JP2020517643A - 瘢痕性眼炎症障害の治療のためのコバーシン - Google Patents
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Abstract
Description
補体系は、外敵の侵入に対抗する身体の自然防御メカニズムの欠くことのできない一部であり、炎症過程にも関与する。血清中および細胞表面の30種を超えるタンパク質が補体系の機能発揮および調節に関与している。近年、有益な過程および病的過程の両方に関連しうる補体系の約35の公知の成分だけでなく、補体系自体が、血管新生、血小板活性化、グルコース代謝および***形成のように多様な機能を有する少なくとも85の生物学的経路と相互作用することが明らかになった。
シェーグレン症候群は、自己免疫障害である。身体の免疫系が、涙腺および唾液腺などの液体を分泌する腺を攻撃する。シェーグレン症候群の影響は、広範囲に及ぶおそれがある。ある特定の腺が炎症を起こし、炎症が、涙液および唾液の産生を減少させ、ドライアイおよび口内乾燥であるシェーグレン症候群の主な徴候を引き起こす。女性(最もよく罹患する)では、膣の湿りを保つ腺も罹患し、腟乾燥をもたらすおそれがある。
瘢痕化が、眼に対する細胞介在性損傷によって起こり、特に結膜および角膜を冒す、眼の慢性瘢痕化を引き起こすおそれがあるいくつかの他の障害がある。詳しい障害は、粘膜類天疱瘡およびアトピー性角結膜炎(例えばステロイド耐性アトピー性角結膜炎)である。これらには、移植片対宿主症候群性ドライアイ、乾性角結膜炎、春季カタル、眼瞼角結膜炎、通年性角結膜炎、眼性エリテマトーデス、眼型酒さ、トラコーマ、細菌性、ウイルス性または真菌性角膜炎、眼単純ヘルペスまたは帯状疱疹、遺伝性および外傷性円錐角膜、網膜色素変性症、未熟児網膜炎、ダウン症候群、骨形成不全症、アジソン病、レーバー先天黒内障、エーラス−ダンロス症候群を含むが、それに限定されない円錐角膜、地図状斑点状指紋角膜変性症、フックス角膜変性症、格子状角膜変性症、光線角膜炎、前部ぶどう膜炎、および翼状片が含まれるが、それに限定されない。これらの障害のための有効な局所治療もない。
WO2004/106369(Evolutec Limited)は、補体阻害剤に関する。開示される補体阻害剤の特定のサブセットは、C5に方向づけられ、補体活性化経路のいずれかによりC5がC5aおよびC5bに開裂されるのを防止する。このようなC5開裂阻害剤の特定の例は、Ornithdoros moubata種のマダニによって産生されるタンパク質であり、このタンパク質は、WO2004/106369の図4に示されるアミノ酸配列のアミノ酸19〜168からなるタンパク質である。(参照を容易にするために、WO2004/106369の図4を本出願の図2として複写する。)WO2004/106369では、このタンパク質は、名称「EV576」および「OmCIタンパク質」で知られており、より最近には、「コバーシン(Coversin)」として知られている(例えば、2016年3月28日にオンラインで公表された、Joreら、Nature Structural & Molecular Biology、Structural basis for therapeutic inhibition of complement C5 − doi:10.1038/nsmb.3196を参照されたい)。このタンパク質は、本明細書において「コバーシン」と称される。
「コバーシンは、60日の局所眼毒性試験を好結果で完了し、コバーシンが、眼の表面炎症に対して活性を有するという証拠がある。コバーシンの小さい分子サイズによって可能になった局所眼経路による送達は、必要な合計薬物量を減少させること、および非常に小さい局所用量が、全身補体阻害の影響を事実上打ち消すおかげで、髄膜炎感染の危険または潜在的ナイセリア感染症の予防の必要性を減少させることの両方に、相当な利点を有する。
コバーシンの特別な物理的特徴は、コバーシンをシェーグレン症候群の治療のための魅力的な候補薬にしている。シェーグレン症候群は、全身補体阻害を必要とするエクリズマブのような抗体または遺伝子療法にこの経路でアクセスできない。PNHおよびaHUSなどの全身疾患と比べて、眼用薬の開発は、潜在的に迅速であり、新薬は、典型的には対応する全身用薬よりもずっと素早く製造販売承認を獲得する」
と示している。
1. 痒み
2. 流涙
3. 不快感(灼熱感、チクチク感または異物感)
4. 眼脂
5. 羞明
1. 眼球結膜充血
2. 眼瞼結膜乳頭増殖
3. 点状角膜炎
4. 角膜血管新生
5. 瘢痕性結膜炎
6. 眼瞼炎
配列番号34(GB1706406.4の配列番号5)は、配列番号4が、Met114をGlnに、Met116をGlnに、Leu117をSerに、Asp118をAsnに、Ala119をGlyに、Gly120をSerに、Gly121をAlaに、Leu122をAspに、Glu123をAspにおよびVal124をLysに変更するように改変された改変コバーシンのアミノ酸配列である。(コバーシンバリアント1)
配列番号35(GB1706406.4の配列番号6)は、配列番号4が、Ala44をAsnに、Met116をGlnに、Leu117をSerに、Gly121をAlaに、Leu122をAspに、Glu123をAlaにおよびAsp149をGlyに変更するように改変された改変コバーシンのアミノ酸配列である。(コバーシンバリアント2)
配列番号36(GB1706406.4の配列番号7)は、配列番号4が、Ala44をAsnに、Met116をGlnに、Leu122をAspにおよびAsp149をGlyに変更するように改変された改変コバーシンのアミノ酸配列である。(コバーシンバリアント3)
配列番号37(GB1706406.4の配列番号8)は、配列番号4が、Ala44をAsnに変更するように改変された改変コバーシンのアミノ酸配列である。(コバーシンバリアント4)
配列番号38(GB1706406.4の配列番号9)は、配列番号4のアミノ酸位置114〜124(配列番号2のアミノ酸位置132〜142)のベータHとアルファ2との間のループのアミノ酸配列である。
配列番号39(GB1706406.4の配列番号10)は、コバーシンバリアント1における配列番号4(配列番号34)のアミノ酸位置114〜124のベータHとアルファ2との間のループのアミノ酸配列である。
配列番号40(GB1706406.4の配列番号11)は、コバーシンバリアント2における配列番号4(配列番号35)のアミノ酸位置114〜124のベータHとアルファ2との間のループのアミノ酸配列である。
配列番号41(GB1706406.4の配列番号12)は、コバーシンバリアント3における配列番号4(配列番号36)のアミノ酸位置114〜124のベータHとアルファ2との間のループのアミノ酸配列である。
(i)配列番号4の114〜124位に、以下の置換(a)〜(j):
a. Met114が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThrで置換されている;
b. Met116が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThrで置換されている;
c. Leu117が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、またはProで置換されている;
d. Asp118が、Asn、Gln、Arg、Lys、Gly、Ala、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、His、またはThrで置換されている;
e. Ala119が、Gly、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHisで置換されている;
f. Gly120が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHisで置換されている;
g. Gly121が、Ala、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHisで置換されている;
h. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Ala、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHisで置換されている;
i. Glu123が、Asp、Ala、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Pro、His、またはThrで置換されている;
j. Val124が、Lys、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThrで置換されている
のうち1または2以上がなされており;または/および
(ii)配列番号4中のAla44が、Asn、Asp、Gln、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHisで置換されている;
または改変コバーシンポリペプチドのN末端から最大5つのアミノ酸が欠失されているその断片を含むことができる。
−Met−Trp−Met−Leu−Asp−Ala−Gly−Gly−Leu−Glu−Val− (配列番号38)
最初のMetは、配列番号4の114位および配列番号2の132位にある。
a. Met114が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnまたはAlaで置換されている;
b. Met116が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnまたはAlaで置換されている;
c. Leu117が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、またはPro、好ましくはSerまたはAlaで置換されている;
d. Asp118が、Asn、Gln、Arg、Lys、Gly、Ala、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Met Pro、His、またはThr、好ましくはAsnで置換されている;
e. Ala119が、Gly、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはGlyまたはAsnで置換されている;
f. Gly120が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはSerまたはAsnで置換されている;
g. Gly121が、Ala、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはAlaまたはAsnで置換されている;
h. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Ala、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHis、好ましくはAspまたはAlaで置換されている;
i. Glu123が、Asp、Ala、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Pro、His、またはThr、好ましくはAsp、Ala、GlnまたはAsnで置換されている;
j. Val124が、Lys、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはLysまたはAlaで置換されている
のうち1または2以上がなされるように改変されている。
a. Met114が、Glnで置換されている;
b. Met116が、Glnで置換されている;
c. Leu117が、Serで置換されている;
d. Asp118が、Asnで置換されている;
e. Ala119が、Glyで置換されている;
f. Gly120が、Serで置換されている;
g. Gly121が、Alaで置換されている;
h. Leu122が、Aspで置換されている;
i. Glu123が、Asp、またはAlaで置換されている;
j. Val124が、Lysで置換されている
のうち1または2以上がなされるように改変することができる。
a. Met114が、Glnで置換されている;
b. Met116が、Glnで置換されている;
c. Leu117が、Serで置換されている;
d. Asp118が、Asnで置換されている;
e. Ala119が、Glyで置換されている;
f. Gly120が、Serで置換されている;
g. Gly121が、Alaで置換されている;
h. Leu122が、Aspで置換されている;
i. Glu123が、Aspで置換されている;
j. Val124が、Lysで置換されている
が存在するように改変することができる。
a. Met114が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnで置換されている;
b. Leu117が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、またはPro、好ましくはSerで置換されている;
c. Gly121が、Ala、Asp、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはAlaで置換されている;
d. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHis、好ましくはAspで置換されている;
e. Glu123が、Asp、Ala、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Pro、His、またはThr、好ましくはAspで置換されている
が存在するように改変することができる。
a. Met116は、Glnで置換されている;
b. Leu117は、Serで置換されている;
c. Gly121は、Alaで置換されている;
d. Leu122は、Aspで置換されている;
e. Glu123は、Alaで置換されている。
a. Met116が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnで置換されている;
b. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHis、好ましくはAspで置換されている;
が存在するように改変することができる。
a. Met116は、Glnで置換されている;
b. Leu122は、Aspで置換されている。
a. Met114が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnまたはAla、例えばGlnで置換されている;
b. Met116が、Gln、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはGlnまたはAla、例えばGlnで置換されている;
c. Leu117が、Ser、Asp、Asn、Glu、Arg、Lys、Gly、Ala、またはPro、好ましくはSerまたはAla、例えばSerで置換されている;
d. Asp118が、Asn、Gln、Arg、Lys、Gly、Ala、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Met Pro、His、またはThr、好ましくはAsnで置換されている;
e. Ala119が、Gly、Asp、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはGlyまたはAsn、例えばGlyで置換されている;
f. Gly120が、Ser、Asp、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはSerまたはAsn、例えばSerで置換されている;
g. Gly121が、Ala、Asp、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはAlaまたはAsn、例えばAlaで置換されている;
h. Leu122が、Asp、Glu、Asn、Gln、Arg、Lys、Pro、またはHis、好ましくはAspまたはAla、例えばAspで置換されている;
i. Glu123が、Asp、Ala、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Leu、Ser、Ile、Phe、Tyr、Pro、His、またはThr、好ましくはAsp、Ala、GlnまたはAsn、例えばAspまたはAlaで置換されている;
j. Val124が、Lys、Gln、Asn、Arg、Lys、Gly、Ala、Pro、His、またはThr、好ましくはLysまたはAla、例えばLysで置換されている
のうち1または2以上が存在し、かつ追加的に、配列番号4中のAla44(配列番号2中のAla62)が、Asn、Asp、Gln、Glu、Arg、Lys、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met、Pro、またはHis、好ましくはAsnで置換されるように改変することができる。
a. Met116が、Glnで置換されている;
b. Leu117が、Serで置換されている;
c. Gly121が、Alaで置換されている;
d. Leu122が、Aspで置換されている;
e. Glu123が、Alaで置換されている
が存在し、かつ配列番号4中のAla44が、Asnで置換されるように改変することができる。
a. Met116が、Glnで置換されている;
b. Leu122が、Aspで置換されている
が存在し、かつ配列番号4中のAla44がAsnで置換されるように改変されている。
a. Met116が、Glnで置換されている;
b. Leu117が、Serで置換されている;
c. Gly121が、Alaで置換されている;
d. Leu122が、Aspで置換されている;
e. Glu123が、Alaで置換されている
が存在し、配列番号4中のAla44が、Asnで置換され、配列番号4のAsp149が、Gly149で置換されるように改変することができる。
a. Met116が、Glnで置換されている;
b. Leu122が、Aspで置換されている
が存在し、
配列番号4中のAla44が、Asnで置換され、配列番号4のAsp149が、Gly149で置換されるように改変することができる。
(a)配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12のうち任意の1つのアミノ酸配列;
(b)(a)と少なくとも60%の配列同一性を有するバリアントアミノ酸配列;
(c)(a)と少なくとも70%、75%、80%、90%、95%、98%または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
(d)少なくとも40、50、60、65、70または75アミノ酸長である、(a)、(b)または(c)の活性断片
を含むか、またはそれからなる単離ポリペプチドを提供し、その際、配列同一性の数および配列同一性の決定は、WO2015/185945に開示される通りである。これらのポリペプチドのうち任意のものが、本発明の全態様に使用され得る。
ASPAAPAPASPAAPAPSAPA(配列番号15)、
AAPASPAPAAPSAPAPAAPS(配列番号16)、
APSSPSPSAPSSPSPASPSS(配列番号17)、
SAPSSPSPSAPSSPSPASPS(配列番号18)、
SSPSAPSPSSPASPSPSSPA(配列番号19)、
AASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPA(配列番号20)および
ASAAAPAAASAAASAPSAAA(配列番号21)
または、これらの配列の全体もしくは部分としてのこれらの配列の環状並び替えバージョンもしくは多量体から選択されるアミノ酸配列を含み得る。例えば、PAS配列中に存在するリピートのうち1つの5〜40、10〜30、15〜25、18〜20、好ましくは、20〜30または30コピー、すなわち配列番号15〜21のうち1つ、好ましくは15が存在し得る。好ましくは、PAS配列は、配列番号15の30コピーを含むか、またはそれからなる。好ましくは、PAS配列は、コバーシン型タンパク質のN末端と(直接またはリンカー配列を介して)融合され、ある特定の好ましい実施形態では、コバーシン型タンパク質は、配列番号2のアミノ酸19〜168または配列番号34もしくは配列番号35を含むか、またはそれからなっていてもよい。例えば、融合タンパク質は、(a)配列番号15の30コピーを含むか、またはそれからなるPAS配列および(b)(i)配列番号2のアミノ酸19〜168、(ii)配列番号34、または(iii)配列番号35を含み、その際、(a)は、(b)のN末端に直接またはリンカー配列を介して融合されている)。
配列番号1は、図2Aに示されるヌクレオチド配列である。配列番号2は、成熟タンパク質にはない18アミノ酸のシグナル配列を含む、図2Aに示されるコバーシンのアミノ酸配列である。
配列番号3は、配列番号4をコードするヌクレオチド配列である。
配列番号4は、成熟コバーシンアミノ酸配列(配列番号2のアミノ酸19〜168)である。
配列番号5は、配列番号6をコードするヌクレオチド配列である。
配列番号6は、成熟コバーシンアミノ酸配列の149アミノ酸の断片(配列番号2のアミノ酸20〜168)である。
配列番号7は、配列番号8をコードするヌクレオチド配列である。
配列番号8は、成熟コバーシンアミノ酸配列の148アミノ酸の断片(配列番号2のアミノ酸21〜168)である。
配列番号9は、配列番号10をコードするヌクレオチド配列である。
配列番号10は、成熟コバーシンアミノ酸配列の147アミノ酸の断片(配列番号2のアミノ酸22〜168)である。
配列番号11は、配列番号12をコードするヌクレオチド配列である。
配列番号12は、成熟コバーシンアミノ酸配列の146アミノ酸の断片(配列番号2のアミノ酸23〜168)である。
配列番号13は、配列番号12をコードするヌクレオチド配列である。
配列番号14は、成熟コバーシンアミノ酸配列の145アミノ酸の断片(配列番号2のアミノ酸24〜168)である。
配列番号15〜21は、PAS配列である。
配列番号22〜33は、WO2015/185945の配列番号1〜12である。
配列番号34〜41は、ある特定の改変コバーシンポリペプチドを定義するために使用される配列である。
Claims (15)
- 瘢痕性眼炎症障害、特にシェーグレン症候群、粘膜類天疱瘡またはアトピー性角結膜炎を治療または予防する方法であって、前記瘢痕性眼炎症障害を患うまたは患う危険がある患者に、図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質またはその機能的等価物を含有する組成物を適用することを含む方法。
- 組成物が、眼科的に許容される組成物であり、組成物が、患者の眼に局所適用される、請求項1に記載の方法。
- 眼を従来の抗ヒスタミン薬で治療することをさらに含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 瘢痕性眼炎症障害、特にシェーグレン症候群、粘膜類天疱瘡またはアトピー性角結膜炎を患うまたは患う危険がある患者に組成物を適用することによって、前記瘢痕性眼炎症障害を治療または予防する方法における使用のための、図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質またはその機能的等価物を含有する組成物。
- 眼科的に許容される組成物であり、患者の眼に局所適用するためのものである、請求項4に記載の組成物。
- 従来の抗ヒスタミン薬をさらに含む、請求項4または請求項5に記載の使用のための請求項4または請求項5に記載の組成物。
- 患者が、ヒトである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- 図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質の機能的等価物が、配列番号2のアミノ酸19〜168の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含むタンパク質であり、
前記タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4と結合する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法または組成物。 - 図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質の機能的等価物が、配列番号2のアミノ酸19〜168の配列と少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含むタンパク質であり、
前記タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4と結合する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法または組成物。 - 図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質の機能的等価物が、配列番号2のアミノ酸19〜168の配列において、最大で10のアミノ酸置換、挿入または欠失がなされた当該配列を含むタンパク質であり、
前記タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4と結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法または組成物。 - 図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質の機能的等価物が、請求項8から10のいずれかに記載のタンパク質の断片であり、
前記タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4と結合する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法または組成物。 - 機能的等価物が、C5およびLTB−4の両方に結合する能力を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- 図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質の機能的等価物が、RaCIタンパク質またはC5に対する抗体である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- 図2に示されるアミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸19〜168を含むタンパク質の機能的等価物が、(a)配列番号2のアミノ酸19〜168の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列、および(b)第2の配列を含む融合タンパク質であり、
前記タンパク質が、C5と結合して、コンバターゼによる補体C5の補体C5aおよび補体C5bへの開裂を防止し、および/またはLTB4と結合する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法または組成物。 - 前記第2の配列が、PAS配列である、請求項14に記載の方法または組成物。
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