JP2020511415A - 線維症の処置のためのインターフェロン−ラムダの医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
一実施系形態では、インターフェロン−ラムダは、IFN−λ1の機能的模倣物である。一実施系形態では、インターフェロン−ラムダは、IFN−λ2の機能的模倣物である。一実施系形態では、インターフェロン−ラムダは、IFN−λ3の機能的模倣物である。一実施系形態では、インターフェロン−ラムダは、IFN−λ4の機能的模倣物である。
・フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸)
・リシン、アルギニン、及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
・アスパラギン酸、及びグルタミン酸(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに
・システイン、及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)。
本発明のインターフェロン−ラムダを使用して処置され得る線維症疾患の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない:間質性肺疾患、肺線維症、例えば、特発性肺線維症、珪肺症、過敏性肺炎、非特異的な間質性肺炎、リウマチ肺、強皮症、慢性障害肺疾患、及び嚢胞性線維症;腎線維症(例えば、慢性糸球体腎炎(chronic glomeruonephritis)、尿細管間質性腎症、及び腎臓の遺伝的疾患)、例えば、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、糸球体間質
増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、腎血管性疾患、多発性嚢胞腎疾患、慢性移植腎症、並びにグッドパスチャー病;肝線維症、及び肝硬変、例えば、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール誘発型肝疾患、及び非アルコール性脂肪肝炎(例えば、他の脂肪酸肝疾患);並びに心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、被嚢性腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病(及び他の腸の狭窄が起こる疾患)、ケロイド、心筋梗塞、強皮症、全身性硬化症、及び関節線維症。
本発明のインターフェロン−ラムダ又はその機能的に活性な断片若しくは誘導体は、医薬組成物に含まれ得る。この医薬組成物は通常は無菌であり、薬学的に許容されるアジュバント及び/又は担体をさらに含み得る
インターフェロン−λ(IFN−λ)ファミリのサイトカイン(IFN−λ1(IL−29)、IFN−λ2(IL−28A)及びIFN−λ3(IL−28B)として既知である)は、IFN−λR1(IL−28R1)及びインターロイキン−10R2(IL−10R2)レセプター鎖で構成されている別々のレセプター複合体を介してシグナル伝達する。
マウスインビボ
慢性腎疾患(CKD)のアドリアマイシン誘発型腎線維症モデルにおけるIL−28A及びIL−28Bの効果
雌のBalb/cマウス(少なくとも6週齢及び24g超の体重)に、適切な流体力学的トランスフェクション発現ベクター中のcDNA(又は一対研究の場合にはcDNAの対)を、尾静脈を介してIV注射した。7日後、マウスにアドリアマイシン(ドキソルビシン)を11mg/kg IPで与え、49日にわたりモニタリングした。マウスを体重及び健康状態に関して毎日モニタリングし、開始体重の40%超を喪失したマウス又は末期腎不全の身体的徴候を示すマウスを屠殺してデータを集めた。49日の研究期間の終了時に、全てのマウスを屠殺して、分析のために腎臓及び血清を採取した。腎臓ヒドロキシプロリンを、QuickZymeアッセイ方法(QuickZyme Biosciences)を使用して測定し、血清クレアチンを、三酵素方法を使用して測定してμg/ml血清クレアチニンとして読み取った。生理食塩水+アドリアマイシン群での腎線維症(ヒドロキシプロリン)(グラフでは「生理食塩水」として示される)を、最大の疾患反応であると見なした。これを100%に設定し、処置群全体にわたる正規化に使用した。未処置動物にはアドリアマイシンを投与せず、各スクリーニング実験は、アドリアマイシン及びHGFのcDNAを投与する「HGF」群を含んだ。HGFを抗線維化陽性コントロールとして使用し、ヒドロキシプロリンの>40%減少を品質管理に使用した。
マウスIL28B及びヒトIL29の流体力学的トランスフェクション用のDNA構築
流体力学的トランスフェクション用のDNA構築物を、NheI−XhoI制限消化を使用した、ヒトIL29前駆体タンパク質(NP_742152.1)をコードするDNA配列(NM_172140.1)のpLiveベクター(Mir5420,Mirus Bio LLC,545 Science Dr.,Madison,WI 53711 USA)への挿入、及びその後の相同末端のDNAライゲーションにより作製した。マウスIFNL3(NP_796370)をコードする遺伝子(mRNA参照配列NM_177396)構築物を、ベクター及び挿入物の両方のBamHI−XhoI制限消化戦略、並びにその後のライゲーションを使用して、pLive(Mirus)にクローニングした。pLiveへの遺伝子挿入をDNA配列決定により検証した。この遺伝子には、シグナル配列の開始メチオニンをコードするATGのすぐ上流のCCACC配列が先行した。このベクターは、カナマイシン耐性遺伝子、及び大腸菌(Escherichia coli)中でのDNA増幅を可能にするpUC起点を有する。さらに、このベクターは、両側でイントロンに隣接するヒトIFNL−1遺伝子を転写するためのマウス最小アルブミンプロモーターを有する。[このpLiveベクターは、肝臓中での長期タンパク質発現を可能にする]。
マウスを、TransIT−EEビヒクル中のpLIVE−ヒトIL−29、pLIVE−マウスIL−28B又はpLIVE SEAP Vector(Mirus Bio、カタログ番号MIR 5320)のいずれか50μgで流体力学的にトランスフェクトした。このベクターを含む溶液を、2mlの容量で急速に(2.5秒未満)静脈内注射した。イソフルランによる全身麻酔を流体力学的注射の前に導入し、注射後少なくとも1分間維持した。
マウスIL−28Bを、市販の抗体対(RnD systems、カタログ番号DY1598B)を使用するメソスケールディスカバリー(MSD)定量アッセイを使用して定量し、マウス血清を100倍に希釈して線形標準曲線上に置いた。ヒトIL−29を、MSD U−plexヒトIL−29抗体セット(カタログ番号B21WD)を使用して定量し、マウス血清を100倍に希釈して線形範囲内に置いた。
体重が少なくとも19gである雄のC57BL/6マウス(Charles River)を、慢性腎疾患の片側尿管閉塞(UUO)誘発型腎線維症モデルに供した。
a)細胞培養
全ての細胞外マトリックス(ECM)蓄積アッセイを、384ウェル黒色透明底プレート(Greiner カタログ番号781090)で実施し、培地、細胞数/ウェル、インキュベーション時間、及び刺激は、使用する初代細胞型により異なった。
37℃、5%CO2での7日間インキュベーションの後、製造業者の指示に従ってPrestoBlue(登録商標)Cell Viability試薬(Thermo Fischer Scientific)を使用して、細胞増殖を評価した。
個々のECM成分の測定:免疫蛍光
5%CO2中における37℃での7日間インキュベーションの後、細胞をPBSで洗浄し、37℃で15分にわたり、0.25M NH4OH/25mM Tris(Sigma−Aldrich)20μl/ウェルで溶解させた。次いで、マトリックスをPBSで3回洗浄し、−20℃で30分にわたり100%メタノール40μlで固定し、PBSで3回洗浄した後、抗フィブロネクチン抗体(eBiosciences)、抗コラーゲンI抗体(Millipore)、抗コラーゲンIII抗体(Millipore)、抗コラーゲンIV抗体(eBiosciences)、及び抗コラーゲンV抗体(Abcam)を使用して染色した。「Cellomics CellHealth」プロファイリングバイオアプリケーション、及び2×2ビニング(1.104×1.104ピクセル/視野)を有する10×対物レンズ(新規X1カメラ)の下で、3チャンネルプロトコルを使用して、プレートをArrayscan HCリーダー(Cellomics)でスキャンした。
免疫蛍光プレートをFlowfusor水で3回洗浄した後、製造業者の指示に従って、Flamingo(商標)蛍光ゲル染色試薬(BioRad)を使用して染色した。「Cellomics CellHealth」プロファイリングバイオアプリケーション、及び2×2ビニング(1.104×1.104ピクセル/視野)を有する10×対物レンズ(新規X1カメラ)の下で、2チャンネルプロトコルを使用して、プレートをArrayscan HCリーダー(Cellomics)でスキャンした。
スフェロイドの生成及び処理
安定してトランスフェクトさせたGFPタグ付きアクチン、条件付き不死化SV40感染有足細胞、及びUniversity of Bristolにより提供されるヒト糸球体内皮細胞(HRGEC)のT75フラスコに、Nano−shuttle−PL(カタログ番号657841)を添加し、それぞれLonzaからの栄養補助剤キット(カタログ番号CC4147)と共に、RPMI 1640培地(10% FCS、5ML L−グルタミン、及び1XITS、Gibco)並びにEBM−2培地で増殖させた。GFPトランスフェクト有足細胞をFACSにより確認した。TrypLE Express(Gibco)を使用して全ての細胞を回収し、磁化したHRGECを、96ウェル低付着Greinerプレート(カタログ番号655976)に5000個の細胞/ウェルにて播種した。6時間にわたり、この96ウェルプレートの下にGreiner Spheroid Drive(カタログ番号655830)を置き、37℃/5%CO2/100%湿度にてEBM−2培地でスフェロイドを増殖させた。このDriveを取り除き、磁化したGFP有足細胞を5000個の細胞/ウェルで播種した。このDriveを一晩下に戻し、Holding Driveを使用して、3日毎に10日の給餌にわたりスフェロイドを分化させた。次いで、スフェロイドを、7日にわたり、15%最終濃度でのヒトFSGS血漿±IL−28A(10,000ng/mL)又は培地のみで処理した。
スフェロイドを、10%ホルマリン/1% Triton X−100/PBSで4℃にて3時間にわたり固定して透過処理した。3×10分のPBS洗浄の後、スフェロイドを、それぞれ30分にわたり25%、50%、75%、95%のPBS中の4℃での上昇系列のメタノールで脱水し、一晩100%メタノール中で放置した。スフェロイドを同一の下降系列で再水和し、上述同様にPBSで洗浄した後、4℃にて一晩、3%BSAを含むPBST(PBS中の0.1%TritonX−100)でブロックした。4×30分のPBST洗浄の後、二次抗体(1:500/PBST:Alexa GAR−AF647及びGAM−AF555)を添加した。GFPシグナルを増強するために、抗GFP−AF488を24時間にわたり1:200で添加した。スフェロイドを洗浄(4×30分/PBST)した後、×20の倍率でYokoGawa共焦点定量1(CQ1)を使用して画像を捕捉した。
最大強度投影をDefiniens Developer XD 64にインポートし、免疫蛍光モジュールを使用して解析した。スフェロイド領域に手動で注釈を付け、マーカー閾値レベルを個々のマーカーに関して決定し、解析アルゴリズムを実行させて、各マーカーに関して閾値強度を超えるマーカー領域を決定した。閾値強度を超える各マーカーの領域を、スフェロイドの領域の割合として決定した。
(1)慢性腎疾患(CKD)のマウスアドリアマイシン誘発型モデル
流体力学的にトランスフェクトされたcDNA対の一員として最初に、マウスアドリアマイシンCKDモデルでの線維症改変タンパク質のスクリーニングにおいてマウスIL−28A(IFNL2)を同定した(n=15のマウス)。このトランスフェクトされた対は、生理食塩水トランスフェクションコントロール群と比較して、総腎臓ヒドロキシプロリンにより測定した腎線維症を51%低下させ(p=0.02)(図1(a)及び図1(b))、血清クレアチニンレベルに基づいて腎機能を正規化した(p<0.05)(図1(c))。IL−28Aの抗線維化効果を、同一モデルにおいて独立してIL−28A cDNAをトランスフェクトする反復研究で確認した(1つの群当たりn=22のマウス)。IL−28Aは、生理食塩水コントロール群と比較して、総腎臓ヒドロキシプロリンにより測定した腎線維症を48%低下させた(p=0.0004)(図2(a)及び図2(b))が、血清クレアチニンにより測定した場合には、腎機能の喪失は正常範囲に戻った(未処置アドリアマイシン生理食塩水コントロール群での4.8μg/mlに対して、IL−28A群では平均血清クレアチニン=1μg/ml(p<0.0001);平均未処置群血清クレアチニン=0.8μg/mL)(図2(c))。末期腎不全の症状により測定した条件付き生存率は、生理食塩水処置アドリアマイシン群での50%から、マウスIL−28Aをトランスフェクトさせた場合での85%に増加した(図2(d))。49日目に、生き残ったマウス((未処置(n=8)、未処置アドリアマイシン動物(n=20)、及びIL−28A流体力学的トランスフェクト動物(n=19))からの全ての腎臓を固定し、パラフィン包埋し、薄片を作り、マッソントリクローム(MT)又はピクロシリウスレッド(PSR)のいずれかで染色し、Hamamatsuスライドスキャナで撮像した。1匹の未処置、3匹の未処置アドリアマイシン、及び3匹のIL−28B処置アドリアマイシン動物についてのPSR染色腎臓の例示的且つ代表的な画像を図5(f)に示す。アドリアマイシン処置により、糸球体の約50%が、主に糸球体基底膜において、しかしながら糸球体間質マトリックスにおいても、PSR染色の増強により糸球体硬化症を明確に示す。尿細管間質では、皮質の70%超での一貫した尿細管基底膜の拡大が存在し、多数の尿細管が、刷子縁がない大きな管腔に至る尿細管の大きな膨張を伴う尿細管構造の有意な喪失を引き起こす扁平上皮を示す。これらの領域は、軽度から中程度の細胞浸潤を有する。
(2.1)肝線維症
プラスチック上で増殖させたヒト初代星状細胞は自己活性化し、ECMタンパク質であるフィブロネクチン、コラーゲンIV、及びコラーゲンI&IIIのレベルにより測定された細胞外マトリックスの実質的な基礎レベルを蓄積する。このECM蓄積は、組換えIL−28Aによる培養物の処理により用量依存的に阻害され得る(図6(a))。ヒト初代星状細胞及び初代ヒト肝細胞の共培養(1:1比)は、組換えヒトIL−28Aによる処理によっても用量依存的に阻害され得る基底細胞外マトリックスをもたらし、フィブロネクチン、コラーゲンIV、及びコラーゲンI&IIIは減少する(図6(b))。
TGFβ1(10ng/ml)で刺激されたヒト小腸線維芽細胞は、細胞外マトリックスタンパク質であるフィブロネクチン及びコラーゲンI&IIIを誘導する。フィブロネクチンレベルは、コントロールTGFβ1刺激と比較して、それぞれ76%、73%及び83%の阻害で、IL−28A、IL−28B及びIL−29(10ng/ml)により有意に阻害された。コラーゲンI&IIIは、IL−28A、IL−28B及びIL−29(10ng/ml)により、それぞれ48%、33%及び35%阻害された。コラーゲンIVは、コントロールTGFβ1刺激と比較して、IL−28Aによりのみ有意に阻害された(10μg/mlで37%阻害)(図9)。
ヒト初代真皮線維芽細胞と初代ケラチノサイトとの共培養物(9:1比)は、共培養するだけで相当量のフィブロネクチン、コラーゲンI&III及びコラーゲンIVを蓄積する。単一ドナーのケラチノサイトと組み合わせて線維芽細胞の3つ別々のバッチを使用して、培養物をIL−28A又はIL−28Bのいずれかで処理した。未処理培養物に対するECMタンパク質の阻害百分率を3つ全ての線維芽細胞バッチで測定し、平均阻害をプロットした(図10)。IL−28A及びIL−28Bは両方とも、同様の効力により10μg/mlの最高濃度で4種全てのマトリックスタンパク質を完全に阻害した。IL−28A及びIL−28Bは両方とも、10〜10000ng/mlでコラーゲンIV ECMマーカーの用量依存的阻害を示した。細胞生存率を、prestoblueアッセイを使用して試験し、IL−28AもIL−28Bも、試験したいずれの濃度でも毒性ではないことが示された(図10)。
ヒト初代腎線維芽細胞と共培養したヒト初代腎近位尿細管上皮細胞(RPTEC)(1:1比にて2000個の細胞/ウェルで播種した)は、フィブロネクチン及びコラーゲンI&IIIで高い頑強なECMを生成する。この共培養物を、サイトカインの付加のための3つの異なるプロトコルを使用して、IL−29、IL−28A又はIL−28Bで処理した。
突発性肺線維症(IPF)患者から単離された肺線維芽細胞との共培養のヒト初代小気道肺上皮細胞(1:1比で2000個の細胞/ウェル)は、培養7日後に頑強な総ECM(フラミンゴ染色により測定した)を生成し、ECMマーカーであるフィブロネクチン、コラーゲンI&III及びコラーゲンIVに関して陽性であった。IL−28A又はIL−28Bは、フィブロネクチンのレベルへの有意な効果がなかった。しかしながら、IL−28Bは、最高濃度10μg/mlでコラーゲンI&III、コラーゲンIV、及びフラミンゴ染色の有意な阻害を示した(図17)。しかしながら、IL−28Aの効果はそれほど顕著ではなかった。IL−28A又はIL−28Bのいずれによっても、7日目の細胞生存率に変化はなかった(図17)。
(3.1)肝線維症
ヒト初代星状細胞及び初代ヒト肝内胆管上皮細胞の共培養(1:1比)は、組換えヒトIL−28A及びIL−29による処理によっても用量依存的に阻害され得る基底細胞外マトリックスをもたらし、フィブロネクチン、コラーゲンIV、及びコラーゲンI&IIIは減少する(図19)。
最大3週にわたり安定した培養物中で維持され得る温度条件付きヒト有足細胞の外核を有する、磁化されたヒト初代糸球体内皮細胞の内核から、糸球体スフェロイドを構築した。巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の患者からの15%再発血漿による糸球体スフェロイドの処理により、IL−28Aの存在下で保護され得る外核からのGFP標識有足細胞の喪失が誘導された。健康な志願者からの血漿は有足細胞に影響を及ぼさなかった。緑色蛍光有足細胞マーカー領域の定量は、IL−28A処理で有意に増加したFSGS再発血漿の存在下で有意な減少を示した(図20(a)、図20(b)及び図20(c))。FSGSの臨床的進行は、有足細胞の消滅及び消失を特徴とする。このモデルは、FSGS血漿中の循環因子からの有足細胞への影響を再現しており、関連するネフローゼ症候群及び糸球体硬化症を予防するためのIL−28療法の臨床的な翻訳可能性を示唆する。
(4.1)流体力学的トランスフェクション(HDT)により送達されるマウスIL28B
HDTによりコントロールSEAPベクターを投与した動物のUUO腎臓は、手術後21日目に、このモデルに典型的な皮質中の尿細管間質性線維症を示し、尿細管基底膜の広範な拡大、基底膜による強いコラーゲン染色、特に髄腔内での強い染色、上皮細胞体積の広範な喪失、尿細管萎縮、近位尿細管刷子縁の喪失、及び広範な尿細管間質性浸潤物を伴った。尿細管の15%未満が、ほぼ正常な構造を有した。糸球体への変化は最小限であったが、髄質は事実上破壊されて欠けていた(図21(a))。
HDTにより送達されたヒトIL−29は、SEAPコントロールプラスミド処置群と比較して、0日目(トランスフェクション後24時間)及びこのモデルを終了させた19日目の両方で、全てのマウスにおいて有意なタンパク質発現を示す(図23(a))。非トランスフェクトマウス又はSEAPコントロールマウスの血清中では、ヒトIL−29を検出し得なかった。
Claims (41)
- 線維症の処置での使用のためのインターフェロン−ラムダ。
- 前記インターフェロン−ラムダは、IFN−λ1、IFN−λ2、IFN−λ3若しくはIFN−λ4又はこれらの機能的模倣物である、請求項1に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記機能的模倣物は、IFN−λ1、IFN−λ2、IFN−λ3又はIFN−λ4の断片、バリアント又は誘導体である、請求項2に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記機能的模倣物はペグ化されている、請求項3に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記機能的模倣物はペグ−インターフェロンラムダ−1aである、請求項4に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記機能的模倣物は抗体である、請求項2に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記機能的模倣物は低分子化学物質である、請求項2に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記インターフェロン−ラムダ又は機能的模倣物は、インターフェロン−ラムダレセプターを活性化させる、請求項1から7までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記線維症は腎線維症である、請求項1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記線維症は肺線維症である、請求項1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記線維症は小腸線維症である、請求項1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記線維症は皮膚線維症である、請求項1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 前記線維症は肝線維症である、請求項1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダ。
- 線維症の処置用の薬剤の調製のためのインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記インターフェロン−ラムダは、IFN−λ1、IFN−λ2、IFN−λ3若しくはIFN−λ4又はこれらの機能的模倣物である、請求項14に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記機能的模倣物は、IFN−λ1、IFN−λ2、IFN−λ3又はIFN−λ4の断片、バリアント又は誘導体である、請求項15に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記機能的模倣物はペグ化されている、請求項16に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記機能的模倣物はペグ−インターフェロンラムダ−1aである、請求項17に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記機能的模倣物は抗体である、請求項15に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記機能的模倣物は低分子化学物質である、請求項15に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記インターフェロン−ラムダ又は機能的模倣物は、インターフェロン−ラムダレセプターを活性化させる、請求項14から20までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記線維症は腎線維症である、請求項14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記線維症は肺線維症である、請求項14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記線維症は小腸線維症である、請求項14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記線維症は皮膚線維症である、請求項14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 前記線維症は肝線維症である、請求項14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン−ラムダの使用。
- 治療上有効な量のインターフェロン−ラムダを投与するステップを含む、線維症の処置方法。
- 前記インターフェロン−ラムダは、IFN−λ1、IFN−λ2、IFN−λ3若しくはIFN−λ4又はこれらの機能的模倣物である、請求項27に記載の方法。
- 前記機能的模倣物は、IFN−λ1、IFN−λ2、IFN−λ3又はIFN−λ4の断片、バリアント又は誘導体である、請求項28に記載の方法。
- 前記機能的模倣物はペグ化されている、請求項29に記載の方法。
- 前記機能的模倣物はペグ−インターフェロンラムダ−1aである、請求項30に記載の方法。
- 前記機能的模倣物は抗体である、請求項28に記載の方法。
- 前記機能的模倣物は低分子化学物質である、請求項28に記載の方法。
- 前記インターフェロン−ラムダ又は機能的模倣物は、インターフェロン−ラムダレセプターを活性化させる、請求項27から33までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記線維症は腎線維症である、請求項27から34までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記線維症は肺線維症である、請求項27から34までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記線維症は小腸線維症である、請求項27から34までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記線維症は皮膚線維症である、請求項27から34までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記線維症は肝線維症である、請求項27から34までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記インターフェロン−ラムダ又は機能的模倣物は、別の治療上活性な化合物と組み合わせて投与される、請求項27から39までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記別の治療上活性な化合物は別の抗線維化治療薬である、請求項40に記載の方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011075605A2 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated interferon variants and methods of use |
JP2011522834A (ja) * | 2008-06-05 | 2011-08-04 | ザイモジェネティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | C型肝炎の治療のためのペグ化iii型インターフェロンの使用 |
WO2017143253A1 (en) * | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection with interferon lambda |
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WO2011075605A2 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated interferon variants and methods of use |
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AM. J. RESPIR. CELL MOL. BIOL., 2005, VOL.32, PP.93-98, JPN6021043494, ISSN: 0004631405 * |
HEPATOLOGY, 2007, VOL.46, NO.2, PP.388-394, JPN6021043493, ISSN: 0004631406 * |
NATURE IMMUNOLOGY, 2015, VOL.16, PP.802-809, JPN6021043491, ISSN: 0004631408 * |
PHARMACEUTICALS, 2010, VOL.3, PP.1162-1186, JPN6021043492, ISSN: 0004631407 * |
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