−クロロ−N1−トルエン−1,2−ジアミン(1.2g、5.1mmol)の1,2−ジクロロエタン(130.00mL)溶液にトリエチルアミン(0.52g、5.1mmol)と、エチル−2−クロロ−2−オキソアセタート(1.04g、7.65mmol)とを加える。15℃で12時間攪拌して、TLCによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させて酢酸エチル20mLで2回洗浄して7−ブロモ−5−クロロ−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオンを得る。
7−ブロモ−5−クロロ−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオン(3.50g、12.09mmol)と1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(3.78g、13.3mmol)とを溶解したDMF(20mL)とジオキサン(20.00mL)と水(10.00mL)の混合溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.88mg、1.21mmol)と、炭酸カリウム(5.01g、36.27mmol)とを加える。100℃で2時間攪拌して、TLCによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させてジクロロメタン(100mL)と、水(50mL)とを加える。ジクロロメタン100mLで水相を3回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロ−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオンを得る。
0℃で、7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロ−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオン(1.2g、3.27mmol)のトルエン(35.00mL)溶液に、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.43g、3.27mmol)と、塩化ホスホリル(1g、6.54mmol)とを加える。100℃で3時間攪拌して、TLCによって原料が完全に反応したことが示されると、0℃に冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を徐々に加えてクエンチし、ジクロロメタン120mLを加えて抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,5−ジクロロ−1−メチルキノキサリル−2(1H)−オンを得る。
20℃で、7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,5−ジクロロ−1−メチルキノキサリル−2(1H)−オン(700.00mg、1.82mmol)と4−モルホリノアニリン(647mg、3.63mmol)とを溶解したアセトニトリル(5.00mL)溶液を攪拌する。100℃で反応液を4時間攪拌する。反応液を濃縮させて1Mの塩酸(50mL)と、ジクロロメタンDCM(50mL)とを加えて3回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して目的化合物7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロ−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オンを得る。
20℃で、7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−クロロ−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(100.00mg、189.75μmol)のDMSO(5.00mL)溶液に、カリウムt−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(127.75mg、1.14mmol)を加え、酸素雰囲気において1時間攪拌する。LCMSによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させて水10mLに注入して、酢酸エチル15mLで3回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、遠心脱水して分離(トリフルオロ酢酸系)して5−クロロ−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリル−2(1H)−オン(化合物41)を得る。
MS−ESI(m/z):437.1(M+H)。
0℃で、窒素ガスで保護して、5−ブロモ−N−メチル2−ニトロアニリン(30g、136.36mmol)と炭酸カリウム(28.27g、204.54mmol)とを溶解したDMF(500mL)溶液に、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、81.82mL)を滴加する。25℃で2時間攪拌して、反応液を氷水(1000mL)に注入して、10分間攪拌し、濾過し、ケーキを水(50mL×2)で洗浄して、表題化合物を得る。
25℃で、実施例42のAの生成物(20g、86.56mmol)と、NCS(11.79g、88.29mmol)とをDMF(300mL)に溶解して40℃で18時間反応させ、水(500mL)で水層を希釈して酢酸エチル(500mL×2)で抽出する。有機層を合わせて塩水(1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
25℃窒素ガスで保護して、実施例42のBの生成物(4g、15.07mmol)のエタノール(80mL)溶液に、亜鉛粉(4.93g、75.33mmol)と、ギ酸アンモニウム(4.75g、75.33mmol)とを加え、50℃で2時間攪拌して、反応液を濾過し、ジクロロメタン(100mL)でケーキを洗浄して、水(50mL)で濾液を洗浄し、飽和食塩水(100mL)で有機層を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、表題化合物を得る。
0℃で、実施例42のCの生成物(3.4g、14.44mmol)とトリエチルアミン(3.65g、36.10mmol)とを溶解した1,2−ジクロロエタン(60mL)に、エチル2−クロロ−2−オキソ−アセテート(2.37g、17.33mmol)を滴加して、25℃で2時間反応させ、白色固体が形成されると、60℃で3時間反応させて、反応液を濾過し、ケーキを水(50×2mL)で洗浄し、ケーキを減圧蒸発して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例42のDの生成物(1g、3.45mmol)と1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ピラゾール(1.08g、3.8mmol)とPd(dppf)Cl2(282.08mg、345.41μmol)と炭酸カリウム(954.79mg、6.91mmol)とをDMF(15.00mL)ジオキサン(15.00mL)と水(5.00mL)の混合溶液に溶解して、100℃で混合物を5時間攪拌する。室温に冷却し、水(100mL)で希釈して、濾過する。カラムクロマトグラフィーによってケーキを精製して表題化合物を得る。
0℃で、窒素ガスで保護して、実施例42のEの生成物(900mg、2.45mmol)とDIEA(265.98mg、2.06mmol)とを溶解したトルエン(9mL)溶液に、塩化ホスホリル(589.78g、3.85mmol)を加え、110℃で2時間攪拌して、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に徐々に注入して、10分間攪拌し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で有機層を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例42のFの生成物(100mg、259.57μmol)と、4−モルホリノアニリン(92.53mg、519.14μmol)とをアセトニトリル(2mL)に溶解して、80℃で当該混合物を18時間反応させ、反応液を減圧蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を得る。
s,1H),8.03−7.91(m,3H),7.53(d,J=11.2Hz,2H),7.41−7.22(m,5H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),5.40(s,2H),3.79−3.66(m,7H),3.11−3.02(m,4H)。
酸素ガスで保護して、実施例42のGの生成物(80mg、151.80μmol)と、t−BuOK(1M、1.06mL)と、DMSO(1.00mL)とを混合して、25℃で混合物を4時間攪拌する。反応液に氷水(10mL)を注入して希釈し、10分間攪拌して、1Mの塩酸でpHを8に調節する。ジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で有機層を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、分取HPLCによって残留物を精製して表題化合物42を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.48(s,1H),8.10(s,2H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=13.5Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),3.73(br.s.,4H),3.69(s,3H),3.08(br.s.,4H)。
LCMS(ESI)m/z:437.1(M+1)。
0℃で、メチルアミン(21.01mL、2.0mol/L)を5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(10.00g、42.02mmol)のDMF(100.00mL)溶液に加える。0℃〜室温で反応液を16時間攪拌する。反応液を水(500.00mL)に注入して、酢酸エチル(500.00mL)で2回抽出する。飽和食塩水(500mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下遠心脱水して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
鉄粉(11.17g、199.98mmol)と、酢酸(2.00g、33.33mmol)とを、5−ブロモ−3−フルオロ−N−メチル−2−ニトロベンゼン(8.30g、33.33mmol)を溶解したエタノール(80mL)と水(80mL)の混合溶液に加え、60℃で3時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮させて、酢酸エチル(80.00mL)で3回抽出する。飽和食塩水(80mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、固体が析出すると、濾過し、固体を遠心脱水して表題化合物を得る。
0℃で、窒素ガスで保護して、クロログリオキシル酸エチル(4.36g、31.96mmol)を5−ブロモ−3−フルオロ−N1−メチルフェニル−1,2ヒドラジン(7.00g、31.96mmol)とトリエチルアミン(8.08g、79.89mmol)とを溶解した1,2−ジクロロエタン(70.00mL)溶液に滴加して、室温で2時間反応させ、白色固体が析出すると、60℃に加熱して3時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、濾過し、水(40mL)でケーキを2回洗浄し、ケーキを遠心脱水して残留物を得て、酢酸エチルでパルプ化させて表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、室温で、1−ベンジル−4−ボロン酸ピナコールエステルピラゾール(1.04g、3.66mmol)と、炭酸カリウム(1.01g、7.32mmol)と、Pd(dppf)Cl2(267.96mg、366.22mmol、1.01mL)とを、7−ブロモ−5−フルオロ−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオン(1.00g、3.66mmol)を溶解したジオキサン(30mL)と水(6mL)の混合溶液に加え、窒素ガスで保護して、100℃で4時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、反応液に水(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL)で2回抽出する。飽和食塩水(100mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水する。酢酸エチルでパルプ化させて表題化合物を得る。
0℃で、ホスホリルトリブロミド(368.23mg、1.28mmol)を、7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フルオロ−1−メチルキノキサリル−2,3(1H,4H)−ジオン(300.00mg、856.29μmol)とDIEA(88.53mg、685.03μmol)とを溶解したトルエン(8mL)溶液に滴加し、窒素ガスで保護して、110℃で1.5時間攪拌する。反応液を珪藻土で濾過し、濾液に水(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL)で3回抽出する。飽和食塩水(15mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して表題化合物を得る。
室温で、7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−ブロモ−5−フルオロ−1−メチルキノキサリル−2(1H)−オン(100mg、241.99μmol)をトルエン(5mL)に溶解し、窒素ガスで保護して、4−モルホリノアニリン(51.76mg、290.39μmol)と、炭酸セシウム(236.54mg、725.97μmol)と、Xphos(23.07mg、48.40μmol)と、Pd2(dba)3(22.16mg、24.20μmol)とを加える。窒素ガスで保護して、100℃で4時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、反応液に水(15mL)を加え、ジクロロエタン(15mL)で2回抽出する。飽和食塩水(20mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得てカラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
室温で、7−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−フルオロ−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(30mg、58.76μmol)をジメチルスルホキシド(3mL)に溶解し、窒素ガスで保護して、カリウムt−ブトキシド(2mol、235.04μL)を加える。次に、酸素ガスが充填されたバルーンで3回置換する。酸素ガスで保護して、35℃で3時間攪拌する。反応液を水(15mL)に徐々に滴加して、酢酸エチル(15mL)で2回抽出する。飽和食塩水(20mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、分離(トリフルオロ酢酸)して表題化合物44を得る。
MS−ESI(m/z):421(M+H)+。
0℃で、実施例45のAの生成物(4.65g、21.23mmol)と、トリエチルア
ミン(5.37g、53.08mmol)とを溶解した1,2−ジクロロエタン(120mL)に、エチル2−クロロ−2−オキソ−アセテート(3.48g、25.48mmol)を滴加して、25℃で2時間反応させ、白色固体が形成されると、60℃で2時間反応させて、反応液を濾過し、ケーキを水(50×2mL)で洗浄し、ケーキを減圧蒸発して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.14(s,1H),7.65(d,J=6.3Hz,1H),7.06(d,J=9.0Hz,1H),3.48(s,3H)。
窒素ガスで保護して、実施例45のBの生成物(2.4g、8.79mmol)と、トリエチルアミン(1.33g、13.18mmol)と、ホスホリルトリブロミド(7.56g、26.37mmol)とを1,2−ジクロロエタン(50mL)に溶解し、90℃で混合物を6時間攪拌して、反応液を常温の炭酸水素ナトリウム(300mL)に徐々に注入して、10分間攪拌し、混合物を濾過し、ケーキを減圧下遠心脱水して表題化合物を得る。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.01(d,J=6.3Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),3.65(s,3H)。
窒素ガスで保護して、実施例45のCの生成物(1.95g、5.80mmol)と、酢酸ナトリウム(1.43g、17.41mmol)と、4−モルホリノアニリン(1.24g、6.97mmol)とをイソプロパノール(30mL)に溶解して、100℃で混合物を12時間反応させて、室温に冷却し、濾過して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、実施例45のDの生成物(2.3g、5.31mmol)と、4−(4,4,5,5−テトラメチル1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.55g、7.96mmol)と、Pd(dppf)Cl2(388.43mg、530.85μmol)と、炭酸カリウム(2.2mg、15.93mmol)とをジオキサン(40.00mL)と水(10.00mL)の混合溶液に溶解して、120℃で混合物を10時間攪拌する。室温に冷却し、水(100mL)で水層を希釈してジクロロメタン(100mL×3)で抽出する。有機層を合わせて塩水(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物45を得る。
.40(s,1H),8.27(br s,1H),8.07(br s,1H),7.97(br d,J=9.0Hz,2H),7.65(d,J=7.0Hz,1H),7.31(d,J=12.0Hz,1H),6.95(br d,J=8.8Hz,2H),3.75(s,7H),3.10−3.06(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:421(M+1)。
炭酸カリウム(9.87g、71.43mmol)と、モルホリン(2.49g、28.57mmol)とを2,4−ジフルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(5.00g、31.43mmol)のDMF(50mL)溶液に加えて、80℃で2.5時間攪拌する。次に、反応液に1−メチルピペラジン(7.17g、71.58mmol)を滴加して、室温で16時間攪拌する。酢酸エチル(200mL)で反応液を希釈して、飽和食塩水(150mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
4−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)モルホリン(1.00g、4.42mmol)のメタノール(20mL)溶液に、パラジウム炭素(517.41mg、486.20μmol)を加え、水素ガスが充填されたバルーンで3回置換して、室温で3時間攪拌する。珪藻土で濾過し、遠心脱水して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、2−フルオロ−4−モルホリニル−アニリン(99.29mg、506.00μmol)と、炭酸セシウム(247.30mg、759.00μmol)と、Xantphos(14.64mg、25.30μmol)と、Pd(OAc)2(11.36mg、50.60μmol)とを7−(1−フェニルピラゾール−4−イル)−3−ブロモ−1−メチル−キノキサリル−2−オン(100.00mg、253.00μmol)のジオキサン(3mL)溶液に加え、窒素ガスで保護して、110℃で16時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、珪藻土で濾過し、遠心脱水して残留物を得る。カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離して表題化合物を得る。
室温で、カリウムt−ブトキシド(1mol、1.65mL)を7−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−((2−フルオロ−4−モルホリノフェニル)アミノ)−1−メチルキノキサリル−2(1H)−オン(120.00mg、235.04μmol)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液に加える。35℃で、酸素ガスが充填されたバルーンで3回置換して、16時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、ジクロロメタン/イソプロパノール(10:1、50mL)で4回抽出する。減圧濃縮させて残留物を得て、分離(トリフルオロ酢酸)して表題化合物47を得る。
MS−ESI(m/z):421.1(M+H)。
MS−ESI(m/z):417.1(M+H)+。
MS−ESI(m/z):437.0(M+H)+。
MS−ESI(m/z):433.1(M+H)+。
MS−ESI(m/z):404.1(M+H)+。
7.49(m,3H),7.44−7.37(m,1H),3.91−3.85(m,4H),3.79(s,3H),3.63(d,J=4.5Hz,4H)。
MS−ESI(m/z):404.1(M+H)+。
t−ブチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−ギ酸塩(399.0mg、1.88mmol)のDMF溶液(4.00mL)に炭酸カリウム(742.19mg、5.37mmol)と、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(252.57mg、1.79mmol)とを加える。80℃で36時間攪拌する。反応液を冷却して水20mLを加え、固体が析出すると濾過して表題化合物を得る。
t−ブチル−8−(4−ニトロフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−ギ酸塩(400.00mg、1.20mmol)のメタノール(50.00mL)溶液にPd/C(200.00mg、1.20mmol)を加える。水素雰囲気(15psi)において1時間攪拌する。反応完了後に濾過して触媒を除去し、母液を濃縮させて表題化合物を得る。
t−ブチル−8−(4−アミノフェニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−ギ酸塩(340.00mg、1.12mmol)のイソプロパノール溶液に、7−(1−ベンジルピラゾール−4−イル)−3−ブロモ−1−メチル−キノキサリル−2−オン(486.95mg、1.23mmol)と、DIPEA(217.12mg、1.68mmol)とを加え、100℃で12時間攪拌する。TLCによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させてシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1:1)によって分離して表題化合物を得る。
t−ブチル−8−[4−[[6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリル−2−イル]アミノ]フェニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−ギ酸塩(380.00mg、615.15μmol)のDMSO(10.00mL)溶液にカリウムt−ブトキシド(345.13mg、3.08mmol)を加えて、20℃で酸素ガス雰囲気(15psi)において反応液を1時間攪拌する。TLCによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を氷水10mLに注入して、酢酸エチル20mLで3回抽出する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮させて表題化合物を得る。
t−ブチル−8−[4−[[4−メチル−3−オキソ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリル−2−イル]アミノ]フェニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−ギ酸塩(300.00mg、568.59μmol)の4MのHClメタノール溶液(10.00mL)を、20℃で30分間攪拌する。LCMSによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を濃縮させて、分離(ギ酸系)して表題化合物54を得る。
MS−ESI(m/z):428.2(M+H)+。
トリエチルアミン(7.17g、70.88mmol)と、ピペリジニル−3−ギ酸エチル(5.57g、35.44mmol)とを、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5.00g、35.44mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に加え、80℃で16時間攪拌する。反応液を遠心脱水して、酢酸エチル(100mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
1−(4−ニトロフェニル)ピペリジニル−3−ギ酸エチル(2.00g、7.19mmol)のメタノール(30mL)溶液に10%パラジウム炭素(0.2g)を加え、水素ガスが充填されたバルーンで3回置換して、室温で16時間攪拌する。珪藻土で濾過し、ジクロロメタンとメタノール(15mL)で3回リンスして、濾液を遠心脱水して表題化合物を得る。
1−(4−アミノフェニル)ピペリジニル−3−ギ酸エチル(169.89mg、684.16μmol)と、DIEA(221.05mg、1.17mmol)とを7−(1−フェニルピラゾール−4−イル)−3−クロロ−1−メチル−キノキサリル−2−オン(200.00mg、570.13μmol)のイソプロパノール(6mL)溶液に加え、100℃で32時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、固体が析出すると、濾過し、遠心脱水して表題化合物を得る。
室温で、カリウムt−ブトキシド(159.54mg、1.42mmol)を1−(4−((6−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)アミン)フェニル)ピペリジニル−3−ギ酸エチル(100.00mg、177.73μmol)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液に加える。室温で、酸素ガスが充填されたバルーンで3回置換して、40℃で3時間攪拌する。反応液に水(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL)で2回抽出する。飽和食塩水(20mL)で有機相を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、分離(トリフルオロ酢酸)して表題化合物55を得る。
MS−ESI(m/z):445(M+H)+。
トリエチルアミン(5.11g、50.46mmol)と、テトラヒドロピラニル−4−アミン(2.55g、25.23mmol)とを2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン(4
.00g、25.23mmol)のDME(100mL)溶液に加え、80℃で16時間攪拌する。反応液を遠心脱水して、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和食塩水(100mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させて残留物を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離して表題化合物を得る。
5−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジル−2−アミン(800.00mg、3.58mmol)のメタノール(20mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.2g)を加え、水素ガスで3回置換し、室温で3時間攪拌する。珪藻土で濾過し、濾液を遠心脱水して表題化合物を得る。
N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジル−2,5−ジアミン(494.59mg、2.56mmol)と、DIEA(992.30mg、7.68mmol)とを7−ブロモ−3−クロロ−1−メチルキノキサリル−2(1H)−オン(700.00mg、2.56mmol)のイソプロパノール(15mL)溶液に加え、100℃で24時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、固体が析出すると、濾過し、酢酸エチル(5mL)でケーキを3回リンスする。遠心脱水して表題化合物を得る。
窒素ガスで保護して、炭酸カリウム(192.72mg、1.39mmol)と、t−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(246.00mg、836.46μmol)と、Pd(dppf)Cl2(51.01mg、69.72μmol)とを7−ブロモ−1−メチル−3−((6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(300.00mg、697.19μmol)を溶解したジオキサン(8mL)と水(2mL)の混合溶液に加え、100℃で4時間攪拌する。反応液を室温に冷却して、濃縮
させ、反応液に水(20mL)を加え、濾過して残留物を得て、分離(トリフルオロ酢酸)して表題化合物56を得る。
MS−ESI(m/z):418(M+H)+。
7−ブロモ−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(100.00mg、240.80μmol)とイミダゾ[1,2−a]ピリミジン(57.80mg、288.96μmol、臭化水素酸塩)とを溶解したジオキサン(2.00mL)に、トリフェニルホスフィン(12.63mg、48.16μmol)と、酢酸パラジウム(5.41mg、24.08μmol)と、炭酸セシウム(235.37mg、722.40μmol)とを加える。窒素ガスで保護して、反応液を加熱しながら17時間攪拌する。LCMSによって反応が完了したことが示されると、珪藻土で反応液を濾過してジクロロメタンでケーキを洗浄する。母液を遠心脱水して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0〜10%)によって表題化合物を得る。
7−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(40.00mg、88.20μmol)とヒドラジン一水和物(1.78g、55.54mmol)とを溶解したエタノール(3.00mL)溶液を密閉状態で16時間加熱する(105℃)。LCMSによって原料が完全に反応したことが示されると、反応液を遠心脱水して、分離(トリフルオロ酢酸系)して7−(2−アミノ−1H−イミダゾール−5−イル)−1−メチル−3−(
(4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(化合物57)を得る。
MS−ESI(m/z):418.2(M+H)+。
7−ブロモ−1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)キノキサリル−2(1H)−オン(500.00mg、1.20mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(335.20mg、1.32mmol)とPd(dppf)Cl2(70.24mg、96.00μmol)と酢酸カリウム(353.30mg、3.60mmol)とを溶解したジオキサン溶液(50.00mL)を脱気させて、窒素ガスで置換し、窒素雰囲気において110℃で1.5時間還流させ、冷却してジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和食塩水(50mL×3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮させてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g、テトラヒドロフラン:ジクロロメタン=0〜5%)によって表題化合物を得る。
t−ブチルN−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−N−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ギ酸塩(102.28mg、249.81μmol)と1−メチル−3−((4−モルホリノフェニル)アミノ)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリル−2(1H)−オン(100.00mg、166.54μmol)とを溶解したDMF(2.00mL)溶液に、Brettphosパラジウム触媒(26.61mg、33.31μmol)と炭酸セシウム(108.
52mg、333.08μmol)とを加える。窒素雰囲気において90℃で混合物を加熱して5時間攪拌する。100℃で16時間攪拌する。LCMSによって原料が完全に反応したことが示されると、混合物を冷却してジクロロメタン150mLで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(テトラヒドロフラン:ジクロロメタン=0〜30%)によって表題化合物を得る。
t−ブチル(5−(4−メチル−2−((4−モルホリノフェニル)アミノ)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−イル)チアゾール−2−イル)((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ギ酸塩(133.33mg、150.40μmol)のジクロロメタン(20.00mL)溶液にトリフルオロ酢酸(6.12g、53.67mmol)を加え、20℃で混合物を1時間攪拌し、35℃で4時間攪拌する。LCMSによって原料が完全に反応したことが示されると、ジクロロメタン存在下で遠心脱水して分離(トリフルオロ酢酸系)して表題化合物58を得る。
MS−ESI(m/z):435.0(M+H)+。
MS−ESI(m/z):435.1(M+H)+。
チロシンキナーゼ(インビトロジェン社提供、PV3857)
ジチオスレイトール(DTT)(シグマ社提供、#43815)
アデノシン三リン酸(ATP)(シグマ社提供、#A7699)
塩化マグネシウム(MgCl2)(シグマ社提供、#63020)
塩化マンガン(MnCl2)(シグマ社提供、#M1787)
エチレンジアミン四酢酸(EDTA)(インビトロジェン社提供、#15575−020)
4−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸緩衝液(HEPES Buffer)(インビトロジェン社提供、#15630−080)
HTRF(登録商標)KinEASEチロシンキナーゼキット(シスバイオ社提供、#62TK0PEC、20000テスト)
低容量384ウェル白色ポリスチレンプレート(グライナー社提供、#784075)
384マイクロプレート(グライナー社提供、#781946)
遠心分離機(エッペンドルフ社提供、#5810R)
ピペッター(エッペンドルフ社提供)
ピペット(グライナー社提供)
ピペット(エッペンドルフ社提供)
Multidrop自動ディスペンサー
POD 810 Plate Assembler全自動マイクロプレート前処理システム
Envision Reader多機能マイクロプレートリーダー
a)化合物の希釈とローディング:
1)化合物粉末を秤量し、一定量のジメチルスルホキシドに溶解し、開始濃度は10mMとする。
2)化合物を0.74mMの濃度に希釈して、全自動マイクロプレート前処理システムを使用してローディングし、各ウェルに135nLを加え、化合物の開始濃度は10μMとし、11の濃度を設定し、3倍に勾配希釈する。
1)実験緩衝液の希釈に備えて準備をし、キットに含めた5×HTRF緩衝液を1×に希釈して、所定量のジチオスレイトールと、塩化マグネシウム溶液とを加える。
2)チロシンキナーゼの最終反応濃度が0.0156ng/μLになるように、1×HTRF緩衝液でチロシナーゼ反応溶液を調製する。
3)最終基質濃度が0.2μMになるように、チロシンキナーゼ−基質−ビオチン/アデノシン三リン酸混合液を調製する。アデノシン三リン酸の濃度は2μMとする。
4)Multidrop自動ディスペンサーを使用してローディングし、各ウェルにチロシナーゼ溶液及びチロシンキナーゼ−基質−ビオチン/アデノシン三リン酸混合液をそれぞれ5μl加えて、23℃で1時間インキュベートする。
1)キット検出緩衝液(Detection Buffer)にエチレンジアミン四酢酸溶液13.33mLを加え、ウラン(Eu)で標識された所定量の抗体及びストレプトアビジンXL−665を加えて、検出液を調製する。
2)Multidrop自動ディスペンサーを使用してローディングし、各ウェルに検出液10μLを加え、23℃で1時間インキュベートする。酵素と基質混合液の反応を停止させる。
3)遠心分離して、多機能マイクロプレートリーダーにおいて値を読み取る。
細胞株:Ramos細胞株
細胞培地(RPMI1640、インビトロジェン社提供、#22400−105//10%血清Gibco、#10099−141//L−グルタミン1×、Gibco、#25030−081)
実験培地(血清を含有せず、RPMI1640、インビトロジェン社提供、#22400−105//L−グルタミン1×、Gibco、#25030)
分解緩衝液(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩、インビトロジェン社提供、15567−1000ml//塩化ナトリウム、中国産//デオキシコール酸ナトリウム、シグマ社提供、30970−25G//ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、シグマ社提供、T9284−100ml//ドデカンスルホン酸ナトリウム、シグマ社提供、L3771//エチレンジアミン四酢酸、インビトロジェン社提供、15575−038−100ml//超純水、MilliQ)
プロテアーゼ阻害薬(Roche、4693159001−30/BOX)
ホスファターゼ阻害薬混合物2(シグマ社提供、P5726−5ML)
ホスファターゼ阻害薬混合物3(シグマ社提供、P0044−5ML)
ヤギ抗ヒト免疫グロブリンM(F(ab’)2 Goat Anti−Human IgM)(JacksonImmuno Research−109−006−129)
リン酸化AKT検出キット(Phospho−AKT 1/2/3(ser473))(TGRバイオサイエンス社提供、EKT002)
10×平衡塩溶液(10×Hank’s Balanced Salt Solution)(Gibco、#14065−056)
96ウェル細胞培養プレート(グライナー社提供、#655090)
化合物希釈用V型マイクロウェルプレート(アキシゲン社提供、#WITP02280)CO2インキュベーター(サーモ社提供、#371)
遠心分離機(エッペンドルフ社提供、#5810R)
Vi−cellセルカウンター(ベックマン・コールター社提供)
ピペッター(エッペンドルフ社提供)
ピペット(グライナー社提供)
ピペット(エッペンドルフ社提供)
多機能マイクロプレートリーダー(Envision Reader)
a)細胞接種(Ramos細胞):
1)37℃水浴で培地を予熱する。浮遊細胞とその培養液を吸い取り、1000rpmで5分間遠心分離する。
2)細胞培地を吸って除去し、予熱された培地10mLを遠心分離管に加え、細胞を分散して再懸濁させ、細胞再懸濁液を1mL吸い取り、Vi−cellを使用して計数する。3)密度が5×106/mLになるように、培地を使用してRamos細胞を希釈し、マルチチャンネルピペットを使用して、希釈された細胞を96ウェル細胞培養プレートに加える(100μL/ウェル)。37℃で細胞培養プレートを静置し、5%CO2インキュ
ベーターにおいて一晩静置しておく。
1)接種細胞を一晩静置して培養後、翌日に1000rpmで5分間遠心分離し、マルチチャンネルピペットで培地を吸って除去し、血清を含有しない実験培地を加え、37℃で細胞培養プレートを静置し、5%CO2インキュベーターにおいて、栄養飢餓状態で一晩静置しておく。
1)開始濃度が5mMになるように、ジメチルスルホキシドで化合物を希釈する。化合物希釈用V型マイクロウェルプレートで3倍に勾配希釈し、10の濃度を設定する。
2)別のV型化合物希釈用マイクロウェルプレートを使用して、各ウェルに血清を含有しない実験培地198μlを加え、続いて各ウェルに前ステップで希釈した化合物2μlを加え、マルチチャンネルピペットを用いて均一に混合する。化合物が100倍に希釈されて、開始濃度は50μMである。
3)細胞培養プレートに調製した化合物を加え、各ウェルに25μLを加え(細胞培地は100μL)、化合物を5倍に希釈して、最終的に反応開始濃度は10μMである。3倍勾配として、10の濃度を設定する。
4)試料を加えて、1000rpmで1分間遠心分離して、37℃で細胞培養プレートを静置し、5%CO2インキュベーターにおいて、化合物を1時間作用させる。
1)1×平衡塩溶液を2チューブ調製し、二重蒸留水で10×平衡塩溶液を1×平衡塩溶液に希釈して、それぞれ37℃インキュベーターと4℃冷蔵庫に保管しておく。
2)分解混合液を1チューブ調製し、4℃冷蔵庫に保管しておく。配合:プロテアーゼ阻害薬錠剤1錠+ホスファターゼ阻害薬混合物2 100μl+ホスファターゼ阻害薬混合物3 100μl+分解液10ml。
3)37℃に予熱した1×平衡塩溶液で、ヤギ抗ヒト免疫グロブリンM(F(ab’)2(Goat Anti−Human IgM、1.2mg/ml)を60ug/mlに希釈する。
4)化合物で細胞を1時間処理して、各ウェルに希釈されたヤギ抗ヒト免疫グロブリンM(F(ab’)2(Goat Anti−Human IgM)25μlを加え、IgMの作用濃度は10ug/mlである。
5)IgMで細胞を10分間刺激し、4000rpmで5分間遠心分離して、浮遊細胞を96ウェルプレートの底部に堆積させ、96ウェルプレートから液体をデカントして、ティッシュペーパーで残りの液体を吸って除去する。浮遊細胞が損失しないように注意する。
6)各ウェルに(4℃)予冷された1×平衡塩溶液250μlを加え、4000rpmで5分間遠心分離して、刺激因子による細胞刺激を停止させる。
1)96ウェルプレートから液体をデカントして、ティッシュペーパーで残りの液体を吸って除去する。各ウェルに分解混合液100μlを加え、振とう培養機において、4℃で1時間揺動させて、細胞を分解させる。
2)細胞分解が1時間ほど行われると、4℃で、4000rpmで5分間遠心分離し、上清を吸い取って、細胞分解液を得る。
1)AKTリン酸化検出キットから96ウェルELISAプレートを取り出して、室温で平衡させ、各ウェルに細胞分解液50μlを加える。
2)キットに含めた抗体捕捉試薬(Capture Antibody Reagent)と抗体検出試薬(Detection Antibody Reagent)とを1:1で均一に混合して、各ウェルに50μlで96ウェルELISAプレートに加える。振とう培養機において、室温で細胞分解液と抗体混合液を1時間揺動させる。
3)二重蒸留水でキットに含めた洗浄液(10×)を1×に希釈して、ELISAプレートから液体をデカントして、吸取紙に置いて軽く叩いて液体を除去し、各ウェルに1×洗浄液200μlを加え、プレートを洗浄して叩いて液体を除去し、4回繰り返す。
4)ADHP希釈液で10−アセチル3,7−ジヒドロキシフェノキサジン(ADHP)(100×)基質を1×に希釈して、各ウェルに100μlで96ウェルELISAプレートに加えて、振とう培養機において、室温で10分間揺動させる。
5)各ウェルに停止液10μlを加え、瞬間遠心分離する。振とう培養機において、室温で5分間揺動させる。Envision Reader多機能マイクロプレートリーダーにおいて値を読み取る。
Claims (36)
- 式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Wは、C(R7)又はNであり、
R1、R2は、H、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜10員ヘテロシクロアルキル基、6〜12員アリール基又は5〜12員ヘテロアリール基から独立して選択され、前記アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜10員ヘテロシクロアルキル基、6〜12員アリール基又は5〜12員ヘテロアリール基は、任意選択的にR8によって置換され、
R3、R4、R7は、H、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基又は3〜6員ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、前記アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基又は3〜6員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にR9によって置換され、
R5は、H、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキルC(O)基、C3−6シクロアルキルC(O)基、3〜6員ヘテロシクロアルキルC(O)基、フェニルC(O)基、5〜6員ヘテロアリールC(O)基、C1−6アルキルSO2基、C3−6シクロアルキルSO2基、3〜6員ヘテロシクロアルキルSO2基、フェニルSO2基又は5〜6員ヘテロアリールSO2基から選択され、前記C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、C1−6アルキルC(O)基、C3−6シクロアルキルC(O)基、3〜6員ヘテロシクロアルキルC(O)基、フェニルC(O)基、5〜6員ヘテロアリールC(O)基、C1−6アルキルSO2基、C3−6シクロアルキルSO2基、3〜6員ヘテロシクロアルキルSO2基、フェニルSO2基又は5〜6員ヘテロアリールSO2基は、任意選択的にR9によって置換され、
Xは、任意の2つの位置にH原子を失った3〜12員環から選択され、前記環は、任意選択的にR9によって置換され、
Lは、化学結合、NH、O、S、SO、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、C(O)NH、NHSO2、SO2NH、NHC(O)NH又はNHSO2NHから選択され、
R6は、H、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−10シクロアルキル基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アミノ基、C1−6アルキル基、C3−10シクロアルキル基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にR10によって置換され、
R8、R9は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基又はCOOHから独立して選択され、
R10は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロC1−3アルキル基、COOH、=(O)、C1−6アルキル基、C1−6アルキルSO2基、C3−6シクロアルキル基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
且つ、R1及びR2の少なくとも一方は、6〜12員アリール基又は5〜12員ヘテロアリール基から選択され、前記6〜12員アリール基又は5〜12員ヘテロアリール基は、
任意選択的にR8によって置換される)。 - R1、R2は、H、ハロゲン又は5〜12員ヘテロアリール基から独立して選択され、前記5〜12員ヘテロアリール基は、任意選択的にR8によって置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2は、H、F、Cl、Br、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から独立して選択され、前記フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基は、任意選択的にR8によって置換される、請求項2に記載の化合物。
- R1は、H、F、
- R1は、H、F、
- R2は、H、F、Cl又は
- R8は、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、5〜12員ヘテロアリール基から選択され、R2は、H又はハロゲンから選択され、ただし、R1は、任意選択的にR8によって置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基
、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から選択され、R2は、H、F、Cl又はBrから選択され、ただし、R1は、任意選択的にR8によって置換される、請求項8に記載の化合物。 - R1は、
- R1は、
- R1は、H又はハロゲンから選択され、R2は、5〜12員ヘテロアリール基から選択され、ただし、R2は、任意選択的にR8によって置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、H、F、Cl又はBrから選択され、R2は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラゾリル基又はトリアジニル基から選択され、ただし、R2は、任意選択的にR8によって置換される、請求項12に記載の化合物。
- R1は、H又はFから選択され、R2は、
- R3、R4、R7は、H、ハロゲン、C1−6アルキル基又はC3−6シクロアルキル基から独立して選択され、前記C1−6アルキル基又はC3−6シクロアルキル基は、任意選択的にR9によって置換される、請求項1に記載の化合物。
- R3、R4、R7は、H又はハロゲンから独立して選択される、請求項15に記載の化合物。
- R5は、H、C1−6アルキル基又はC3−6シクロアルキル基から選択され、ただし、C1−6アルキル基又はC3−6シクロアルキル基は、任意選択的にR9によって置換さ
れる、請求項1に記載の化合物。 - R5は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はt−ブチル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はt−ブチル基は、任意選択的にR9によって置換される、請求項17に記載の化合物。
- Xは、任意の2つの位置にH原子を失ったベンゼン環又は5〜10員複素芳香環から選択され、前記Xは、任意選択的にR9によって置換される、請求項1に記載の化合物。
- Xは、任意の2つの位置にH原子を失った、ベンゼン環、
- Xは、
- Xは、
- R9は、ハロゲン、C1−3アルキル基又はC1−3アルコキシ基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R9は、F、Cl、メチル基又はOCH3から選択される、請求項23に記載の化合物。
- Lは、化学結合、NH又はSO2から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6は、H、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的にR10によって置換される、請求項1に記載の化合物。
- R6は、H、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、並びに、次の化合物
- R6は、H、NH2、メチル基、イソプロピル基、シクロブチル基、
- R6は、H、NH2、メチル基、
- R10は、ハロゲン、ヒドロキシ基、ハロC1−3アルキル基、COOH、=(O)、C1−6アルキル基、C1−6アルキルSO2基又は3〜10員ヘテロシクロアルキル基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R10は、F、Cl、Br、OH、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、COOH、=(O)、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CH(CH3)CH3、SO2CH2CH2CH2CH3、SO2CH(CH3)CH2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2C(CH3)3、並びに、次の化合物
- R10は、F、OH、トリフルオロメチル基、COOH、=(O)、メチル基、SO2CH3、SO2CH2CH3又は
- 式(I)の化合物は、
- 治療有効量の請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物と、1種もしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬物組成物。
- Syk受容体関連疾患の治療薬を製造するための、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物又は請求項34に記載の薬物組成物の使用。
- 治療有効量の請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物の投与又は請求項34に記載
の薬物組成物の投与を含むSyk受容体関連疾患の治療方法。
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