JP2020518565A - アトピー性皮膚炎の治療及び原薬の安定性を向上するための製剤、方法、キット、及び剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、式(III):
プレフォーミュレーション、製剤化、及び分析データ
2−(1−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5ーオキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトニトリルの分析試験を以下の表1〜3に示す。表1は、HClのpH依存性溶解度プロファイル試験の結果を示すものであり、表2は、HClの有機溶媒中における溶解度プロファイルの結果を示すものであり、表3は、HCl塩のストレス試験の結果を示すものである。
入口空気圧(Inlet Air):100PSI
粉砕室空気圧:40PSI
フィーダーノズル:20PSI
パス回数:1回
即時放出製剤
本明細書に記載する微粉化された有効成分の塩酸塩を含む本開示の即時放出製剤を、臨床試験に使用される2種類の有効成分含有量(5mg及び20mg)で調合した。表13に5mg及び20mg含有錠剤の構成成分の組成及び量を示す。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者におけるSYK/JAK二重阻害剤である化合物1の臨床効果及び忍容性の評価
実施例3において、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の被験者における化合物1の安全性、忍容性、及び有効性、並びに化合物1の薬物動態(PK)プロフィル及び薬剤有効性のエビデンスに関する薬力学(pharmacodyncamic)/バイオマーカーを評価した。
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の被験者に対する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同、逐次群用量漸増試験として実施した。この試験は、スクリーニング期間(30日間以内)及び4週間の治療期間を含むものとし、14日間の後観察期間を設け、試験終了来院時に評価を行った。20、40、及び80mg QDの3つの用量漸増コホートを検討した。用量毎に合計12例の被験者を組み入れ、9例の被験者に化合物1を投与し、3例の被験者にプラセボを投与した。
選択基準:
1.試験に関連するの手続きを行う前に同意書に署名できること。
2.18歳以上75歳以下の男性又は女性であること。
3.スクリーニング来院前に少なくとも6ヵ月間、Hanifin & Rajka基準で診断された慢性ADが存在すること(カルテ又は患者病歴から情報を取得)。
4.ベースライン来院時のEczema Area and Severity Index(EASI)スコアが≧16であること。
5.ベースライン来院時の主治医による包括的評価(IGA)スコアが≧3であること。
6.ベースライン来院時のADによる病変が体表面積(BSA)の少なくとも10%であること。
7.被験者のボディマス指数(BMI)が≦35kg/m2であること。
8.スクリーニング来院の1年以内にAD治療としてのコルチコステロイド外用剤又は局所的カルシニューリン阻害剤に効果不十分であった治療歴があること(カルテ又は患者病歴から情報を取得)。
9.被験者は、ベースライン来院前の少なくとも7日間に亘り、研究実施者が推奨する基礎的な作用が穏やかな(basic bland)エモリエント剤を一定用量で1日1回又は2回塗布しなければならない。
10.被験者が生殖能力を有し*、性的に活発である(同性のパートナーに対してのみ性的に活発である場合を除く)場合は、医学的に有効な避妊法を用いることに同意しなければならない。適切な避妊とは、ベースライン(Day1)の少なくとも4週間前から試験期間全体を通して、及び治験薬の最終投与から4週間後まで、有効且つ認められている避妊方法を継続して実施することに同意を得ていることと定義する。
a.女性の適切な避妊方法とは:ホルモン剤による避妊法、子宮内避妊具(IUD)、パートナーの精管切除、又は二重バリア法による避妊(即ち、コンドーム+ペッサリー、コンドーム又はペッサリー+殺***ジェル又はフォーム)と定義する。
b.男性の適切な避妊方法とは:精管切除、二重バリア法による避妊(即ち、コンドーム+ペッサリー、コンドーム又はペッサリー+殺***ジェル又はフォーム)、又は唯一のパートナーがホルモン剤による避妊法若しくはIUDを使用していることと定義する。
*女性の閉経とは、24ヵ月間無月経であることと定義し;疑わしい場合は、ベースライン来院前に卵胞刺激ホルモン値により妊娠の可能性がないことを確認したことを記録する必要がある(確証的な数値(confirmatory level)は臨床検査値の基準範囲を参照)。該当する場合は、子宮摘出、両側卵巣摘出、両側卵管切除、又は両側卵管結紮を記録しておく必要がある。
11.妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性でなければならず、ベースライン時(Day0)に尿妊娠検査が陰性でなければならない。
12.被験者は医療機関への来院及び試験に関連する手続きに従う意思及び能力を備えていなければならない。
1.臨床的に感染を来しているアトピー性皮膚炎を有する者。
2.スクリーニング来院時に、次に示すいずれかの臨床検査値の異常が見られた者:
a.ヘモグロビン<11g/dL
b.白血球細胞(WBC)<3.0×103/μL
c.血小板数<125×103/μL
d.好中球<2.50×103/μL
e.リンパ球≦1.2×103/μL
f.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>1.5×基準値上限(ULN)
g.総ビリルビン>ULN(ジルベール症候群に関連する間接ビリルビン高値を除く)
h.クレアチニン>ULN。
3.スクリーニング直前の1ヵ月間にコントロール不良の高血圧が見られた又はスクリーニング時の血圧が、収縮期血圧>140mmHg若しくは拡張期血圧>90mmHgであり、再検査により確認された者。
4.クォンティフェロン(QuantiFERON)(登録商標)TB試験陽性により結核感染の可能性が示唆されており、潜在性TBの適切な一連の治療が完了していることを示す文書化された証拠がない者。
5.潜在性若しくは活動性結核の既往歴があるか又は8週間以内に流行地域に滞在した者。
6.スクリーニング時又はスクリーニング来院前3ヵ月以内の胸部X線の結果が入手可能であり(読影レポートが参照できること)、過去にTB感染していたことと整合する結果(これらに限定されるものではないが、肺尖部瘢痕像、肺尖部線維症、複数の石灰化肉芽腫等)を認める者。これには非乾酪性肉芽腫は含まれない。活動性TB感染を示す臨床徴候又は症状がない場合、潜在性又は活動性結核の既往歴がなく、12ヵ月以内に流行地域に滞在していなければ、胸部X線のスクリーニングは必須ではない。
7.スクリーニング来院時にB型肝炎コア抗原陽性、B型肝炎表面抗原陽性、C型肝炎抗体陽性、及び/又はヒト免疫不全ウイルス陽性であった者。
8.ベースライン(Day1)前1週間以内にヒドロキシジン又はジフェンヒドラミンを使用した者。
9.ベースライン(Day1)前1週間以内に尿素を含有する外用製品を使用した者。
10.ベースライン(Day1)前2週間以内に全身抗菌薬投与又は1週間以内に局所抗菌薬投与を受けた者。
11.ベースライン(Day1)前2週間以内にアトピー性皮膚炎の何らかの局所薬治療:これらに限定されるものではないが、コルチコステロイド外用剤、カルシニューリン阻害剤、タール、ブリーチ、抗菌薬、医療機器、ブリーチバス等を受けた者。
12.ベースライン(Day1)前4週間未満でアトピー性皮膚炎に影響を与える可能性のある全身治療(生物学的治療を除く)を受けた者(例えば、レチノイド、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド[ヒドロキシ尿素]、アザチオプリン、経口/注射用コルチコステロイド)。注記:被験者がベースライン(Day1)前少なくとも4週間に亘り一定用量で使用しており、試験期間中も同じ用量の使用を継続する予定であれば、病状を安定させるための経鼻コルチコステロイド、コルチコステロイド含有点眼薬、及び吸入コルチコステロイドは使用可能。
13.ベースライン(Day1)前12週間又は5半減期(どちらか長い方)以内に市販薬又は被験薬である何らかの生物剤を投与された者。
14.現在、非生物学的被験薬若しくは被験医療機器を使用しているか又はベースライン(Day1)前4週間以内に使用した者。
15.過度に日光曝露されている、陽気な気候の地域に旅行予定がある、若しくはベースライン(Day1)前4週間以内に日焼け室を利用した、又は試験期間中、自然及び人口の日光曝露を最小限に抑える意志のない者。曝露が回避できない場合は日焼け止め製品及び防護衣の使用が推奨される。
16.ベースライン(Day1)前の4週間以内に弱毒生ワクチンを接種した、又は試験期間中及び治験薬の最終投与から4週間若しくは治験薬の5半減期のどちらか長い方が経過するまでに弱毒生ワクチンを接種する予定のある者。
17.免疫不全を有することが分かっている又は免疫無防備状態の者。
18.ベースライン来院前5年以内に、次の既往を除く悪性腫瘍の既往歴がある者:
a.治療により治癒した子宮頸部上皮内癌及び皮膚の非転移性扁平上皮癌又は基底細胞癌。
19.本試験に参加する期間中に大きな外科手術が予定されている患者。
20.ニューヨーク心臓協会(NYHA)Grade III又はIVに分類されるうっ血性心不全の既往歴がある者。
21.スクリーニング時の12誘導心電図(ECG)に試験責任医師が臨床的に重大であると考える異常が見られる、又は臨床的意義に関わらずQTc F≧450ミリ秒である者。異常なECGは再検査で確認してもよい。初回のECGでQTcF≧450msecであった者は、2回のQTc Fの平均値を評価することにより適格性を判定することになる。
22.過去6ヵ月以内に心筋梗塞を発症、血管形成術、又は冠動脈ステント挿入術を受けた者。
23.抗凝固薬、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)の治療的使用が必要であり、低用量アスピリンが抗血小板効果を示すと考えられない病状を有する者。
24.傷痕又は縫合部位に肥厚性瘢痕又はケロイドが形成した既往がある者。
25.嚥下障害を有する者又は吸収不良症候群の既往を有する者。
26.過去1ヵ月以内にプロトンポンプ阻害剤の使用が必要な再発性GERD(胃食道逆流性疾患)の既往がある者。
27.憩室炎の既往が分かっている者。
28.コントロール不良の糖尿病を有する者。
29.試験責任医師又は試験依頼者のメディカルモニターが、患者に危険がある、試験の参加が困難である、又は試験結果の解釈に支障を来す可能性のある医学的又は精神的状態を有すると意見した者。
30.妊娠中又は授乳中の女性。
31.化合物1又はその賦形剤に過敏性を示すことが分かっている者。
32.過去にSYK又はJAK阻害剤による治療を受け、臨床的有用性が見られなかった又は治療中に再発した者。
化合物1を用量20、40、及び80mg qdで経口投与した。化合物1は5mg、20mg、及び50mg含有錠剤で利用できるものとした。
各患者の治療期間を合計4週間(day29まで)とし、各患者の後観察期間を合計14日間(day43まで)とした。
安全性評価:AE、バイタルサイン、12誘導ECG、理学的検査、及び臨床検査により安全性を評価した。
1.血清炎症マーカー(免疫マーカー及びCRPを含む)のベースラインからの変化
2.分子皮膚バイオマーカー(molecular skin biomarker)(炎症及びバリア)のベースラインからの変化
3.細胞マーカーのベースラインからの変化(炎症細胞の減少を含む)
4.表皮の厚み及びバリアマーカーのベースラインからの変化
試験責任医師による包括的評価
IGAは、ADの重症度及び臨床反応を決定するために臨床試験において用いられる0(消失)から4(重症)までの5段階評価に基づく評価スケールである(18)。スクリーニング時、Day1/ベースライン(投与前)、及びDay15、29、43又は早期終了時にIGAスコアを評価した。
5−D掻痒度スケールは、痒みを背景とする5つの構成要素:痒みの強さ、持続時間、経過、QOL障害、及び分布を評価するために臨床試験に使用される有効な質問票であり、1頁、5項目の質問からなる(19)。各質問が痒みの5つの構成要素の1つに対応しており、被験者は過去2週間を「現在」として自身の症状を1〜5のスケールで、5を影響が最大として採点する。被験者は次に示す来院時にこの評価を受ける:day1/ベースライン(投与前)、及びday15、29、43、又は早期終了時。図3に5−D掻痒度スケールを示す。
掻痒度NRSは、患者の過去12時間のADに起因する最も強い痒みを評価するために使用される1項目の質問からなる評価手法である。被験者は患者報告アウトカムを1日1回記録する。掻痒度NRSに関する患者コンプライアンスは医療機関来院毎に追跡する。被験者にはベースライン来院時に毎日記録するように指導し、医療機関来院の度にコンプライアンスに関し尋ねる。被験者は最終試験来院時まで毎日、次に示すスケールを用いて採点し記入する。
Eczema Area and Severity Index(EASI)は、ADの重症度及び範囲を評価するために臨床診療及び臨床試験に使用される有効な手段である。AD疾患の4種の特徴の重症度を試験責任医師又は受託機関が「0」(なし)から「3」(重度)までのスケールで評価する。更に、AD病変の面積を頭頸部、体幹、上肢、及び下肢の体表面積の割合で評価し、0〜6のスコアに変換する。被験者は次に示す来院時にこの評価を受けた:スクリーニング時、day1/ベースライン(投与前)、及びday15、29、43、又は早期終了時。EASI評価手法を図4に示す。
身体の主要部位(頭部、体幹、腕、脚)毎にADの影響を受けている体表面積を評価し、全ての主要身体部位の百分率の総和として報告する。被験者は次に示す来院時に評価を受けた:スクリーニング時、day1/ベースライン(投与前)、及びday15、29、43、又は早期終了時。
皮膚マイクロバイオームサンプルの採取は、最も憎悪した湿疹を含む範囲の病変表面上を綿棒でなぞり、他の綿棒は病変部位から5cm以内の皮膚の非病変範囲をなぞる、非侵襲的な手続きである。サンプルは、day1/ベースライン(投与前)及びday29、43、又は早期終了時に同一の病変及び非病変範囲から採取した。
探索的マーカーの評価
皮膚生検:
被験者毎に、本試験期間中に最大4個の皮膚生検を採取した。Day1に2個のパンチ生検サンプル(1個は病変皮膚由来、1個は非病変皮膚由来)を採取し、Day15(被験者により任意選択で)及びDay29に1個のパンチ生検を同じ病変皮膚(先の生検の瘢痕の外側)から採取した。
化合物1が疾患の過程に与える影響を確認するために生物学的マーカーのパネルを評価した。これらに限定されるものではないが、次に示すものが含まれる:
・血清中サイトカイン及び炎症マーカー
・分子皮膚バイオマーカー(炎症及びバリア)
・循環型及び組織常在性細胞表現型
・表皮の厚み及び皮膚生検由来の表皮バリアマーカー
・自己免疫性又は炎症性疾患に関連する他のバイオマーカー
図7Aは、プラセボ及び化合物1を用量20mg、40mg、及び80mgで投与した場合のEASI 50を達成した被験者の割合(%)を時間の経過と共に(Day1〜Day29)示すグラフである。図7Bは、プラセボ及び化合物1を用量20mg、40mg、及び80mgで投与した場合のEASI75を達成した被験者の割合(%)を、時間の経過と共に(Day1〜Day29)示すグラフである。3例の被験者がEASI90を達成し、2例の被験者が100%消失した。図8A〜8Cは、プラセボ並びに化合物1を用量20mg、40mg、及び80mgで投与した場合の4週間後のEASI、IGA、及びBSAの改善を示すものである。図8Aはプラセボ並びに化合物1を用量20mg、40mg及び80mgで投与した場合のEASI(低下)の%CFB(ベースラインからの変化量)のグラフである。図8Bは、プラセボ並びに化合物1を用量20mg、40mg、及び80mgで投与した場合のBSA(体表面積)(低下)の%CFBのグラフである。図8Cは、プラセボ並びに化合物1を用量20mg、40mg、及び80mgで投与した場合のIGA0〜1(試験責任医師による包括的評価)の%CFBのグラフである。図9は、化合物1を用量20mg、40mg、及び80mgで投与した場合のday15の血漿中濃度を示すグラフである。図9は、Cmax及びAUCが用量依存性を示し、経口吸収が速やかであり(Tmax2〜4時間)、排出速度T1/2が10〜14時間と穏やかであり、個体間及び個体内変動が小さいことを示している。図10は、化合物1、トファシチニブ、ウパダシチニブ、及びバリシチニブによるJAK及びSykキナーゼ活性阻害を示す表である。図10において、精製した部分長又は完全長酵素を用いた生化学的キナーゼアッセイによりIC50値を求めた。図11は、T細胞において様々なサイトカインにより刺激されるJAK/STAT経路の、化合物1による阻害を示すものである。図11に示すように、化合物1は、様々なサイトカインで刺激されたT細胞(初代)におけるJAK/STAT経路を強力に阻害した。
化合物1は中等度から重度のAD患者に明確な有効性を示した。化合物1は速やかに症状を改善し、患者報告による痒みの有意な低下が、化合物1による治療の2日目という早期に認められた。化合物1は中等度から重度のアトピー性皮膚炎の患者に十分に忍容性を示した。化合物1は1日1回の投与で、曝露量が用量依存的であり、個体間変動及び蓄積が最小限であることから明らかなように、予測可能な薬物動態を示した。化合物1で治療することにより、炎症経路が下方制御され、表皮の肥厚化及び細胞浸潤がDay15という早期に改善を示す。
背景:アトピー性皮膚炎(AD)の発症機序にはTh2及びTh22サイトカイン経路の調節不全が関係している。化合物1はTh2及びTh22サイトカインの産生を減少させるJAK及びSYKシグナル伝達(Tyk2を含む)の新規な経口阻害剤である。Sykは、ケラチノサイトにおけるIL 17Rシグナル伝達及びケラチノサイトの分化も調節する。目的:化合物1の有効性、安全性、及び薬理を中等度から重度のAD患者で評価し、第1b相無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施した(NCT03139981)。
非ホジキンリンパ腫(NHL)患者における二重SYK/JAK阻害剤である化合物1の臨床活性、安全性、及び忍容性
2−(1−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5ーオキソ−5、6−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリダジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトニトリルを含む本開示の製剤は、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)及びJanusキナーゼ(JAK)の強力な阻害剤を含む。前臨床試験から、本製剤のSYK及びJAKに対するIC50のnM値が低く、イブルチニブ(ibrutinib)耐性細胞株の増殖を抑制し、げっ歯類異種移植モデルのNHL腫瘍の成長及び他の血液悪性疾患を抑制することが示唆された。
Claims (56)
- Syk/JAK経路の調節不全を特徴とする1種又は複数種の疾患を治療するための、顆粒を含む医薬製剤であって、前記顆粒は、微粉化された有効成分;1種又は複数種の造粒用バインダー;1種又は複数種のフィラー;1種又は複数種の崩壊剤;及び1種又は複数種の酸化防止剤を含み、前記有効成分は、式(I):
- 前記1種又は複数種の酸化防止剤は、ビタミンE又はブチル化ヒドロキシトルエンの少なくとも1種を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記1種又は複数種の酸化防止剤は、ビタミンEである、請求項2に記載の製剤。
- 微粉化された前記顆粒は、粒径が約20ミクロン未満である、請求項1に記載の製剤。
- 前記1種又は複数種のフィラーは、ラクトース一水和物を含み、前記1種又は複数種の崩壊剤は、クロスポビドンを含む、請求項1に記載の製剤。
- 1種又は複数種の造粒用バインダーは、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記1種又は複数種の造粒用バインダーは、数平均分子量が約30,000であるポリビニルピロリドンを含む、請求項6に記載の製剤。
- 前記1種又は複数種の造粒用バインダーは、5%w/w水溶液中の25℃における粘度が75〜150センチポアズであるヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項6に記載の製剤。
- 前記微粉化された顆粒は、イソプロピルアルコール含有量が約5000ppm未満である、請求項1に記載の製剤。
- 前記顆粒は、錠剤に圧縮されている、請求項1に記載の製剤。
- 1種又は複数種の顆粒外成分を更に含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記顆粒外成分は、1種又は複数種の打錠用フィラー、1種又は複数種の崩壊剤、1種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に1種又は複数種の界面活性剤を含む、請求項11に記載の製剤。
- 前記1種又は複数種の打錠用フィラーは、微結晶セルロースを含み、前記1種又は複数種の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含み、前記1種又は複数種の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記1種又は複数種の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項12に記載の製剤。
- 前記微粉化された顆粒及び顆粒外成分は錠剤に圧縮されている、請求項13に記載の製剤。
- 前記微粉化された顆粒は、イソプロピルアルコール含有量が約5000ppm未満である、請求項14に記載の製剤。
- 1錠あたりの有効成分の量は、約5〜50mgの間にある、請求項14に記載の製剤。
- 1錠あたりの有効成分の量は、約20〜80mgの間にある、請求項14に記載の製剤。
- 1錠あたりの有効成分の量は、約5mg、約20mg、又は約50mgである、請求項16に記載の製剤。
- 1錠あたりの有効成分の量は、約20mg、約40mg、又は約80mgである、請求項17に記載の製剤。
- 前記錠剤は、硬度が約7〜9kPであり、0.1NHCl、pH6.8、及び50mMリン酸緩衝液中の37℃における崩壊時間が約5分未満である、請求項14に記載の製剤。
- 前記錠剤は審美性の高いコーティングを含む、請求項14に記載の製剤。
- 前記コーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、及びポリエチレングリコールを含む、請求項21に記載の製剤。
- 前記有効成分は、2−(1−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5ーオキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトニトリルである、請求項14に記載の製剤。
- 前記有効成分は、2−(1−(4−((4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5ーオキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトニトリルである、請求項14に記載の製剤。
- 前記疾患は、1種又は複数種のがんを含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記疾患は、1種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項26に記載の製剤。
- Syk/JAK経路の調節不全を特徴とする1種又は複数種の疾患を治療するための1種又は複数種の剤形と、前記剤形を対象に投与するための説明書と、を含むキットであって、前記剤形は、錠剤に圧縮された顆粒及び顆粒外成分を含み:
微粉化された前記顆粒は:微粉化された有効成分、1種又は複数種の造粒用バインダー、1種又は複数種のフィラー、1種又は複数種の崩壊剤、及び1種又は複数種の酸化防止剤、を含み、
前記顆粒外成分は、1種又は複数種の打錠用フィラー、1種又は複数種の崩壊剤、1種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に1種又は複数種の界面活性剤、を含み、
前記有効成分は、式(I):
- 前記疾患は、1種又は複数種のがんを含む、請求項27に記載のキット。
- 前記疾患は、1種又は複数種の炎症性障害を含む、請求27に記載のキット。
- 前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項30に記載のキット。
- 前記剤形は、前記有効成分を約20mg〜約80mgの用量で含む、請求項31に記載のキット。
- Syk/JAK経路の調節不全を特徴とする1種又は複数種の疾患を治療するための剤形であって、前記剤形は、錠剤に圧縮された、微粉化された顆粒及び顆粒外成分を含み:
前記微粉化された顆粒は:有効成分、1種又は複数種の造粒用バインダー、1種又は複数種のフィラー、1種又は複数種の崩壊剤、及び1種又は複数種の酸化防止剤を含み;
前記顆粒外成分は、1種又は複数種の打錠用フィラー、1種又は複数種の崩壊剤、1種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に1種又は複数種の界面活性剤を含み;
前記有効成分は、式(I):
- 前記疾患は、含むか又は1種又は複数種のがんである、請求項31に記載の剤形。
- 前記疾患は、1種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項31に記載の剤形。
- 前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項35に記載の剤形。
- 前記有効成分の量は、約20mg〜約80mgである、請求項36に記載の剤形。
- 医薬製剤を安定化させる方法であって、前記製剤は、Syk/JAK経路の調節不全を特徴とする1種又は複数種の疾患の治療に有用であり:
(a)有効成分を含む顆粒内成分を、1種又は複数種のフィラー、1種又は複数種の崩壊剤、及び1種又は複数種の酸化防止剤と混合することと;
(b)混合された前記顆粒内成分を、10%w/wの1種又は複数種の造粒用バインダーを99%v/vイソプロピルアルコールに溶解した溶液を添加しながら、顆粒が形成されるまで造粒することと;
(c)前記顆粒を、微粉化された顆粒が生成するまで乾燥及び粉砕することと;
を含み、
前記有効成分は、式(I):
- 前記疾患は、1種又は複数種のがんを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記疾患は、1種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記有効成分の量は、約20mg〜約80mgである、請求項41に記載の方法。
- Syk/JAK経路の調節不全を特徴とする1種又は複数種の疾患を治療するために使用される、圧縮錠剤である医薬製剤の調製方法であって:
(a)有効成分;1種又は複数種のフィラー;1種又は複数種の崩壊剤;及び1種又は複数種の酸化防止剤を含む顆粒内成分を混合することと;
(b)混合された前記顆粒内成分を、10%w/wの1種又は複数種の造粒用バインダーを99%v/vイソプロピルアルコールに溶解した溶液を添加しながら、顆粒が形成されるまで造粒することと;
(c)微粉化された顆粒を生成するために前記顆粒を乾燥及び粉砕することと;
(d)前記微粉化された顆粒を、1種又は複数種の打錠用フィラー、1種又は複数種の崩壊剤、1種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に1種又は複数種の界面活性剤を含む顆粒外成分と混合することと;
前記微粉化された顆粒を顆粒外成分と一緒に圧縮して錠剤にすることと;
を含み、
前記有効成分は、式(I):
- 前記疾患は、1種又は複数種のがんを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記疾患は、1種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項45に記載の方法。
- 対象のSyk/JAK経路の調節不全を特徴とする1種又は複数種の疾患の治療方法であって、前記対象に、治療有効量の有効成分を1種又は複数種の剤形中で投与することを含み、前記剤形は、錠剤に圧縮された、微粉化された顆粒及び顆粒外成分を含み:
前記微粉化された顆粒は:有効成分、1種又は複数種の造粒用バインダー、1種又は複数種のフィラー、1種又は複数種の崩壊剤、及び1種又は複数種の酸化防止剤を含み、
前記顆粒外成分は、1種又は複数種の打錠用フィラー、1種又は複数種の崩壊剤、1種又は複数種の滑沢剤、及び任意選択的に1種又は複数種の界面活性剤を含み;
前記有効成分は、式(I):
- 前記疾患は、1種又は複数種のがんを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記疾患は、1種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記有効成分の量は、約20mg〜約80mgである、請求項50に記載の方法。
- Syk/JAK経路の調節不全を特徴とする1種又は複数種の疾患の治療に有用な医薬製剤の製造方法であって:
(a)有効成分、1種又は複数種のフィラー、1種又は複数種の崩壊剤、及び1種又は複数種の酸化防止剤を含む顆粒内成分を混合することと;
(b)混合された前記顆粒内成分を、10%w/wの1種又は複数種の造粒用バインダーを99%v/vイソプロピルアルコールに溶解した溶液を添加しながら、顆粒が形成されるまで造粒することと;
(c)微粉化された顆粒を生成するために前記顆粒を乾燥及び粉砕することと;
を含み、
前記有効成分は、式(I):
- 前記疾患は、1種又は複数種のがんを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記疾患は、1種又は複数種の炎症性障害を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、アトピー性皮膚炎を含む、請求項54に記載の方法。
- 微粉化された顆粒及び顆粒外成分を含む圧縮錠剤であって:前記錠剤の総重量は約150mgであり;前記微粉化された顆粒は、有効成分を約5〜50mgと、ラクトース一水和物を約118.6〜736mgと、クロスカルメロースナトリウムを約4.5mgと、ビタミンEを約0.15mgと、造粒用バインダーを約4.5mgと、を含み;前記顆粒外成分は、微結晶セルロースを約11.25mgと、クロスカルメロースナトリウムを約4.5mgと、ステアリン酸マグネシウムを約1.5mgと、溶腸性コーティングを約6mgと、を含み;前記有効成分は、2−(1−(4−((4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5ーオキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アセトニトリルである、圧縮錠剤。
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