JP7027325B2 - 炭酸無水酵素ixを標的とする薬剤および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、出典明示により本明細書に取り込まれる2016年3月16日に提出した米国仮特許出願第62/309,264号、および2016年3月16日に提出した米国仮特許出願第62/309,268号の35 U.S.C.§ 119(e)下での利益を請求するものである。
本開示は、炭酸脱水酵素IX阻害剤の組成物および方法に関する。本開示はまた、炭酸脱水酵素IX阻害剤の標的抱合体に関する。本開示はまた、SPECT画像化方法において炭酸脱水酵素IX阻害剤の抱合体を標的とするための使用に関する。
ある実施態様において、本開示は、治療剤およびイメージング剤からなる群から選択される少なくとも1個の薬剤;またはその医薬的に許容される塩にリンカーを介して共有結合しているCA IXリガンドを含む抱合体を提供する。ある実施態様において、本開示は、治療剤およびイメージング剤からなる群から選択される少なくとも1個の薬剤;またはその医薬的に許容される塩に共有結合されているCA IXリガンドを含む抱合体を提供する。ある実施態様において、本開示は、式B-L-A(式中、Bは、炭酸脱水酵素IXの結合リガンドであり、Lは、任意のリンカーであり、ならびにAは、治療剤およびイメージング剤である)で示される抱合体を提供する。これらの実施態様のある態様において、前記CA IXリガンドは、アリールスルホンアミドを含有する化合物である。これらの実施態様のある態様において、前記CA IXリガンドは、式
各RAは、独立して、ハロゲン、-OR1’、-OC(O)R1’、-OC(O)NR1’R2’、-OS(O)R1’、-OS(O)2R1’、-SR1’、-S(O)R1’、-S(O)2R1’、-S(O)NR1’R2’、-S(O)2NR1’R2’、-OS(O)NR1’R2’、-OS(O)2NR1’R2’、-NR1’R2’、-NR1’C(O)R1’、-NR1’C(O)OR2’、-NR1’C(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)R2’、-NR1’S(O)2R2’、-NR1’S(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)2NR1’R2’、-C(O)R1’、-C(O)OR1’、および-C(O)NR1’R2’からなる群から選択され;
Y1は、-ORB、-SRB、-NRBRB’、-S(O)2RB、-NRBC(O)RB’、または-NRBC(O)NRBRB’であり;
各RBおよびRB’は、独立して、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはフェニルであって;C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、およびフェニルにおける各水素原子は、-CN、C1-C6アルキル-(5~9員ヘテロアリール)、-NR3’R4’、-NR3’(CH2)m2NR3’R4’、または-C6H4OR3’で適宜置換されていてもよく;
各R3’およびR4’は、独立して、H、-CH2C(O)*、-CH2C(O)OR5’、-CH2C(O)NR5’R6’、または前記抱合体の残部に対する結合であり;
各R5’およびR6’は、独立して、H、C1-C8アルキル、またはフェニルであって、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、およびフェニルにおける各水素原子は、C1-C6アルキル-(フェニル)、-OR1’、-OC(O)R1’、-OC(O)NR1’R2’、-OS(O)R1’、-OS(O)2R1’、-SR1’、-S(O)R1’、-S(O)2R1’、-S(O)NR1’R2’、-S(O)2NR1’R2、-OS(O)NR1’R2’、-OS(O)2NR1’R2’、-NR1’R2’、-NR1’C(O)R1’、-NR1’C(O)OR2’、-NR1’C(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)R2’、-NR1’S(O)2R2’、-NR1’S(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)2NR1’R2’、-C(O)R1’、-C(O)OR1’、または-C(O)NR1’R2’で適宜置換されていてもよく;
各R1’およびR2’は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から選択され;
m1は、1、2、3、4、または5であり;ならびに
*は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す]
で示される化合物である。
式中、各R1およびR3は、独立して、H、-OR4、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R5、-OS(O)R4、-OS(O)2R4、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-OS(O)NR4R5、-OS(O)2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5,-NR4S(O)NR4R5、-NR4S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、および-C(O)NR4R5からなる群から選択され;
R2は、H、-CN、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
Wは、-O-、-CH2-、または-NR4’-であり;
Xは、-O-、-CH2-、または-NR5’-であり;
各R4、R5、R4’、およびR5’は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
mは、1~4の整数であり;
nは、0~2の整数であり;
各R6およびR7は、独立して、H、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10,-NR9S(O)NR9R10、-NR9S(O)2NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、および-C(O)NR9R10からなる群から選択され;
R8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニル、-C(O)R11、-C(O)OR11、および-C(O)NR11R12からなる群から選択され;
Yは、-O-、-CH2-、または-NR9’-であり;
Zは、-O-、-CH2-、または-NR10’-であり;
各R9、R10、R9’、R10’R11、およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
pは、1~4の整数であり;
rは、0~4の整数であり;
tは、1~3の整数であり;
各R13およびR14は、独立して、H、-OR15、-OC(O)R15、-OC(O)NR15R16、-OS(O)R15、-OS(O)2R15、-SR15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、-OS(O)NR15R16、-OS(O)2NR15R16、-NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15C(O)OR16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15S(O)R16、-NR15S(O)2R16、-NR15S(O)NR15R16、-NR15S(O)2NR15R16、-C(O)R15、-C(O)OR15、および-C(O)NR15R16からなる群から選択され;
W1は、-O-、-CH2-、または-NR15’-であり;
X1は、-O-、-CH2-、または-NR16’-であり;
各R15、R16、R15’、R16’、およびR17は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
uは、1~4の整数であり;
vは、0~2の整数であり;ならびに
各*は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示すものである。
a.少なくとも1個のイメージング剤;またはその医薬的に許容される塩にリンカーを介して共有結合しているCA IXリガンドを含む抱合体の有効な量を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。
a.式B-L-A[式中、Bは、炭酸無水酵素IXの結合リガンドであり、Lは、任意のリンカーであり、ならびにAは、イメージング剤である]で示される抱合体の有効な量を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。これらの実施態様のある態様において、前記CA IXリガンドは、アリールスルホンアミドを含有する化合物である。
からなる群から選択されるものである。これらの実施態様のある態様において、前記イメージング剤は、SPECTイメージング剤、またはその医薬的に許容される塩である。これらの実施態様のある態様において、前記イメージング剤は、式
で示されるイメージング剤、またはその医薬的に許容される塩である。これらの実施態様のある態様において、前記イメージング剤は、式
で示されるイメージング剤、またはその医薬的に許容される塩である。これらの実施態様のある態様において、前記放射性核種は、ガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体、およびレニウムの同位体からなる群から選択されるものである。これらの実施態様のある態様において、前記放射性核種は、テクネチウムの同位体である。これらの実施態様のある態様において、前記放射性核種は、99mTcである。これらの実施態様のある態様において、前記抱合体は、
a.前記細胞を本明細書に記載の抱合体と接触させて、標識された細胞を供し、
b.前記標識された細胞を蛍光光源で視覚化すること
を含む方法を提供する。ある実施態様において、本開示は、式VIで示される抱合体(本明細書では、Hypoxyfluorとも呼ばれる)
[式中、Bは、炭酸無水酵素IXの結合リガンドであり、Lは、任意のリンカーであり、ならびにAは、治療剤およびイメージング剤である]
で示される抱合体。
各RAは、独立して、H、ハロゲン、-OR1’、-OC(O)R1’、-OC(O)NR1’R2’、-OS(O)R1’、-OS(O)2R1’、-SR1’、-S(O)R1’、-S(O)2R1’、-S(O)NR1’R2’、-S(O)2NR1’R2’、-OS(O)NR1’R2’、-OS(O)2NR1’R2’、-NR1’R2’、-NR1’C(O)R1’、-NR1’C(O)OR2’、-NR1’C(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)R2’、-NR1’S(O)2R2’、-NR1’S(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)2NR1’R2’、-C(O)R1’、-C(O)OR1’、および-C(O)NR1’R2’からなる群から選択され;
Y1は、-ORB、-SRB、-NRBRB’、-S(O)2RB、-NRBC(O)RB’、または-NRBC(O)NRBRB’であり;
各RBおよびRB’は、独立して、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはフェニルであって;C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、およびフェニルにおける各水素原子は、-CN、C1-C6アルキル-(5~9員ヘテロアリール)、-NR3’R4’、-NR3’(CH2)m2NR3’R4’、または-C6H4OR3’で適宜置換されていてもよく;
各R3’およびR4’は、独立して、H、-CH2C(O)*、-CH2C(O)OR5’、-CH2C(O)NR5’R6’、または前記抱合体の残部に対する結合であり;
各R5’およびR6’は、独立して、H、C1-C8アルキル、またはフェニルであって、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、およびフェニルにおける各水素原子は、C1-C6アルキル-(フェニル)、-OR1’、-OC(O)R1’、-OC(O)NR1’R2’、-OS(O)R1’、-OS(O)2R1’、-SR1’、-S(O)R1’、-S(O)2R1’、-S(O)NR1’R2’、-S(O)2NR1’R2、-OS(O)NR1’R2’、-OS(O)2NR1’R2’、-NR1’R2’、-NR1’C(O)R1’、-NR1’C(O)OR2’、-NR1’C(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)R2’、-NR1’S(O)2R2’、-NR1’S(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)2NR1’R2’、-C(O)R1’、-C(O)OR1’、および-C(O)NR1’R2’で適宜置換されていてもよく;
各R1’およびR2’は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から選択され;
m1は、1、2、3、4、または5であり;ならびに
*は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す]
で示されるものである、項1に記載の抱合体。
各R1およびR3は、H、OR4、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R5、-OS(O)R4、-OS(O)2R4、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-OS(O)NR4R5、-OS(O)2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5,-NR4S(O)NR4R5、-NR4S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、および-C(O)NR4R5からなる群から選択され;
R2は、H、-CN、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
Wは、-O-、-CH2-、または-NR4’-であり;
Xは、-O-、-CH2-、または-NR5’-であり;
各R4、R5、R4’、およびR5’は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
mは、1~4の整数であり;
nは、0~2の整数であり;
各R6およびR7は、独立して、H、OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10,-NR9S(O)NR9R10、-NR9S(O)2NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、および-C(O)NR9R10からなる群から選択され;
R8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R11、-C(O)OR11、および-C(O)NR11R12からなる群から選択され;
Yは、-O-、-CH2-、または-NR9’-であり;
Zは、-O-、-CH2-、または-NR10’-であり;
各R9、R10、R9’、R10’R11、およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
pは、1~4の整数であり;
rは、0~4の整数であり;
tは、1~3の整数であり;
各R13およびR14は、独立して、H、-OR15、-OC(O)R15、-OC(O)NR15R16、-OS(O)R15、-OS(O)2R15、-SR15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、-OS(O)NR15R16、-OS(O)2NR15R16、-NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15C(O)OR16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15S(O)R16、-NR15S(O)2R16、-NR15S(O)NR15R16、-NR15S(O)2NR15R16、-C(O)R15、-C(O)OR15、および-C(O)NR15R16からなる群から選択され;
W1は、-O-、-CH2-、または-NR15’-であり;
X1は、-O-、-CH2-、または-NR16’-であり;
各R15、R16、R15’、R16’、およびR17は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
uは、1~4の整数であり;
vは、0~2の整数であり;ならびに
各*は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す]
からなる群から選択されるものである、項2に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
で示されるSPECTイメージング剤である、前記項のいずれか1つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
で示されるSPECTイメージング剤である、項1~29のいずれか1つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
で示されるSPECTイメージング剤である、項1~29のいずれか1つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩
を含む、項2、5、19、もしくは21~23のいずれか1つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
を含む、項2、5、6、もしくは19~23のいすれか1つに記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
a.式B-L-A[式中、Bは、CA IXリガンドであり、Lは、任意のリンカーであり、ならびにAは、治療剤およびイメージング剤である]で示される抱合体の有効な量を前記対象に投与すること
を含む方法。
各RAは、独立して、H、ハロゲン、-OR1’、-OC(O)R1’、-OC(O)NR1’R2’、-OS(O)R1’、-OS(O)2R1’、-SR1’、-S(O)R1’、-S(O)2R1’、-S(O)NR1’R2’、-S(O)2NR1’R2’、-OS(O)NR1’R2’、-OS(O)2NR1’R2’、-NR1’R2’、-NR1’C(O)R1’、-NR1’C(O)OR2’、-NR1’C(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)R2’、-NR1’S(O)2R2’、-NR1’S(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)2NR1’R2’、-C(O)R1’、-C(O)OR1’、および-C(O)NR1’R2’からなる群から選択され;
Y1は、-ORB、-SRB、-NRBRB’、-S(O)2RB、-NRBC(O)RB’、または-NRBC(O)NRBRB’であり;
各RBおよびRB’は、独立して、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはフェニルであって;C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、およびフェニルにおける各水素原子は、-CN、C1-C6アルキル-(5~9員ヘテロアリール)、-NR3’R4’、-NR3’(CH2)m2NR3’R4’、または-C6H4OR3’で適宜置換されていてもよく;
各R3’およびR4’は、独立して、H、-CH2C(O)*、-CH2C(O)OR5’、-CH2C(O)NR5’R6’、または前記抱合体の残部に対する結合であり;
各R5’およびR6’は、独立して、H、C1-C8アルキル、またはフェニルであって、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、およびフェニルにおける各水素原子は、C1-C6アルキル-(フェニル)、-OR1’、-OC(O)R1’、-OC(O)NR1’R2’、-OS(O)R1’、-OS(O)2R1’、-SR1’、-S(O)R1’、-S(O)2R1’、-S(O)NR1’R2’、-S(O)2NR1’R2、-OS(O)NR1’R2’、-OS(O)2NR1’R2’、-NR1’R2’、-NR1’C(O)R1’、-NR1’C(O)OR2’、-NR1’C(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)R2’、-NR1’S(O)2R2’、-NR1’S(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)2NR1’R2’、-C(O)R1’、-C(O)OR1’、または-C(O)NR1’R2’で適宜置換されていてもよく;
各R1’およびR2’は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から選択され;
m1は、1、2、3、4、または5であり;ならびに
*は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す]
で示されるものである、項67に記載の方法。
各R1およびR3は、独立して、H、OR4、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R5、-OS(O)R4、-OS(O)2R4、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-OS(O)NR4R5、-OS(O)2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-NR4S(O)NR4R5、-NR4S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、および-C(O)NR4R5からなる群から選択され;
R2は、H、-CN、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
Wは、-O-、-CH2-、または-NR4’-であり;
Xは、-O-、-CH2-、または-NR5’-であり;
各R4、R5、R4’、およびR5’は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
mは、1~4の整数であり;
nは、0~2の整数であり;
各R6およびR7は、独立して、H、OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10,-NR9S(O)NR9R10、-NR9S(O)2NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、および-C(O)NR9R10からなる群から選択され;
R8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R11、-C(O)OR11、および-C(O)NR11R12からなる群から選択され;
Yは、-O-、-CH2-、または-NR9’-であり;
Zは、-O-、-CH2-、または-NR10’-であり;
各R9、R10、R9’、R10’、R11、およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
pは、1~4の整数であり;
rは、0~4の整数であり;
tは、1~3の整数であり;
各R13およびR14は、独立して、H、-OR15、-OC(O)R15、-OC(O)NR15R16、-OS(O)R15、-OS(O)2R15、-SR15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、-OS(O)NR15R16、-OS(O)2NR15R16、-NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15C(O)OR16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15S(O)R16、-NR15S(O)2R16、-NR15S(O)NR15R16、-NR15S(O)2NR15R16、-C(O)R15、-C(O)OR15、および-C(O)NR15R16からなる群から選択され;
W1は、-O-、-CH2-、または-NR15’-であり;
X1は、-O-、-CH2-、または-NR16’-であり;
各R15、R16、R15’、R16’、およびR17は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され;
uは、1~4の整数であり;
vは、0~2の整数であり;ならびに
各*は、前記抱合体、またはその医薬的に許容される塩の残部に対する共有結合を示す]
からなる群から選択される、項60または61に記載の方法。
を含むものである、項61または62に記載の方法。
で示されるものである、項61~64のいずれか1つに記載の方法。
を含む、項61、62、または70のいずれか1つに記載の方法。
を含む、項61、62、または75のいずれか1つに記載の方法。
を含む、項61、62、または75~77のいずれか1つに記載の方法。
で示されるイメージング剤である、項60~81のいずれか1つに記載の方法。
で示されるイメージング剤である、項60~83のいずれか1つに記載の方法。
で示されるイメージング剤である、項60~83のいずれか1つに記載の方法。
で示されるイメージング剤である、項60~85のいずれか1つに記載の方法。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、分岐されていてもよい炭素原子鎖を含み、1~20個の炭素原子を含有する。ある実施態様において、アルキルは有利には、限定された長さ(C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、およびC1-C4を含む)であってもよいことがさらに理解されるべきである。例示として、このような特に限定された長さのアルキル基(C1-C8、C1-C7、C1-C6、およびC1-C4などを含む)は、「低級アルキル」とも呼ばれうる。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキルは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。典型的な基として、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環(heteroalicyclic)、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(=O)、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、ニトロ、およびアミノが挙げられ、あるいは本明細書で提供される様々な実施態様で記載されるとおりである。「アルキル」は、上記で供される基などの他の基と合わせて、官能基を有するアルキルを形成してもよいことが理解される。一例として、「アルキル」基と「カルボキシ」基との組み合わせは、本明細書に記載されるように、「カルボキシアルキル」基とも称されうる。他の非限定的な例として、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
本明細書に記載の出願人の開示によれば、上記の発明の概要で供される番号付けされた項の実施態様、またはそのいずれの組み合わせも、本特許出願の詳細な説明の欄に記載の実施態様のいずれとも組み合わせるものとされる。
各RAは、独立して、H、ハロゲン、-OR1’、-OC(O)R1’、-OC(O)NR1’R2’、-OS(O)R1’、-OS(O)2R1’、-SR1’、-S(O)R1’、-S(O)2R1’、-S(O)NR1’R2’、-S(O)2NR1’R2’、-OS(O)NR1’R2’、-OS(O)2NR1’R2’、-NR1’R2’、-NR1’C(O)R1’、-NR1’C(O)OR2’、-NR1’C(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)R2’、-NR1’S(O)2R2’、-NR1’S(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)2NR1’R2’、-C(O)R1’、-C(O)OR1’、および-C(O)NR1’R2’ からなる群から選択され;
Y1は、-ORB、-SRB、-NRBRB’、-S(O)2RB、-NRBC(O)RB’、または-NRBC(O)NRBRB’であり;
各RBおよびRB’は、独立して、H、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはフェニルであって;C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、およびフェニルにおける各水素原子は、-CN、C1-C6アルキル-(5~9員ヘテロアリール)、-NR3’R4’、-NR3’(CH2)m2NR3’R4’、または-C6H4OR3’で適宜置換されていてもよく;
各R3’およびR4’は、独立して、H、-CH2C(O)*、-CH2C(O)OR5’、-CH2C(O)NR5’R6’、または抱合体の残部に対する結合であり;
各R5’およびR6’は、独立して、H、C1-C8アルキル、またはフェニルであって、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、およびフェニルにおける各水素原子は、C1-C6アルキル-(フェニル)、-OR1’、-OC(O)R1’、-OC(O)NR1’R2’、-OS(O)R1’、-OS(O)2R1’、-SR1’、-S(O)R1’、-S(O)2R1’、-S(O)NR1’R2’、-S(O)2NR1’R2、-OS(O)NR1’R2’、-OS(O)2NR1’R2’、-NR1’R2’、-NR1’C(O)R1’、-NR1’C(O)OR2’、-NR1’C(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)R2’、-NR1’S(O)2R2’、-NR1’S(O)NR1’R2’、-NR1’S(O)2NR1’R2’、-C(O)R1’、-C(O)OR1’、および-C(O)NR1’R2’で適宜置換されていてもよく;
各R1’およびR2’は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から選択され;
m1は、1、2、3、4、または5であり;ならびに
*は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す]
で示されるものである。
で示されるものである。
で示されるものである。これらの実施態様のある態様において、pは、1である。これらの実施態様のある態様において、rは、1である。これらの実施態様のある態様において、tは、1である。これらの実施態様のある態様において、R6は、-S(O)2NR9R10である。これらの実施態様のある態様において、R6は、R6が結合している環のパラ位において、-S(O)2NR9R10である。これらの実施態様のある態様において、R7は、-S(O)2NR9R10である。これらの実施態様のある態様において、R7は、R7が結合している環のパラ位において、-S(O)2NR9R10である。これらの実施態様のある態様において、R9およびR10は、Hである。これらの実施態様のある態様において、R8は、-C(O)OR11である。これらの実施態様のある態様において、R11は、Hまたは-CH3である。これらの実施態様のある態様において、Yは、-NR9’-である。これらの実施態様のある態様において、Zは、-NR10’-である。これらの実施態様のある態様において、R9’は、Hまたは-CH3である。これらの実施態様のある態様において、R10’は、Hまたは-CH3である。これらの実施態様のある態様において、CA IXリガンドは、式
で示されるものである。
で示されるものである。これらの実施態様のある態様において、uは、1である。これらの実施態様のある態様において、vは、0である。これらの実施態様のある態様において、R13は、-S(O)2NR15R16である。これらの実施態様のある態様において、R13は、R13が結合している環のパラ位において、-S(O)2NR15R16である。これらの実施態様のある態様において、R15およびR16は、Hである。これらの実施態様のある態様において、R17は、-Hである。これらの実施態様のある態様において、W1は、-NR15’-である。これらの実施態様のある態様において、X1は、-NR16’-である。これらの実施態様のある態様において、R15’は、Hまたは-CH3である。これらの実施態様のある態様において、R16’は、Hまたは-CH3である。これらの実施態様のある態様において、CA IXリガンドは、式
で示されるものである。
で示される部分を含む。
R1a、R3a、R3a’、およびR3a’’は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C6シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5~7員ヘテロアリール、-OR13a、-OC(O)R13a、-OC(O)NR13aR13a’、-OS(O)R13a、-OS(O)2R13a、-SR13a、-SC(O)R13a、-S(O)R13a、-S(O)2R13a、-S(O)2OR13a、-S(O)NR13aR13a’、-S(O)2NR13aR13a’、-OS(O)NR13aR13a’、-OS(O)2NR13aR13a’、-NR13aR13a’、-NR13aC(O)R14a、-NR13aC(O)OR14a、-NR13aC(O)NR14aR14a’、-NR13aS(O)R14a、-NR13aS(O)2R14a、-NR13aS(O)NR13aR14a’、-NR13aS(O)2NR14aR14a’、-P(O)(OR13a)2、-C(O)R13a、-C(O)OR13a、または-C(O)NR13aR13a’で適宜置換されていてもよく;
R2a、R4a、およびR12aは、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルからなる群から選択され;
R5aおよびR6aは、各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR15a、-SR15a、および-NR15aR15a’からなる群から選択されるものであって、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、-OR16a、-SR16a、-NR16aR16a’、-C(O)R16a、-C(O)OR16a、または-C(O)NR16aR16a’で適宜置換されていてもよく;あるいはR5aおよびR6aは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-C(O)-を形成し;
各R7a、R8a、R9a、R10a、およびR11aは、独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-CN、-NO2、-NCO、-OR17a、-SR17a、-S(O)2OR17a、-NR17aR17a’、-P(O)(OR17a)2、-C(O)R17a、-C(O)OR17a、および-C(O)NR17aR17a’からなる群から選択されるものであって、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、-OR18a、-SR18a、-NR18aR18a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a、または-C(O)NR18aR18a’で適宜置換されていてもよく;
各R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17a、およびR17a’は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、および5~7員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、または5~7員ヘテロアリールにおける各水素原子は、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、または-CO2Hで適宜置換されていてもよく;
各R18aおよびR18a’は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5~7員ヘテロアリール、-C(O)R19a、-P(O)(OR19a)2、および-S(O)2OR19aからなる群から選択され;
各R19は、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、および5~7員ヘテロアリールから選択され;
aは、1、2、または3であり;ならびに
*は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す]
で示されるテトラペプチドである。
で示されるものである。
で示される、天然に存在するツブリシン、またはその類似体もしくは誘導体でありうる。
で示されるSPECTイメージング剤である。ある実施態様において、放射性核種は、前記SPECTイメージング剤に結合している。
で示されるSPECTイメージング剤である。ある実施態様において、放射性核種は、前記SPECTイメージング剤に結合している。ある実施態様において、前記薬剤は、式
で示されるSPECTイメージング剤である。ある実施態様において、前記放射性核種は、ガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体、レニウムの同位体からなる群から選択される。ある実施態様において、前記放射性核種は、テクネチウムの同位体である。ある実施態様において、前記放射性核種は、99mTcである。
保護されたアミノ酸は、Chem-Impex International(イリノイ州、シカゴ)から購入した。H-Cys(Trt)-2-Cl-Trt樹脂は、Novabiochem(カリフォルニア州、サンディエゴ)から入手した。ツブリシンB及びその活性化された誘導体は、Endocyte Inc.(インディアナ州、ウェストラファイエット)から贈与を受けた。2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム(HATU)は、Genscript Inc.(ニュージャージー州、ピスカタウェイ)から入手した。硫酸、メタノール、DMSO、DMF、TFA、イソプロピルアルコール、NH2-PEG12-COOH-tBu、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピペリジン、CF3COOH、CH2Cl2、K2CO3、チラミン、および全ての他の化学試薬は、Sigma Aldrichから購入した。Pure coat Amine 24ウェルマイクロタイタープレートは、BD Biosciences(カリフォルニア州、サンノゼ)から購入した。全ての他の細胞培養試薬、シリンジ、および使い捨ての器具は、VWR(イリノイ州、シカゴ)から購入した。
CA IX阻害剤L1、L2、およびL3は、以前に報告されるとおりに調製した(Rami M, Winum JY, Innocenti A, Montero JL, Scozzafava A, Supuran CT. Carbonic anhydrase inhibitors: copper(II) complexes of polyamino-polycarboxylamido aromatic/heterocyclic sulfonamides are very potent inhibitors of the tumor-associated isoforms of IX and XII. Bioorg Med Chem Lett. 2008, 18(2):836-841, and Pacchiano F, Carta F, McDonald PC, Lou Y, Vullo D, Scozzafava A, Dedhar S, Supuran CT. Ureido-substituted benzenesulfonamides potently inhibit carbonic anhydrase IX and show antimetastatic activity in a model of breast cancer metastasis. J Med Chem. 2011, 54(6):1896-1902を参照のこと)。前記CA IX阻害剤を、DMSO中のEDC.HClおよびHOBtの存在下でローダミン誘導体(5-((5-アミノペンチル)カルバモイル)-2-(6-(ジメチルアミノ)-3-(ジメチルイミニオ)-3H-キサンテン-9-イル)ベンゾエート塩酸塩)と12時間カップリングさせて、標的抱合体を得た。L1-ローダミンについて、LRMS-LC/MS (m/z):[M + H]+ C48H48N7O9Sの理論値 898.32;実測値 898。L2-ローダミンについて、LRMS-LC/MS (m/z): [M + H]+ C52H60N10O13S2の理論値 1097.39;実測値 1097。L3-ローダミンについて、LRMS-LC/MS (m/z): [M + H]+ C49H56N7O12Sの理論値 966.37;実測値 966.1。
全ての画像化抱合体は、下記の固相法により合成した。H-Cys(Trt)-2-クロロトリチル樹脂(100mg,0.56mM)を、3mLのジクロロメタン(DCM)、続いて3mLのジメチルホルムアミド(DMF)で膨脹させた。3回目について、DMF中の20% ピペリジンの3mL溶液をアルゴンで5分間泡立てながら該樹脂に加えた。該樹脂を3mLのDMFで3回洗浄し、3mLのイソプロピルアルコール(i-PrOH)で3回洗浄した。該樹脂をDMF中で膨脹させ、DMF中のFmoc-Asp(tBu)-OH(2.5当量)、PyBOP(2.5当量)、およびDIPEA(4.0当量)の溶液を加えた。アルゴンを2時間泡立て、該樹脂を3mLのDMFで3回洗浄し、3mLのi-PrOHで3回洗浄した。
ステップ1:遊離カルボン酸基の1つが、該CA IXリガンドをメタノール中で濃スルホン酸と4時間反応させることにより保護されて、化合物IIを収率83%および純度96%で供した。該粗生成物をプレパラティブ逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。正確な質量:600.13(分子量600.62)
実施例6:蛍光顕微鏡
a.HT-29細胞(105)を、室のあるカバーガラスプレートに撒種し、48-72時間かけて密集するまで増殖させた。使用済み培地を、0.5mLの新鮮な培地(適宜、0.5% ウシ血清アルブミンおよび様々な濃度の色素抱合体(L1-ローダミン、L2-ローダミン、またはL3-ローダミン)を単独で、または該色素抱合体に100倍過剰量のCA IX阻害剤L1、L2、またはL3を加えて含有)に交換した。37℃で1時間インキュベートし、細胞を1mLのインキュベーション溶液で2回すすいで、結合していない蛍光を取り除き、0.5mlの新鮮なインキュベーション培地を該ウェルに加えた。画像は、共焦点顕微鏡(FV1000,Olympus)を用いて取得した。結果を図1に示す。2つの抱合体L2-ローダミンまたはL3-ローダミンの両方とも該細胞に結合し、過剰量の非抱合阻害剤の存在中で競合したことから、特異的な受容体特異的結合事象であることが示された。
HT-29細胞(500μL中で150,000細胞/ウェル)を24ウェルのFalconプレートに撒種し、単層を48時間かけて形成させた。各ウェル内の使用済み培地を、0.5mLの新鮮な培地(適宜、100倍過剰量のCA IX阻害剤L1、L2、またはL3の存在下または非存在下において、高い濃度の99mTcを結合した様々な抱合体(L2-PEG12-EC20、L2-PEG36-EC20、L2-Pro3-PEG12-EC20、およびL3-PEG12-EC20)を含有)に交換した。37℃で1時間インキュベートし、細胞を1mLの培地および1mLのトリス緩衝液で2回すすいだ。0.5mLの0.25M NaOH(水溶液)中に溶解させ、細胞をそれぞれγ-カウンターチューブに移し、放射能をγ-カウンター(Packard,Packard Instrument Company)を用いてカウントした。見掛けのKDは、GraphPad Prism 4を用いて、放射性トレーサー濃度に対して結合放射能をプロットすることにより算出した。結果を表1に示す。
表1
HT-29細胞(105)を、24ウェルのBD purecoatアミンプレートに撒種し、48-72時間かけて密集するまで増殖させた。使用済み培地を、0.5mLの新鮮な培地(0.5% ウシ血清アルブミン、および様々な濃度の色素抱合体を単独で、または該色素抱合体に100倍過剰量のCA IXリガンドを加えて含有)に交換した。37℃で1時間インキュベートし、細胞をインキュベーション溶液ですすいで(2×1.0mL)、結合していない蛍光を取り除き、0.5mLの1% ドデシル硫酸ナトリウム溶液中に溶解させた。細胞に結合した蛍光を、745nmの励起および790nmの発光を用いて測定した。全ての実験を3回行った。解離定数(KD)は、プログラムGraphpad Prismを用いて、添加した蛍光抱合体の濃度に対する細胞結合蛍光(RFU)のプロットから算出し、非協力単一部位結合均衡と推定される。
実施例9:畜産
無胸腺nu/nuマウスは、Harlan Laboratoriesから購入し、標準的な12時間の明暗サイクルで無菌環境下にて飼育し、通常のげっ歯類用食で維持した。全ての動物手順は、アメリカ国立衛生研究所のガイドラインに従ってパデュー動物実験委員会によって認可された。
5週齢の雄nu/nuマウスに、それらの肩にHT-29細胞(5.0×106/マウス)を皮下で接種した。腫瘍の増殖は、キャリパーを用いて2つの直交する軸を2日ごとに測定し(重量は同一スケジュールでモニターした)、腫瘍体積を0.5×L×W2(L=最も長い軸およびW=Lに対して直交する軸(ミリメートル))として算出した。腫瘍が400および500mm3の体積に達したら、動物に、生理食塩水(100μL)中の99mTc-結合抱合体L2-PEG36-EC20(10nmol,150μCi)を尾静脈注射により投与した。様々な時間において、動物をCO2窒息死により屠殺した。画像は、腎臓をCCDカメラおよびKodak molecularイメージングソフトウェア(バージョン4.0)を組み合わせたKodakイメージングステーション(In-Vivo FX,Eastman Kodak Company)により遮蔽することで取得した。放射性画像:照明光源=放射性同位体、取得時間=3分、f-停止=4、焦平面=5、FOV=160、ビニング=4。白色画像:照明光源=白色光透光、取得時間=0.05秒、f-停止=16、焦平面=5、FOV=160(ビニングなし)。画像化後、動物を解剖し、選択した組織を、γ-カウンターチューブに収集して、予め重量を測定した。生理食塩水(100μL)中の予め重量を測定した組織および99mTc-結合抱合体(10nmol,150μCi)の放射能を、γ-カウンターでカウントした。CPM値を減衰補正し、結果を注射用量%(ID)/湿組織のグラムとして算出した。4、9、および24時間での画像の結果を図5、6、および7に示す。
CA IX発現腫瘍における様々な99mTc-結合抱合体の取り込みを調べるために、10nmolの4つの抱合体L2-PEG12-EC20、L2-PEG36-EC20、L2-Pro3-PEG12-EC20、およびL3-PEG12-EC20の各々を、100倍過剰量の適当な非抱合体CA IX阻害剤L2またはL3の存在下もしくは非存在下でHT-29異種移植を保有するマウスに注射した。これらの実験は、実施例7に記載の方法に従って行った。。図8A、8B、8C、および8Dに示されるように、該腫瘍は、競合する阻害剤が共投与された場合、4つの抱合体全てで低い結合を示した組織のみであり、このことは、他の組織の結合が、介在されるCA IX受容体ではないことを示す。よって、前記4つの抱合体は、極めて類似する生体分布プロファイルを示した。しかしながら、L2-PEG12-EC20は、組織に残存する注射用量のいくらか低い全割合を示した。他に、全ての抱合体は、測定可能な活性が4時間後であっても血液中で明らかに存在するため、血流から急速に除去されないようである。腎臓に局在する高い活性は、排出によるものである可能性が高く、腎臓系が主な排出経路であることを示している。しかしながら、肝臓もまた、いくらかの活性が肝臓にも存在しているため、これらの抱合体の一部を血流から排除している可能性がある。
HT-29細胞をアミンでコーティングした24ウェルプレートに撒種し、単層を形成させた。各ウェル内の使用済み培地を、100倍過剰量のCA IX阻害剤L2の存在下もしくは非存在下で新鮮な培地(0.5mL)(様々な濃度のツブリシンBまたはL2-ツブリシンBを含有)に交換した。37℃で2時間インキュベートし、細胞を新鮮な培地で3回すすぎ、次いで新鮮な培地で37℃にて66時間さらにインキュベートした。各ウェル内の使用済み培地を、新鮮な培地(0.5mL)(3H-チミジン(1μCi/ml)を含有)に再度交換し、該細胞をさらに4時間インキュベートした。細胞を培地で3回洗浄し、それらを0.5mLの0.25M NaOH中に溶解させた。チミジン取り込みは、シンチレーションカウンター(Packard、Packard Instrument Company)を用いて、細胞結合放射能をカウントすることにより決定した。IC50値は、Graph Pad Prism 4およびTableCurve 2Dソフトウェアを用いて、log濃度に対する3H-チミジン取り込みの割合のプロットから求めた。結果を図9で示す。図9に示されるように、該抱合体のIC50は、4.4nMであったが、非抱合ツブリシンBが0.08nMであった。該抱合体が100倍過剰量の非抱合体阻害剤と競合する場合、細胞毒性効果が完全に消滅し、このことは、細胞毒性には受容体結合が必要であることを示す。
様々な濃度のL2-ツブリシンBを、雄nu/nuマウスに、尾静脈注射により1週間に3回投与した。明らかに病気になったマウスを記録し、必要に応じて実験終了前に安楽死させた。一群あたり3匹のマウスからなる3つの群を、CA IX-ツブリシンBの高い濃度で処理した。表2に示されるように、1μmol/kgのCA IX-ツブリシンBが投与された場合、有害事象は同定されなかった。しかしながら、最も高い用量(5μmol/kg)では、全てのマウスが毒性の兆候を示した。それゆえ、2μmol/kgの用量をさらなるインビボ有効性試験に用いた。
表2
HT-29細胞(5.0×106)を5-6週齢の雌nu/nuマウスの肩に注射した。腫瘍は、バーニアキャリパーを用いて2つの直交する方向を1週間に3回測定し、それらの体積を0.5xLxW2(式中、Lは、最も長い軸(ミリメートル)であり、Wは、Lに対して直交する軸(ミリメートル)である)として算出した。100倍過剰量のCA IX阻害剤L2の存在下もしくは非存在下でのL2-ツブリシンBの投薬は、皮下腫瘍が~100mm3の体積となったら開始した。投薬溶液は、生理食塩水中で調製し、0.22μmフィルターに通して濾過した。溶液を尾静脈注射によりまたは腹腔内に投与した。各マウスは、1回の注射で2μmol/kgのL2-ツブリシンBを受けた。注射を3週間で1週間に3回与え、同時にマウスの重量を測定した。結果を図10および図11で示す。図10Aおよび図11Aに示されるように、両方の投与経路は腫瘍の成長をほぼ停止させた。重要なことに、細胞毒性抱合体が100倍過剰量のCA IX阻害剤L2と組み合わせて投与された場合、腫瘍の増殖は、対照群と同様であり、このことはさらに、活性における受容体依存性であることが示す。全ての場合において、この用量レベルでは目立った毒性が見られず、重量喪失も見られなかった(図10Bおよび図11Bを参照)。
25ゲージのニードルを用いて、6週齢の雌nu/nuマウスに、RPMI1640培地中のHT-29細胞(1匹のマウスあたり5.0×106細胞)をそれらの肩に皮下で接種した。腫瘍の増殖は、キャリパーを用いて2つの直交する方向を2日ごとに測定した。腫瘍体積は、式0.5×L×W2(式中、Lは、最も長い軸の測定であり、ならびにWは、Lに対して直交する軸の測定である)を用いて算出した。腫瘍を保有するマウスを、100倍のCA IXリガンドの存在下または非存在下において、異なる濃度のHypoxyfluorを用いて尾静脈注射により処理して、全ての開いているCA IX結合部位を遮蔽した。マウスを、Living Image Software Version 4.0を搭載したISOON5160 Andor Nikonカメラを結合したCaliper IVIS Lumina II画像化ステーションを用いて、注射4時間後に画像化した。画像を取得した設定は下記のとおりであった:ランプレベル、高;励起、745nM;発光、ICG;落射照明;ビニング(M)4;FOV、12.5;f-停止、4;取得時間、1秒。
Hypoxyfluorの用量漸増試験を行った(3、13、および40nmolのHypoxyfluor抱合体をHT-29腫瘍を保有するマウスにおいて尾静脈により注射した)。図14に示されるように、低用量および中間用量が投与された場合、蛍光が腫瘍に限定された(図14Aおよび14Bを参照)。対照的に、40nmol/マウスの注射後では、非腫瘍に関連する蛍光が全ての体の画像で明確となった(図14Cを参照)。主要な器官および組織を取り出し、画像化したところ、さらなる蛍光が40nmol/マウスの肝臓において見られた一方(図15Cを参照)、このような蛍光は、3nmolおよび13nmolで観察されなかった(図15Aおよび15Bを参照)。この結果は、高注射用量では、Hypoxyfluorが肝臓を介して一部明確となりうることを示す。
Claims (15)
- 式B-L-A
[式中、Bは、炭酸無水酵素IX(CA IX)の結合リガンドであり、Lは、任意のリンカーであり、ならびにAは、イメージング剤であって、
前記CA IXリガンドが、
R1は、-S(O)2NR4R5であり、各R3は、独立して、OR4および-NR4R5からなる群から選択され;
R2は、-CNであり;
Wは、-NR4’-であり;
Xは、-O-であり;
各R4、R5、およびR4’は、Hであり;
mは、1であり;
nは、0~2の整数であり;
各R6およびR7は、-S(O)2NR9R10であり;
R8は、-C(O)OR11であり;
Yは、-NR9’-であり;
Zは、-NR10’-であり;
各R9、R10、R9’、R10’、およびR11は、Hであり;
pは、1であり;
rは、1であり;
tは、1であり;
R13は、-S(O)2NR15R16であり;
W1は、-NR15’-であり;
X1は、-NR16’-であり;
各R15、R16、R15’、R16’、およびR17は、Hであり;
uは、1であり;ならびに
各*は、前記抱合体の残部に対する共有結合を示す)
からなる群から選択される式で示されるものである]
で示される抱合体。 - 前記リンカーが、-C(O)(C1-C12アルキル)C(O)-、-NH-C1-C12アルキル-NH-、-N(C1-C6アルキル)-C1-C12アルキル-N(C1-C6アルキル)-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qNH-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)q1N(C1-C6アルキル)-、-NH(CH2CH2O)q2CH2CH2C(O)-、および-N(C1-C6アルキル)(CH2CH2O)q3CH2CH2C(O)-[式中、q、q1、q2、およびq3の各々は、1~40の整数である]からなる群から選択される部分を含む、請求項1または2に記載の抱合体またはその医薬的に許容される塩。
- q2が、4、12、または36である、請求項6に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、-SO2NH2である、請求項1または4に記載の抱合体。
- R6およびR7が、各々、-SO2NH2である、請求項1、4、または6のいずれか1項に記載の抱合体。
- R13が、-SO2NH2である、請求項1または6に記載の抱合体。
- 前記イメージング剤が、ローダミン色素またはフルオレセインイソシアネートである、請求項1に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
- 前記リンカーが、少なくとも1個のアミノ酸を含む、請求項1または2に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
- 前記リンカーが、3個のプロリンアミノ酸またはアミノ酸配列DAP-Aspを含む、請求項13に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の抱合体またはその医薬的に許容される塩を含み、少なくとも1個の医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい組成物。
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