JP2020504112A - 造血幹細胞を除去するための抗体薬物結合体 - Google Patents
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Description
本出願は、2016年12月21日出願の米国仮特許出願第62/437,622号明細書および2017年6月16日出願の米国仮特許出願第62/520,854号明細書の利益を主張し、これらの出願の内容は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前記ASCIIコピー(2017年12月14日作成)は、PAT057400−WO−PCT_SL.txtと命名され、209,938バイトのサイズである。
A−(LB−(D)n)y 式(I);
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメントであり;
LBは、リンカーであり;
Dは、細胞毒性剤であり;
nは、1から10の整数であり、yは、1から10の整数である。
特に明記されない限り、本明細書中で用いられる以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有することが意図される:
NM_000222.2→NP_000213.1 肥満/幹細胞成長因子受容体キットアイソフォーム1前駆体;
NM_001093772.1→NP_001087241.1 肥満/幹細胞成長因子受容体キットアイソフォーム2前駆体。
構造的に、cKIT受容体は、I型膜貫通タンパク質であり、細胞外ドメイン中にシグナルペプチド、5 Ig様C2ドメインを含有し、かつその細胞内ドメイン中にプロテインキナーゼドメインを有する。本明細書中で用いられる用語「cKIT」は、cKITタンパク質の天然に存在する全てのアイソフォームまたはその変異体をまとめて指すのに用いられる。
一態様において、本発明のリンカー−薬物部分は、リンカー(LB)に共有結合的に取り付けられた1つ以上の細胞毒素を含み、1つ以上の細胞毒素は、オーリスタチン、アマニチン、マイタンシノイド、およびサポリンから独立して選択される。
R1は、
または
R1は、
R2は、C1〜C6アルキルであり;
R4は、−L1R14、−L2R24、−L2R34、または−L3R44であり;
L1は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−X3X4C(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−X3X4C(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、または−(CH2)mX3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L2は、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−X3X4C(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−X3X4C(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、または−(CH2)mX3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L3は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−X3X4C(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−X3X4C(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、または−(CH2)mX3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L4は、−(CH2)m−であり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)m−、−NH(CH2)m−、−NH(CH2)mX1(CH2)m−、−NH(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−NH(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−NH((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−NH(CH2)nC(R7)2−、−NH(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、または−NH(CH2)mX3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
X1は、
X2は、
X3は、
X4は、
R14は、
R24は、
R34は、−N3、−ONH2、−NR7C(=O)CH=CH2、−C(=O)NHNH2、−CO2H、−NH2、
R44は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
R8は、−S(CH2)nCHR9NH2であり;
R9は、−C(=O)OR7であり;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
R13は、2−ピリジルまたは4−ピリジルであり;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
R54は、−L6R14、−L7R24、−L7R34、または−L8R44であり;
Xは、S(=O)、S(=O)2、またはSであり;
R5は、H、−CH3、または−CD3であり;
R6は、−NH2または−OHであり;
L6は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、または−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−であり;
L7は、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)m−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、または−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−であり;
L8は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、または−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−であり;
L4は、−(CH2)m−であり;
X1は、
X2は、
R14は、
R24は、
R34は、−N3、−ONH2、−NR7C(=O)CH=CH2、−C(=O)NHNH2、−CO2H、−NH2、
R44は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
R8は、−S(CH2)nCHR9NH2であり;
R9は、−C(=O)OR7であり;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
R13は、2−ピリジルまたは4−ピリジルであり;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
式中:
R4は、−L1R14、−L2R24、−L2R34、または−L3R44であり;
L1は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−X3X4C(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−X3X4C(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L2は、−((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L3は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、X3X4C(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−X3X4C(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L4は、−(CH2)m−であり;
X1は
X2は
X3は
X4は
R14は、
R24は、
R34は、−N3、−ONH2、−NR7C(=O)CH=CH2、−C(O)NHNH2、−CO2H、−NH2、
R44は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
R8は、−S(CH2)nCHR9NH2であり;
R9は、−C(=O)OR7であり;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Clおよび−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
式中:
L4は、−(CH2)m−であり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)m−、または−NH(CH2)m−であり;
X1は、
X2は、
R14は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
R4は、−L1R14であり;
L1は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、または−(CH2)m−であり;
L4は、−(CH2)m−であり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4であり;
X1は、
R14は、
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
L4は、−(CH2)m−であり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4であり;
X1は、
R14は、
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
式中:R54は、−L6R14、−L7R24、−L7R34、または−L8R44であり;
R5は、H、−CH3、または−CD3であり;
R6は、−NH2または−OHであり;
L6は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、または−(CH2)m−であり;
L7は、−((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L8は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−であり;
L4は、−(CH2)m−であり;
X1は、
X2は、
R14は、
R24は、
R34は、−N3、−ONH2、−NR7C(=O)CH=CH2、−C(O)NHNH2、−CO2H、−NH2、
R44は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
R8は、−S(CH2)nCHR9NH2であり;
R9は、−C(=O)OR7であり;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
R54は、−L6R14であり;
R5は、−CH3であり;
R6は、−NH2であり;
L6は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、または−(CH2)m−であり;
L4は、−(CH2)m−であり;
X1は、
R14は、
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
本開示は、cKITに特異的に結合する抗体または抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)が、薬物部分(例えば細胞毒性剤)に、場合によってはリンカーを介して結合されている抗体薬物結合体を提供する。一態様において、抗体または抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)は、リンカーによる共有結合的取付けを介して、細胞毒性剤である薬物部分に結合される。
A−(LB−(D)n)y 式(I);
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)であり;
LBは、リンカーであり;
Dは、細胞毒性剤であり;
nは、1から10の整数であり、
yは、1から10の整数であり、
リンカー−薬物部分(LB−(D)n)は、抗体フラグメント(A)に共有結合的に取り付けられている。
A2は、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)または鎖(例えば、HCまたはLC)であり;
LBは、リンカーであり;
Dは、細胞毒性剤であり、
nは、1から10の整数であり、
リンカー−薬物部分(LB−(D)n)は、抗体フラグメントA1およびA2を共有結合的に連結する。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
R2は、C1〜C6アルキルであり;
L20は、−L1R40であり;
L1は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、X3X4C(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−X3X4C(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、または−(CH2)mX3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
X2は、
X3は、
X4は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各R15は、H、−CH3、およびフェニルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
R1は、
R2は、C1〜C6アルキルであり;
L30は、−L5R40であり;
L4は、−((CH2)mであり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)m−、−NH(CH2)m−、−NH(CH2)mX1(CH2)m−、−NH(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−NH(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−NH((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−NH(CH2)nC(R7)2−、−NH(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、または−NH(CH2)mX3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
X1は、
X2は、
X3は、
X4は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各R15は、H、−CH3、およびフェニルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
Xは、S(=O)、S(=O)2、またはSであり;
R5は、H、−CH3、または−CD3であり;
R6は、−NH2または−OHであり;
L40は、−L6R40であり;
L6は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、または−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
X2は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各R15は、H、−CH3、およびフェニルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
L20は、−L1R40であり;
L1は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−X3X4C(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−X3X4C(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
X2は、
X3は、
X4は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
L20は、−L1R40であり;
L1は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、または−(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
X2は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
L20は、−L1R40であり;
L1は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、または−(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
R40は、
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
L30は、−L5R40であり;
L4は、−((CH2)mであり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)m−、または−NH(CH2)m−であり;
X1は、
X2は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
L30は、−L5R40であり;
L4は、−((CH2)mであり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)m−、または−NH(CH2)m−であり;
X1は、
X2は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
L30は、−L5R40であり;
L4は、−((CH2)mであり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4であり;
X1は、
R40は、
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
R5は、H、−CH3、または−CD3であり;
R6は、−NH2または−OHであり;
L40は、−L6R40であり;
L6は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、または−(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
X2は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
R5は、H、−CH3、または−CD3であり;
R6は、−NH2または−OHであり;
L40は、−L6R40であり;
L6は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、または−(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
X2は、
R40は、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を表し;
yは、1から10の整数であり;
R5は、−CH3であり;
R6は、−NH2であり;
L40は、−L6R40であり;
L6は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、または−(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
R40は、
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される。
yは、1から10の整数である。
yは、1から10の整数である。
実施例1:(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((1R,3S,4S)−2−(3−(2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ)プロパノイル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキサミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸(C1)の合成
式(A)、式(B)、式(A−1)、式(A−2)、式(A−3)、式(B−1)、式(A−1a)、式(A−2a)、式(A−3a)、または式(B−1a)の他の化合物を、実施例1〜実施例7の方法および適切な出発材料を用いて製造することができる。
特に明記しない限り、以下のHPLC法およびHPLC/MS法を、中間体および実施例の調製に用いた。
LC/MS分析を、Agilent 1200sl/6140系で実行した。
カラム:Waters Acquity HSS T3 C18、50×2.0、1.8μm
無水DMSO(7mL)中に溶解させた(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)−86−クロロ−14−ヒドロキシ−85,14−ジメトキシ−33,2,7,10−テトラメチル−12,6−ジオキソ−7−アザ−1(6,4)−オキサジナナ−3(2,3)−オキシラナ−8(1,3)−ベンゼンアシクロテトラデカファン−10,12−ジエン−4−イルN−(4−((2−アミノエチル)ジスルファニル)−4−メチルペンタノイル)−N−メチル−L−アラニナート(555mg、0.57mmol)に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノアート(171mg、0.63mmol)およびDIEA(249mL、1.43mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて15分間撹拌して、TFAを用いて中和した。混合物を氷浴で0℃に冷却してから、CH3CN(2mL)およびH2O(7mL)を加えて、次に逆相ISCOによって精製して、0.05%TFAを含有する10〜70%アセトニトリル−H2Oで溶出した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、所望の生成物(430mg、66%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.81(s,3H)1.23(s,3H)1.24(s,3H)1.25(s,1H)1.28(d,J=5.0Hz,3H)1.31(d,J=5.0Hz,3H)1.43−1.49(m,1H)1.61(d,J=15.0Hz,1H)1.64(s,3H)1.81−1.87(m,1H)1.94−2.01(m,1H)2.19(dd,J=5.0および15.0Hz,1H)2.30−2.36(m,1H)2.54(t,J=5.0Hz,2H)2.61(dd,J=10.0および15.0Hz,1H)2.70(t,J=5.0Hz,2H)2.88(s,3H)3.00(d,J=10.0Hz,1H)3.13(d,J=10.0Hz,1H)3.21(s,3H)3.55(s,3H)3.45(q,J=5.0Hz,2H)3.49(d,J=5.0Hz,1H)3.62(d,J=10.0Hz,1H)3.83(t,J=5.0Hz,1H)3.98(s,3H)4.32(m,1H)4.80(dd,J=5.0および10.0Hz,1H)5.28(d,J=5.0Hz,1H)5.66(dd,J=10.0および15.0Hz,1H))6.22(bs,1H)6.42(dd,J=10.0および15.0Hz,1H)6.50(s,1H)6.63(s,1H)6.66(d,J=10.0Hz,1H)6.70(s,2H)6.83(s,1H);MS m/z 988.3(M+H−H2O),保持時間 1.145分間.
式(I)の抗体結合体を製造するプロセス
式(I)の結合体の形成のための一般的な反応スキームを、以下のスキーム1に示す:
DARの判定およびADCの凝集
cKIT ADCのDAR値を、液体クロマトグラフィ−質量分析(LC−MS)によって評価した。化合物対抗体比を、還元かつ脱グリコシル化された(必要に応じて、すなわち、Fcが含まれる場合)サンプルについてのLC−MSデータから推測した。LC−MSにより、結合体サンプル中の抗体に取り付けられたリンカー−ペイロード(化合物)の平均分子数の定量が可能となる。
本明細書中に記載される方法に用いるのに適した抗cKIT ADCを選択するために、インビトロヒト造血幹細胞死滅アッセイを用いて、抗cKIT ADCを有効性および効力についてスクリーニングすることができる。例えば、実施例5に記載される方法を用いて、抗cKIT ADCをスクリーニングすることができる。適切な抗cKIT ADCを、EC50に基づいて選択することができ、例えば、EC50が500μg/ml未満、例えば、100μg/ml未満、50μg/ml未満、10μg/ml未満、または5μg/ml未満の抗cKIT ADCである。
本開示は、ヒトcKITに特異的に結合する抗体または抗体フラグメント(例えば抗原結合フラグメント)を提供する。本開示の抗体または抗体フラグメント(例えば抗原結合フラグメント)として、以下に限定されないが、以下に記載するヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントが挙げられる。
本開示は、ヒトcKIT受容体の細胞外ドメイン内のエピトープに特異的に結合する抗体または抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を提供する。特定の態様において、抗体または抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)は、ヒトcKIT細胞外ドメインのドメイン1〜3内のエピトープに結合し得る。
本明細書中で開示される抗体薬物結合体は、例えば抗体薬物結合体の特性を向上させるような、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基に対する修飾を含む、修飾されたcKIT−結合抗体または抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)を含んでよい。
抗cKIT抗体または抗体フラグメント(例えば、FabまたはFab’)は、当該技術において知られているあらゆる手段によって生成され得、以下に限定されないが、組換え発現、化学合成、または完全長モノクローナル抗体(例えば、ハイブリドーマ生成または組換え生成によって得られ得る)の酵素的消化が挙げられる。組換え発現は、当該技術において知られている適切なあらゆる宿主細胞、例えば、哺乳類宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞に由来し得、または無細胞系(例えば、Sutro’s Xpress CF(商標)Platform、http://www.sutrobio.com/technology/)によって製造され得る。
本開示の結合体は、種々の用途に有用であり、以下に限定されないが、造血幹細胞の除去を必要とする患者、例えば、造血幹細胞移植レシピエントにおいて、造血幹細胞を除去する用途が挙げられる。したがって、本明細書中で提供されるのは、本明細書中に記載されるいずれかの結合体の有効な量を、造血幹細胞の除去を必要とする患者に投与することによる、患者において造血幹細胞を除去する方法である。また、本明細書中で提供されるのは、本明細書中に記載されるいずれかの結合体の有効な量を患者に投与して、患者に造血幹細胞移植を実行する前に、結合体による、患者の循環系からの一掃のための十分な期間を許容することによる、造血幹細胞移植患者(例えば移植レシピエント)のコンディション調整方法である。結合体は、患者に静脈内投与され得る。また、提供されるのは、本明細書中に記載される結合体または医薬組成物のいずれかの、造血幹細胞の除去を必要とする患者において造血幹細胞を除去するための使用である。さらに提供されるのは、本明細書中に記載される結合体または医薬組成物のいずれかの、造血幹細胞の除去を必要とする患者において造血幹細胞を除去するための医薬の製造における使用である。
特定の例において、本開示の抗体薬物結合体は、別のコンディション調整連隊、例えば、放射線治療または化学療法と併用され得る。
本明細書中に記載される1つ以上の抗体薬物結合体を含む医薬組成物または滅菌組成物を調製するために、提供された結合体は、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と混合され得る。
部位特異的システイン突然変異を有する、または有していない抗cKit抗体および抗体フラグメントの調製
以前に国際公開第2014150937号パンフレットおよび国際公開第2016020791号パンフレットに記載されるようにして、ヒト抗cKIT抗体および抗体フラグメントを生成した。
抗体または抗体フラグメント上のチオール基(Cys側鎖)への反応のための反応性部分、例えばマレイミド基、記載したリンカー、および官能部分、例えばオーリスタチンまたは他の毒物で構成される化合物を、天然の、または以前に記載される方法(例えば、国際公開第2014124316号パンフレット、国際公開第2015138615号パンフレット、Junutula JR,et al.,Nature Biotechnology 26:925−932(2008))を用いて操作した抗体中のCys残基に結合させた。
一部の例において、抗体フラグメントを、先に記載されるように、発現の産物が抗体のフラグメントであるような抗体重鎖コード配列の遺伝的操作によって生成した。他の例において、抗体を、完全長抗体の酵素的消化によって生成した。
抗体および抗体フラグメント結合体を分析して、結合の程度を判定した。化合物対抗体比を、還元かつ脱グリコシル化された(必要に応じて)サンプルについてのLC−MSデータから推測した。LC/MSにより、結合体サンプル中の抗体に取り付けられたリンカー−ペイロード(化合物)の平均分子数の定量化が可能となる。高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)は、抗体を軽鎖および重鎖に分離し、そして還元条件下で、鎖あたりのリンカー−ペイロード群の数に従って、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を分離する。質量スペクトルデータにより、混合物中の構成要素種、例えば、LC、LC+1、LC+2、HC、HC+1、HC+2その他の同定が可能となる。LC鎖およびHC鎖上の平均ローディングから、化合物対抗体の平均比率を、抗体結合体について算出することができる。所定の結合体サンプルについての化合物対抗体比が、2つの軽鎖および2つの重鎖を含有する四量体抗体に取り付けた化合物(リンカー−ペイロード)分子の平均数を表す。
抗cKIT Fab’−毒物DAR4結合体または抗Her2 Fab−毒物DAR4対照結合体を生成するために、50mgの完全IgG(WT、導入したシステインなし)を、タンパク質分解酵素で消化した。F(ab’)2フラグメントを、Superdex−S200(GE Healthcare)カラム上でのSECによって精製した。これ以外にも、抗HER2対照結合体または抗cKit Fab’−毒物DAR4結合体を生成するために、Fab’HCをコードするベクターを、CHO中に、Fab’LCをコードするベクターと同時形質移入した。発現されたFab’を、プロテインG樹脂上での捕捉によって精製した。F(ab’)2またはFab’を、TCEPの付加(鎖間ジスルフィドに対して5×過剰)によって還元して直ちに、本発明の化合物(遊離Cys残基に対して2.5×過剰)と反応させた。反応を、RP−HPLCによって監視して、化合物の追加の1×当量を、反応が完了するまで加えた。遊離化合物を、PD10脱塩カラム(GE Healthcare)によって除去した。DARは、≧3.9であると実験的に判定された。記載する実施例においてさらに研究した具体的な結合体を、表2中で一覧にする。
ヒト、マウス、およびラットのcKIT細胞外ドメイン(ECD)を、GenBankまたはUniprotのデータベース由来のアミノ酸配列(以下の表3参照)に基づいて遺伝子合成した。カニクイザルcKITおよび1ECD cDNAテンプレートを、種々のカニクイザル組織由来のmRNAを用いて生成したアミノ酸配列情報(例えばZyagen Laboratories;以下の表4)に基づいて遺伝子合成した。全ての合成したDNAフラグメントを、適切な発現ベクター、例えば、精製を可能にするC末端タグを有するhEF1−HTLVベースのベクター(pFUSE−mIgG2A−Fc2)中にクローニングした。
所望のcKIT組換えタンパク質を、以前に懸濁培養に適合した、HEK293由来の細胞株(293FS)内で発現させて、無血清培地FreeStyle−293(Gibco、カタログ#12338018)中で増やした。小スケールのタンパク質生成および大スケールのタンパク質生成の双方を、一過性形質移入を介して、複数のシェーカーフラスコ(Nalgene)内で、それぞれ最大1Lまで、プラスミドキャリアとして293Fectin(登録商標)(Life Technologies、カタログ#12347019)と共に実行した。総DNAおよび293Fectinを、1:1.5(w:v)の比率にて用いた。DNA対培養液比は、1mg/Lであった。細胞培養上清を、形質移入後3〜4日で収穫して、遠心分離して、滅菌濾過してから精製した。
組換えFcタグ付きcKIT細胞外ドメインタンパク質(例えば、ヒトcKIT ECD−Fc、ヒトcKIT(ECDサブドメイン1〜3、4〜5)−Fc、カニクイザルcKIT−mFc、ラットcKIT−mFc、マウスcKIT−mFc)を、細胞培養上清から精製した。澄明にした上清を、PBSで平衡化したプロテインAセファロース(登録商標)カラムに通過させた。ベースラインにまで洗浄した後に、結合材料を、Pierce Immunopure(登録商標)低pH溶出バッファ、または100mMグリシン(pH2.7)で溶出して、直ちに、1MトリスpH9.0の1/8溶出容量で中和した。必要に応じて、Amicon(登録商標)Ultra 15mL遠心濃縮器を、10kDまたは30kDの名目上の分子量カットオフで用いて、プールしたタンパク質を濃縮した。次に、プールを、Superdex(登録商標)200 26/60カラムを用いたSECによって精製して、凝集体を除去した。次に、精製したタンパク質を、SDS−PAGEおよびSEC−MALLS(マルチアングルレーザー光散乱)によって特徴付けた。濃度を、Vector NTIによって配列から算出される理論上の吸収係数を用いた、280nmでの吸光度によって判定した。
cKIT抗体の結合部位の定義を補助するために、ヒトcKIT ECDを、サブドメイン1〜3(リガンド結合ドメイン)およびサブドメイン4〜5(二量体化ドメイン)に分けた。どのサブドメインが結合されたかを判定するために、サンドイッチELISAアッセイを使用した。cKITサブドメイン1〜3、サブドメイン4〜5、または完全長cKIT ECDに相当する、1×リン酸緩衝生理食塩水中に希釈した1μg/ml ECDを、96ウェルImmulon(登録商標)4−HBXプレート(Thermo Scientific Cat#3855、Rockford、IL)上にコーティングして、4℃にて一晩インキュベートした。プレートを、洗浄バッファ(0.01%Tween−20(Bio−Rad 101−0781)入り1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS))で3回洗浄した。プレートを、1×PBS中に希釈した280μl/ウェル3%ウシ血清アルブミンで、室温にて2時間ブロックした。プレートを、洗浄バッファで3回洗浄した。抗体を、洗浄バッファ中に2μg/mlにて調製して、8ポイントについて5倍希釈して、100μl/ウェルにてELISAプレートに3反復で加えた。プレートを、室温にて1時間、200rpmで振盪するオービタルシェーカ上でインキュベートした。アッセイプレートを、洗浄バッファで3回洗浄した。二次抗体F(ab’)2フラグメントヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson Immunoresearch Cat#109−036−088、West Grove、PA)を、洗浄バッファ中に1:10,000で調製して、100μl/ウェルにてELISAプレートに加えた。プレートを、室温にて1時間、オービタルシェーカ上で200rpmにて振盪させて、二次抗体とインキュベートした。アッセイプレートを、洗浄バッファで3回洗浄した。ELISAシグナルを発現させるために、100μl/ウェルのSure blue(登録商標)TMB基質(KPL Cat#52−00−03、Gaithersburg、MD)をプレートに加えて、室温にて10分間インキュベートした。反応を止めるために、50μlの1N塩酸を、各ウェルに加えた。吸光度を、Molecular Devices SpectraMax(登録商標)M5プレートリーダーを用いて、450nmにて測定した。各抗体の結合応答を判定するために、光学密度測定値を、Excelを用いて平均して、標準偏差値を得てグラフ化した。cKITに対する個々の抗cKIT抗体の結合特性を、表5中で見出すことができる。
cKIT種オーソログに対する、そしてまたヒトcKITに対する抗体の親和性を、Biacore(登録商標)2000機器(GE Healthcare、Pittsburgh、PA)をCM5センサーチップと用いたSPR技術を用いて判定した。
インビトロHSC生存度アッセイ
ヒト動員末梢血造血幹細胞(HSC)を、HemaCare(カタログナンバーM001F−GCSF−3)から得た。各バイアルの約100万細胞を解凍して、10mlの1×HBSS中に希釈して、1200rpmにて7分間遠心分離した。細胞ペレットを、3つの成長因子を含有する18mlの成長培地(StemSpan SFEM(StemCell Technologies、カタログナンバー09650)(それぞれ50ng/mlのTPO(R&D Systems、カタログナンバー288−TP)、Flt3リガンド(Life Technologies、カタログナンバーPHC9413)、およびIL−6(Life Technologies、カタログナンバーPHC0063)入り、アミノ酸(Gibco、カタログナンバー10378−016)を補充)中に再懸濁させた。
成熟した肥満細胞を、動員末梢血由来のCD34+前駆体を用いて生成した。CD34+細胞を、組換えヒト幹細胞因子(rhSCF、50ng/ml、Gibco)、組換えヒトインターロイキン6(rhIL−6、50ng/ml、Gibco)、組換えヒトIL−3(30ng/ml、Peprotech)、GlutaMAX(2nm、Gibco)、ペニシリン(100u/ml、Hyclone)、およびストレプトマイシン(100μg/ml、Hyclone)を補充したStemSpan SFEM(StemCell Technologies)中で培養した。組換えhIl−3を、培養の第1週の間のみ加えた。第3週の後、培地の半分を、毎週、rhIL−6(50ng/ml)およびrhSCF(50ng/ml)を含有するフレッシュな培地で置換した。成熟肥満細胞の純度を、高親和性IgE受容体(FCεRI、eBioscience)およびCD117(BD)の表面染色によって評価した。培養の第8週から第12週までの細胞を用いた。
ヒトHSCに対するインビボ有効性について試験剤を評価するために、重度免疫不全のマウス(NOD.Cg−Prkdcscid IL2rgtm1Wjl/SzJ、Jackson Laboratory、ストックナンバー005557、NSGとしても知られている)に、亜致死照射(137Csガンマ発光体で250RADS)の後、ヒトHSCを移植した。CD34+造血幹細胞(HSC)を、AllCells(カタログナンバーCB008F−S)から得た。各バイアルの約100万細胞を解凍して、10mlの1×HBSS中に希釈して、1200rpmにて7分間遠心分離した。細胞ペレットを、HBS中に100,000細胞/mlにて再懸濁させた。1マウスあたり総数20,000細胞を、照射の24時間後に、レトロオービタル注射を介して移植した。ヒトHSCを、NSGマウス内に、少なくとも4週間植え付けた。ヒトキメラ化パーセントを、血液サンプルのフローサイトメトリによって判定した。このために、血液を以下の抗体で染色した:抗ヒトCD45−e450(eBioscience、カタログ#48−0459−42)、抗マウスCD45−APC(Becton Dickinson、カタログ#559864抗ヒトCD33−Pe(Becton Dickinson、カタログ#347787)、抗ヒトCD19−FITC(Becton Dickinson、カタログ#555422)、および抗ヒトCD3−PeCy7(Becton Dickinson、カタログ#557851)。ヒトキメラ化が確認されれば、ヒト化NSGマウスに、試験剤を腹膜内に1日2回投薬した。ヒトキメラ化の程度を、投薬後に再評価した。ヒトHSCの有無を評価するために、マウスを安楽死させて、骨髄を単離して、以下の抗体で染色した:抗ヒトCD45−e450(eBioscience、カタログ#48−0459−42)、抗マウスCD45−APC(Becton Dickinson、カタログ#559864)、抗ヒトCD34−PE(Becton Dickinson、カタログ#348057)、抗ヒトCD38−FITC(Becton Dickinson、カタログ#340926)、抗ヒトCD11b−PE(Becton Dickinson、カタログ#555388)、抗ヒトCD33−PeCy7(Becton Dickinson、カタログ#333946)、抗ヒトCD19−FITC(Becton Dickinson、カタログ#555412)、および抗ヒトCD3−PeCy7(Becton Dickinson、カタログ#557851)。細胞集団を、フローサイトメトリを介して評価して、FlowJoで分析した。
マウスHSCに対するインビボ有効性について試験剤を評価するために、C57BL/6Jマウス(雄、10週齢、Jackson Laboratory、ストック#000664)に、試験剤を腹膜内に1日2回投薬した。血液学的プロファイルを、標準的な方法による最後の服用後1日という早い時期に、または最後の服用後の21日目まで、評価した。マウスHSCの有無を評価するために、マウスを安楽死させて、骨髄を単離して、以下の抗体で染色した:抗マウスCD45−PerCP−Cy5.5(Becton Dickinson、カタログ#550994)、抗マウスcKIT−APC(Becton Dickinson、カタログ#553356)、抗マウスCD48−FITC(eBioscience、カタログ#11−0481−82)、抗マウスCD150−PE(BioLegend、カタログ#115904)、抗マウスSca−V450(Becton Dickinson、カタログ#560653)、抗マウスLin−ビオチン(Miltenyi、カタログ#120−001−547)、およびPe−Cy7−ストレプトアビジン(Becton Dickinson、カタログ#557598)。細胞集団を、フローサイトメトリを介して評価して、FlowJoで分析した。
実施例6に記載するように、成熟肥満細胞を生成して、抗cKIT抗体、ならびにF(ab’)2フラグメントおよびFabフラグメント、またはそれらの毒物結合体で試験した。
実施例6に記載するように、成熟肥満細胞を生成して、抗cKIT抗体、ならびにF(ab’)2フラグメントおよびFabフラグメントで試験した。
特定の実験において、C57BL/6J(CD45.2、雄、10週齢、Jackson Laboratory、ストック#000664)マウスに、背中の皮下に配置したミニポンプ(Alzet、カタログ#2001)内の2.5、5、または10mg/ml抗c−KIT Fab’5−(1)(Fab’−DAR4)を投薬した。ミニポンプは、200μlの容量を保持しており、7日にわたって1μl/時の一定の速度にて注入した。ミニポンプを、埋め込んだ7日後に取り出して、それ以上の薬物の投与を停止した。ミニポンプ取出しの48時間後に、マウスに、CD45(CD45.1、B6.SJL−Ptprca Pepcb/BoyJ、雄、10週齢、Jackson Laboratory、ストック#002014)でコンジェニックにマークされているドナーマウス由来の骨髄を移植した。CD45.1キメラ化を1ヵ月間隔で探索することによって、移植の進行を末梢血中で監視した。この実験では、血中キメラ化を、図10に示すように4ヵ月間監視した。末梢血中のキメラ化を、フローサイトメトリによって評価した。血液サンプルを、抗mCD45.1−PerCP−Cy5.5(1:100、BD#560580)、抗mCD45.2−BUV395(1:100、BD#564616)、抗Mac−PE(1:500、BD#553331)、抗GR1−FITC(1:100、BD#553127)、抗B220−APC(1:400、BD#553092)、および抗CD3−V450(1:100、BD#560801)で染色して、Fortessaフローサイトメータ(Becton Dickinson)上で捕捉して、FlowJoソフトウェア(TreeStar)で分析した。キメラ化のレベルを、CD45.2(宿主)またはCD45.1(ドナー)について陽性である集団を比較することによって判定した。総ドナーキメラ化は、全白血球集団を表した。加えて、T細胞、B細胞、および骨髄細胞の亜集団をさらに、ドナーキメラ化について評価した。T細胞ドナーキメラ化は、CD3+細胞におけるCD45.2(宿主)対CD45.1(ドナー)の調査に基づいた。B細胞ドナーキメラ化は、CD45R+細胞におけるCD45.2(宿主)対CD45.1(ドナー)の調査に基づいた。骨髄キメラ化は、Mac−1+/Gr−1+細胞におけるCD45.2(宿主)対CD45.2(ドナー)の調査に基づいた。この実験は、抗cKit−Fab’結合体でコンディションを整えたマウスに、骨髄、B細胞、およびT細胞系統を再構成するドナー細胞を植え付けて、HSC移植の成功が示され得ることを示している。
Claims (50)
- 式(I)の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩であって;
A−(LB−(D)n)y
式(I);
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメントであり;
LBは、リンカーであり;
Dは、細胞毒性剤であり;
nは、1から10の整数であり、
yは、1から10の整数である、結合体。 - nは、1、2、3、4、5、6、7、または8である、請求項1に記載の結合体。
- yは、1、2、3、または4である、請求項1に記載の結合体。
- 各Dは、オーリスタチン、アマニチン、マイタンシノイド、またはサポリンから独立して選択される細胞毒性剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結合体。
- 各Dは、オーリスタチン、アマニチン、またはマイタンシノイドから独立して選択される細胞毒性剤である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結合体。
- 各Dは、オーリスタチンまたはアマニチンから独立して選択される細胞毒性剤である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の結合体。
- 各LBは、切断可能なリンカーまたは切断可能でないリンカーから独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結合体。
- 各LBは、切断可能なリンカーである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結合体。
- 各LBは、切断可能でないリンカーである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結合体。
- 式(C)の構造を有し:
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメントであり;
yは、1から10の整数であり;
R2は、C1〜C6アルキルであり;
L20は、−L1R40であり;
L1は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、X3X4C(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−X3X4C(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)m−、−X3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、または−(CH2)mX3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
であり、式中、*は、L4に対する付着点を示し;
X2は、
であり、式中、*は、L4に対する付着点を示し;
X3は、
であり;
X4は、
であり;
R40は、
−NR7C(=O)CH2−、−NHC(=O)CH2−、−S(=O)2CH2CH2−、−(CH2)2S(=O)2CH2CH2−、−NR7S(=O)2CH2CH2、−NR7C(=O)CH2CH2−、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−CH2NHCH2CH2−、−NHCH2CH2−、−S−、
であり;
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各R15は、H、−CH3、およびフェニルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される、結合体。 -
から選択される、請求項10に記載の結合体。 - 式(D)の構造を有し:
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメントであり;
yは、1から10の整数であり;
R1は、
であり;
R2は、C1〜C6アルキルであり;
L30は、−L5R40であり;
L4は、−((CH2)mであり;
L5は、−NHS(=O)2(CH2)mX1L4、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−NH((CH2)mO)p(CH2)m−、−NH(CH2)m−、−NH(CH2)mX1(CH2)m−、−NH(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−NH(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−NH((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−NH((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−NH(CH2)nC(R7)2−、−NH(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、または−NH(CH2)mX3C(=O)(CH2)mNHC(=O)((CH2)mO)p(CH2)m−であり;
X1は、
であり、式中、*は、L4に対する付着点を示し;
X2は、
であり、式中、*は、L4に対する付着点を示し;
R40は、
−NR7C(=O)CH2−、−NHC(=O)CH2−、−S(=O)2CH2CH2−、−(CH2)2S(=O)2CH2CH2−、−NR7S(=O)2CH2CH2、−NR7C(=O)CH2CH2−、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−CH2NHCH2CH2−、−NHCH2CH2−、−S−、
であり;
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各R15は、H、−CH3、およびフェニルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される、結合体。 -
から選択される、請求項12に記載の結合体。 - 式(E)の構造を有し:
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメントであり;
yは、1から10の整数であり;
Xは、S(=O)、S(=O)2、またはSであり;
R5は、H、−CH3、または−CD3であり;
R6は、−NH2または−OHであり;
L40は、−L6R40であり;
L6は、−((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX1L4−、−L4NHC(=O)NH((CH2)mO)p(CH2)mX2L4−、−((CH2)mO)p(CH2)m−、−(CH2)m−、−(CH2)mX1(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−、−(CH2)mNHC(=O)(CH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−((CH2)mO)p(CH2)mNHC(=O)(CH2)m、−((CH2)mO)pCH2)mC(=O)NH(CH2)m−、−(CH2)mC(R7)2−、または−(CH2)mC(R7)2SS(CH2)mNHC(=O)(CH2)m−であり;
L4は、−((CH2)mであり;
X1は、
であり、式中、*は、L4に対する付着点を示し;
X2は、
であり、式中、*は、L4に対する付着点を示し;
R40は、
−NR7C(=O)CH2−、−NHC(=O)CH2−、−S(=O)2CH2CH2−、−(CH2)2S(=O)2CH2CH2−、−NR7S(=O)2CH2CH2、−NR7C(=O)CH2CH2−、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−CH2NHCH2CH2−、−NHCH2CH2−、−S−、
であり;
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され;
各R10は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、および−OHから独立して選択され;
各R11は、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、−NH2、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−CN、−NO2、および−OHから独立して選択され;
各R12は、H、C1〜6アルキル、フルオロ、−C(=O)OHで置換されたベンジルオキシ、−C(=O)OHで置換されたベンジル、−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルコキシ、および−C(=O)OHで置換されたC1〜4アルキルから独立して選択され;
各R15は、H、−CH3、およびフェニルから独立して選択され;
各mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から独立して選択され、
各pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および14から独立して選択される、結合体。 -
から選択される、請求項14に記載の結合体。 -
から選択され、
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメントであり、
yは、1から10の整数である、結合体。 -
から選択され、
式中:
Aは、ヒトcKITに特異的に結合する抗体フラグメントであり、yは、1から10の整数である、結合体。 - 前記抗体フラグメントは、ヒトcKITの細胞外ドメイン(配列番号112)に特異的に結合する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、ヒトcKITのドメイン1〜3(配列番号113)中のエピトープに特異的に結合する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、FabまたはFab’である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは:
(1)(i)(a)配列番号1のHCDR1(重鎖相補性決定領域1);(b)配列番号2のHCDR2(重鎖相補性決定領域2);および(c)配列番号3のHCDR3(重鎖相補性決定領域3)を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号16のLCDR1(軽鎖相補性決定領域1);(e)配列番号17のLCDR2(軽鎖相補性決定領域2);および(f)配列番号18のLCDR3(軽鎖相補性決定領域3)を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(2)(i)(a)配列番号4のHCDR1;(b)配列番号5のHCDR2;(c)配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号19のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号21のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(3)(i)(a)配列番号6のHCDR1;(b)配列番号2のHCDR2;(c)配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号16のLCDR1;(e)配列番号17のLCDR2;および(f)配列番号18のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(4)(i)(a)配列番号7のHCDR1;(b)配列番号8のHCDR2;(c)配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号22のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号18のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(5)(i)(a)配列番号27のHCDR1;(b)配列番号28のHCDR2;(c)配列番号29のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号42のLCDR1;(e)配列番号17のLCDR2;および(f)配列番号43のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(6)(i)(a)配列番号30のHCDR1;(b)配列番号31のHCDR2;(c)配列番号29のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号44のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号45のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(7)(i)(a)配列番号32のHCDR1;(b)配列番号28のHCDR2;(c)配列番号29のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号42のLCDR1;(e)配列番号17のLCDR2;および(f)配列番号43のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(8)(i)(a)配列番号33のHCDR1;(b)配列番号34のHCDR2;(c)配列番号35のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号46のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号43のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(9)(i)(a)配列番号1のHCDR1;(b)配列番号51のHCDR2;(c)配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号16のLCDR1;(e)配列番号17のLCDR2;および(f)配列番号18のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(10)(i)(a)配列番号4のHCDR1;(b)配列番号52のHCDR2;(c)配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号19のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号21のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(11)(i)(a)配列番号6のHCDR1;(b)配列番号51のHCDR2;(c)配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号16のLCDR1;(e)配列番号17のLCDR2;および(f)配列番号18のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(12)(i)(a)配列番号7のHCDR1;(b)配列番号53のHCDR2;(c)配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号22のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号18のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(13)(i)(a)配列番号60のHCDR1;(b)配列番号61のHCDR2;(c)配列番号62のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号75のLCDR1;(e)配列番号76のLCDR2;および(f)配列番号77のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(14)(i)(a)配列番号63のHCDR1;(b)配列番号64のHCDR2;(c)配列番号62のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号78のLCDR1;(e)配列番号79のLCDR2;および(f)配列番号80のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(15)(i)(a)配列番号65のHCDR1;(b)配列番号61のHCDR2;(c)配列番号62のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号75のLCDR1;(e)配列番号76のLCDR2;および(f)配列番号77のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(16)(i)(a)配列番号66のHCDR1;(b)配列番号67のHCDR2;(c)配列番号68のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号81のLCDR1;(e)配列番号79のLCDR2;および(f)配列番号77のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(17)(i)(a)配列番号86のHCDR1;(b)配列番号87のHCDR2;(c)配列番号88のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号101のLCDR1;(e)配列番号102のLCDR2;および(f)配列番号103のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(18)(i)(a)配列番号89のHCDR1;(b)配列番号90のHCDR2;(c)配列番号88のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号104のLCDR1;(e)配列番号105のLCDR2;および(f)配列番号106のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(19)(i)(a)配列番号91のHCDR1;(b)配列番号87のHCDR2;(c)配列番号88のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号101のLCDR1;(e)配列番号102のLCDR2;および(f)配列番号103のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(20)(i)(a)配列番号92のHCDR1;(b)配列番号93のHCDR2;(c)配列番号94のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号107のLCDR1;(e)配列番号105のLCDR2;および(f)配列番号103のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むFabまたはFab’;
(21)配列番号10を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号23を含む軽鎖可変領域(VL)を含むFabまたはFab’;
(22)配列番号36を含むVH、および配列番号47を含むVLを含むFabまたはFab’;
(23)配列番号54を含むVH、および配列番号23を含むVLを含むFabまたはFab’;
(24)配列番号69を含むVH、および配列番号82を含むVLを含むFabまたはFab’;
(25)配列番号95を含むVH、および配列番号108を含むVLを含むFabまたはFab’;
(26)配列番号14を含む重鎖、および配列番号25を含む軽鎖を含むFab’;
(27)配列番号40を含む重鎖、および配列番号49を含む軽鎖を含むFab’;
(28)配列番号58を含む重鎖、および配列番号25を含む軽鎖を含むFab’;
(29)配列番号73を含む重鎖、および配列番号84を含む軽鎖を含むFab’;
(30)配列番号99を含む重鎖、および配列番号110を含む軽鎖を含むFab’;
(31)配列番号118を含む重鎖、および配列番号122を含む軽鎖を含むFab;
(32)配列番号118を含む重鎖、および配列番号123を含む軽鎖を含むFab;
(33)配列番号124を含む重鎖、および配列番号128を含む軽鎖を含むFab;
(34)配列番号124を含む重鎖、および配列番号129を含む軽鎖を含むFab;
(35)配列番号130を含む重鎖、および配列番号134を含む軽鎖を含むFab;
(36)配列番号130を含む重鎖、および配列番号135を含む軽鎖を含むFab;
(37)配列番号136を含む重鎖、および配列番号140を含む軽鎖を含むFab;
(38)配列番号141を含む重鎖、および配列番号145を含む軽鎖を含むFab;
(39)配列番号119、120、または121から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むFab;
(40)配列番号125、126、または127から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号49のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むFab;
(41)配列番号131、132、または133から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むFab;
(42)配列番号137、138、または139から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むFab;
(43)配列番号142、143、または144から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むFab;
のいずれかから選択される、請求項1〜17および請求項20のいずれか一項に記載の結合体。 - 前記抗体フラグメントは、ヒトFabもしくはヒトFab’、またはヒト化Fabもしくはヒト化Fab’である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、Fab’であり、前記リンカー(LB)は、前記Fab’のヒンジ領域中の天然のシステイン残基に取り付けられている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、定常領域中に導入された少なくとも1つの非天然のシステインを含み、前記リンカー(LB)は、前記非天然のシステインに取り付けられている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、Fab’であり、L20が、前記Fab’のヒンジ領域中の天然のシステイン残基に取り付けられている、請求項10、11、14、および15のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、定常領域中に導入された少なくとも1つの非天然のシステインを含み、L20が、前記非天然のシステインに取り付けられている、請求項10、11、14、および15のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、Fab’であり、L30が、前記Fab’のヒンジ領域中の天然のシステイン残基に取り付けられている、請求項12または13に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、定常領域中に導入された少なくとも1つの非天然のシステインを含み、L30が、前記非天然のシステインに取り付けられている、請求項12または13に記載の結合体。
- 前記抗体フラグメントは、位置(全ての位置がEUナンバリングによる):
(a)重鎖の位置152、
(b)カッパ軽鎖の位置114もしくは165、または
(c)ラムダ軽鎖の位置143
の1つ以上にてシステインを含む、請求項24、26、および28のいずれか一項に記載の結合体。 - 前記結合体の半減期は、約24〜48時間未満である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記結合体は、肥満細胞脱顆粒を誘導しない、請求項1〜30のいずれか一項に記載の結合体。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合体、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
- 別の治療薬をさらに含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、凍結乾燥品である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 造血幹細胞の除去を必要とする患者において造血幹細胞を除去する方法であって、前記患者に、請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合体、または請求項32もしくは33に記載の医薬組成物の有効な量を投与することを含む方法。
- 前記患者は、造血幹細胞移植レシピエントである、請求項35に記載の方法。
- 前記方法は、前記患者への造血幹細胞移植前に実行される、請求項36に記載の方法。
- 造血幹細胞移植患者のコンディションを整える方法であって:前記患者に、請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合体、または請求項32もしくは33に記載の医薬組成物の有効な量を投与することと、前記患者に造血幹細胞移植を実行する前に、前記結合体による、前記患者の循環系からの一掃のための十分な期間を許容することとを含む方法。
- 前記患者は、遺伝性の免疫不全疾患、自己免疫疾患、造血障害、または先天性代謝異常を有する、請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血障害は:急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性単球白血病(AMoL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、無形成性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコーニ貧血、サラセミアメジャー、鎌状赤血球貧血、重症複合型免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球増多症から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記先天性代謝異常は、ムコ多糖症、ゴーシェ病、異染性ロイコジストロフィ、または副腎脳白質ジストロフィから選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記患者は、重症無形成性貧血(SAA)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ハーラー症候群、FHL、CGD、コストマン症候群、重症免疫不全症候群(SCID)、他の自己免疫疾患、例えばSLE、多発性硬化症、IBD、クローン病、シェーグレン症候群、脈管炎、狼瘡、重症性筋無力症、ウェゲナー病、先天性代謝異常、および/または他の免疫不全から選択される非悪性疾患または症状を有する、請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性単球白血病(AMoL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T−PLL)、大型顆粒リンパ性白血病、成人T細胞白血病、前駆体T細胞白血病/リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B細胞慢性リンパ性白血病/リンパ腫、MALTリンパ腫、菌状息肉腫、末梢T細胞リンパ腫、他に規定されない限り、ホジキンリンパ腫のホジキンリンパ腫混合細胞亜型の結節性硬化症形態から選択される悪性疾患または症状を有する、請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞の除去を必要とする患者において造血幹細胞を除去するための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合体、または請求項31もしくは32に記載の医薬組成物の使用。
- 造血幹細胞の除去を必要とする患者において造血幹細胞を除去するための医薬の製造における、請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合体、または請求項31もしくは32に記載の医薬組成物の使用。
- ヒトcKITに特異的に結合する抗体または抗体フラグメントであって、前記抗体または前記抗体フラグメントは:
(1)(i)(a)配列番号1のHCDR1(重鎖相補性決定領域1);(b)配列番号2のHCDR2(重鎖相補性決定領域2);および(c)配列番号3のHCDR3(重鎖相補性決定領域3)を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号16のLCDR1(軽鎖相補性決定領域1);(e)配列番号17のLCDR2(軽鎖相補性決定領域2);および(f)配列番号18のLCDR3(軽鎖相補性決定領域3)を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(2)(i)(a)配列番号4のHCDR1;(b)配列番号5のHCDR2;(c)配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号19のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号21のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(3)(i)(a)配列番号6のHCDR1;(b)配列番号2のHCDR2;(c)配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号16のLCDR1;(e)配列番号17のLCDR2;および(f)配列番号18のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(4)(i)(a)配列番号7のHCDR1;(b)配列番号8のHCDR2;(c)配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号22のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号18のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(5)(i)(a)配列番号27のHCDR1;(b)配列番号28のHCDR2;(c)配列番号29のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号42のLCDR1;(e)配列番号17のLCDR2;および(f)配列番号43のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(6)(i)(a)配列番号30のHCDR1;(b)配列番号31のHCDR2;(c)配列番号29のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号44のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号45のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(7)(i)(a)配列番号32のHCDR1;(b)配列番号28のHCDR2;(c)配列番号29のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号42のLCDR1;(e)配列番号17のLCDR2;および(f)配列番号43のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(8)(i)(a)配列番号33のHCDR1;(b)配列番号34のHCDR2;(c)配列番号35のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号46のLCDR1;(e)配列番号20のLCDR2;および(f)配列番号43のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(9)(i)(a)配列番号60のHCDR1;(b)配列番号61のHCDR2;(c)配列番号62のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号75のLCDR1;(e)配列番号76のLCDR2;および(f)配列番号77のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(10)(i)(a)配列番号63のHCDR1;(b)配列番号64のHCDR2;(c)配列番号62のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号78のLCDR1;(e)配列番号79のLCDR2;および(f)配列番号80のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(11)(i)(a)配列番号65のHCDR1;(b)配列番号61のHCDR2;(c)配列番号62のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号75のLCDR1;(e)配列番号76のLCDR2;および(f)配列番号77のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(12)(i)(a)配列番号66のHCDR1;(b)配列番号67のHCDR2;(c)配列番号68のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号81のLCDR1;(e)配列番号79のLCDR2;および(f)配列番号77のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(13)(i)(a)配列番号86のHCDR1;(b)配列番号87のHCDR2;(c)配列番号88のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号101のLCDR1;(e)配列番号102のLCDR2;および(f)配列番号103のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(14)(i)(a)配列番号89のHCDR1;(b)配列番号90のHCDR2;(c)配列番号88のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号104のLCDR1;(e)配列番号105のLCDR2;および(f)配列番号106のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(15)(i)(a)配列番号91のHCDR1;(b)配列番号87のHCDR2;(c)配列番号88のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号101のLCDR1;(e)配列番号102のLCDR2;および(f)配列番号103のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(16)(i)(a)配列番号92のHCDR1;(b)配列番号93のHCDR2;(c)配列番号94のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに(ii)(d)配列番号107のLCDR1;(e)配列番号105のLCDR2;および(f)配列番号103のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(17)配列番号10を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号23を含む軽鎖可変領域(VL)を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(18)配列番号36を含むVH、および配列番号47を含むVLを含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(19)配列番号69を含むVH、および配列番号82を含むVLを含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(20)配列番号95を含むVH、および配列番号108を含むVLを含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(21)配列番号14を含む重鎖、および配列番号25を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(22)配列番号40を含む重鎖、および配列番号49を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(23)配列番号73を含む重鎖、および配列番号84を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(24)配列番号99を含む重鎖、および配列番号110を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(25)配列番号118を含む重鎖、および配列番号122を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(26)配列番号118を含む重鎖、および配列番号123を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(27)配列番号124を含む重鎖、および配列番号128を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(28)配列番号124を含む重鎖、および配列番号129を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(29)配列番号130を含む重鎖、および配列番号134を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(30)配列番号130を含む重鎖、および配列番号135を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(31)配列番号136を含む重鎖、および配列番号140を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(32)配列番号141を含む重鎖、および配列番号145を含む軽鎖を含む抗体もしくは抗体フラグメント;
(33)配列番号12を含む重鎖、および配列番号25を含む軽鎖を含む抗体;
(34)配列番号38を含む重鎖、および配列番号49を含む軽鎖を含む抗体;
(35)配列番号71を含む重鎖、および配列番号84を含む軽鎖を含む抗体;または
(36)配列番号97を含む重鎖、および配列番号110を含む軽鎖を含む抗体
のいずれかから選択される、抗体または抗体フラグメント。 - 請求項46に記載の抗体または抗体フラグメントをコードする核酸。
- 請求項47に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項48に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗体または抗体フラグメントを生成するプロセスであって、請求項49に記載の宿主細胞を培養することと、前記培養から前記抗体または前記抗体フラグメントを回収することとを含むプロセス。
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