JP2020503358A - 心血管疾患を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、精製されたダパンストリル(3−メタンスルホニル−プロピオニトリル)化合物、またはその医薬として許容される塩を使用する。
医薬組成物中の活性化合物ダパンストリルまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、一般に、注射製剤では約0.1〜5%、錠剤製剤では約1〜90%、カプセル剤では1〜100%、局所製剤では約0.01〜20%、0.05〜20%、0.1〜20%、0.2〜15%、0.5〜10%、または1〜5%(w/w)、およびパッチ製剤では約0.1〜5%の量である。
NLRP3インフラマソームのアセンブリを阻害することによって、ダパンストリルはカスパーゼ−1の活性化およびそれに続く炎症誘発性サイトカインIL−1βおよびIL−18へのプロ−IL−1βおよびプロ−IL−18の成熟を防止する。
末梢血単核細胞(PBMC)を6人の健康なヒトドナーの血液から単離し、5日間GM−CSF(5ng/ml)を用いてマクロファージに分化させた。それらを時間0でリポ多糖(LPS、プライミング期)と共に1μg/mLで刺激した。30分で、それらを0.001〜100μMの異なる濃度のダパンストリル(OLT1177)と共にインキュベートした。4時間後に、10μMのニゲリシン(NIG、放出期)を添加した。5時間のインキュベーション期間の終わりに、上清を採取し、製造者のプロトコルに従ってそれぞれのELISAキットを使用してIL−1βまたはIL−8についてアッセイした。結果を図1(AおよびB)に示す。
マウスの膝関節に直接注射されたザイモサンは炎症反応を誘発し、関節炎のモデルとして使用される(Verschure et al,Ann.Rheum Dis.53:455−460,1994)。このモデルで測定されるエンドポイントには、膝関節腫脹スコア、滑膜組織のサイトカインレベル、および膝の顕微鏡的病理が含まれる。
J774A.1マウスマクロファージ細胞を1μg/mlのリポ多糖(LPS)で4時間刺激し、ニゲリシン(NIG、10μM)またはATP(5mM)のいずれかを1時間添加した。LPS刺激の30分後またはATPと同時にOLT1177を細胞に添加した。
ヒト単球由来マクロファージ(HMDM)をガラススライド上でGM−CSFと共に5日間培養し、1μg/mlのLPSで4時間刺激し、次いで5mMのATPで1時間処理した。ダパンストリル(OLT1177、50μM)をLPS刺激の30分後またはATPと同時に細胞に添加した。
C57BL/6Jマウス雄マウス、22〜26グラム(Jackson Laboratories、バーハーバー、メイン州)を200μlの生理食塩水中の200mg/kgのダパンストリル(OLT1177)または対応する量のビヒクル(生理食塩水)で5回の投与で12時間ごとに腹腔内(IP)投与した。最後の投与または食塩水の1時間後、動物に5mg/kgのリポ多糖(LPS、大腸菌、055:B5、Sigma−Aldrich)200μlを腹腔内注射し、2時間後に屠殺した。サイトカインは心臓ホモジネート中で測定した。プロテアーゼインヒビターの混合物(Roche、Indianapolis、IN)を含むRIPA緩衝液(Sigma−Aldrich)を用いて組織ホモジネートを溶解し、4℃で20分間13,000gで遠心分離し、上清をIL−1β、IL−6およびIL−1αのサイトカインレベルについてアッセイした。サイトカイン濃度を総タンパク質含有量について補正した。
マウスに麻酔下(ペントバルビタール、50〜70mg/kg)で気管内挿管し、右側臥位に配置した後、左開胸術、心膜切除術、および左前下行冠動脈結紮術(LAD)を行った。結紮した冠状動脈を胸郭閉鎖の30分前に解放する。動物が冠状動脈結紮なしで同じ外科的処置を受ける偽手術が行われる。マウスを再灌流時にダパンストリル(60mg/kg)またはビヒクル(生理食塩水)で腹腔内処理し、次いで心筋トロポニンIレベルの測定および梗塞サイズの評価のために24時間の再灌流後に殺す。
このモデルは、実施例6のモデルよりも厳しいAMIを反映している。マウスを麻酔下(ペントバルビタール、50〜70mg/kg)で気管内挿管し、右側臥位に置き、次いで左開胸、心膜切除術、および左前下行(LAD)冠動脈の永久結紮を行う。動物が冠状動脈結紮なしで同じ外科的処置を受ける偽手術が行われる。結紮直後にマウスをダパンストリル(60mg/kg)またはビヒクル(生理食塩水)で腹腔内処理し、次に心エコー検査を受けた後に病理学のために7日目に屠殺してLV寸法および機能を測定する。梗塞サイズは、Abbate et al,Circulation,117:2670−83,2008に従って行われる。
成体CD1雄性マウスにおける急性心筋梗塞は、左冠状動脈の30分間の一時的な外科的結紮とそれに続く24時間の再灌流によって誘発した:3匹のマウスに再灌流直後に腹腔内投与し、8匹のマウス等量のビヒクル(NaCl 0.9%)を受けた。24時間後、経胸壁心エコー検査を使用して、心臓収縮機能の代用物である左心室の短縮率を測定した。心エコー検査後、トリフェニル−テトラゾリウム−クロリド(TTC)およびエバンスブルー法を用いてマウスを梗塞サイズ測定用に準備し、次いで屠殺した:虚血ではないと考えられる心臓の領域(非危険領域)は青色に見えた。危険にさらされていたが生存していた心臓は赤く見え、梗塞心筋は淡白色に見えた。図6の左パネルは、ビヒクルで処置した1匹のマウスおよびOLT1177で処置した1匹のマウスのTTC/エバンスブルー染色を示す:梗塞領域がビヒクル中ではるかに大きいことは明らかである。中央パネルは、危険領域の割合として表される梗塞サイズを定量化し、ビヒクル処置マウスと比較して、OLT1177で処置されたマウスにおいて有意に小さい梗塞サイズを示している。右パネルは、ビヒクル処置マウスと比較した、OLT117処置マウスにおける左心室収縮機能の維持を示す。
目的:(1)再灌流時に投与されたOLT1177(6、60および600mg/kg)の単回投与(パートA)、および(2)。実験的マウスAMIモデルにおいて再灌流の60、120または180分後に投与された60mg/kgのOLT1177の単回投与の有効性を決定すること。
・左心室(LV)の拡張末期径
・左心室(LV)の収縮末期径
・梗塞サイズ
目的:患者への経口投与、患者の治療、および/またはAMI後の患者転帰の改善のためのカプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査する。
・書面によるインフォームドコンセント
・男性、または子供を産まない可能性のある女性
・年齢≧18歳
・ランダム化の少なくとも30日前の自然心筋梗塞(MI)
・hsCRP≧2mg/L
・LVEF<50%
・NYHAクラスII−III
除外基準:
・妊娠中または授乳中の女性
・出産の可能性がある女性
・次の付随疾患のいずれか
o計画された冠動脈血行再建PCIまたはCABG
o過去6か月以内の主要な非心臓外科または内視鏡手術
o過去3年以内の多血管CABG手術
oクラスIV HFの症候性患者
o制御不能な高血圧
oコントロール不良の糖尿病
・トレッドミル運動テストを完了できない
・心肺検査の解釈を妨げる条件(不整脈、虚血、高血圧、肺疾患)
臨床活動:
この研究では、連続的な心肺運動テスト(CPX)を実行して、ダパンストリルまたはプラセボにランダムに割り当てられた、以前のMI、上昇したCRPレベル、および収縮機能が低下した症候性心不全の患者の有酸素運動能力の変化を前向きに測定する。
一次臨床活動エンドポイントは次のとおりである
・ピーク酸素消費量(VO2)[時間枠:3か月]
oプラセボの間隔の変化と比較した場合の、ダパンストリル100mgの単回投与または経口のダパンストリル100mgの2回投与後の3か月でのピークVO2のベースラインからの間隔の変化の差(プラセボ修正間隔の変化)。
二次臨床活動エンドポイントは次のとおりである:
・ピークVO2変化[時間枠:12か月]
oダパンストリル(両方の用量)とプラセボを比較して、VO2のピーク時とベースラインからの12か月間の間隔変化の差。
・換気効率(VE/VCO2勾配)の変化[時間枠:12か月]
oダパンストリール(両方の用量)とプラセボを比較したVE/VCO2の傾きのベースラインと3か月間の間隔の変化の差。
・酸素利用効率勾配(OUES)[期間:12か月]
oダパンストリル(両方の用量)とプラセボを比較するOUESのベースラインと12か月からの間隔の変化の差。
・LVEFの変更[時間枠:12か月]
oダパンストリル(両方の用量)とプラセボを比較したLVEFのベースラインと12か月からの間隔の変化の差。
・拡張機能の変化[時間枠:12か月]
oダパンストリル(両方の用量)とプラセボを比較したE/E’(拡張機能)のベースラインと12か月からの間隔の変化の差。
目的:アテローム性動脈硬化症の治療において、患者への経口投与用カプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査する。より具体的には、統合型血管MRIで測定された患者のプラーク負荷に対するプラセボと比較した経口ダパンストリルカプセルの毎日の投与の効果を評価すること。
選択基準:
・書面によるインフォームドコンセント
・男性、または子供を産まない可能性のある女性
・18歳以上
・ランダム化の少なくとも30日前の自発的MI。hsCRP≧2mg/L
・画像検査室による両側頸動脈の評価可能なベースラインMRI画像の取得
除外基準:
・妊娠中または授乳中の女性
・出産の可能性がある女性
・次の付随疾患のいずれか
o計画された冠動脈血行再建術(PCIまたはCABG)
o過去6か月以内の主要な非心臓外科または内視鏡手術
o過去3年以内の多血管CABG手術
oクラスIV心不全(HF)の症候性患者
o制御不能な高血圧
oコントロール不良の糖尿病
oMRI検査の禁忌がある患者(脳動脈瘤クリップ、埋め込み型神経刺激装置、埋め込み型心臓ペースメーカー、ペースメーカーワイヤまたは除細動器、人工心臓弁、人工内耳、眼の異物または他の埋め込み体、タトゥー、埋め込みインスリンポンプ、金属の破片または弾丸)
o閉所恐怖症または既知の不安障害を起こしやすい患者
臨床活動:
この研究は、hsCRPが上昇した安定した心筋梗塞後患者のアテローム性動脈硬化の予防および/または治療における、毎日経口投与されるダパンストリルの有効性を決定する。
研究エンドポイント:
一次臨床活動エンドポイントには、以下が含まれるが、これらに限定されない:
・ベースラインに対する12ヶ月の平均血管壁面積比[時間枠:ベースライン、投与後12ヶ月]
o磁気共鳴画像(MRI)断面スライスを使用して測定された末梢動脈壁領域(表在性大腿動脈)。平均血管壁面積(mm2)は、血管の総プラーク体積(TPV)(mL)をmm3に変換し、1000を乗算し、体積計算に使用されるスライス数で除算し、スライスの厚さ(3mm)で除算することで得られる。ベースラインに対する12か月の比率の最小二乗平均は、来院、治療、来院ごとの治療相互作用、ベースライン、および固定効果としてのベースラインごとの来院相互作用を伴う反復測定混合効果モデルから測定される。
・インデックス頸動脈の分岐領域における頸動脈プラーク負荷のベースラインからの変化[時間枠:36か月]
・有害事象、重篤な有害事象および死亡した参加者の数[時間枠:12か月]
o参加者は、有害事象、重篤な有害事象、および非致死性MI、非致死性脳卒中、心血管死などの研究全体の死亡について監視される。
・大動脈弾性のベースラインからの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
o大動脈拡張性を決定するために、息止め中に2つの軸方向、ECGゲート、定常状態自由歳差運動(SSFP)「シネ」画像を取得する。最初の画像は、上行および近位下行大動脈を通る右肺動脈のレベルで取得され、横隔膜の下の遠位大動脈を通る第2の画像が取得される。大動脈の画像化により、プラーク負荷の評価と追加の血管機能測定も可能になる。
・プラーク負荷のベースラインからの変化(大動脈血管壁面積および頸動脈血管壁面積)[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
o大動脈のアテローム性動脈硬化プラークの負荷を評価するために、大動脈の血管壁画像は、心停止を適用した心エコー図(ECG)ゲート二重反転回復(黒血)高速スピンエコーシーケンスで取得される。大動脈の斜矢状画像をパイロットとして使用して、下行胸部大動脈の一部をカバーするために連続軸画像を取得する。断面の右肺動脈の中点は、ベースラインおよびフォローアップスキャンの最初のスライスの解剖学的参照として使用される。頸動脈のアテローム性動脈硬化プラークの負荷を評価するために、軸方向の心電図ゲートPD(プロトン密度)加重ブラック血液シーケンスで血管壁画像を取得する。頸動脈の分岐は、3つのイメージングのすべての時点(ベースライン、12週間、48週間)の解剖学的参照として使用され、分岐領域より下で取得された軸方向スライス面を使用する。ここで報告されている頸動脈の平均値は、近位総頸動脈領域について報告される。
・緊急の血行再建につながった不安定狭心症の入院
・事象発生までの時間の分析における前糖尿病患者のランダム化における新規発症2型糖尿病の発生率
・インデックス頸動脈の3か月目の血管壁面積のベースラインからの変化[期間:36か月]
・3ヵ月目と24ヵ月目における左右の頸動脈の血管壁の総面積の平均[時間枠:36ヵ月]
・左右の頸動脈の対応する総血管壁面積のベースラインからの変化[期間:36か月]
・治療の相互作用によるベースラインの総血管壁面積の存在、およびサブグループ間での治療効果の一貫性[期間:36か月]
・脈波速度および脈波速度誤差のベースラインからの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
oSphygmoCorデバイスを使用して、ECGリードを頸動脈に配置し、その特定の動脈位置での脈波の測定値を提供する大腿動脈を提供する。2つの血管床間の距離は、脈波速度の尺度を提供する脈波時間シフトで除算される。
・プラーク組成のベースラインからの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
o頸動脈MRI取得中に、プロトン密度(PD)で重み付けされたECGゲート二重反転高速スピンエコーシーケンスT1およびT2で重み付けされたシーケンスが取得される。PD強調画像と組み合わせて、マルチコントラスト画像を分析して、分岐領域に複雑な頸動脈プラークがある参加者の壊死脂質コア、石灰化、および線維組織の存在と一致するコントラストパターンで関心領域を決定する。
・大動脈緊張のベースラインからの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
o動脈のひずみは、シネ定常状態歳差運動(SSFP)画像と心周期にわたる内腔直径の変化から直接計算される。この値は脈圧に依存せず、それぞれ拡張期と収縮期の最大内腔径と最小内腔径から導出される単位のない比率である。
・hsCRPのベースラインからの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
ohsCRPを分析するために血液サンプルが収集さる。
・空腹時血漿グルコースのベースラインからの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
o空腹時血漿グルコースを分析するために、血液サンプルが収集される。
・ヘモグロビンA1c(HbA1c)のベースラインからの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
oHbA1cを分析するために血液サンプルが収集される。
・経口耐糖能試験(OGTT)後2時間のグルコースのベースラインからの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
oOGTT後2時間のグルコースを分析するために、血液サンプルが収集される。
・ベータ細胞機能のベースラインからの変化(HOMA−B)[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
oベータ細胞機能を分析するために血液サンプルが収集される。ベータ細胞機能は、ホメオスタシスモデルアセスメント(ベータ細胞機能(HOMA−B))によって次のように計算される:HOMA−B:20と基礎インスリン(μU/mL)レベルの積を基礎グルコースの値(mmol/L)濃度マイナス3.5[すなわち、HOMA−B=20*基礎インスリン/(基礎グルコース−3.5)]。
・ベースラインのインスリン抵抗性(HOMA−IR)からの変化[時間枠:ベースライン、3か月、12か月]
oインスリン抵抗性を分析するために血液サンプルが収集される。インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価(HOMA−IR))によって次のように計算される。HOMA−IR:基礎グルコース(mmol/L)とインスリン(μU/mL)レベルの積を22.5で割った値(HOMA−IR=基礎グルコース*基礎インスリン/22.5]。
・ベースラインに対する12か月の血清アミロイドA(SAA)レベル比[時間枠:ベースライン、投与後12か月]
oベースラインに対する12か月の比率の最小二乗平均は、来院、治療、来院ごとの治療相互作用、ベースライン、および固定効果としてのベースラインごとの来院相互作用を伴う反復測定混合効果モデルから測定される。
・ベースラインに対する12か月のhsCRP比率[時間枠:ベースライン、投与後12か月]
oベースラインに対する12か月の比率の最小二乗平均は、来院、治療、来院ごとの治療相互作用、ベースライン、および固定効果としてのベースラインごとの来院相互作用を伴う反復測定混合効果モデルから測定される。
生体内での血栓形成に対するダパンストリルの効果を評価するために、以下の実験プロトコルが実行される。
式IまたはIIの化合物のインビボでの動的血栓形成に対する効果を評価するために、J.L.Romsonら(Thromb.Res.17:841−853,1980)の方法に類似した以下の実験プロトコルが実行される。
目的:患者に経口投与するためのカプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査し、血栓症を経験している患者または血栓症を患っている患者の転帰を治療および/または改善すること。
・18歳以上
・急性、特発性または誘発性の片側近位DVT(膝窩静脈またはさらなる近位静脈を含む)
・下肢のSVT(圧迫超音波検査では長さ5cm以上)
・DVTまたはSVTを除外した後、血栓症および肺塞栓症の既往がない場合、年齢および性別が一致する対照がボランティアから募集される
除外基準(以下の1つ以上を含めることができるが、以下に限定されない):
・下肢の以前のDVTまたはSVTの履歴
・肺塞栓症の歴史
・両側DVTまたはSVT
・静脈内薬物乱用、過去10日間での下肢の手術、または過去30日間での硬化療法に関連するDVT
・追跡は実行可能とはみなされない
・心不全(HYHA IIIまたはIV)
・急性冠症候群(<7d)
・重度の肺動脈高血圧症(肺動脈圧>90mmHg)
・妊娠
研究エンドポイント:
主要な臨床活動エンドポイントは次の通りである:
・患者の1つ以上の血管を通る血流の改善
二次臨床活動エンドポイントは次のとおりである:
・血栓症の組織学的証拠の減少
・血栓の数の減少
・1つ以上の血栓の形成の減少
目的:患者の治療、および/または患者の転帰の改善、複雑な心膜炎の患者において、患者への経口投与用カプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査すること。
主要な臨床活動のエンドポイントは次のとおりである:
・次の2つ以上の症状の軽減:
o発熱
o前胸部の痛み
o摩擦
o正規化された(または大幅に減少した)hsCRPレベル
心膜炎のザイモサンマウスモデルの概要:NLRP3インフラマソームを特異的に活性化することが知られている酵母の壁の生成物であるザイモサンは、各マウスの心臓の心膜腔に直接注入される。心膜の炎症は、心エコー検査(心膜肥厚および滲出液)および病理(心膜肥厚、活性インフラマソームの発現)で測定し、コルヒチンなどの抗炎症療法による治療を試験した。
1.ザイモサンと同時に投与されたダパンストリル(6、10、60、600mg/kg)の急性用量反応;
2.ザイモサン注射後3日目にダパンストリルによる遅延治療(最大の効果で最低用量を使用);
3.ザイモサンの1〜2週間前に、強制経口投与(またはチャウもしくは水)を介して与えられたダパンストリルの慢性投与でテストされた慢性予防戦略。
目的:急性心膜炎患者の治療および/または患者転帰の改善における、患者への経口投与用カプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査する。
臨床活動:
この研究では、連続心肺運動テスト(CPX)を実行して、ダパンストリルまたはプラセボにランダムに割り当てられた、以前のMI、CRPレベルの上昇、および収縮機能の低下を伴う症候性心不全の患者の有酸素運動能力の変化を前向きに測定する。
主要な臨床活動のエンドポイントは次のとおりである:
・以下のいずれかの減少および/または欠如:心膜炎性胸痛、心膜摩擦、広範囲に及ぶST上昇、および/または以前に報告されていないPR低下、摩擦、心電図の変化、心膜滲出の心エコー検査の証拠、および白血球数の増加、赤血球沈降速度、またはCRP。
・次のいずれかの減少よび/または欠如:
o治療から1週間以内の症状
o再発
o心臓タンポナーデ
o収縮性心膜炎
目的:ラットへの経口投与用カプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査し、心臓同種移植片拒絶を経験しているまたは経験したラットの治療、副作用の軽減、および/または転帰の改善を行う。
移植片は、腹部の触診によって心拍について毎日評価される。拒絶反応は、移植された臓器に触知可能な収縮がないことで決定される。切除後、適切な技術を使用して組織学のために、および/または他の適切な分析方法のために、心臓組織が準備される。4つの異なるグループ(移植なしのプラセボ、移植ありのプラセボ、移植なしのダパンストリル、および移植ありのダパンストリル)のそれぞれのラットをさまざまな時点で屠殺し、ラットの生理学に関するいくつかの要因を分析する。これらの要因は、プラセボグループを含むがこれに限定されない1つ以上の対照と比較される。
・hsCRP
・IL−1ベータ
・IL−6
・CPX
・移植片の生存日数(または数ヶ月もしくは数年)に応じた同種移植片の受け入れ
・炎症の軽減
・再入院の欠如
目的:NYHA II−III収縮期心不全などの心不全を経験しているまたは経験した患者の治療における、患者への経口投与用カプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査すること。
・18歳以上の男性と女性の被験者
・左室駆出率が低下した症候性安定HF(NYHAクラスII−III)(登録後6か月以内に測定されたLVEF≦40%−過去2か月以内に心臓薬の変更または新しいデバイス移植なし)。
・息切れによって制限され、呼吸交換率(RER)>1.00に関連する最大運動(最大有酸素運動を反映)
・ベースラインの年齢/性別による予測値の80%未満にピーク有酸素運動能力(ピークVO2)を減らした
・スクリーニング時の血漿hsCRPレベル>2mg/L
・治験責任医師の意見により、安全に登録され、研究を完了するための許容可能な全体的な医学的状態(特に心血管、腎臓および肝臓の状態に関する)
・治験関連の手順を開始する前に書面によるインフォームドコンセントを提供する能力、および治験責任医師の意見では、治験のすべての要件を理解し、遵守する能力。
・妊娠中、授乳中、または研究中に妊娠する意図
・CPX中に発生する異常な血圧または心拍数応答、狭心症またはECGの変化(虚血または不整脈)
・自己免疫状態の存在または既知の履歴(全身性エリテマトーデス、下垂体炎など)
・ベースライン来院時の活動性結核(TB)感染の履歴または証拠、または以下を含むがこれらに限定されない、または排他的な結核の危険因子の1つ:
o次のいずれかの履歴:集合環境(例、刑務所または刑務所、ホームレスシェルター、または慢性治療施設)での居住、薬物乱用(例、注射または非注射)、被験者への保護されていない暴露を伴う医療従事者結核の危険性が高い人、または結核疾患のある対象の識別および正しい空中予防措置の前に、または
o過去12か月以内に活動性肺結核症の人との密接な接触(すなわち、家庭または他の囲まれた環境で同じ空間を長期間(数分または数時間ではなく、数日または数週間)共有する)。
・治療期間中の禁止された併用薬/療法の使用、または禁止された併用薬/療法の計画された使用
・治験責任医師の意見では、治験への安全な参加および/またはプロトコル要件の完了を被験者が損なう他の付随する医学的または精神医学的状態、疾患、または以前の手術、以下に限定されない:
oトレッドミルで歩くまたは走ることが物理的にできない
o非代償性HF(浮腫、NYHA IV)
o著しい虚血性心疾患、狭心症o動脈性低血圧(血圧[BP]収縮期<90mmHg)
o動脈性高血圧(安静時血圧収縮期>160mmHg)
o急速な心室反応を伴う心房細動o重度の弁膜症
o重度の慢性閉塞性または拘束性肺疾患
o中程度から重度の貧血(Hgb<10g/dL)
o重度の糖尿病性神経障害またはミオパチー
・ベースライン来院前のアクティブまたは最近(2週間以内)の感染
・HIV、B型肝炎表面抗原、またはC型肝炎ウイルスに対する抗体の既往歴または陽性
・過去6か月以内に化学療法治療を受けた活動性悪性腫瘍または最近の悪性腫瘍
・ベースライン来院の直前の30日以内に、治験への登録および/または治験薬または治験薬の使用
・治験薬への過去の暴露
試験期間は、無作為化されたすべての対象について約42日間であり、これは研究サイトへの6回の来院で構成されます:スクリーニング(ベースラインの28日前まで)、ベースライン(1日目)、4日目(±1日)、8日目(±2日)、14日目(±2日)、28日目(±2日)。さらに、対象は42日目(±3日)に電話でフォローアップのために連絡される。
・身体検査(一般検査および部位特異検査の略)
・バイタルサイン(脈拍、安静時血圧、体温、呼吸数)
・安全検査室の対策(化学、血液学、心臓バイオマーカー)
・生体インピーダンス分析
・心肺運動テスト
・経胸壁ドップラー心エコー検査
・血漿NT−proBNPレベル
・臨床試験中の有害事象
・hsCRPのレベル
・循環サイトカインのレベル(例:IL−1β、IL−6)
・一時臨床活動エンドポイントは次のとおりである:
o患者の薬力学/バイオマーカーエンドポイントには、28日間の試験後の血漿hsCRP、IL−1β、インターロイキン−6(IL−6)、B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)の採血が含まれる。
o患者のCPXスコア、ECG、および/または生体インピーダンス分析の改善
o患者が再入院したかどうか
・副次的な臨床活動エンドポイントには、患者の単回および複数回投与の薬物動態プロファイルが含まれる。
目的:1つ以上の脳卒中を経験している、または経験した患者の治療および/または転帰の改善における、患者への経口投与用カプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査すること。
・18歳以上
・前循環虚血性脳卒中
o限局性神経学的欠陥の症状および虚血性脳病変の同時放射線学的証拠(磁気共鳴画像法、MRI)を有するすべての患者
・測定可能な神経学的欠陥(NIHSS>5)
・症状の発現と入院の間隔が4.5時間以上48時間未満
oすべての患者は、症状発現の4.5時間を超えてリクルートされ、血栓溶解療法の許容時間枠を過ぎている。
除外基準(以下の1つ以上を含めることができるが、以下に限定されない):
・出血性脳卒中および他の臓器の重度の出血
・他の中枢神経系疾患(CNS)
・真性糖尿病
・腫瘍または血液の全身性疾患
・急性虚血性脳卒中前の感染
・抗腫瘍薬または免疫調節療法の併用
・MRIの禁忌
研究エンドポイント:
主要な臨床活動エンドポイントは次のとおりである:
・病変体積の変化[時間枠:ベースラインから7日目までの病変体積]
・脳炎症レベル(BMS)[時間枠:7日目]
・臨床的改善の程度[時間枠:ベースラインから7および14日目まで]
二次臨床活動エンドポイントは次のとおりである:
・優れた回復の確率[時間枠:90日目]、mRSで0または1のスコアとして定義
・細胞毒性浮腫[時間枠:3日目](ADC値)
目的:患者に経口投与するためのカプセルとして製剤化されたダパンストリルの有効性を調査し、治療中、副作用の軽減、および/または末梢血管疾患を患っている患者の転帰を改善する。特に、この研究は、アテローム性動脈硬化性末梢動脈疾患と歩行による下肢痛の患者の脚動脈構造と身体活動に対するダパンストリルの安全性、忍容性、有効性を評価するように設計されている。
・インフォームドコンセントフォームに署名
・18〜85歳
・歩行に伴う脚の痛みを経験し、足首上腕のインデックスが0.40〜0.9である
・少なくとも6週間安定したアスピリンとスタチンの投与
・プロトコルで指定された範囲内の血圧
・十分にコミュニケーションを取り、学習手順を理解し、順守できること
・任意の他の実験薬の最近の使用
・妊娠中または授乳中の女性
・プロトコルで詳述されているように避妊を使用する意思がない限り、出産の可能性がある女性
・15メートル(50フィート)歩くことができない
・プロトコルにリストされている制限された薬を服用している人
・3か月の研究開始または感染から2週間以内または研究開始後の開いたまたは治癒しない創傷
・重大な心臓病
・コントロール不良の糖尿病
・重大な腎臓または肝臓の病気
・試験開始から3か月以内の生ワクチン接種
・未治療の結核または活動性結核(TB)の既往
・プロトコルに詳述されているように、体内に金属がある患者(MRIスキャンにより除外される)。
研究エンドポイント:
主要な臨床活動エンドポイントは次のとおりである:
・ベースラインに対する12ヶ月の平均血管壁面積比[時間枠:ベースライン、投与後12ヶ月]
o磁気共鳴画像(MRI)断面スライスを使用して測定された末梢動脈壁領域(表在性大腿動脈)。
・平均血管壁面積(mm2)は、血管の総プラーク体積(TPV)(mL)を1000倍し、体積計算に使用するスライス数で割り、厚さスライス(3mm)。ベースラインに対する12か月の比率の最小二乗平均は、来院、治療、来院ごとの治療相互作用、ベースライン、および固定効果としてのベースラインごとの来院相互作用を伴う反復測定混合効果モデルから測定される。
・12か月で有害事象を起こした患者の数[時間枠:投与後12か月までのベースライン]
o有害事象に関する要約統計が報告される。これは、総有害事象(非重篤および重篤なAE)、重篤な有害事象、死亡の患者数に分類される。
・ベースラインに対する12か月の血清アミロイドA(SAA)レベル比[時間枠:ベースライン、投与後12か月]
oベースラインに対する12か月の比率の最小二乗平均は、来院、治療、来院ごとの治療相互作用、ベースライン、および固定効果としてのベースラインごとの来院相互作用を伴う反復測定混合効果モデルから測定される。
・ベースラインに対する12か月のhsCRP比率[時間枠:ベースライン、投与後12か月]
oベースラインに対する12か月の比率の最小二乗平均は、来院、治療、来院ごとの治療相互作用、ベースライン、および固定効果としてのベースラインごとの来院相互作用を伴う反復測定混合効果モデルから測定される。
Claims (9)
- 対象における心血管疾患を治療する方法であって、心血管疾患を患っている対象に有効量の3−メタンスルホニルプロピオニトリル、またはその医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法。
- 前記心血管疾患が、心不全、急性心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、卒中、血栓症、急性心筋炎、急性心膜炎、複雑心膜炎、心臓同種移植片拒絶反応、および末梢血管疾患からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記心血管疾患が、急性心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、卒中、血栓症、および末梢血管疾患からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記心血管疾患が、急性心筋炎、急性心膜炎、および複雑心膜炎からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記心血管疾患が心不全である、請求項2に記載の方法。
- 前記心血管疾患が急性心筋梗塞である、請求項2に記載の方法。
- 前記心血管疾患が心臓同種移植片拒絶反応である、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物が全身投与により投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が経口投与により投与される、請求項8に記載の方法。
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