JP2020502131A - 黄体化ホルモン放出ホルモン受容体(lhrh−r)コンジュゲートおよびその使用 - Google Patents
黄体化ホルモン放出ホルモン受容体(lhrh−r)コンジュゲートおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020502131A JP2020502131A JP2019531800A JP2019531800A JP2020502131A JP 2020502131 A JP2020502131 A JP 2020502131A JP 2019531800 A JP2019531800 A JP 2019531800A JP 2019531800 A JP2019531800 A JP 2019531800A JP 2020502131 A JP2020502131 A JP 2020502131A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- conjugate
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- alkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 title description 73
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 title description 73
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 79
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 154
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 55
- -1 thiobortezomib Chemical compound 0.000 claims description 53
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 27
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 229930184737 tubulysin Natural products 0.000 claims description 19
- DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N (2s,4r)-4-[[2-[(1r,3r)-1-acetyloxy-4-methyl-3-[3-methylbutanoyloxymethyl-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2r)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-(4-methylphenyl)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(C)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000001022 rhodamine dye Substances 0.000 claims description 9
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 7
- YMZMTOFQCVHHFB-UHFFFAOYSA-N 5-carboxytetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C([O-])=O YMZMTOFQCVHHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- HWCIETDQUHYHGQ-YHVCZDCZSA-N Tubulysin B Chemical compound C([C@@H](C[C@H](C)C(O)=O)NC(=O)C=1N=C(SC=1)[C@H](OC(C)=O)C[C@@H](N(COC(=O)CCC)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1N(CCCC1)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 HWCIETDQUHYHGQ-YHVCZDCZSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- HWCIETDQUHYHGQ-UHFFFAOYSA-N tubulysin B Natural products C1CCCN(C)C1C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)N(COC(=O)CCC)C(C(C)C)CC(OC(C)=O)C(SC=1)=NC=1C(=O)NC(CC(C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HWCIETDQUHYHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010061146 tubulysin B Proteins 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 4
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VQTBINYMFPKLQD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound C=12C=CC(=O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VQTBINYMFPKLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOAWSYSKQHLFPM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3',6'-dihydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(N)C=C21 YOAWSYSKQHLFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZAJOEGTZDUSKS-UHFFFAOYSA-N 5-aminofluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(N)=CC=C21 GZAJOEGTZDUSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N chembl402140 Chemical compound Cl.C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=C\C(=N/CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 claims description 3
- COIVODZMVVUETJ-UHFFFAOYSA-N sulforhodamine 101 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C1C1=C(C=C2C3=C4CCCN3CCC2)C4=[O+]C2=C1C=C1CCCN3CCCC2=C13 COIVODZMVVUETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZCNGJHOIKMMCG-UZRVFEFTSA-N (2S,4R)-4-[[2-[(1R,3R)-1-acetyloxy-4-methyl-3-[[(2S,3S)-3-methyl-2-[[(2R)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]-(propanoyloxymethyl)amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-5-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpentanoic acid Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(O)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C NZCNGJHOIKMMCG-UZRVFEFTSA-N 0.000 claims description 2
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 claims description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBEDDHUHZBDXGB-UHFFFAOYSA-N Tubulysin A Natural products N=1C(C(=O)NC(CC(C)C(O)=O)CC=2C=CC(O)=CC=2)=CSC=1C(OC(C)=O)CC(C(C)C)N(COC(=O)CC(C)C)C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CCCCN1C IBEDDHUHZBDXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBEDDHUHZBDXGB-OEJISELMSA-N Tubulysin A Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(O)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C IBEDDHUHZBDXGB-OEJISELMSA-N 0.000 claims description 2
- SAJNCFZAPSBQTQ-HZZFHOQESA-N Tubulysin D Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C SAJNCFZAPSBQTQ-HZZFHOQESA-N 0.000 claims description 2
- SEIXESXDPXDGRK-CAPJTEJHSA-N Tubulysin E Chemical compound C([C@@H](C[C@H](C)C(O)=O)NC(=O)C=1N=C(SC=1)[C@H](OC(C)=O)C[C@@H](N(COC(=O)CCC)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1N(CCCC1)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C1=CC=CC=C1 SEIXESXDPXDGRK-CAPJTEJHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 claims description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 claims description 2
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 claims description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 108010061145 tubulysin A Proteins 0.000 claims description 2
- 108010061212 tubulysin D Proteins 0.000 claims description 2
- SAJNCFZAPSBQTQ-UHFFFAOYSA-N tubulysin D Natural products N=1C(C(=O)NC(CC(C)C(O)=O)CC=2C=CC=CC=2)=CSC=1C(OC(C)=O)CC(C(C)C)N(COC(=O)CC(C)C)C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CCCCN1C SAJNCFZAPSBQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 2
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 claims 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 claims 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 claims 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 117
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 49
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 40
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 38
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 37
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 32
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 13
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 13
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 12
- QEPWHIXHJNNGLU-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QEPWHIXHJNNGLU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 11
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LKKIBSZFPLXREY-LYWCUUMRSA-N [[(1r,3r)-1-acetyloxy-4-methyl-1-[4-[[(2r,4s)-4-methyl-1-(4-methylphenyl)-5-oxo-5-[2-[2-(pyridin-4-yldisulfanyl)ethoxycarbonyl]hydrazinyl]pentan-2-yl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentan-3-yl]-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2r)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]p Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(=O)NNC(=O)OCCSSC=1C=CN=CC=1)CC=1C=CC(C)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C LKKIBSZFPLXREY-LYWCUUMRSA-N 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 8
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-aminoisobutyric acid Chemical compound NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 3
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical compound NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZQXRZXYWVQWAY-UHFFFAOYSA-N 8-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)octanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QZQXRZXYWVQWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N Argininosuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC\N=C(/N)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 2
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 2
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TZHBAZVSQWVUOB-REOHCLBHSA-N (2r)-3-sulfanyl-2-(sulfoamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NS(O)(=O)=O TZHBAZVSQWVUOB-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-CRCLSJGQSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-[(2s)-2-azaniumyl-2-carboxylatoethyl]sulfanylbutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCSC[C@@H](N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- PCLMSUBZTGCHQT-WCBMZHEXSA-N (2s,4r)-4-amino-5-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PCLMSUBZTGCHQT-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- TVHNWAKCVXFPNB-HCCKASOXSA-N (4r)-4-amino-2-methyl-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 TVHNWAKCVXFPNB-HCCKASOXSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IOQLZVQKTDKIOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoic acid;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IOQLZVQKTDKIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241001125840 Coryphaenidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282818 Giraffidae Species 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N Methylpipecolic acid Chemical compound CN1CCCCC1C(O)=O BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000534 N(2)-L-lysino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012578 cell culture reagent Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010226 confocal imaging Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930187817 disorazole Natural products 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BZSPLYKPHSEUHY-UHFFFAOYSA-N tin(2+) hydrochloride Chemical compound Cl.[Sn+2] BZSPLYKPHSEUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007433 ureter carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0052—Small organic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の規定により、2016年12月14日出願の米国仮出願番号62/434,383および2017年3月6日出願の米国仮出願番号62/467,297に基づく優先権を主張し、その両者の全体を、引用により本明細書に包含させる。
本教示は、一般に患者における腫瘍微小環境を造影するためのコンジュゲートおよび方法ならびに患者におけるLHRH−R発現癌を処置するためのコンジュゲートおよび方法に関する。本教示は、一般にLHRH−Rアンタゴニストを含むコンジュゲートを製造する方法に関する。
従来の癌治療剤は、癌細胞と健常細胞を区別する能力を欠き、これにより悪心、脱毛、骨髄抑制および心毒性などの軽度から重度の有害作用が起こる。これらの副作用を克服する戦略は、癌で過発現されるが、健常細胞での発現は限定的である受容体またはタンパク質を介する癌の直接ターゲティングを含む。これは、健常細胞を温存しながら、癌細胞への細胞毒性剤の特異的送達を可能にする。
本発明の範囲は添付する特許請求の範囲によってのみ定義され、この要約によって些かも影響されることはない。
のLHRH−R結合アンタゴニストであり;Lはリンカーであり;そしてAは薬物または造影剤である、式B−L−Aのコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
各R1は独立してハロゲン、C1−C6アルキルまたは−OC1−C6アルキルであり;
各R2は独立してH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリールまたはC1−C6アルキル−(C6−C10アリール)であり;
R4はC1−C6アルキルであり;
各R5はハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−SC1−C6アルキルおよび−OC6−C10アリールからなる群から独立して選択され;
XおよびYは各々独立してN、CHまたはCR1であり;但し、XがNであるならば、YはCHまたはCR1であり、YがNであるならば、XはCHまたはCR1であり;
mは0〜4の整数であり;
nは0〜3の整数であり;そして
*はLへの共有結合を表す。〕
のLHRH−R結合アンタゴニストであり;
Lはリンカーであり;そして
Aは薬物または造影剤である;
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
のものである、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
の部分を含む、先の項の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
各*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
からなる群から選択される部分を含む、先の項の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
R7およびR8の各々は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
tは1〜8の整数であり;そして
各*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
からなる群から選択される部分を含む、項1〜22の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
を含む、項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’は各々H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13aまたは−C(O)NR13aR13a’により場合により置換されていてよく;
R2a、R4aおよびR12aは、各々独立してH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルからなる群から選択され;
R5aおよびR6aは、各々独立してH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’により場合により置換されていてよく;またはR5aおよびR6aは、それらが結合している炭素原子と一体となって、−C(O)−を形成し;
各R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’からなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’により場合により置換されていてよく;
各R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5〜7員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hにより場合により置換されていてよく;
各R18aおよびR18a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール−C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2および−S(O)2OR19aからなる群から独立して選択され、
各R19aは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
aは1、2または3であり;そして
*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
のテトラペプチドである、先の項の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’は各々H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13aまたは−C(O)NR13aR13a’により場合により置換されていてよく;
R2a、R4aおよびR12aは、各々独立してH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルからなる群から選択され;
R5aはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’からなる群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’により場合により置換されていてよく;
各R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’からなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’により場合により置換されていてよく;
各R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5〜7員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hにより場合により置換されていてよく;
各R18aおよびR18a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール−C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2および−S(O)2OR19aからなる群から独立して選択され、
各R19aは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
aは1、2または3であり;そして
*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
のテトラペプチドである、先の項の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
R9aはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’からなる群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’により場合により置換されていてよく;
各R13a、R17aおよびR17a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5〜7員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hにより場合により置換されていてよく;
各R18aおよびR18a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール−C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2および−S(O)2OR19aからなる群から独立して選択され、
各R19aは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして
*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
のテトラペプチドである、先の項の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
のものである、先の項の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
のものである、先の項の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
のものである、項51に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
a. 対象に項1〜47または59の何れかに記載の有効量のコンジュゲートもしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物を投与することを含む、
方法。
a. 細胞と項1〜37または48〜58の何れかに記載のコンジュゲートを接触させて標識細胞を得て、そしてb. 標識細胞を可視化する
ことを含む、方法。
a. 細胞と項1〜37または48〜58の何れかに記載のコンジュゲートを接触させて標識細胞を得て、そして
b. 標識細胞を可視化する
ことを含む、項71に記載のコンジュゲート。
a. 患者に有効量の項1〜37または48〜58の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与して標識細胞を得て;そして
b. 標識細胞を造影により可視化する
ことを含む、方法。
a. 患者に有効量の項1〜37または48〜58の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与して標識細胞を得て;そしてb. 標識細胞を造影により可視化する
ことを含む、項74に記載のコンジュゲート。
ここで使用する用語“アルキル”は、所望により分岐していてよく、1〜20炭素原子を含む炭素原子鎖を含む。ある実施態様において、アルキルは、C1−C12、C1−C10、C1−C9、C1−C8、C1−C7、C1−C6およびC1−C4を含み、有利には長さが限定されていてよいことはさらに理解される。説明として、C1−C8、C1−C7、C1−C6およびC1−C4などを含む、このような具体的に限定された長さのアルキル基を“低級アルキル”と称し得る。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ(=O)、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、ニトロおよびアミノかを含みまたはここに提供する種々の実施態様に記載のとおりである。“アルキル”を、上に提供するような他の基と組み合わせて、官能化アルキルを形成し得ることは理解される。例として、ここに記載する“アルキル”基と“カルボキシ”基の組み合わせを、“カルボキシアルキル”基と称し得る。他の非限定的例は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどを含む。他の実施態様において、“アルキル”基を、アリール基と組み合わせて、例えばC6−C10アリール−(C1−C6アルキル)とすることが、これはベンジル(すなわちC6H5−CH2−)などの基を提供する。
の一方を有する分子を含み得る。“アミノ酸”は、D−アミノ酸およびL−アミノ酸形態などの立体異性体を含む。アミノ酸基の具体例は、20の内在性ヒトアミノ酸およびそれらの誘導体、例えばリシン(Lys)、アスパラギン(Asn)、スレオニン(Thr)、セリン(Ser)、イソロイシン(Ile)、メチオニン(Met)、プロリン(Pro)、ヒスチジン(His)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、グリシン(Gly)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、フェニルアラニン(Phe)、ロイシン(Leu)、チロシン(Tyr)、システイン(Cys)、トリプトファン(Trp)、ホスホセリン(PSER)、スルホ−システイン、アルギニノコハク酸(ASA)、ヒドロキシプロリン、ホスホエタノールアミン(PEA)、サルコシン(SARC)、タウリン(TAU)、カルノシン(CARN)、シトルリン(CIT)、アンセリン(ANS)、1,3−メチル−ヒスチジン(ME−HIS)、アルファ−アミノ−アジピン酸(AAA)、ベータ−アラニン(BALA)、エタノールアミン(ETN)、ガンマ−アミノ−酪酸(GABA)、ベータ−アミノ−イソ酪酸(BAIA)、アルファ−アミノ−酪酸(BABA)、L−アロ−シスタチオニン(シスタチオニン−A;CYSTA−A)、L−シスタチオニン(シスタチオニン−B;CYSTA−B)、システイン、アロ−イソロイシン(アロ−ILE)、DL−ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン(I))、DL−アロ−ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン(2))、オルニチン(ORN)、ホモシステイン(HCY)およびそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。ここに記載する実施態様と関連して、アミノ酸をアルファ−アミノおよびカルボキシ官能基(すなわちペプチド結合配置)または側鎖官能基(例えばグルタミン酸の側鎖カルボキシ基)とアルファ−アミノまたはカルボキシ官能基の何れかを介して、ここに記載するコンジュゲートの他の部分に共有結合させ得る。アミノ酸は、ここに記載するコンジュゲートと関連して使用するとき、それらが取り込まれたコンジュゲートにおける双性イオンとして存在し得ることは理解される。
本発明のいくつかの実施態様は、既に番号付けした項に分けて記載しているが、これらの実施態様と、詳細な記載に記載する実施態様のあらゆる組み合わせが意図される。下記の種々の代表的実施態様の要素および特性を、様々な方法で組み合わせて、同様に本教示の範囲内に入る新規実施態様を形成し得ることが理解される。
各R1は独立してハロゲン、C1−C6アルキルまたは−OC1−C6アルキルであり;各R2は独立してH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;R3はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリールまたはC1−C6アルキル−(C6−C10アリール)であり;R4はC1−C6アルキルであり;各R5は独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−SC1−C6アルキルおよび−OC6−C10アリールからなる群から選択され;XおよびYは各々独立してN、CHまたはCR1であり;但し、XがNであるならば、YはCHまたはCR1であり、YがNであるならば、XはCHまたはCR1であり;mは0〜4の整数であり;nは0〜3の整数であり;そして*はLへの共有結合を表す;Lはリンカーであり;そしてAは薬物または造影剤である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
のものである。
各*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
からなる群から選択される部分を含む。
の部分を含む。
R7およびR8の各々は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
tは1〜8の整数であり;そして
各*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
からなる群から選択される、部分を含む。
のものである。
R2a、R4aおよびR12aは、各々独立してH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルからなる群から選択され;
R5aおよびR6aは、各々独立してH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’により場合により置換されていてよく;またはR5aおよびR6aは、それらが結合している炭素原子と一体となって、−C(O)−を形成し;
各R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’からなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’により場合により置換されていてよく;
各R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5〜7員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hにより場合により置換されていてよく;
各R18aおよびR18a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール−C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2および−S(O)2OR19aからなる群から独立して選択され、
各R19は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
aは1、2または3であり;そして
*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
のテトラペプチドである。
のものである。
の天然に存在するツブリシンまたはそのアナロもしくは誘導体であり得る。
そして、*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
の天然に存在するツブリシンであってよい。
化合物実施例1. JL−L1−S0456、JL−L2−S0456、JL−L3−S0456
方法実施例1. JL−L1−S0456、JL−L2−S0456、JL−L3−S0456
細胞培養:MDA−MB231乳癌細胞、HEC−1B子宮内膜癌細胞およびOVCAR−3卵巣癌細胞を、10%ウシ胎児血清、1%の2mM グルタミンおよび1%ペニシリン−ストレプトマイシン添加RPMI 1640培地で、37℃で5%CO2および95%加湿雰囲気下、単層として培養した。MDA−MB231細胞は、培養した凍結ストックであり、HEC−1BおよびOVCAR−3細胞はATCCから購入した。
細胞培養。乳癌MDA−MB231細胞を、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシンおよび2mM 1%グルタミン添加RPMI培地で単層として培養した。細胞を、37℃で5%CO2および95%空気加湿雰囲気に維持した。
共焦点顕微鏡法:50,000 MDA−MB231およびSKVO3ヒト癌細胞を、チェンバーカバーガラスプレートの各ウェルに播種し、48時間にわたりコンフルエントまで増殖させた。使用済培地を0.5mLのFBS新鮮培地で置き換え、100倍過剰のJL−L2の存在下または非存在下、100nMのローダミン色素コンジュゲート(JL−L2−ローダミン)とインキュベートした。1時間インキュベーション後、細胞をインキュベーション溶液で3回洗浄し、0.5mlの培養培地で置き換えた。Olympus共焦点顕微鏡を使用して画像を取得した。
Claims (75)
- 式B−L−Aのコンジュゲートであって、ここで、Bは式
各R1は独立してハロゲン、C1−C6アルキルまたは−OC1−C6アルキルであり、
各R2は独立してH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリールまたはC1−C6アルキル−(C6−C10アリール)であり;
R4はC1−C6アルキルであり;
各R5はハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−SC1−C6アルキルおよび−OC6−C10アリールからなる群から独立して選択され;
XおよびYは各々独立してN、CHまたはCR1であり;但し、XがNであるならば、YはCHまたはCR1であり、YがNであるならば、XはCHまたはCR1であり;
mは0〜4の整数であり;
nは0〜3の整数であり;そして
*はLへの共有結合を表す。〕
のLHRH−R結合アンタゴニストであり;
Lはリンカーであり;そして
Aは薬物または造影剤である;
コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Bが式
- nが2である、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- mが0である、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 各R1が、存在するならば、Fである、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 各R1が、存在するならば、各R1が結合している環の2位および6位のFである、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 各R2がHである、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- R3がC1−C6アルキル−(C6−C10アリール)である、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- R3が−CH2−C6H5である、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- R4がメチルである、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 各R5が、存在するとき、F、Cl、−CH3、−OCH3、−OC6H5または−SC6H5である、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- XがNであり、YがCHである、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- YがNであり、XがCHである、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- XがCR1であり、YがCHまたはCR1である、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- Xが−CFであり、YがCHである、請求項14に記載のコンジュゲート。
- Bが式
のものである、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - リンカーが少なくとも1個のアミノ酸を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- リンカーがLys、Asn、Thr、Ser、Ile、Met、Pro、His、Gln、Arg、Gly、Asp、Glu、Ala、Val、Phe、Leu、Tyr、CysおよびTrpからなる群から選択される少なくとも1個のアミノ酸を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- リンカーがGluおよびCysからなる群から独立して選択される少なくとも2個のアミノ酸を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが式Glu−Gluのアミノ酸部分を含み、ここで、該グルタミン酸が互いにカルボン酸側鎖を介して共有結合している、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが複数ヒドロキシル官能基を含む1以上の親水性スペーサーリンカーを含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが式
の部分を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - リンカーが
各*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
からなる群から選択される部分を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - リンカーが式
- リンカーが
R7およびR8の各々は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
tは1〜8の整数であり;そして
各*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
からなる群から選択される部分を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - リンカーが式
- R7およびR8がHであり;そしてtが2である、請求項25に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- リンカーがヒドラジンを含む、請求項に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 式
を含む、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Aがビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、ツブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンB、ゲルダナマイシン、プルバラノールA、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポチロン、マイタンシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される薬物である、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲート。
- 薬物がツブリシンである、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 薬物が式
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’は各々H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13aまたは−C(O)NR13aR13a’により場合により置換されていてよく;
R2a、R4aおよびR12aは、各々独立してH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルからなる群から選択され;
R5aおよびR6aは、各々独立してH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’により場合により置換されていてよく;またはR5aおよびR6aは、それらが結合している炭素原子と一体となって、−C(O)−を形成し;
各R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’からなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’により場合により置換されていてよく;
各R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5〜7員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hにより場合により置換されていてよく;
各R18aおよびR18a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール−C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2および−S(O)2OR19aからなる群から独立して選択され、
各R19aは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
aは1、2または3であり;そして
*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
のテトラペプチドである、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Dが式
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’は各々H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13aまたは−C(O)NR13aR13a’により場合により置換されていてよく;
R2a、R4aおよびR12aは、各々独立してH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルからなる群から選択され;
R5aはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’からなる群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’により場合により置換されていてよく;
各R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aは、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’からなる群から独立して選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’により場合により置換されていてよく;
各R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5〜7員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hにより場合により置換されていてよく;
各R18aおよびR18a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール−C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2および−S(O)2OR19aからなる群から独立して選択され、
各R19aは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
aは1、2または3であり;そして
*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
のテトラペプチドである、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Dが式
R9aはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’からなる群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’により場合により置換されていてよく;
各R13a、R17aおよびR17a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5〜7員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hにより場合により置換されていてよく;
各R18aおよびR18a’は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール−C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2および−S(O)2OR19aからなる群から独立して選択され、
各R19aは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして
*はコンジュゲートの残部への共有結合を表す。〕
のテトラペプチドである、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Aが天然に存在するツブリシンである、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- AがツブリシンA、ツブリシンB、ツブリシンC、ツブリシンD、ツブリシンE、ツブリシンF、ツブリシンG、ツブリシンHおよびツブリシンIからなる群から選択される、請求項43に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 薬物がツブリシンBである、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- Aが式
のものである、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Aが式
のものである、請求項1〜37の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Aが造影剤である、請求項1〜34の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- Aがローダミン色素、フルオレセイン色素、PET造影剤または放射標識薬剤からなる群から選択される造影剤である、請求項1〜34の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- AがS0456、5−カルボキシテトラメチルローダミン(5−TAMRA)、ローダミンB、ローダミン6G、TRITC、Texas Red、ローダミン123、スルホローダミン101、フルオレセイン、5−アミノ−フルオレセイン、6−アミノ−フルオレセイン、フルオレセインイソシアネート(FITC)、NHS−フルオレセイン、Oregon Green、Tokyo Green、Singapore GreenおよびPhiladelphia Greenからなる群から選択される、請求項48または49に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- Aがキレート基に配位した金属の放射性同位体などの放射性同位体である、請求項1〜34の何れかに記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- キレート基が式
のものである、請求項51に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - キレート基がそれに配位したテクニチウム、レニウム、ガリウム、ガドリニウム、インジウムおよび銅の同位体から選択される放射性金属同位体を含む、請求項51に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- キレート基がそれに配位した111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Gaおよび68Gaから選択される放射性金属同位体を含む、請求項51に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
-
- コンジュゲートがそれに配位する111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される放射性金属同位体を含む、請求項55に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 放射性金属同位体が99mTcである、請求項56に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
-
- 式
- 請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- 対象における癌を処置する方法であって、
a. 対象に有効量の請求項1に記載のコンジュゲートまたは組成物;またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、
方法。 - 対象がLHRH−R発現癌を有する、請求項61に記載の方法。
- LHRH−R発現癌が原発性または転移性である、請求項62に記載の方法。
- 癌が前立腺、子宮内膜、皮膚、膵臓、***、腎臓、卵巣および脳の癌からなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 対象におけるLHRH−R発現癌を処置する方法において使用するための、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
- 方法が対象にLHRH−R発現癌の処置に有効な量のコンジュゲートを投与することを含む、請求項65に記載のコンジュゲート。
- LHRH−R発現癌が前立腺、子宮内膜、皮膚、膵臓、***、腎臓、卵巣および脳の癌からなる群から選択される、請求項66に記載のコンジュゲート。
- 対象におけるLHRH−R発現癌の処置に有用な医薬の製造における、請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- LHRH−R発現癌が前立腺、子宮内膜、皮膚、膵臓、***、腎臓、卵巣および脳の癌からなる群から選択される、請求項68に岸の使用。
- インビトロで細胞集団を造影する方法であって、
a. 細胞と請求項1に記載のコンジュゲートを接触させて標識細胞を得て、そして
b. 標識細胞を可視化する
ことを含む、方法。 - インビトロで細胞集団を造影する方法に使用するための、請求項1に記載のコンジュゲートの使用。
- 方法が
a. 細胞と請求項1に記載のコンジュゲートを接触させて標識細胞を得て、そして
b. 標識細胞を可視化する
ことを含む、請求項71に記載のコンジュゲート。 - インビボで細胞集団を造影する方法であって、
a. 患者に有効量の請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与して標識細胞を得て;そして
b. 標識細胞を造影により可視化する
ことを含む、方法。 - インビトロで細胞集団を造影する方法に使用するための、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 方法が
a. 患者に有効量の請求項1に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与して、標識細胞を得て;そして
b. 標識細胞を造影により可視化する
ことを含む、請求項74に記載のコンジュゲート。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662434383P | 2016-12-14 | 2016-12-14 | |
US62/434,383 | 2016-12-14 | ||
US201762467297P | 2017-03-06 | 2017-03-06 | |
US62/467,297 | 2017-03-06 | ||
PCT/US2017/065996 WO2018111990A1 (en) | 2016-12-14 | 2017-12-13 | Luteinizing hormone-releasing hormone receptor (lhrh-r) conjugates and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020502131A true JP2020502131A (ja) | 2020-01-23 |
JP2020502131A5 JP2020502131A5 (ja) | 2021-01-28 |
JP7184775B2 JP7184775B2 (ja) | 2022-12-06 |
Family
ID=62559300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019531800A Active JP7184775B2 (ja) | 2016-12-14 | 2017-12-13 | 黄体化ホルモン放出ホルモン受容体(lhrh-r)コンジュゲートおよびその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10821188B2 (ja) |
EP (1) | EP3554526B1 (ja) |
JP (1) | JP7184775B2 (ja) |
CN (1) | CN110312517A (ja) |
WO (1) | WO2018111990A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110312517A (zh) * | 2016-12-14 | 2019-10-08 | 普渡研究基金会 | 促黄体激素释放激素受体(lhrh-r)缀合物及其用途 |
CA3138197A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Nuvation Bio Inc. | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
US11952349B2 (en) | 2019-11-13 | 2024-04-09 | Nuvation Bio Inc. | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
IL306010A (en) | 2021-03-23 | 2023-11-01 | Nuvation Bio Inc | Anticancer compounds against the nuclear hormone receptor |
CN114214061B (zh) * | 2022-02-22 | 2022-05-17 | 北京大学 | 一种聚乙二醇修饰的两性离子化荧光探针、制剂及其应用 |
GB2623090A (en) | 2022-10-04 | 2024-04-10 | Sublino Ltd | Method of colouring |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5780435A (en) * | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
US8962558B2 (en) * | 1997-07-04 | 2015-02-24 | Johannes C. van Groeninghen | Methods for reducing GnRH-positive tumor cell proliferation using the GnRH antagonist IN3 |
GB0307777D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Conjugate compounds |
EA010370B1 (ru) | 2003-07-07 | 2008-08-29 | Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. | Производные пиримидин-2,4-диона в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона |
EP2095818A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-02 | AEterna Zentaris GmbH | Use of LHRH antagonists at non-castrating doses |
CN110312517A (zh) * | 2016-12-14 | 2019-10-08 | 普渡研究基金会 | 促黄体激素释放激素受体(lhrh-r)缀合物及其用途 |
-
2017
- 2017-12-13 CN CN201780086500.3A patent/CN110312517A/zh active Pending
- 2017-12-13 JP JP2019531800A patent/JP7184775B2/ja active Active
- 2017-12-13 WO PCT/US2017/065996 patent/WO2018111990A1/en unknown
- 2017-12-13 US US16/469,906 patent/US10821188B2/en active Active
- 2017-12-13 EP EP17880496.9A patent/EP3554526B1/en active Active
-
2020
- 2020-10-08 US US17/065,737 patent/US11883498B2/en active Active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
AMINO ACIDS, vol. 47, JPN6021049626, 2015, pages 2359 - 2366, ISSN: 0004661990 * |
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 24, JPN6021049624, 2014, pages 1846 - 1850, ISSN: 0004661988 * |
ENDOCRINOLOGY, vol. 148, no. 2, JPN6021049625, 2007, pages 857 - 867, ISSN: 0004661989 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7184775B2 (ja) | 2022-12-06 |
EP3554526B1 (en) | 2024-05-08 |
CN110312517A (zh) | 2019-10-08 |
WO2018111990A1 (en) | 2018-06-21 |
EP3554526A1 (en) | 2019-10-23 |
US11883498B2 (en) | 2024-01-30 |
US20190365904A1 (en) | 2019-12-05 |
US10821188B2 (en) | 2020-11-03 |
US20210290767A1 (en) | 2021-09-23 |
EP3554526A4 (en) | 2020-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210316018A1 (en) | Fibroblast activation protein (fap)-targeted imaging and therapy | |
JP7184775B2 (ja) | 黄体化ホルモン放出ホルモン受容体(lhrh-r)コンジュゲートおよびその使用 | |
JP7334147B2 (ja) | 炭酸脱水酵素陽性がんを標的とするfbsa系治療および放射性造影複合体 | |
JP7027325B2 (ja) | 炭酸無水酵素ixを標的とする薬剤および方法 | |
US10857234B2 (en) | Carbonic anhydrase IX inhibitor conjugates and uses thereof | |
US20240173417A1 (en) | Luteinizing hormone-releasing hormone receptor (lhrh-r) conjugates and uses thereof | |
JP2018512390A (ja) | Psmaリガンド−チューブリシン化合物を用いた癌の処置方法 | |
JP2024518097A (ja) | 刷子縁膜酵素切断可能リンカーを持つ葉酸受容体標的コンジュゲート並びにガンのイメージング及び治療における使用方法 | |
KR20230171964A (ko) | 폴레이트 수용체-표적화된 방사선 요법제 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201211 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201211 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211214 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220311 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220513 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220613 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221025 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221124 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7184775 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |